HU181844B - Process for preparing 7alpha-substituted 19-nor-steroid derivatives - Google Patents

Process for preparing 7alpha-substituted 19-nor-steroid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181844B
HU181844B HU78AO462A HUAO000462A HU181844B HU 181844 B HU181844 B HU 181844B HU 78AO462 A HU78AO462 A HU 78AO462A HU AO000462 A HUAO000462 A HU AO000462A HU 181844 B HU181844 B HU 181844B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
alkyl
formula
solution
compound
Prior art date
Application number
HU78AO462A
Other languages
English (en)
Inventor
Filippus J Zeelen
Marinus B Groen
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HU181844B publication Critical patent/HU181844B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 13 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 7o-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előáÜítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás a (IV) és/vagy (V) általános képletü új vegyületek előállítására, ahol a képletben
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- (1-2 szénatomos)alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport;
R5 és R5 ’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy összesen 3-12 szénatomos trialkil- 10 -szilil-oxo-csoport, vagy egyikük hidrogénatomot jelent, míg a másik a megadott jelentések egyikét veszi fel;
Re 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A (IV) és/vagy (V) általános képletü vegyületek Rs, Rs’ és R6 a fenti jelentésű - a szintén új v-ií) általános képletü vegyületek ciklizálásával állíthatók elő. A (III) általános képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése alkilcsoport, Rt hidrogénatomot jelent, és ha Rí alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom;
R3 egy lehasadó csoportot, előnyösen hidroxilcsoportot jelent, míg R4, R5 és Rs ’ a fenti jelentésű.
Egy olyan (I) általános képletü vegyület sztereóspecifikus ciklizálása, amelyben R metilcsoportot képvisel, egy (II) szerkezeti képletü vegyületté a J.
A. C. S. 98, 1038 (1976) folyóiratban került ismer5 tetésre.
A reakció során kizárólag 1 la-metil-származék keletkezik. A (pro>ll-hidroxi-vegyület ciklizálása szintén kizárólag a lla-hidroxi-szteroid keletkezéséhez vezet [J. A. C. S. 98, 1039 (1976)].
Ha a ciklizálást a (pro)-19-nor-vegyületeken végezzük (R = hidrogén), sztereoszelektivitás nem figyelhető meg [lásd T.M. Yamell, disszertáció, Stanford University, 1975. julius, megjelent a Dissertation Abstract Intern közlemény B36 No. 10, 5054 (1976) számában], 11a- és 11/3-helyettesített szteroidok elegye keletkezik körülbelül 1 : 1 mólarányban.
A találmányunk szerinti (III)-(V) általános képletü vegyületekkel rokon vegyületek és az 1-aril-8,1 l-bisz(etilén-dioxi)- 3-dodecén-származékok át20 alakítása 3-alkil-2-[(E)-6’-aril-3’-hexenil]-2-ciklopenten-onokká, majd ezt követően ciklopentenolokon keresztül 17-helyettesített l,3,5(10),13(17)-gona-tetraénekké került ismertetésre az 1448 873 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a J. A. C. S. 25 95, 7501-7504 (1973) publikációban.
A jelen találmány eljárása szerint az 1 448 873 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek 7a-helyettesített analógjai, így a 7a-metil-ösztron is előállíthatok, olyan 2-[(E>6-aril30 -3-hexenil]- cildopentenolok ciklizálásával, amelyek
-1181844 hexenilcsoportja az 5-helyzetben helyettesítve van. Olyan gyógyászatilag hatásos szteroidok, amelyek a találmány szerinti eljárás felhasználásával előállíthatok, többek között a 3 627 894 számú (7a-metil-ösztronok), a 3 574 197 számú (l-hidroxi-7a-metil-ösztrán-származékok), a 3 944 576 számú [7a-(metoxi-metil)-ösztrán-származékok] és a 3 318 927/26/ /27/28/29 számú (7a-metil-Á1,3,s^10Eösztratrién-származékok) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szerepelnek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) általános képletü vegyületek cildizálása sztereospecifikusan a (IV) és (V) általános képletü szteroidvegyületek keletkezéséhez vezet, ahol R4, R5, R's és R6 a korábban megadott jelentésű, amelyek rotáció után ,5 a (IV)-(V)-el jelölt szerkezettel jellemezhetők, ahol' / Rs(1)= Rj ha Rj(2) ~ R s és Rj 0 y - R 5, ha Rj(2) = R’s. Ez a jelölés területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember számára jó áttekintést ad a vegyületek szerkezetéről.
A (III), (IV) és (V) általános képletekben Rí és R2 legelőnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 hidroxilcsoportot képvisel, R4 jelentése metilcsoport, R5 metoxicsoportot vagy 3-12 szénatomos trialkilszililoxi-csoportot képvisel, R’5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése metilcsoport.
Ha R5 = R’5, a keletkező termék egységes, míg ha R5 nem egyenlő R’j-tel, a ciklizálás két izomer keletkezéséhez vezet, amelyek arányát erősen befolyásolják a ciklizálás körülményei és az R5 és R’s 30 szubsztituensek megválasztása.
A (III) általános képletü vegyületek új vegyületek, amelyek több úton előállíthatok. Valamennyi előállítási mód ismert a területen jártas szakember számára. Míg tehát a (III) általános képletü vegyüle- -5 tek újak, előállításuk analóg eljárásokkal történhet. A (III) általános képletü vegyületek új és biológiailag aktív (IV) és (V) általános képletü szteroidvegyületekké ciklizálhatók. Ez a ciklizálási eljárás a találmány tárgya. 40
A B reakcióvázlat szerint a (III) általános képletü vegyületek előállíthatok például úgy, hogy első (a) lépésben egy (VI) általános képletü a-R4-0-aríl-propanolt, ahol Rj, Rs és R’s a korábban megadott jelentésű, egy oj-R2-5,5,8,8-(tetra-alkoxi)-oktilidén- 45 -triarilfoszforánnal [(VII) általános képletü, ún. Wittig reagens] vagy ennek valamely tetra-alkiltio-analógjával kondenzálunk, olyan körülmények között, amelyek kedveznek az E-konfiguráció kialakulásának [Wittig-Schlosser reakció, lásd például 1 270 545 és 50 1 279 678 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások és Angew. Chemie, 5, Int. Ed. 126 (1966)].
A kapott (VIII) általános képletü (E)-olefin-diketált, a (b) lépésben enyhén savas körülmények 55 között egy megfelelő l-aril-8,ll-dioxo-ll-alkil-3-undekénné [(IX) általános képletü vegyület] hidrolizáíjuk, majd ezután a (IX) általános képletü dioxo-vegyületet egy 2-(6’-aril-3’-hexenil)-3-alkil-2-ciklopentén-1-on-származékká [(X) általános képletü ve- 60 gyület] kondenzáljuk. Az utóbbi lépést (c) lépésként jelöljük.
Ha R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kapott ketont alkohollá redukáljuk; és ha R2 hidrogénatomot jelent, a ketont egy RiLi- vagy egy 65
RjMghalogén-vegyülettel reagáltatjuk (Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport), amikor egy megfelelő tercier alkoholhoz jutunk. A hidroxilcsoportot adott esetben tovább észterezzük vagy éterezzük önmagában ismert módszerekkel.
Meg kell jegyezni, hogy a (VIII) általános képletü vegyület, ahol R4 alkoxicsoportot jelent, úgy is előállítható, hogy egy (XIV) általános képletü w-R2-6,9-bisz-(alkiUdén-dikalkogén)-l-noninil-lítium-vegyületet egy (XV) általános képletü aril-acetaldehiddel reagáltatunk és a kapott, (XVI) általános képletü l-(aril)-2-hidroxi-8,l l-bisz(alkilidén-dikalkogén)-l 1-R2-3-undecinvegyületet a megfelelő undecénné redukáljuk, amit a 2-hidroxilcsoport éterezése követ az. A reakcióvázlatnak megfelelően.
A (d) reakciólépés végén kapott (III) általános képletü vegyületet egy Lewis savval, savas körülmények között ciklizáljuk és így axiális R4-helyettesítőt tartalmazó tetraciklusos vegyülethez jutunk.
Az (e) ciklizálási reakciólépésben egy aprotikus vagy protikus Lewis sav hatásos mennyiségét használjuk és a reakciót egy nem nukleofil, protikus vagy aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, trifluoretanol, benzol, telített szénhidrogének, ügy mint pentán, hexán, ciklohexán és halogénezett szénhidrogének, így például diklórmetán.
Protikus Lewis savak például a 4-nél kisebb pK-értékkel rendelkező (20 °C) karbonsavak, előnyösén a 2-nél kisebb pK-értékű karbonsavak, például a trifluorecetsav, triklórecetsav és a hangyasav.
Alkalmas aprotikus Lewis savak például az ón(IV)-klorid, titán-tetraklorid, cinkldorid, cinkbromid, bórtrifluorid. Az apritikus Lewis savakat előnyösen 0,1-10 mól niennyiségben használjuk a (III) általános képletü ciklizálandó vegyület 1 móljára számítva. Még előnyösebb a 0,5-5 mól mennyiség. Előnyös aprotikus Lewis sav az ón(IV)ldorid.
A ciklizálást rendszerint szobahőmérséklet (20—22 °C) és —150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen + 10°C és -10Ö°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az „orto”- és „para”-termékeknek az (e) ciklizálási lépésben kapott elegyét („orto” = A-áromás szteroid, amely az í-helyzetben van helyettesítve; „para” = A-aromás szteroid, amely a 3-helyzetben van helyettesítve, a (IV) és (V) általános képletre vagy a 180°-al rotált (IV) [(V) általános képletre vonatkoztatva] a technika állása szerint ismert módon szétválaszthatjuk az egyes komponensekre. Ilyen módszerek például a kromatográfiás vagy kristályosítási eljárások. A köztitermékek vagy végtermékek racemátjai optikai antipódjaikra rezolválhatók a szokásos eljárásokkal.
Az (a)—(e) reakciólépésekkel kapcsolatban a következő további információt adjuk:
az (a) reakciólépést rendszerint — 100°C és 0°C közötti, előnyösen —75 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként rendszerint éteres oldószert, így dietilétert, tetrahidrofuránt
-2181844 és ezek elegyeit használjuk. Előnyös oldószer a dietiléter és tetrahidrofurán 1 : 1 arányú elegye.
A (b) reakciólépést általában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös az 50 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartomány. Az alkalmazott oldószer lehet valamely éteres oldószer, így dimetoxietán, vagy víz és alkohol, például etanol elegye. Ilyen alkalmas oldószer a víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely 5-10 mmól/liter sósavat tartalmaz.
A (c) reakciólépést rendszerint 60 °C és 80 °C közötti, előnyösen 80 °C-os hőmérsékleten végezzük. Oldószerként a (b) lépéssel kapcsolatban megemlített oldószereket használhatjuk. Igen alkalmas oldószer a víz és etanol 1 :2 arányú elegye, amely
5-10 mmól/liter nátriumhidroxidot vagy ekvivalens mennyiségű káliúmhidroxidot tartalmaz.
A (d) reakciólépésben a keton redukcióját alkohollá komplex fém-hidriddel, így például .lítium-alumínium-hidriddel, di-izobutil-alumínium-hidriddel, nátrium-di-izobutil-bórhidriddel végezzük -50 °C és 0 °C, előnyösen -25 °C és 0 °C közötti -hőmérsékleten. A keton reakcióját egy RÍLi- vagy RíMghalogén-típusú vegyülettel -70 °C és 0°C közötti hőmérsékleten, előnyösen — 70 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában valamely éteres oldószer, előnyösen dietiléter.
Az (a), (d), (e) és (f) reakciólépéseket előnyösen inért atmoszférában (nitrogén- vagy argon-atmoszférában) hajtjuk végre.
Az (e) reakciólépés esetében, amennyiben protikus oldószert használunk, előnyösen egy protikus Lewis savat alkalmazunk. Maga a protikus oldószer, így például a hangyasav, trifluorecetsav, trifluoretanol egyúttal protikus Lewis savként is szolgálhat. Aprotikus oldószerek protikus és aprotikus Lewis savakkal egyaránt társíthatok.
Az (f) reakciólépést általában oldószerben, így dietiléterben, dimetilformámidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, toluolban, -70 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C között végezzük. t
A (g) reakciólépésben a redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban, 30—60 °C-on, előnyösen 55-58 °C-ori hajtjuk végre.
A (h) reakciólépést inért oldószerben, így xilolban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen tetrahidrofuránban valósítjuk meg, hexametil-foszforamid jelenlétében. A „metilező szer” metil-halogenid vagy dimetilszulfát, előnyösen metiljodid. Bázisként előnyösen egy fém-hidridet, így például nátriumhidridet használunk.
A B reakcióvázlaton R1? R2, R3, R4, R5, R’s és R6 a korábban megadott jelentésű. R7 jelentése egy 6 vagy Ί szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, előnyösen fenilcsoport. X jelentése alkil-kalkogén-csoport, azaz alkoxi- vagy alkiltio-csoport, amelyek mindegyike 1—4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos. Az (X2) molekularész előnyösen egy alkilidén-dikalkogén-csoport, azaz egy alkilidén-dioxi- vagy alkilidén-ditio-csoport, amelyek 2 vagy 3 szénatomosak, például etiléndioxi-csoport.
Az R]—R2 és R4-R6 helyettesítőkkel kapcsolatban a következőket kívánjuk megjegyezni:
Rí és R2 közül az egyik csoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport, míg a másik szubsztituens mindig hidrogén. R3 „lehasadó” csoportként előnyösen hidroxilcsoport.
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1- 4 szénatomos alkoxiesoport, legelőnyösebben metoxicsoport.
Az R4-el jelölt alkilcsoportok például a következő csoportok: metil-, etil-, butilcsoport.
R5 és R5 ’ előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportot vagy 3-12 szénatomos trialkil-srilil-oxi-csoportot jelent, mimellett egyikük hidrogénatom is lehet.
Ha R5 és/vagy R5 ’ oxiesoport, akkor a fenilgyűrű
2- , 4- és 6-helyzetű helyei vannak aktiválva a cildizálás folyamán. Sztériküs faktorok következtében a
4-helyzet nem vesz részt a reakcióban, és így Rs R’s esetben két tennék keletkezhet, amelyeket korábban a (IV) és (V) általános képletekkel jelöltünk. Mint már korábban említettük, a két termék keletkezésének aránya jelentősen változtatható az R5 és/vagy R*s csoportok megfelelő megválasztásával. Ha R5 például trimetil-szililoxi-csoport és R’s hidrogénatom, sokkal inkább a „para” termék keletkezik, mint az „orto”.
Ha kiindulási anyagként β-aril-aldehidet használunk, ahol R5 és/vagy R’5 védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport érintetlen maradhat a különböző reakciólépések során, de változást is szenvedhet. Bizonyos, a technika állása szerint ismert védőcsoportok előnyösek egyes reakciók végrehajtásához, míg más reakciók esetében más védőcsoportok kedveznek. Az (a) és (b) reakciólépések esetében például R5 és/vagy R’s előnyösen metoxicsoport, míg az (e) lépésben R5 és/vagy R’s előnyösen trimetil-szililoxi-csoport, ha elsősorban a „para” termék előállítását célozzuk. Különösen előnyös az R’s helyén hidrogénatomot tartalmazó „para” termék, mert felhasználható a természetben előfordulókhoz hasonló szteroidok előállítására.
(IX) általános képletü diketonok előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy egy (VI) általános képletü β-aril-aldehidből indulunk ki, és ezt a vegyületet a Wittig-Schlosser-reakciónak megfelelően reagálhatjuk 4-(5’-R2 -2’-furil)-butilidén-triaril-foszforánnal, majd az így kapott furil-(E)-olefint valamely savval, előnyösen ecetsawal, katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében, 100—110°C-on hidrolizáljuk.
A (III) általános képletü vegyületek, amelyek fontos termékekké ciklizálhatók, két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen az Rj és az R4 helyettesítőt hordozó szénatomokat. A ciklizálási reakció sztereokémiái lejátszódása elsősorban az utóbbi centrumtól függ. Az R4 helyettesítő meglepő módon döntően axiális konfigurációban fordul elő.
Ha a cildizálási reakció kiindulási anyagaként racém vegyületet használunk, azaz olyan anyagot, amelyben az (R)-R4-helyettesített és az (S)-]^-helyettesített vegyület közel azonos mennyiségben van jelen, 2 enantiomerből álló, racém tetracildusos vegyület keletkezik, noha a két aszimmetriacentrum miatt optikai indukció nélkül négy sztereo-izomer kellene hogy keletkezzék, azonos mennyiségben. Az,
-3181844 hogy az Rí helyettesítőt hordozó aszimmetriacentrumnak kis vagy semmi befolyása sincs a keletkező termék sztereokémiájára, azáltal is igazolást nyer, hogy az (R)-R1-(R)-R4-helyettesített (III) általános képletü kiindulási anyag ugyanazt az R4-axiálisan helyettesített ciklizációs terméket adja, mint az (S)-Ri-(R)-R4-helyettesített kiindulási anyag.
A (III) általános képletben hullámos vonallal jelöljük, hogy az R4 helyettesítő (R)- és (S)-konfigu rációban is jelen lehet. Ha racemátot használunk kiindulási anyagként és elhanyagoljuk az aromás gyűrű helyzetizomeriáját, a ciklizálás során R4-axiálisan helyettesített (IV) általános képletü szteroid-vegyületek racemátja keletkezik. Ha kiindulási anyagként optikailag aktív anyagot alkalmazunk, például az (S)-R4-vegyületet (R4 = metilcsoport), a (IV) általános képletü optikailag aktív vegyület (R4 = metilcsoport) keletkezik.
Ha a (IV) általános képletet a rajz síkjában 180°-al elforgatjuk, könnyebben belátható, hogy egy (XI) általános képletü ent-7a-CH3-Δ1,3,s (1 13 (17)-gonatetraén-vegyület keletkezett. A (XI) általános képletü olefin-vegyületet epoxidálva, előnyösen először egy 13,17-halohidrinné, legelőnyösebben klór- vagy brómhidrinné alakítva, majd a kapott halogénhidrint egy bázissal kezelve, a megfelelő (XII) általános képletü ent-7a-CH3-13a,17a-epoxi-vegyület keletkezik. Az epoxidgyűrű felnyitására enyhén savas körülményeket előnyösen aprotikus Lewis savat, például BF3-dietil-étert használva, az R6 helyettesítő a 17-helyzetből a 13-helyzetbe kerül. (XIII) általános képletü ént-7a-CH3-130-R6-17-on keletkezik a megfelelő ent-a-epoxid-vegyületből (az ent-0-epoxid analóg módon ent-7a-CH3 · 13a-R6 -17-onná alakul).
Ha R5 metoxicsoportot jelent, R’s jelentése hidrogénatom és R6 metilcsoportot képvisel, ilyen módon a 7a-metil-ösztion-3-metiléteréhez jutunk.
A Δ13 (J 7>-olefm átalakítását a megfelelő 13,17-halohidrinné N-halogén-karbonamiddal vagy -szulfonamiddal, így például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel, vagy N-klór-toluol-szulfonsavamiddal hajtjuk végre, víz és egy szerves oldószer, így például terc-butanol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán elegyében. A 13,17-halohidrin lúgos kezelését vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldattal végezzük. Az epoxid-gyűrű felnyitását egy apoláris, aprotikus szerves oldószerben, például szénhidrogénben, így benzolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, például metilénkloridban hajthatjuk végre.
Az új, (III) általános képletü vegyületek fontos kiindulási anyagok új 7a-helyettesített szteroid-termékek cildizálásához. Maguk a (III) általános képletű vegyületek és (IV) és (V) általános képletü ciklizációs termékeik egyaránt fontos új intermedierek jól ismert, biológiailag aktív 7a-helyettesített szteroidok szintézise során.
Bár a korábbiakban a találmányt bizonyos foganatosítási módokkal kapcsolatban ismertettük, a területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember számára számos módosítási és változtatási lehetőség nyílik anélkül, hogy el kellene térnie a találmány alapgondolatától, amelyet az igénypontok fednek és a következő példák illusztrálnak.
I. Példa dl-3-(m-Metoxi-fenil>2-metil-l-propanol előállítása
37,4 g (0,2 mól) m-bróm-anizol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,2 at.) magnéziumforgácshoz. A kapott oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 °C-ra melegítjük.
A reakcióelegyhez 30 perc alatt (enyhén exoterm reakció) hozzácsepegtetünk 20 g (0,22 mól) metallil-kloridot, majd a reakcióelegyet mindaddig keverjük, míg le nem hűl szobahőmérsékletre (körülbelül 2 óra).
Az m-metallil-anizolt tartalmazó reakcióelegyet jégben lehűtjük 5 °C-ra, és hozzácsepegtetjük diborán 1 mólos tetrahidrofurános oldatának 150ml-ét (0,15 mól), a csepegtetés sebességét úgy választva meg, hogy a hőmérséklet 15°C-hoz közel legyen, de ne érje el ezt a hőmérsékletet.
Az egész elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 150 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot. Ezt követően jéggel való hűtés közben 40 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk lassan az elegyhez, ügyelve, hogy a hőmérséklet körülbelül 40 °C maradjon. Az egészet további egy órán át keveijük külső hűtés nélkül. A hidrogénperoxid feleslegét elbontjuk úgy, hogy az elegyhez 150 ml vízben feloldott 30 g nátrium-szulfitot adunk, miközben jéghűtést alkalmazunk.
A reakcióelegyet elkeveijük 300 ml 1 n vizes kénsav-oldattal és 2 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 80 : 20 arányú elegyét használva, 27,3 g (76%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
II. Példa dl-3-(m-Metoxi-fenil)-2-metil-propanal előállítása [(VI) általános képletü vegyület, ahol R^ = -CH3 Rs = -CCH3 R’s = H] g (0,15 mól) piridinium-klórkromátot vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz ezután egyszeri adagban hozzáadjuk 18 g (0,1 mól) 3-(m-metoxi-fenil)-2-metil-l-propanol 50 ml diklórmetánnal készült oldatát, erőteljes keverés közben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd elkeveijük 250 ml hexánnal és HYFLOTH szűrőn átszűrjük. A szűrletet vákuumban desztilláljuk. 13,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk (75%), amelynek forráspontja 93-96 °C/0,5 Hgmm.
-4181844
ΙΟ
III. Példa dl-3-(m-Metoxi-fenil)-2-metil-propanal előállítása más módszerrel [(VI) általános képletű vegyület, R4 = -CH3, R5 = -OCH3jR’s=H]
18,7 g (0,1 mól) m-bróm-anizol, 12 g (0,16 mól) metallil-alkohol, 12 g (0,14 mól) porított nátriumhidrogénkarbonát, 0,30 g (1,7 mmól) palládiumfll)- io ki őri d, 0,45 g (1,7 mmól) trifenilfoszfin és dimetilformamid elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 130 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel elkeveijük és 15 2x100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot frakcionáljuk és vákuumban desztilláljuk. így 7,7 g kiindulási anyagot nyerünk vissza, amelynek forráspontja 56 C| 20 /0,2 Hgmm, 5,9 g 85—86 °C-on/0,2 Hgmm-en forró, cím szerinti végtermék mellett (kitermelés 33 súly% vagy 56 súly% a felhasznált m-bróm-anizol mennyiségére számítva).
IV. Példa - (a) reakciólépés dl-(E)-1 -(m-Metoxi-fenil)-2-metil-8,11 -bisz-(etiléndioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képletű vegyület, R4 = -CH3, R5 = -OCH3, R2 = -CH3, (X)2 = etiléndioxicsoport, R’s = H]
31,6g (0,05 mól) 5,8-bisz(etiléndioxi)-nonil-trifenil-foszfónium-jodid [(VII) általános képletű vegyület származéka] vízmentes tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük fenil lítium 1,1 mólos éteres oldatának 48 ml-ét. A vörös oldatot további 15 percen át hűtés nélkül keverjük, majd lehűtjük -70°C-ra. A II. és III. példák szerinti 8,72 g-nyi (0,049 mól) aldehidet feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd hozzácsepegtetjük a fenti, lehűtött elegyhez, majd az elegyet —70 °C-on 5 percig keverjük. Fenil-lítium éteres oldatának további 80 ml-es adagját (1,1 mólos, 0,088 mól) adjuk az elegyhez és a kapott vörös oldatot felmelegítjük -30 X-ra. 15 perc után hozzácsepegtetünk 15 ml metanolt. A kapott elegyet vízzel elkeveijük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etilacetát 80 :20 arányú elegyét használva. 13,2 g 55 (67%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
V. Példa - (b) és (c) reakciólépés dl-3 -Metil-2-[(E)-6 ’-(m-metoxi-fenil)-5 ’-metil-3’-hexenil]-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R4 = -CH3; R2 = -CH3; Rs 0CH3; R’s = —H]
10,1 g (0,025 mól) a IV. példa szerinti Wittig-termék 250 ml etanollal (95%) készült oldatát és 125 ml 0,2 n vizes sósav-oldatot 2 órán át 50- 55 °C-on melegítünk a IX általános képletű vegyü5 let előállítása céljából, majd hozzáadunk 25 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot és 225 ml 95%-os etanolt és a kapott oldatot visszafolyatás mellett 2—1/2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 90: 10 arányú elegyének felhasználásával.
6,3 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
VI. Példa - (d) reakciólépés dl-3-Metil-2-[(E)-6’-(m-metoxi-fenil)-5’-metil-3 ’-hexenil]-2-ciklopentenol előállítása [(III) általános képlet: Rt = -H; R2 = -CH3; R3 = -OH; R4 = —CH3; Rs = -0CH3; R’s = -H]
3,0 g (0,1 mól) az V. példa szerint előállított X általános képletű vegyület 100 ml vízmentes éterrel készült oldatához lassan, -20°C-on hozzáadunk 0,57 g (0,015 mól) lítium-alumínium-hidridet. Az 30 elegyet felmelegítjük 0 °C-ra keverés közben, 30 perc alatt. A hidrid feleslegét telített vizes nátriumszulfát-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk. Az éteres réteget dekantáljuk a keletkező szuszpenzióról. A szuszpenziót kétszer vízmentes éterrel mossuk és 35 az egyesített éteres oldatokat szárazra pároljuk.
3,0 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amit nem vetünk alá további tisztítási műveleteknek.
VII. Példa - (e) reakciólépés d-1- és 3-Metoxi-7a,17-dimetil-Ai.3,s(io),i3(i7). -gonatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képlet: R4 - -CH3; R5 = -OCH3; R6 = -CH3; R’s = —H]
3,0 g (0,01 mól) a VI. példában előállított ciklopentend 165 ml diklórmetánnal készült oldatához 50 -70°C-on, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 2,7 ml (7,3 g, 0,028 mól) ón(IV)kloridot. Az így kapott elegyet 15 percen át -70°C-on keveijük, majd hozzácsepegtetjük 3,3 g nátriumhidroxid 40 ml metanollal készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —60 °C fölé. A kapott elegyet éterrel hígítjuk és kirázzuk 85 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. A szerves réteget elkülönítjük és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószereket lepáriással eltávolítjuk és a 2,9 g súlyú ma60 radékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, 400 ml 80:20 arányú hexán-toluol elegyet és 300 ml 70:30 arányú hexán-toluol elegyet használva. Először 0,90 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 100—120 °C, majd etanolból végzett át65 kristályosítás után 0,79 g (28%) 120-122 °C-on
-5181844 olvadó termékhez jutunk, amely az l-metoxi-7a-metil-izomerből áll. Ezután 1,10 g olajat izolálunk, amiből etanolból végzett kristályosítás után 0,80 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 55—60 °C (28%). A termék a 3-metoxi-7o-metil-izomerből áll. Az anyalúgot szárazra párolva 0,30 g olajos terméket kapunk, amely főként a 3-metoxi-7a- és 70-metil-izomerek elegyéből áll.
VIII. Példa dl-7a-Metil-ösztron-3-metiléter előállítása [(XIII) általános képlet: R5=-CCH3; R6=-CH3; R’j=-H]
0,282 g (0,001 mól) 3-metoxi-7a-metil-17-metil.Ai.3,5(io),i3(i7)-gonatetraén 30ml 9:1 arányú terc-butanol-viz-eleggyel készült oldatát jégben lehűtjük. Az így kapott szuszpenzióhoz 0,265 g (0,002 mól) N-klór-szukcinimidet adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egymás után hozzáadunk 0,10 g nátriumhidrogénszulfitot és 10 ml 20%-os vizes káliumhidroxidot és a kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Hozzáadunk 50 ml hexánt és a kapott vizes réteget eltávolítjuk. A szerves réteget vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot, amely a (XIII) általános képletü 13a,17a-epoxi-származékot tartalmazza, felvesszük 30 ml toluolban és 2 ml bórtrifluoriddal kezeljük szobahőmérsékleten, 1 percen át. A sötétvörös reakcióelegyet éterrel hígítjuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként hexán és etilacetát 9 :1 arányú elegyét használva.
A kapott terméket éter és pentán elegyéből kristályosítva 107 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 138—142 °C. Kitermelés: 36%.
IX. Példa dl-(E)-1 -(m-Hidroxi-fenil)-2-metil-8,11 -bisz-(etiléndioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képlet: R2=-CH3; RS=OH; (X)2 = etiléndioxicsoport; R’5 = -H]
1,21 g (0,03 mól) a IV. példában előállított (E)-l-(m-metoxi-fenil)-2-metil-8,l 1 -bisz (etilén-dioxi)-3-dodecén 16 ml trietilén-glikollal készült oldatát 2 órán át 200°C-os hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, 4 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen hexán és etilacetát 80 :2 arányú, majd 60:40 arányú elegyével kromatografáljuk.
Ezzel az eljárással 0,55 g kiindulási anyagot kapunk, amelyet 0,41 g cím szerinti termék követ színtelen olaj formájában. Kitermelés: 64% a felhasznált kiindulási anyag százalékában kifejezve.
X. Példa — (b) és (c) lépés dl-3-Metil-2-[(E)-6’-(m-hidroxi-fenil)-5’-metil-3 ’-hexenil ]-2-dklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = -CH3; R4 = -CH3; R5 = hidroxi-csoport; R’s = -H]
A IX. példa termékének 0,41 g-nyi mennyiségét az V. példával analóg módon kezeljük. A reakció terméke 0,25 g színtelen olaj. Kitermelés: 84%.
XI. Példa dl-3-Metil-2-/(E)-6’-[m-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-fenil ]-5 ’-metil-3’-hexenil/-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = —CH3; R4 = —CH3; R5 = terc-butil-dimetil-szililoxi; R’j = —H]
0,25 g (0,9 mmól) X. példa szerinti terméket feloldunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban. Hozzáadunk 0,48 g (7 mmól) imidazolt és 0,30 g (2 mmól) terc-butil-dimetil-klór-szilánt. Az elegyet 38 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etilacetát 80:20 arányú elegyével kromatografáljuk. 0,30 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában.
XII. Példa — (d) és (e) lépések dl-1- és 3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-7α, 17 -dimetil-Δ i. 3,5 (ι ο), 13 (17) -gonatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: R4=-CH3; R5 = terc-butil-dimetil-szililoxi; R6 = -CH3; R’,=-H]
0,03 g XI. példa szerinti terméket a VI. példával analóg módon redukálunk (III) általános képletü vegyület). A kapott ciklopentenolt ezután a VII. példa szerinti eljárással ciklizáljuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük komponenseire, amelyet hexán és toluol 9 :1 arányú elegyével végzünk. Ezzel az eljárással először 40 mg 1-szililoxi-vegyületet, majd 140 mg
3-szililoxi-vegyületet különítünk el, mindkettőt olajos formában.
XIII. Példa — (f) reakciólépés dl-l-(m-Metoxi-fenil)-2-hidroxi-8,l 1 -bisz-(etiléndioxi)-3-dodecin előállítása [(XVI) általános képlet: R2=-CH3; RS=-OCH3; R’s =-H; (x)2 = etilén-dioxi-csoport]
1,5 ml (3 mmól) butil-lítium 2 mólos hexános oldatát nitrogcnatmoszférában hozzácsepegtetjük 0,76 g (3 mmól) 6,9-bisz(etüén-dioxi)-l-decin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 10
-613 perces keverés után az elegyhez 0,45 g (3 mmól) m-metoxi-fenil-acetaldehid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keveijük, majd vízzel elkeveijük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljukA maradékot szilikagélen (30 g) végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként étert használva. 0,76 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
XTV. Példa - (g) reakciólépés dl-(E)-1 -(m-Me toxi-fenil)-2-hidroxi-8,11 -bisz(etilén-dioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képlet: R2 =—CH3; R4=—OH; Rs = -OCH3; (X)2 = etiléndioxicsoport; R’5 = -H]
0,76 g XIII. példa szerinti vegyület és 0,40 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 órán át 58 °C-os hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a hidrid feleslegét nedves éter hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrés után kapott oldatát szárazra pároljuk és a maradékot 20 g szilikagélen hexén és etilacetát 60:40 arányú elegyével kromatografáljuk. 0,50 g (65%) terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
XV. Példa - (h) reakciólépés dl-(E)-l -(m-metoxi-fenil)-2-metoxi-8,l 1 -bisz(etilén-dioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képletü vegyület: R2=—CH3; R4 = -0CH3; R5 = -0CH3; (X)2 = etiléndioxicsoport; R’s = -H]
0,50 g XIV. példa szerinti terméket feloldunk 14 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,4 ml hexametil-foszforamid elegyében. Az oldathoz 0,20 g nátriumhidrid 50 %-os ásványi olajas szuszpenzióját és 2 ml metiljodidot adunk, majd a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegyet elkeveijük 50 ml éterrel és vízzel mossuk. Szárítás éa az oldószer lepárlása után a kapott maradékot 20 g szilikagélen hexán és etilacetát 80 : 20 arányú elegyével kromatografáljuk, majd a kromatografálást a fenti oldószerek 60:40 arányú elegyével folytatjuk.
0,40 g (77%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában.
XVI. Példa — (b) és (c) reakciólépések dl-3-Metil-2-[(E)-6 ’-(m-metoxi-fenil)-5 ’metoxi-3’-hexenil]-2-ciídopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = —€H3; R4 = —OCH3; Rs = -0CH3; R’s =-H]
Az V. példával analóg módon a XV. példa termékét a megfelelő cím szerinti ciklopentenonná alakítjuk. A cím szerinti vegyület 0,23 g-ját (77%) kapjuk színtelen olaj formájában.
XVII. Példa - (d) és (e) reakciólépés dl-1,7a- és dl-3,7a-dimetoxi-17-metil-^1,3,5(10),13( 17)-gOnatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: RS=-OCH3; R< = -OCH3; R6 = -CH3; R’5 = -H]
0,15 g XVI. példa szerinti terméket a VI. példában leírt módon redukálunk. Az így kapott 0,145 g-nyi terméket feloldjuk 3 ml vízmentes diklór-metánban és hozzáadjuk 0,15 ml ón(IV)kIorid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatához. Az elegyet -70 °C-on 30 percen át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,0 g nátriumhidroxid 10 ml 90%-os metanollal készült oldatát. Az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen toluollal kromatografáljuk. Először 30 mg l,7a-dimetoxi-vegyületet (o.p.: 131-134 °C) majd 40 g 3,7a-dimetoxi-vegyületet (o.p.: 110-114 °C) eluálunk. További eluálással kis mennyiségű 3,70-dimetoxi-vegyülethez jutunk.
XVIII. Példa
2-(4-Bróm-butil)-furán előállítása
23,8 g (0,35 mól) furán 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük -15 °C-ra. Ezután nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük n-butil-lítium
2,2 mólos hexános oldatának 150ml-ét (0,33 mól) és a reakcióelegyet további 2-1/2 órán át 0°C-on keveijük. Az így kapott oldatot körülbelül egy óra alatt, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 150 g (0,7 mól) 1,4-dibróm-bután 225 ml vízmentes tetrahidroíuránnal készült oldatához, —25 °C-os hőmérsékletei.
A kapott reakcióelegyet további 3 órán át keverjük 0°C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 200 ml telített vizes konyhasóoldatot és a szerves réteget elkülönítjük, majd vízmentes magnéziumszulfáttal szárijuk. VIGREUX™ berendezéssel végzett vákuumdesztillációval 44 g (66%) tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk.
XIX. Példa
8-Bróm-l ,4-bisz(etilén-dioxi)oktán előállítása
20,3 g (0,1 mól), a XVIII. példa szerinti 2-(4-bróm-butil)-furán, 120 ml benzol, 120 ml glikol, 12 ml tömény vizes kénsavoldat és 1,2 g tetra-(n-butil)ammónium-bromid elegyét 96 órán át azeotróp vízelválasztó feltéttel ellátott berendezésben 96 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a benzolos réteget elkülönítjük. A glikolos réteget néhány adag benzollal mossuk, majd az egyesített benzolos rétegeket telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesre mossuk. A benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. A maradékot
-7181844
200 g szilikagélen hexán és etilacetát 8 :2 arányú elegyével kromatografáljuk. így 7,5 g (24 súly%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
XX. Példa
8-Jód-l ,4-bisz(etilén-dioxi)oktán előállítása
7,5 g (0,024 mól) a XIX. példa szerinti bromidot feloldunk 70 ml bután-2-on-ban, majd az oldathoz
6,8 g (0,04 mól) porított káliumjodidot és 0,2 ml piridint adunk. Az elegyet 1-1/2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, éterrel elegyítjük és szűrjük. Bepárlással 8,2 g-nyi terméket kapunk (95 súly%).
XXI. Példa
5,8-bisz(Etilén-dioxi)-oktil-trifenil-foszfónium-jodid előállítása
8,2 g (0,023 mól), a XX. példa szerinti jodidot és 10 g (0,038 mól) trifenil-foszfint feloldunk 70 ml benzolban. Az oldatot keverés mellett 16 órán át forraljuk. Lehűtés után a benzolos réteget dekantáljuk és a viszkózus maradékot feloldjuk kis mennyiségű. acetonban. Éter hozzáadására 5,01 g (35 súly%) kristályos termék válik ki, amelynek olvadáspontja 102-104 °C, míg az anyalúgot éterrel hígítva további 6,0 g (42 súly%) cím szerinti termékhez jutunk, amely azonban kevésbé tiszta és olajos formájú.
XXII. Példa - (a) lépés dl-(E)-1 -(m-Metoxi-fenil)-2-metil-8,11 -bisz (etilén-dioxi)-3-undecén előállítása
3,1 g (0,005 mól) 5,8-bisz(etilén-dioxi)-oktil-trifenil-foszfónium-jodidot 0,89 g (0,005 mól) dl-3-(m-metoxi-fenil)-2-metil-propanal-lal reagáltatunk a
IV. példában leírttal teljesen analóg módon.
1,22 g tiszta cím szerinti terméket kapunk; kitermelés: 63%.
XXIII. Példa - (b) és (c) lépések dl-2-[(E)-6’-(m-metoxi-fenil)-5’-metil-3’-hexenil]-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = —H; R4 = -CH3; Rs =-0CH3; R’s =-H]
1,22 g (3,1 mól) XXII. példa szerinti terméket feloldunk 120ml dimetoxi-etán és 40ml In vizes sósav-oldat elegyében. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 2-1/2 órán át 50-60 °C-on tartjuk, lehűtjük és vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk. A maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 0,95 g mara- dékot feloldjuk 190 ml 95%-os vizes etanol-oldat és 25 ml 0,2 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyében. Az oldatot nitrogénatmoszférában 6 órán át 50 °C-os hőmérsékleten tartjuk. A kapott terméket izoláljuk az V. példában leírttal analóg módon. 0,35 g tiszta cím szerinti terméket kapunk (39%) kissé instabil színtelen olaj formájában.
XXIV. Példa - (d) lépés dl-2-[(E)-6 ’-(m-metoxi-fenil)-5 ’-metil-3 -hexenilj-1 -metil-2-ciklopenten-1 -ol előállítása [(III) általános képlet: R2 = -H; R! = -CH3;
R3 = —OH; R4 = —CH3 ; R’s = —H]
0,284 g (1 mmól) XXIII. példában leírt módon előállított terméket feloldunk 15 ml éterben és az oldatot nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,5 ml 2 mólos metil-lítium-oldatot (3 mmól, felesleg). Az elegyet további 10 percen át —70 °C-on keverjük, majd hozzáadunk néhány csepp telített vizes nátriumszulfát-oldatot. A kapott elegyet felmelegítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
XXV. Példa - (e) lépés dl-1-Metoxi- és dl-3-Metoxi-7a,17-dimetil./^1,3,5(10),13(17).gonatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: R<5=-CH3; R4 = -CH3; Rs = -0CH3; R’s = -H]
0,30 g XXIV. példa szerinti terméket a VII. példában leírt módon ciklizálva 0,07 g 119-122 °C-on olvadó l-metoxi-7a-metil-vegyülethez és 0,08 g 55-60 °C-on olvadó 3-metoxi-7ft-metil-vegyülethez jutunk.
XXVI. Példa dl-3-(m-Metoxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-propán-l-ol előállítása
9,7 g (0,05 mól) 3-(m-metoxi-fenil)-propionsav-metilésztert hozzácsepegtetünk 0,05 ml lítium-di-izopropil-amidoldathoz, amely -78 °C-os hőmérsékletű. Az utóbbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5 g di-izopropilamint elkeverünk 50 ml tetrahidrofuránnal és 23 ml (2,16 mól) butil-lítium hexános oldatával. Az elegyítést 0 °C-on nitrogénatmoszférában végezzük. 10 perces keverés után -78 °C-on
4,8 g (0,06 mól) klór-dimetilétert feloldunk 4,5 g vízmentes hexametil-foszforsav-triamidban és a kapott oldatot a fenti elegyhez csepegtetjük.
További 10 perces keverés után a reakcióelegyet felmelegítjük 0°C-ra, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 80 :20 arányú elegyét használva. 9,5 g
-8181844 dl-3-(m-metoxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-propionsav-metilésztert kapunk színtelen olaj formájában; kitermelés: 80%.
A kapott észter 4,7 g-nyi mennyiségének (0,02 mól) 20 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzáadjuk 0,75 g (0,02 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes éterrel készült, jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hűtés közben hozzácsepegtetünk telített vizes nátriumszulfát-oldatot. Szűrés és az oldószer lepárlása után 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (100%) színtelen olaj formájában.
XXVII. Példa — (a) - (d) reakciólépés dl-3-(m-Metoxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-propanal [(VI) általános képlet: R4=-CH20CH3; Rs = = -OCH3 ; R'5 = —H] és dl-7a-(metoxi-metil)-ösztron előállítása
A XXVI. példa termékét a II. példában leírttal analóg módon oxidáljuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán és etilacetát 80 : 20 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. 74%-os kitermeléssel, színtelen olaj formájában kapjuk meg a megfelelő tiszta terméket.
A kapott aldehidet a IV-VI. példákhoz hasonló módon dl-3-metil-2-[(E)-6’-(m-metoxi-fenil)-5’- metoximetil-3’-hexenil]-2-ciklopentenol-lá alakítjuk, amelyet a VII. és VIII. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon ciklizálunk és dl-7a-metoximetil-ösztron-3-metiléterré alakítunk.
XXVIII. Példa — (a) — (e) reakciólépés dl-7a,l 8-dimetil-őszt ron-3-metil-éter előállítása
A IV—VIII. példában leírt eljárással analóg módon a cím szerinti vegyületet dl-3-(m-metoxi-fenil)-2-metil-propanalból és 5,8-bisz(etilén-dioxi)-decil-trifenil-foszfónium-jodidból kiindulva állítjuk elő. A (IV) és (V) általános képletü intermedierek fizikai állandóit a XXXVI. példa tartalmazza.
XXIX. Példa dl-3-(3,5-Dímetoxi-fenil)-2-metil-propionsav-etilészter előállítása
10,2 g (0,1 mól) etilpropionátot hozzácsepegtetünk 0,1 mól lítium-di-izopropilamid oldatához, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 10 g di-izopropilamin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát elkevertük n-butil-lítium 2,2 mólos hexános oldatának
45,5 ml-ével. Az etilpropionát hozzáadása után, amit -78 °C-on hajtunk végre, az elegyet —78 °C-on 10 percen át keveijük, majd hozzácsepegtetjük 23,Og (0,1 mól) 1,3-dimetoxi-benzil-bromid 9 g vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát. Az elegyet —70 °C-on 10 percen át keveijük és 0 °C-ra melegítjük. Az elegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 19,4 g (77%) tiszta terméket kapunk, amelynek forráspontja 150—155 /0,2 Hgmm.
XXX. Példa dl-3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propanal előállítása [(VI) általános képlet: R4 = —CH3; Rs = — OCH3; R’s=— OCH3]
12,6g (0,05 mól) XXIX. példa szerinti észtert feloldunk 100 ml toluolban. Az oldatot nitrogénatmoszférában -70°C-ra hűtjük és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük di-izobutil-alumínium-hidrid 1,2 mólos toluolos oldatának 44 ml-ét (0,053 mól). A kapott elegyet —70°C-on 30 percen át keveijük, majd vízzel elegyítjük és étert adunk hozzá, végül felmelegítjük szobahőmérsékletre. 2 n vizes kénsav-oldatot adunk mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A szerves réteget elkülönítjük, nátrinmhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 10,2g (98%) cím szerinti vegyület marad vissza.
XXXI. Példa — (a) reakciólépés dl-(E)-l-(3,5-DÍmetoxi-fenil)-2-metil-8,ll-bisz (etilén-dioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képlet: R2 =-CH3; R4 =-CH3; R5 = -0CH3; R’5 = -OCH3; (X)2 = etilén-dioxi-csoport]
J0,2g (0,049 mól) 5,8-bisz(etilén-dioxi)-nonil-trifenil-foszfónium-jodidot 10,2 kg (0,049 mól) dl-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2- metil-propanallal a IV. példában leírttal teljesen analóg módon reagáltatunk. 17,0 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
XXXII. Példa — (b) és (c) reakciólépés dl-3-Metil-2-[(E)-6 ’-(3,5 -dimetoxi-fenil)-5 ’-metil-3 ’-hexenü ]-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = -CH3; R4 = -CH3; Rs =-0CH3;R’s =-OCH3]
A XXXI. példa termékének 17,0 g-ját (0,039 mól) az V. példában leírttal analóg módon a cím szerinti vegyületté alakítjuk. 10,9 g (85%) terméket kapunk színtelen olaj formájában.
ΧΧΧΙΠ. Példa — (d) — (e) reakciólépés dl-1,3-Dimetoxi-7 α, 17 -dimetil-Δ l>3,s(io),i3(i7). -gonatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: R4 =—CH3; Rs = -OCH3; R’s =-0CH3; R« =-CH3)]
-9181844
3,3 g (0,01 mól), a XXXII. példa szerinti terméket a VI. példa szerinti eljárást követve redukálunk és a kapott terméket a VII. példával analóg módon ciklizáljuk. A ciklizálás termékét szilikagélen, hexán és etilacetát 9 :1 arányú elegyével kromatografáljuk. 5
2,2 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 80-90 °C.
XXXIV. Példa dl-1,3-Dimetoxi-7a-metil-A1 ·3 >5 <1 °)-ösztratrién-17-on előállítása [(XIII) általános képlet: R5 = — 0CH3; R’s = -OCH4;
Ré=-CH3] 15
A XXXIII. példa szerinti vegyület 1,56 g-ját (5 mmól) a VIII. példa szerinti eljárást követve a megfelelő ösztron-származékká alakítjuk. 0,36 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok 20 formájában, amelyek 135—140°C-on olvadnak.
XXXV. Példa dl-2-[(E)-6’-(m-Metoxi-fenil)-5’-metil-3’-hexenil]-l-etil-2-ciklopentén-l-ol előállítása [(III) általános képletü R2=-H; R,=—C2H5: R3 = -OH; R4 = -CH3; Rs = -OCH3; R’s = -H]
A XXIV. példával analóg módon 0,284 g (1 mmól) XXTV. példa szerinti terméket etil-lítium feleslegével reagáltatva 0,3 g cím szerinti terméket állítunk elő. Rf (hexán és etilacetát 8 :2 arányú elegye): 0,30 (SiO2); 35
NMR spektrum (CDC13): δ 0,93 (d, J = 6, C-5’-metil), 0,79 és 1,23 (t, J = 7 és q, J = 7, -C2HS), 3,74 (s, -0CH3), 5,3 (m, olef protonok).
C-3-metil), 3,70 (s, -OCH3), 4,5 (m, H C-nél), 5,26 (m, olefin protonok).
dl-3-Metil-2-/(E)-6’-[m-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil]-5’-metil-3’-hexenil/-2-ciklopentenol (XI. példa):
Rf (hexán/etilacetát 8 :2):.0,27 (SiO2); NMR spektrom (CC14);δ 0,17 (s, -liCCH,),), 0,95 (d, 5=6,
I 1
C-5’-metil), 0,97 (s, —^i-t-C4H9), 1,60 (s, C-3-metil),
4,5 (m, H C-nél), 5,3 (m, olefin protonok).
A XII. példa szerinti 1-szililoxi-gonatetraén
Rf (hexán/toluol 9:1): 0,47 (SiO2), NMR spektrum (CDC13): δθ,15 (s, -L-CH3), 0,23 (s, -li-CH3), 1 1
0,75 (d, J = 6,5, 7a-CH3), 1,0 (s, -Si-t-C4H9),
1,63 (s, 17—CH3).
A XII. példa szerinti 3-szililoxi-gonatetraén
Rf (hexán/toluol 9:1): 0,36 (SiO2); NMR spektrum (CDC13): δ 0,17 (s, -|i(CH3)2), 0,83 (d, J = 7, 7a-CH3), 0,97 (s, - k—t—C4H9), 1,61 (s,
17—CH3).
XXXVI. Példa dl-l-Metoxi- és 3-metoxi-7a-metil-17-etil-Δ1 ·3 >5 <10>13 > (17)-gonatetraén előállítása (IV) és (V) általános képletek: R6 =—C2HS; Ra = -CH3, R5 = -OCH3; R’s = -H]
A VII. példa szerinti eljárással analóg módon 0,3 g XXXV. példa szerinti terméket ciklizálunk 0,05 g 1-metoxi-vegyületté [o.p.: 95-100 °C; Rf (hexán/toluol 7:3) = 0,58] és 0,07 g 3-metoxi-vegyületté [olaj; Rf (hexán/toluol = 7:3) = 0,35], NMR spektrum (CDC13): δ 0,86 (d,J = 7, 7a-CH3), 0,95 és 2,05 (t, J = 7 és q, J = 7, 17-C2H5), 3,75 (s, -OCH3).
A találmány szerinti eljárással előállított olajos ciklizálási kiindulási anyagok [(III) általános képletü ciklopentenolok] és olajos (IV) illetve (VI) általános képletü ciklizálási termékek (7a-helyettesített Δ1>3>5(io),i3(17).gonatetraének) fizikai állandói:
A VI. példa szerinti ciklopentenol:
Rf (hexán/etilacetát 6 : 4): 0,47 (SiO2); NMR spektrum (CC14): δ 0,93 (d, J = 6, C—5’-metil), 1,59 (s, dl-3-Metil-2-[(E)-6’-(m-metoxifenil)-5 ’-metoxi-3’-hexenil]-2-ciklopentenol (XVII. példa):
Rf (hexán/etilacetát 6 :4): 0,27 (SiO2); NMR spektrum (CDC13): δ 1,60 (s, C-3-metil), 3,21 (s, 45 C—5’-OCH3), 3,79 (s, Ar-OCH3), 3,70 (q, J=7,
C-5’-H), 4,55 (m, C-l-H), 5,4 (m, olefin protonok).
A XXIV. példa szerinti ciklopentenol:
Rf (hexán/etilacetát 8 :2): 0,31 (SiO2); NMR spektrum (CC14): δ 0,93 (d, J = 6, C-5’-metil), 1,25 (s, C—1— metil), 3,70 (s, —0CH3), 5,1-5,5 (m, olefin protonok).
55
A XXVII. példa szerinti ciklopentenol:
Rf (hexán/etilacetát 6 :4): 0,31 (SiO2); NMR spektrum (CDCI3): δ 1,60 (s, C—3—metil), 3,24 (d, J = 6, 60 C—5’-CH2—O—), 3,28 (s, -OCH3), 3,74 (s, -OCH3), 4,55 (m, C-l-H), 5,30 (m, olefin protonok).
3-Metoxi-7a-(metoxi-metil)-A i.3,s(io),i3(i7)_
-gonatetraén
-10181844 (XXVII. példa): Rf (toluol): 0,17 (SiO2), NMR spektrum (CDQ3): δ 1,62 (s, 17-CH3), 3,25 (s, -OCH3), 3,75 (s, -OCH3), 3,12 és 3,50 (d, J = 10 és dd J = 4 és 10, Ία—CH2OR). A melléktermékként kapott 1 -metoxi-izomer kristályos anyag, amely 5 155-158 °C-on olvad).
dl - 3-Etil-2-[(E) -6 ’-(m-metoxifenil)-5 ’-metil-3 ’-hexenil]-2-ciklopentenol (XXVIII. példa)
Rf (hexán/etilacetát 6 :4): 0,49 (SiO2); NMR spektrum (CDCI3): δ 0,95 (d, J = 6, C—5’—metil), 0,91 és
1,97 (t, J -- 7 és q, J = 7, -C2HS), 3,75 (s, -OCH3),
4,5 (m, H C-nél), 5,3 (m, olefin protonok).
dl-3-Metil-2-[(E)-6 ’-(3,5-dimetoxi-fenil)-5’-metil-3’-hexenil]-2-cildopentenol (XXXIII. példa)
Rf (hexán/etilacetát 6 :4): 0,40 (SiO2); NMR spekt rum (CDCI3): δ 0,94 (d, J = 6, C-5’—CH3), 1,60 (s, 20 C-3—metil), 3,76 (s, 2xOCH3), 4,5 (m, H C-nél),
5,3 (m, olefin protonok).

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás a (IV) és/vagy (V) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
    R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-(l-2 szénatomos)alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    Rs és R5’jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy összesen 3-12 szénatomos trialkil-szilil-oxi-csoport vagy egyikük hidrogénatomot jelent, míg a másik a megadott 35 jelentések egyikét veszi fel;
    R$ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése alkilcsoport, Rj hidrogénatomot jelent, és ha Rí alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 egy lehasadó csoportot, előnyösen hidroxilcsoportot jelent;
    R4, Rs és Rs’ a tárgyi körben megadott jelen15 tésű - alkalmas oldószerben egy vagy több protikus vagy aprotikus Lewis sav hatásos mennyiségével kezelünk, szobahőmérséklet és —150°C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást +10 °C és -100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus Lewis savat használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Lewis savat 0,
  5. 5-5 mól mennyiségben használjuk a (III) általános képletű vegyület 1 móljára számítva.
    30 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protikus Lewis savat használunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan Lewis savat használunk, amelynek pK(2o °c/értéke kisebb mint 2.
    3 lap képletekkel
HU78AO462A 1977-02-24 1978-02-23 Process for preparing 7alpha-substituted 19-nor-steroid derivatives HU181844B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7701972A NL7701972A (nl) 1977-02-24 1977-02-24 Werkwijze ter bereiding van cyclisatie substra- ten voor steroidverbindingen en steroidver- bindingen daaruit.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181844B true HU181844B (en) 1983-11-28

Family

ID=19828046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78AO462A HU181844B (en) 1977-02-24 1978-02-23 Process for preparing 7alpha-substituted 19-nor-steroid derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4177197A (hu)
JP (1) JPS53111045A (hu)
CA (1) CA1112658A (hu)
CH (1) CH642382A5 (hu)
DE (2) DE2858707C2 (hu)
FR (1) FR2381789A1 (hu)
GB (1) GB1593621A (hu)
HU (1) HU181844B (hu)
NL (1) NL7701972A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711667A (nl) * 1977-10-25 1979-04-27 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van cyclisatiesubstraten voor steroidverbindingen en steroidverbindingen daaruit.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH537914A (de) * 1969-02-27 1973-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen pharmakologisch hochwirksamen Östratriols
JPS4956937A (hu) * 1972-08-17 1974-06-03

Also Published As

Publication number Publication date
JPS53111045A (en) 1978-09-28
DE2807786A1 (de) 1978-09-07
NL7701972A (nl) 1978-08-28
DE2858707C2 (hu) 1989-10-05
FR2381789B1 (hu) 1982-10-22
CH642382A5 (de) 1984-04-13
GB1593621A (en) 1981-07-22
CA1112658A (en) 1981-11-17
US4177197A (en) 1979-12-04
JPS6220198B2 (hu) 1987-05-06
FR2381789A1 (fr) 1978-09-22
DE2807786C2 (hu) 1989-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Brownbridge Silyl enol ethers in synthesis-part II
FI80027C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkenoylsyraderivat.
Ishida et al. A new method for the preparation of. DELTA.-alkoxy-. ALPHA.,. BETA.-unsaturated aldehydes and polyenals.
JP2010100629A (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Bosch et al. A stereoselective total synthesis of (.+-.)-muzigadial
HU181844B (en) Process for preparing 7alpha-substituted 19-nor-steroid derivatives
US4987236A (en) Optically active alcohols and process for producing the same
Kraus et al. Total synthesis of 11-deoxydaunomycinone and analogs by a tandem Claisen-Diels-Alder strategy
Abad et al. New route to herbertanes via a Suzuki cross-coupling reaction: synthesis of herbertenediol
JPH0557974B2 (hu)
US5449844A (en) Intermediates for preparing vitamins A and E and carotenoids
KR101042103B1 (ko) 도미노 알돌형 반응 및 6π―전자고리화 반응을 이용한 피라노스틸벤 화합물의 합성방법
HU184749B (en) Process for preparing cyclopentenyl derivatives
JPS5943465B2 (ja) ６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
HU205338B (en) New process for producing diphenyl acetylene derivatives by 1,2-1,4 addition
JPH0466219B2 (hu)
Br Synthesis of Leiodelide A 1. Subunit A
JPH04225990A (ja) １−アルコキシヘキサトリエン−２−カルボン酸エステルの製造法
US4186142A (en) Cyclization substrates and 6α-substituted 19-norsteroid derivatives
Hrnčiar et al. On the Synthesis of 2-Substituted (η 6-Indan-1, 3-dione) tricarbonylchromium Complexes
JPH0144696B2 (hu)
JP2517743B2 (ja) 光学活性アルコ―ルの製造法
US4927963A (en) Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
HU181846B (en) Process for producing substituted steroide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee