DE60320132T2

DE60320132T2 - Verfahren zur herstellung von diketenacetalen

Info

Publication number: DE60320132T2
Application number: DE60320132T
Authority: DE
Inventors: Peter W. Horse Shoe NEWSOME; A. Roger Hendersonville FRISBEE; Zinovy Cody ITOV; April J. Horse Shoe MORGAN; Robert A. Mountain Home NOE
Original assignee: AP Pharma Inc
Current assignee: Heron Therapeutics LLC
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2023-11-14
Also published as: CN1726177A; EP1565419A1; CN100354246C; US20040097742A1; AU2003295558A1; DE60320132D1; CA2506041A1; ES2302970T3; KR20050074613A; JP2006506437A; WO2004046074A1; EP1565419B1; US6863782B2; ATE391115T1

Description

Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Di(ketenacetalen).
Beschreibung der verwandten Technik
Corey et al., J. Org. Chem., 38, 3224 (1973), offenbaren die Isomerisierung von Allyllethern of Menthol, Decanol und Cholesterol zu den entsprechenden 1-Propenylethern unter neutralen aprotischen Bedingungen katalysiert mit Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid und die rasche Hydrolyse dieser 1-Propenylether zu den ursprünglichen Alkoholen bei pH 2.
Das US-Patent Nr. 4304767 offenbart die Herstellung einer Reihe von Di(ketenacetalen), wie 3,9-Dimethylen-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan (das Di(ketenacetal) von Pentaerythrit), 2,6-Dimethylenhexahydrobenzo[1,2-d,4,5-d']bis-1,3]dioxol (das Di(ketenacetal) von 1,2,4,5-Cyclohexantetraol), 1,2-Ethylenbis(2-methylen-[1,3]dioxolan] (das Di(ketenacetal) von 1,2,5,6-Hexanetetraol), und alkylierten Di(ketenacetalen), wie 2,6-Diisopropylidenhexahydrobenzo[1,2-d,4,5-d']bis-[1,3]dioxol, 3,9-Di-sek.-butyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan und 3,9-Diisopropyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, durch Verfahren, die die Isomerisierung der Di(vinylacetale) beinhalten; und die Herstellung von Poly(orthoestern) daraus und damit verbundene Di- und Triketenacetale) durch Reaktion der Verbindungen mit Diolen oder Polyolen.
Das US-Patent Nr. 4513143 offenbart die Herstellung von Ketenacetalen und Di(ketenacetalen), wie 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan (DETOSU), durch die Isomerisierung der entsprechenden Di(vinylacetale) in Alkalimetall-nieder-n-alkyl/wasserlöslichen primären Aminlösungen.
Das US-Patent Nr. 4532335 offenbart die Herstellung von Ketenacetalen und Di(ketenacetalen), wie DETOSU und 3,9-Diisopropyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, durch die Isomerisierung der entsprechenden Di(vinylacetale) in Alkalimetallalkoxid/Ethylenamin-Lösungen.
Crivello et al., J. Polymer Sci., Part A: Polymer Chemistry, 34, 3091–3102 (1996), offenbart die Herstellung einer Reihe von Ketenacetalen und Di(ketenacetalen), einschließlich 2,2'-Diethyliden-4,4'-bis-[1,3]dioxolan) und DETOSU, in jedem Fall durch die Herstellung des entsprechenden Di(vinylacetals) aus dem betreffenden Tetraol und Acrolein und Isomerisierung mit Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid.
Das DE-Patent Nr. 2331675 (Chem. Abs., 81:63153v (1974)) offenbart die Herstellung von aliphatischen Ketenacetalen durch die Isomerisierung von ungesättigten Aldehydacetalen mit einer Doppelbindung in α-, β- oder γ-Position der Acetalgruppe mit Eisencarbonylen und/oder aktinischem Licht. In sechs Beispielen wurde 2-Vinyl-[1,3]-dioxolan in Anwesenheit von Eisenpentacarbonyl und N,N-Dimethylanilin; Dieisennonacarbonyl, N,N-Dimethylanilin und Hydrochinonmonomethylether; Eisenpentacarbonyl und n-Octan; und Trieisendodecacarbonyl zu Methylketenethylenketal photoisomerisiert; während Acroleindimethylacetal in Anwesenheit von Eisenpentacarbonyl und Trieisennonacarbonyl zu Methylketendimethylacetal photoisomerisiert wurde.
Zusammenfassung
Hier wird ein Verfahren zur Herstellung von Di(ketenacetalen) durch Photoisomerisierung der entsprechenden Di(vinylacetale) bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung
Ausgangsmaterialien
Die Di(vinylacetale), bei denen es sich um die Ausgangsmaterialien für das hier bereitgestellte Verfahren handelt, können im Handel erhältlich sein oder durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Di(vinylacetale) von besonderem Interesse sind jene, die zur Bildung von Di(ketenacetalen) verwendet werden, die zur Herstellung von Poly(orthoestern) und Copolymeren, die diese Poly(orthoester) enthalten, geeignet sind. Solche Di(vinylacetale) beinhalten Verbindungen der Formeln:
worin:
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind;
R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist und
R² Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist.
Ein typisches Verfahren für die Synthese dieser Di(vinylacetale) ist die Kondensation von einem Bis(diol) der Formeln IV, V oder VI:
mit zwei Äquivalenten eines Vinylaldehyds, wie Acrolein oder Crotonaldehyd, oder deren Dialkylacetalen, wie Acroleindimethylacetal oder Diethylacetal, und solche Kondensationsreaktionen sind gut bekannt und werden in den Literaturstellen, die im Abschnitt "Beschreibung der verwandten Technik" dieser Anmeldung aufgeführt sind, erörtert. Crivello et al. offenbaren z. B. die Synthese der Verbindung der Formel I, worin R¹ jeweils Wasserstoff ist, und die Synthese der Verbindung der Formel III, worin R eine Bindung ist und R¹ jeweils Wasserstoff ist.
Das Bis(diol) der Formel IV ist Pentaerythrit. Dessen Reaktionsprodukt mit Acrolein, 3,9-Divinyl-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, ist von Händlern, wie Aldrich Chemical Co. und TCI America, erhältlich.
Das Bis(diol) der Formel V, worin R eine Bindung ist und R¹ jeweils Wasserstoff ist, kann hergestellt werden durch die Reduktion von Tetramethyl-1,1,2,2-ethantetracarboxylat, erhältlich von Aldrich, mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, um das Bis(diol) zu ergeben. In bestimmten Ausführungsformen wird die Reduktion bei verringerter Temperatur, wie 0°C, durchgeführt. Eine Reduktion dieses Typs wird in Haydock et al., J. Med. Chem., 15:447–448 (1972) für die Reduktion von Tetraethyl-1,1,4,4-butantetracarboxylat beschrieben.
Das Bis(diol) der Formel V, worin R -(CH₂)_a- ist, und R¹ jeweils Wasserstoff ist, kann hergestellt werden durch die Reaktion von einem α,ω-Dihalogenalkan der Formel X-(CH₂)_a-X, worin X Cl oder Br ist, wie 1,3-Dibrompropan oder 1,5-Dibrompentan, mit einem Dialkylmalonat der Formel CH₂(COOR³)₂, worin R³ C₁-C₄-Alkyl ist, in Anwesenheit einer starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxide (z. B. Natrium- oder Magnesiumethoxid) in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanoyl (z. B. Ethanol), um das Tetraalkyl-α,α,ω,ω-alkantetracarboxylat zu ergeben. Eine Kupplung dieses Typs wird in Meincke et al., J. Amer. Chem. Soc., 57, 1133 (1935) für die Herstellung von Tetraethyl-1,1,4,4-butantetracarboxylat aus Diethylmalonat und 1,2-Dibromethan in Anwesenheit von Magnesiumethoxid in Ethanol beschrieben. Das so gebildete Tetracarboxylat wird dann reduziert, um das Bis(diol) zu ergeben. Andere Bis(diole), worin R² jeweils Nicht-Wasserstoff ist, können hergestellt werden aus den entsprechenden Dialkylalkylmalonaten, die auch von Aldrich erhältlich sind. Das Bis(diol) der Formel IV, worin R -CH₂- ist und R¹ jeweils Wasserstoff ist, kann auch hergestellt werden durch die Reaktion von Formaldehyd und einem Dialkylmalonat, wie Diethylmalonat, wie von Haworth, J. Chem. Soc., 73: 330–345 (1898), beschrieben, gefolgt von der Reduktion des so gebildeten Tetraethyl-1,1,3,3-propantetracarboxylat, um das Bis(diol) zu ergeben.
Die Bis(diole) der Formel V, worin R -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist, können hergestellt werden durch ein ähnliches Verfahren, wobei das α,ω-Dihalogenalkan durch ein Di(ω-halogenalkyl)ether der Formel X-(CH₂)_b-O-(CH₂)_c-X, worin X Cl oder Br ist, ersetzt wird.
Das Bis(diol) der Formel V, worin R -CH₂-O-CH₂- ist und R² jeweils Ethyl ist, ist Di(trimethylolpropan) und ist von Aldrich und von Perstorp erhältlich. Di(vinylacetale) der Formel II, worin R -CH₂-O-CH₂- ist und R² jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, können auch hergestellt werden aus im Handel erhältlichem Trimethylolmethan, Trimethylolethan und Trimethylolpropan auf folgende Weise:
wobei das Trimethylolalkan zunächst umgewandelt wird in das Vinylacetal durch Reaktion mit einem Vinylaldehyd oder dessen Dialkylacetal (Acroleindiethylacetal ist gezeigt), dann ein Teil des sich ergebenden Alkohols umgewandelt wird in eine Abgangsgruppe, wie das Tosylat (gezeigt) oder ein anderes Alkan- oder Arensulfonat, und diese Verbindung mit Base und dem Alkohol behandelt wird, um das Di(vinylacetal) zu bilden.
Das Bis(diol) der Formel VI, worin R eine Bindung ist, ist Erythrit. Das Bis(diol) der Formel VI, worin R -(CH₂)_a- ist, kann hergestellt werden durch die Oxidation von einem α,ω-Dien, wie 1,3-Butadien oder 1,5-Hexadien, mit einem Oxidationsreagenz, wie Osmiumtetroxid/Wasserstoffperoxid, oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren, um das Bis(diol) zu ergeben. Das Bis(diol) der Formel VI, worin R -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist, kann hergestellt werden durch die Reaktion von einem ω-Hydroxy-α-olefin, wie Allylalkohol, mit einem ω-Halogenalkyloxiran, wie Epichlorhydrin, um ein ω-Epoxy-α-olefin mit einem Grundgerüst zu bilden, das durch eine Sauerstoffatom unterbrochen ist, wie 2-Allyloxymethyloxiran, welches dann mit einem Oxidationsreagenz, wie Osmiumtetroxid/Wasserstoffperoxid, oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren oxidiert wird, um das Bis(diol) zu ergeben.
Variationen zu diesen Verfahren und andere geeignete Verfahren für die Herstellung von den Bis(diolen) und den Di(vinylacetalen) stehen dem Fachmann unter Berücksichtigung seines Fachwissens und dieser Offenbarung zur Verfügung.
Lösungsmittel
In bestimmten Ausführungsformen wird die Photoisomerisierung zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, womit ein Lösungsmittel gemeint ist, dass für das Ausgangs-Di(vinylacetal), das Sensibilisierungsmittel, das Produkt-Di(ketenacetal) und andere Zwischenprodukte und Produkte, die während der Photoisomerisierung gebildet werden, unter den Reaktionsbedingungen inert ist, dass photochemisch inert ist und das UV-Licht bei über etwa 300 nm nicht signifikant absorbiert. Ein zweckmäßiges Lösungsmittel ist eines, dass abgesehen von der Inertheit ein wirksames Lösungsmittel für die Reaktionsmischung ist, ohne weiteres entgast wird (weil das Eisenpentacarbonyl-Sensibilisierungsmittel durch Sauerstoff zerstört wird) und ohne weiteres aus dem Produkt-Ketenacetal entfernt wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie ein Alkan ausgewählt aus geradkettigem, verzweigtem und cyclischem Alkan. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein C₅-C₈-Alkan. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Pentanen, Hexanen, Heptanen und Octanen und Mischungen davon. In bestimmten Ausführungsformen ist das Lösungsmittel Ether ausgewählt aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Sensibilisierungsmittel
Sensibilisierungsmittel für die Photoisomerisierung sind jene, die die Isomerisierung des Di(vinylacetals) zum entsprechenden Di(ketenacetal) bei minimaler Katalyse von Nebenreaktionen, wie die Bildung von unerwünschten isomeren Produkten oder Polymeren, aktivieren können. Geeignete Sensibilisierungsmittel sind organometallische Übergangsmetallverbindungen, wie organometallische Eisenverbindungen. Die Sensibilisierungsmittel zur Verwendung beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Übergangsmetallcarbonyle (wie die Eisencarbonyle, z. B. Eisenpentacarbonyl, Dieisennonacarbonyl und Trieisendodecacarbonyl) und gemischte Carbonyle (z. B. gemischte π-Cyclopentadienylcarbonyle, wie Cyclopentadienylmangantricarbonyl). In einer Ausführungsform ist das Sensibilisierungsmittel Eisenpentacarbonyl wegen seiner geringen Kosten, der Effizienz in der Katalyse und seiner einfachen Zerstörung durch Oxidation mit Luft nach Vervollständigung der Photoisomerisierung. Das Sensibilisierungsmittel kann in jeder notwendigen oder zweckmäßigen Menge für die Geschwindigkeit und Selektivität der Photoisomerisierung eingesetzt werden. In einer Ausführungsform ist die Menge des eingesetzten Sensibilisierungsmittels etwa 0,001 mol-% bis zu 10,0 mol-%. In einer anderen Ausführungsform ist die Menge des eingesetzten Sensibilisierungsmittels etwa 0,01 bis zu 1,0 mol-%. In einer anderen Ausführungsform ist die Menge des eingesetzten Sensibilisierungsmittels etwa 0,1 mol-% bis zu 0,5 mol-%, bezogen auf das Di(vinylacetal).
Die Photoisomerisierung
Die Einzelheiten zum eingesetzten Photoisomerisierungsschritt und zur eingesetzten Vorrichtung hängen etwas vom Maßstab der ins Auge gefassten Reaktion ab, aber im allgemeinen läuft die Reaktion zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des in der Photoisomerisierung eingesetzten Lösungsmittels ab, unter inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon. Die Reaktionsmischung wird während der Reaktion typischerweise gerührt oder in anderer Weise bewegt. Eine geeignete Lichtquelle für den Photoisomerisierungsschritt ist eine Mitteldruck-Quecksilberlampe des gewöhnlich für photochemische Reaktionen eingesetzten Typs oder eine Hochdruck-Quecksilber- oder Xenonlampe, die in bestimmten Ausführungsformen Licht von 200 bis 700 nm Wellenlänge emittiert. In anderen Ausführungsformen hat das Licht eine Wellenlänge von 200 bis 550 nm. Eine geeignete handelsübliche Vorrichtung für die Durchführung der photochemischen Reaktionen ist ohne weiteres von Lieferanten wie Ace Glass Incorporated, Vineland N. J., USA, oder über Chemikalienhändlern wie Aldrich Chemical Company im Handel erhältlich.
Typischerweise werden das Di(vinylacetal) und ein Sensibilisierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkan, gelöst und die Mischung wird unter Rückfluss unter Stickstoff erwärmt, währenddessen sie mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe für einige Minuten bis einige Stunden, z. B. 30 min bis 2 h, bestrahlt wird. Der Fortschritt der Reaktion kann durch Analysetechniken, die Gaschromatographie, HPLC, NMR und IR beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind, überwacht werden, wobei nach dem Verschwinden von Signalen, die für das Ausgangs-Di(vinylacetal) oder dessen Vinylgruppe(n) charakteristisch sind, und dem Erscheinen von Signalen, die für das Produkt-Di(ketenacetal) oder dessen Ketengruppe(n) charakteristisch sind, geschaut wird und die Bestrahlungsdauer dementsprechend verlängert oder verkürzt wird.
Die Reaktionsmischung enthält auch gegebenenfalls ein tertiäres Amin. In bestimmten Ausführungsformen ist der Aminstickstoff substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl. In bestimmten Ausführungsformen ist das tertiäre Amin Tributylamin, Trimethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin oder N,N-Dimethylanilin. In anderen Ausführungsformen ist das tertiäre Amin heterocyclisches Amin, wie N-Methylpyrrolidin und Diazabicyclo[2.2.2]octan. In bestimmten Ausführungsformen ist die Aminkonzentration bis zu 5 Gew.-% bezüglich des Ausgangs-Di(vinylacetals). In anderen Ausführungsformen ist die Aminkonzentration 0,5 bis zu 5 Gew.-% bezüglich des Ausgangs-Di(vinylacetals). Sie enthält auch gegebenenfalls einen Polymerisationsinhibitor mit einer Konzentration bis zu 1 Gew.-%, z. B. 0,01 bis 1 Gew.-%, bezüglich des Ausgangs-Di(vinylacetals). Geeignete Polymerisationsinhibitoren, falls vorhanden, sind solche Verbindungen, die gewöhnlich zur Stabilisierung von reaktiven Monomeren verwendet werden, wie Hydrochinon und dessen Monomethylether.
Nach Vervollständigung der Photoisomerisierung wird das Sensibilisierungsmittel typischerweise entfernt oder im Fall von Eisencarbonylen durch Oxidation mit trockener Luft zerstört.
Reinigung der Di(ketenacetale)
Die Reinigung der Di(ketenacetale), die das Produkt des hier bereitgestellten Photoisomerisierungsverfahren sind, können durch jedes geeignete Verfahren unter den dem Fachmann bekannten Reinigungsverfahren für organische Verbindungen bewerkstelligt werden. Typische Reinigungsverfahren beinhalten Konzentration des Produkts in der Reaktionsmischung durch Destillation des Lösungsmittels (z. B. unter Atmosphären- oder vermindertem Druck) und Reinigung durch Chromatographie, Kurzwegdestillation und Kristallisation, je nach Eignung für das herzustellende Di(ketenacetal). Die Reinheit der Di(ketenacetale) kann durch übliche Analyseverfahren wie Gaschromatographie, HPLC, NMR und durch Vergleich von Schmelz- oder Siedepunkten oder Spektraldaten mit authentischen Proben der Di(ketenacetale), die durch andere Verfahren hergestellt wurden, bestimmt werden.
Die folgenden Beispiele sind hier nur zur Erläuterung aufgenommen und sollen den Umfang des hier beanspruchten Gegenstands nicht beschränken.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, DETOSU, 1
In einen sauberen, trockenen 22 l photochemischen Reaktor, der mit einem Temperaturmeßstutzen, einem Kühler und einem mechanischen Rührer versehen war, wurden unter Stickstoffatmosphäre 10 l Pentan und 2.072 g (9,76 mol) 3,9-Divinyl-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, 2, zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 40 min gerührt, um das Lösungsmittel zu entgasen, dann wurden 5,9 ml (8,79 g, 44,9 mmol, 0,45 mol-%) Eisenpentacarbonyl zugegeben und die Lösung für weitere 15 min unter Rückfluss gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde unter Bestrahlung mit einer 450 W Mitteldruck-Quarz-Quecksilberdampf-UV-Lampe (Ace-Hanovia) in einem Reflektorgehäuse für 30 min unter Rückfluss gehalten, ohne Bestrahlung für 90 min unter Rückfluss gehalten, mit Bestrahlung für 40 min unter Rückfluss gehalten und ohne Bestrahlung für 6 h unter Rückfluss gehalten, wonach GC zeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war und die Menge an teilweise isomerisiertem Material weniger als 5% war. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht immer noch unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren abküh len. Etwa 10% (1 l) der gekühlten Reaktionsmischung wurde entfernt und für die In-Prozeß-Analyse verwendet. Zu dem Reaktor, der die restlichen 90% der Reaktionsmischung enthielt, wurden 50 ml Triethylamin gegeben und der größte Teil des Pentans wurde durch Destillation unter Stickstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck bei einer Topftemperatur von 30 bis 40°C entfernt. Das unaufbereitete DETOSU, 1, nass mit Lösungsmittel, etwa 3,5 l, wurde getrocknet (Druck 1 bis 3 mbar, Topftemperatur 45 bis 50°C), um 1,9 kg getrocknetes unaufbereitetes DETOSU zu ergeben (100% Rohausbeute, 5% teilweise isomerisiertes Material gemäß GC); und dies wurde in einer Kurzwegdestillationsvorrichtung mit Siedesteinen destilliert (Druck ~3 mbar, Topftemperatur 124 bis 165°C, Kopftemperatur 121 bis 129°C), um 1.762 g destilliertes rohes DETOSU zu ergeben.
In einen sauberen, trockenen 22 l Kolben, der mit einem Temperaturmeßstutzen, einem Kühler und einem mechanischen Rührer versehen war, wurden unter Stickstoffatmosphäre das destillierte rohe DETOSU aus dem vorhergehenden Abschnitt, 10,6 l Heptan und 10 ml Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde zur Auflösung unter Rühren erwärmt (~80°C) und man ließ über Nacht immer noch unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren abkühlen. Etwas gummiartiges braunes Material wurde festgestellt, das an den Wänden des Kolbens und dem Temperaturmeßstutzen haftete; daher wurde die Lösung dekantiert und die Vorrichtung gereinigt bevor die Lösung in den Kolben zurückgegeben wurde. Die Lösung wurde erneut auf 80°C erwärmt, was zu einer leicht trüben Lösung führte, dann auf –10°C abgekühlt und die Kristallisation begann durch Kratzen an der Innenseite der Kolbenwände mit einem Glasstab. Die Lösung erwärmte sich etwa 4°C während der Kristallisation bevor auf –10°C über etwa 1 h zurückgebracht wurde. Die Mischung wurde bei –10°C für eine weitere Stunde belassen, dann auf –20°C gekühlt und für 15 min gehalten. Das kristalline DETOSU wurde durch Zentrifugation in der Kälte unter Verwendung einer Laborzentrifuge mit perforiertem Korb Western States, Modell 1000–1476, die mit einem 60 μm Filterbeutel versehen war, unter Stickstoffatmosphäre gesammelt. Die Zentrifuge wurde mit 4 l Pentan von –30°C unter Rotieren vorgekühlt, dann wurde die kristalline DETOSU-Aufschlämmung bei 100 bis 160 × g zugegeben, wobei sichergestellt wurde, dass sich überschüssige Flüssigkeit nicht im Korb anreicherte. Die Zentrifugengeschwindigkeit wurde auf ~1000 × g erhöht, um den Filterkuchen zu trocknen, der dann mit 2,5 l Pentan von –30°C gewaschen wurde, und die Zentrifugation wurde für weitere 30 min fortgesetzt. Ein erster Anschuß von 927 g (54% Ausbeute, 2,8% teilweise isomerisiertes Material gemäß GC) kristallines DETOSU wurde erhalten. Ein zweiter Anschuß von 527 g wurde von der Mutterlösung durch ein ähnliches Verfahren erhalten, was insgesamt 1.513 g (82% Ausbeute) kristallines DETOSU ergab. Das kristalline DETOSU wurde mit 8,5 l Pentan und 8,5 ml Triethylamin umkristallisiert, um 982 g umkristallisiertes DETOSU im ersten Anschuß zu ergeben; und dies wurde destilliert (Druck ~3 mbar, Topftemperatur 129 bis 145°C, Kopftemperatur 121 bis 129°C), um 879 g gereinigtes DETOSU, 1, zu ergeben (51% Gesamtausbeute, ¹H-NMR konsistent mit der Struktur von reinem gewünschtem Produkt, 1,7% teilweise isomerisiertes Material gemäß GC).
Beispiel 2: Herstellung von Di[(5-ethyl-2-ethyliden-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether, 3
Zu 300 ml Toluol in einem 500 ml Kolben mit Kühler unter Stickstoffatmosphäre wurden 30 g (120 mmol) Di(trimethylolpropan), 4, 45,6 ml (38,9 g, 300 mmol) Acroleindiethylacetal und 1,5 g (6 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben. Die Mischung wurde für 4 h unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 0,67 g (6 mmol) Kalium-tert.-butoxid zugesetzt. Das Toluol wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rest in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert (Druck 1 bis 3 mbar, Topftemperatur 142 bis 180°C), um 35,35 g (91% Ausbeute) rohes Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether, 5, als hellgelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt, 30 g, wurde durch Chromatographie auf 1 kg Merck Silica Gel 60 in einem 2 l Glasfrittentrichter unter Elution mit 20:80 Ethylacetat/Heptan gereinigt, um 27,8 g (71% Ausbeute) reineres Produkt zu erhalten, das dann erneut durch eine zweite Chromatographie auf 1 kg Merck Silica Gel 60 in einem 2 l Glasfrittentrichter unter Elution mit 10:90 Ethylacetat/Heptan gereinigt wurde, um 16,44 g (42% Ausbeute) von im wesentlichen reinem Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether zu ergeben. Dieses Material wurde für die Photoisomerisierung verwendet.
Zu 220 ml Pentan in einem 500 ml photochemischen Reaktor wurden 14,32 g (43,9 mmol) Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether aus dem vorherigen Schritt gegeben. Die Lösung wurde heftig für 20 min zum Rückfluss gebracht, um sie zu entgasen, dann wurden 115 μl (171 μg, 0,87 μmol, 0,2 mol-%) Eisenpentacarbonyl zugegeben und die Lösung wurde für weitere 20 min unter Rückfluss versetzt. Die sich ergebende Lösung wurde 1 h bestrahlt, wonach das NMR keine Vinylsignale zeigte. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 0,5 ml Triethylamin wurde die Lösung mit trockener Luft für 4 h gespült. Das Pentan durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und das restliche Öl in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert (Topftemperatur 220°C, Druck 1 bis 3 mbar), um 9,04 g (63% Ausbeute) von Di[(5-ethyl-2-ethyliden-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether, 3, als ein farbloses Öl zu ergeben. Die Identität des Produkts wurde durch ¹H-NMR und Massenspektren (beobachtet: 363, 345, berechnet für C₁₈H₃₅O₇ (M + 2H₂O + H⁺): 363; berechnet für C₁₈H₃₃O₆ (M + H₂O + H⁺): 345) bestätigt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Di(ketenacetals), das die Photoisomerisierung eines Di(vinylacetals) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Photoisomerisieren des Di(vinylacetals) in Anwesenheit einer organometallischen Übergangsmetallverbindung.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die organometallische Übergangsmetallverbindung eine organometallische Eisenverbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die organometallische Eisenverbindung Eisenpentacarbonyl ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4, bei dem die Konzentration der organometallischen Übergangsmetallverbindung 0,001 bis 10,0 Mol-%, bezogen auf das Di(vinylacetal), ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Konzentration der organometallischen Übergangsmetallverbindung 0,01 bis 1,0 Mol-%, bezogen auf das Di(vinylacetal), ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend das Photoisomerisieren des Di(vinylacetals) in einem inerten Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das inerte Lösungsmittel ein Alkan umfasst.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das inerte Lösungsmittel im wesentlichen aus einem Alkan besteht.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem das Alkan ein C₅-C₇-Alkan oder eine Mischung solcher Alkane ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Di(vinylacetal) eine Verbindung der Formel I ist:
worin R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Di(vinylacetal) 3,9-Divinyl-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecan ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Di(vinylacetal) eine Verbindung der Formel II ist:
worin: R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist und R² Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Di(vinylacetal) Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Di(vinylacetal) eine Verbindung der Formel III ist:
worin: R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; und R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist.