FI63740B - Aldehyd anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av prostaglandiner - Google Patents
Aldehyd anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av prostaglandiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63740B FI63740B FI3438/73A FI343873A FI63740B FI 63740 B FI63740 B FI 63740B FI 3438/73 A FI3438/73 A FI 3438/73A FI 343873 A FI343873 A FI 343873A FI 63740 B FI63740 B FI 63740B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- multiplet
- ethyl acetate
- toluene
- mixture
- Prior art date
Links
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(*IC1IC(*)CC1I)=O Chemical compound CC(*IC1IC(*)CC1I)=O 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical class O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-OUBTZVSYSA-N Urea-13C Chemical group N[13C](N)=O XSQUKJJJFZCRTK-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCC1 UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-FSIHHBCRSA-N (2E,4E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC\C=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-FSIHHBCRSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEWNTLWCRYSRY-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=CO1 Chemical group [CH2]C1=CC=CO1 IPEWNTLWCRYSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQIVRADFTDIBRW-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC1CCCC1 XQIVRADFTDIBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RBF7! [B] /njKUULUTUSjULKAlSU , , η a a
Ma 1 UTLAGGN I NGSSKRIFT 00 • C(45) r tcr.ti: n;. : ty 10 0°: 1023 (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 c 59/74-, 59/11 SUOMI—FINLAND (21) PBt«nttlh»k«mui — PatancanaMcning 3^38/73 . (22) H»kumi*pllv* — AnaAknlnpdif 07 · 11 73 ' ' (23) AlkupUvt—GUtlghattdag 07.11.73
(41) Tullut luikituksi — Bltvit offwtMg H. 05. 7U
Patentti· ja rekisterihallitus . , „ m-.___ „L ___^ (44) Nihtlvllulpunon |s kuuL)ulkslsun pvm. — 29.01.83 rstsnt· ©en register sty relsan Anseks» utiagd och utuskintwi puMicursd ~ (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkaus—Bsflrd priority i0 *11' ^2 15.01.73, 15.08.73 Englanti-England(GB) 52010/72, 2033/73, 39578/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3<IF, Englanti-England(GB) (72) Keith Blakeney Mallion, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Välituotteena prostaglandiinien valmistuksessa käytettävä aldehydi -j Aldehyd användbar som mellanprodukt vid framställning av prostaglandiner Tämä keksintö koskee kemiallisia välituotteita ja erityisesti se koskee kemiallisia välituotteita, joita voidaan käyttää prostaglandiinien ja prostaglandiinin tapaisten yhdisteiden valmistukseen.
Keksinnön kohteena on aldehydi, jolla on kaava R2 K\9 712 V^^ICHO 3/ 13 R° 63740 jossa R^ on enintään 5 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliradikaali, A on 2.3- etyleeni- tai cis-vmyleemradikaali, ja R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät hydroksia, tai enintään 15 hiiliatomia sisältävää 1.2 „ ...
aroyylioksia tai R ja R muodostavat yhdessä oksikarbonyyliradikaalm, jossa happiatomi on liittynyt hiiliatomiin 9 ja hiiliatomi on liittynyt hiiliatomiin 2.
Sopiva merkitys R^:lle sen ollessa alkoksikarvonyyliradikaali on esim.
2 .3 metoksikarbonyyliradikaali. Sopiva merkitys R :lle ja R :lle, kun se on enintään 15 atomia sisältävä aroyylioksiradikaali, on esim. bentsoyylioksiradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu, esim. U-fenyylibentsoyylioksi- tai 3,5~ dinitro-bentsoyylioksiradikaali.
On huomattava, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään neljä asymmetristä hiiliatomia, nimittäin hiiliatomit 8, 9, 11 ja 12, joiden konfigu-raatiot on määritelty kaavassa I, ja että hiiliatomit 2, 3 tai 1+ voivat myös olla asymmetrisesti substituoituja, joten on selvää, että tällaiset yhdisteet voivat esiintyä vähintään kahdessa optisesti aktiivissa muodossa. On ymmärrettävä, että tämä keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemista muotoa ja jokaista optisesti aktiivista muotoa, joka on käyttökelpoisen, optisesti aktiivin prostaglandiinin tai prostaglandiinin tapaisen yhdisteen edeltäjäyhdiste, jolloin on yleisesti ja hyvin tunnettua, miten optisesti aktiiveja muotoja voidaan saada.
Kaavan I mukainen aldehydi voidaan valmistaa menetelmin, jotka ovat sinänsä tunnettuja analogisten yhdisteiden valmistuksesta, kuten suorittamalla hapan hydrolyysi yhdisteelle, jonka kaava on R2
CC
V-"" CH=X
kV
II
63740 12 3 .
jossa A, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja X merkitsee kahta alkoksi- radikaalia, joissa kussakin on enintään 5 hiiliatomia (esim. metoksiradikaa-leja) tai alkyyleenidioksiradikaalia, jossa on 2-6 hiiliatomia (esim. etyleeni-dioksi-, trimetyleeni-1,3-dioksi- tai 2,2-dimetyylitrimetyleeni-l,3-dioksiradikaalia).
Hydrolyysi suoritetaan sopivasti kaksifaasisysteemissä, jossa on vesifaa-sina väkevä kloorivetyhappo ja siihen sekoittumattomana orgaanisena faasina 2 tilavuus-^ isopropanolia sisältävä kloroformi. Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä useita eri reaktioteitä käyttäen orgaanisen kemian standardimenetelmiä. Ainoastaan esimerkkeinä kuvataan kolme vaihtoehtoista lähtöaineiden II valmistusmenetelmää.
ä/3-dimetyylioksimetyyli-2,3,3^/3,6oi/S-tetrahydro-5-°Miydroksi-6/3-jodi-2-oksosyklopenteno/b/furaania (III) käsitellään tributyylitinahydridillä, jolloin saadaan dejodattu laktoni IV. 5<*-hydroksiryhmä suojataan tetrahydropyran-2-yyli-eetterinä V, laktoni pelkistetään laktoliksi VI käyttäen di-isobutyylialumiini-hydridiä, ja laktoli saatetaan reaktioon (L-karboksibutyyli)trifenyylifosfonium-bromidin kanssa, jolloin saadaan syklopentanolijohdannainen VII, joka metanolyy- sissä muodostaa metyyliesterin tetrahydropyranyylieetteriryhmän samanaikaisesti 1 2 3 hydrolysoituessa, jolloin saadaan lähtöaine II (R = metoksikarbonyyli, R = R = hydroksi, A = cis-vinyleeni).
Lisäksi yllä kuvatun lähtöaineen II kaksi hydroksiryhmää voidaan esteröidä, jolloin saadaan kaavan II mukaista lähtöainetta (R = metoksikarbonyyli, R = 3 R = alkanoyylioksi tai aroyylioksi), tai metoksikarbonyyliryhmä voidaan pelkistää esim. litiumalumiinihydridillä, jolloin saadaan kaavan II mukaista lähtöainetta 1 2 "3 (R = hydroksimetyyli, R = RJ = hydroksi, A = cis-vinyleeni).
Vaihtoehtoisessa menetelmässä sellaisen lähtöaineen II valmistamiseksi, missä A on cis-vinyleeni, syklopentenofuraanista III suoritetaan dejodaus yhdisteeksi IV, kuten yllä on kuvattu, ja dejodatun laktonin pelkistys hydroksilakto-liksi VIII. Tämän hydroksilaktolin reaktiossa (L-karboksibutyyli)trifenyylifosfo- niumbromidin kanssa saadaan syklopentaanidiolijohdannainen IX, so. sellainen ..... . . .23 lähtöaine II, missä A on cis-vinyleeni, R ja R ovat hydroksi, ja X merkitsee kahta metoksiradikaalia.
1» 63740 0 ,° A Λ X ^ CHfOCH,), aCH(OCH,2 1 : HO H0
in XV
0 s™ A n THP.O ^:°
V VI
HO%
/^r'‘ ^Ss==:=:^SSv^^S^COOH
—* Vk —*11 / ^CHCOCH,)5 / 32
THP.O
VII
5 63740
r0H
«Λ - —* rl CH(OCH3)2
HO
VIII
\ ^COOH
__* <X
Y^^CHCOCHj) 2
HO
IX
6 63740
Lisäksi syklopentaanidiolijohdannaisen IX metanolyysissä saadaan metyyli- 2 o esteri (II, A * cis-vinyleeni, R = R° = hydroksi, X = kaksi metoksiradikaalia, ja R1 = metoksikarbonyyli), ja pelkistämällä metyyliesteri esimerkiksi litium-alumiinihydridillä saadaan lähtöaine II (A = cis-vinyleeni, R^ = RJ = hydroksi, X merkitsee kahta metoksiradikaalia, ja R^ = hydroksimetyyli).
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa A on etyleeniradikaali, voidaan valmistaa syklopentanolijohdannaisesta VII esteröimällä metyyliesteriksi X diatsometaanilla, muuttamalla (k-fenyylibentsoyylioksi)-yhdisteeksi XI ja hydrolysoimalla tetrahydropyranyyliradikaali, jolloin saadaan hydroksiyhdiste Λ p XII, joka hydrataan halutuksi lähtöaineeksi II (R * metoksikarbonyyli, R - U-• · 3 fenyylibentsoyyIloksi, R = hydroksi, ja A = etyleeni).
HO
\ VI1 ^ <Jl , —> / ^ch(och3)2
THP.O
X
PBO
\ \ ^/\c02CH3 T^^CHiOCH ) THP.O -5 ^
XI
PBO
C02Cii3 -* 11 / CH(0CH3)2 /
HO
PB U-fenyylibentsoyyli n
XII
63740
Kaavan I mukaiset aldehydit ovat käyttökelpoisia valmistettaessa prostaglandiinia tai prostaglandiinin tapaista yhdistettä, jolla on kaava cVz-<c»2>/
<A
/ Y.CH(0H)R6
HO
• 1 . , 4 jossa R merkitsee samaa kuin yllä, R on hydroksiradikaali tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiradikaali, ja R^ on vetyatomi, Y on etyleeni- tai trans-vinyleeniradikaali, Z on etyleeni- tai cis-vinyleeniradikaali, ja R^ on haarautunut tai haarautumaton 4-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali; kaavan 1 7 ... 1 -A .OR mukainen radikaali, jossa A on 1-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradi- . . 7 kaali ja R on 1-^ hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai 5-7 hiiliatomia ... ... 17 sisältävä sykloalkyyliradikaali, sillä edellytyksellä, että A ja R yh- 2 8 teensä sisältävät enintään 10 hiiliatomia; tai kaavan -A R mukainen radi- 2 . . ..... ...
kaali, jossa A on suora sidos tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleemradikaali, 0 ja R on aryyliradikaali, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniato- meille, nitroradikaaleilla, alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkoksi- tai alkoksi- alkyyliradikaaleilla, joissa kussakin on 1-3 hiiliatomia, tai dialkyyliaminoradi- kaaleilla, joissa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia; 3 4 9 . 3 kaavan -A .A .R mukainen radikaali, jossa A on 1-3 hiiliatomia sisältävä alky- leeniradikaali, jossa on substituentteina 0, 1 tai 2 alkyyliradikaalia, joissa . ... . 4 . ... . .
kussakin on 1-3 hiiliatomia, A on happi- tai nkkiatomi, sulfmyyliradikaali ...... 9 tai alkyyli-iminoradikaali, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja R on aryyli-, bentsyyli- tai furfuryyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksi-, nitro- tai fenyyliradika&leilla, halogeeniatomeilla, alkyyli-, alkenyyli-, halogeenialkyyli- , alkoksi-, alkenyylioksi- tai asyyliaminoradikaaleilla, joissa on 1-4 hiiliatomia, tai dialkyyliaminolla, jonka alkyyliryhmissä on 1-3 hiili-atomia; tai kaavan -A^.A^.R^ mukainen radikaali, jossa A^ merkitsee samaa kuin yllä, A^ on happi- tai rikkiatomi, sulfinyyli-, sulfonyyli-, imino- tai alkyyli-iminoradikaali, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai suora sidos, tai A ja A ovat kumpikin suora sidos, ja R on aromaattinen heterosyklinen radikaali, jossa on yksi tai 63740 kaksi 5~ tai 6-jäsenistä rengasta, jolloin vain toinen rengas sisältää 1 tai 2 ei-vierekkäin olevaa typpi-heteroatomia, ja jossa on mahdollisesti 1-3 alkyyli-radikaalia tai halogeeniatomia substituentteina. Kaavan XIII mukainen yhdiste voi lisäksi sisältää 1-1+ hiiliatomia sisältävän alkyyliradikaalin substituenttina trimetyleeniryhmässä. Kun kyseessä ovat yhdisteet, joissa R^ on karboksiradikaali, ne voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodossa. Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattavalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (R^^O) PO.CH COR^ mukaisen fosfonaatin kanssa vahvan emäksen läsnä- ollessa, tai kaavan Ph^P:CH.C0Ru mukaisen fosforaanin kanssa, joissa kaavoissa 6 11 R merkitsee samaa kuin yllä, ja R on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, jolloin saadaan enoni, joka pelkistetään esimerkiksi sinkkiboorihydridillä, alumiinitri-isopropoksidilla tai di-isobornyylioksialumiini-isopropoksilla kaavan XIII mukaiseksi prostaglandiiniksi tai prostaglandiinin-tapaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan I mukaiset aldehydit ovat lisäksi käyttökelpoisia välituotteina sellaisen kaavan XIII mukaisen prostaglandiinin tai prostaglandiinin tapaisen 1+ . 5 yhdisteen valmistamiseksi, jossa R ja R muodostavat yhdessä oksoradikaalin, ja r\ Z, Y ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin kaavan I mukainen aide- 2 hydin, jossa R on suojattu hydroksiradikaali, esim. H-fenyylibentsoyylioksi- 3 ... .
radikaali, ja R on hydroksiradikaali, saatetaan reagoimaan yllä kuvatulla tavalla fosfonaatin tai fosforaanin kanssa enonin muodostamiseksi, joka pelkiste- ... ... . . 1+
taan kaavan XIII mukaiseksi prostaglandiinin tapaiseksi yhdisteeksi, jossa R
5 on suojattu hydroksiradikaali, ja R on vetyatomi. Tama yhdiste XIII saatetaan reagoimaan 2,3-dihydropyraanin kanssa, jolloin saadaan vastaava bis(tetrahydro- pyranyylieetteri), l+-fenyylibentsoyyliradikaali hydrolysoidaan hydroksiradi- kaaliksi, hydroksiyhdiste hapetetaan esim. Jones*in reagenssilla tai Collins*in reagenssilla vastaavaksi 9-okso-yhdisteeksi, ja tetrahydropyranyylieetterien ... . . . 1+ .
hydrolyysin avulla saadaan prostaglandiinin tapainen yhdiste XIII, jossa R ja R^ muodostavat yhdessä oksoradikaalin.
Prostaglandiinin ja prostaglandiinin tapaisten yhdisteiden synteesissä on kaavan I mukaisen yhdisteen käytössä etuna normaaliin synteesiin verrattuna se, että R^:n sisältämä sivuketju liitetään viimeisenä vaiheena. Esillä oleva keksintö on siten erityisen sopiva valmistettaessa prostaglandiinin tapaisia yhdisteitä, joissa R^ on herkkä hapon, di-isobutyylialumiinihydridin tai Wittig*in reagenssien vaikutukselle, jotka normaalissa synteesissä ovat ne reagenssit, joita käytetään sen jälkeen, kun R^ on liitetty molekyyliin. Esillä oleva keksintö on myös erityisen sopiva 1-sarjaan kuuluvien prostaglandiinien ja prostaglandiinin tapaisten yhdisteiden valmistamiseksi, so. kaavan XIII mukaisten yhdisteiden, joissa Z on etyleeniradikaali, koska karboksyylisivuketjussa oleva kaksoissidos voidaan pelkis- 9 63740 tää suoraan, kun taas nonnaalissa synteesissä on tarpeen selektiivinen pelkistys 5-cis-kaksoissidoksen pelkistämiseksi ilman 13-trans-kaksoissidoksen pelkistämistä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkeissä Rp-arvot on saatu silikageelilevyillä, joita tuottaa kaupallisesti Merck, Darmstadt, ja täplät saatiin näkyviksi joko fluoresenssin avulla UV-säteilyssä, tai suihkuttamalla levyille serium(IV)ammoniumnitraatin liuosta rikkihapossa.
Esimerkki 1
Metyyli-7~ di metoksimetyyli-3^,56^:di~(^-fenyylibentsoyylioksi)-syklo- pent-lolryyli^hept-5-cis-enaattia (500 mg) sekoitettiin voimakkaasti argonatmosfäärissä io minuuttia 2-faasisysteemissä, jossa oli 2 % isopropanolia kloroformissa (20 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (10 ml). Kloroformikerros erotettiin, ja vesi-kerros uutettiin kloroformilla (20 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (20 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin. Öljymäinen jäännös kiteytyi kuivattaessa korkea-tyhjössä, jolloin saatiin metyyli-7-^2/5-formyyli-3«<,5e<-di-(4-fenyylibentsoyyli-oksi)-syklopent-l°t-yyli_7hept-5-cis-enaattia, Merk'in piigeelillä 254 levyillä oli 0,4 (5 % etyyliasetaattia tolueehissa). Nmr-spektri deuteriokloro-formissa oli yhtäpitävä odotetun rakenteen kanssa, ja siinä oli seuraavat pääsignaalit (.Tarvot): 3,51, 3H, singletti, metyyliesteri.
5,3~5»6, 1*H, multipletti, /CH-0- ja olefiiniset protonit.
7,3-8,0, 2H) H
) dubletteja, // _r?n.o-
8,0-8,2, 2H) \=/^H
7,22-7,73, lUH, multipletti loput aromaattisista protoneista 10,01-10,lU, 1H, dubletti, -CH0
Analyyttinen näyte, sul. piste 93“97°C, saatiin trituroimatlla yllä kuvattua näytettä eetterin kanssa.
Lähtöaineena yllä olevassa menetelmässä käytetty metyyli-7-^/^-äimetoksi-metyy li-3^(|5<^ di-(U-fenyylibentspyy lioksi )syklopent-l«iryyli7hept-5-cis-enaatti voidaan valmistaa seuraavasti: ly^-dimetoksimetyyli-2,3,3ö(//9,6o^-tetrahydro-5^hydroksi-6 ^-jodi-2-oksosyklopenteno/t)?furaania (III, 4,0 g) kuivata s a tolueenissa (U0 ml) sekoitet- 63740 10 tiin argonatmosfäärissä 80°C:ssä tri-n-butyylitinahydridin (6,6 g) kanssa 1δ tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännöstyä sekoitettiin petrolieetterin (k.p. ^0-60°C, 100 ml) kanssa 30 minuuttia. Liuotin dekantoitiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin "Florisil" (tavaramerkki) piigeelillä (50 g). Eluoimalla seoksilla, jotka sisälsivät 25 % etyyliasetaattia tolueenissa ja lopuksi etyyliasetaatilla saatiin U^>-dimetoksimetyyli-2,3,3(^,6€4^-tetra-hydro-5 -hydroksi-2-oksosyklopenteno£&/furaania öljynä, R^ = 0,3 (20 % asetonia kloroformissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput (S arvot): 3,^0 ja 3,^2, 6η, 2 singlettiä, metoksi 0^-1+,36 ) HI, multipletti, 5/^protoni ) 1H, dubletti, -CH(OMe) ) 2 ) 1H, multipletti, 6ö(/3protoni k/b -dimetoksimetyyli-2,3,3o,6*^/5-tetrahydro-5°^"hydroksi-2-oksosyklo-penteno/^7furaania (IV, ^,01 g) sekoitettiin argonatmosfäärissä kuivassa tolueenissa (30 ml), ja saatua liuosta käsiteltiin ylimäärällä vastatislattua di-hydropyraania (17 ml), sitten lisättiin 2,0 ml liuosta, jossa oli 0,1 paino/ tilavuus-?» tolueeni-p-sulfonihappoa kuivassa tetrahydrofuraanissa. 3A tunnin kuluttua seosta käsiteltiin pyridiinillä (0,50 ml), sitten se jaettiin etyyliasetaatin (150 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin (75 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raaka laktoni, i+/A-dimetoksimetyyli-2,3,3c>^ö,»6oy5rtetrahydro-2-okso-5p^‘(tet-rahydropyran-2-yylioksi)-syklopenteno/b?furaani, (V), R^, = 0,70 (20 % asetonia kloroformissa). Raaka laktoni liuotettiin sekoittaen kuivaan dimetoksietaaniin (120 ml) argonatmos f ääri es ä noin -60°C:ssä (kloroformi -Drikol^-jäähdytyshaude), ja liuokseen lisättiin l,7~m di-isobutyylialumiinihydridiä (11,2 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin metanolia (3 ml), seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja se jaettiin etyyliasetaatin (600 ml) ja 1:1 kyllästetty suolaliuos vesi-seoksen (300 ml) kesken. Koko seos suodatettiin "Hyflo" (tavaramerkki) piigeelin lävitse ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (300 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin raaka laktoli (VI) ly3-dimetoksimetyyli-2 .S.SJ^.Ss^-tetrahydro^-hydroksi-Sofcritetrahydropyran^-yylioksiJ-syklopenteno/b^ furaani öljynä, Rp = 0,U (20 % asetonia kloroformissa).
II
11 63740 (U-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (2^,8 g) liuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa (DMSO, 50 ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä jäähdyttäen jää-vesihauteella, ja käsiteltiin 2-m metaanisulfinyylimetyylinatriumilla DMS0:ssa (5U,5 ml, 2,5 ekvivalenttia) vastaavan ylidin muodostamiseksi. Ylidi-liuokseen lisättiin sitten raaka laktoli (VI, 6,3'g) kuivassa DMS0:ssa (150 ml) huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 1/U tuntia, sitten lisättiin vettä (1 ml).
DMSO haihdutettiin sitten korkeatyhjössä lämpötilassa, joka ei noussut yli 50°C:n. Jäännöksenä saatu kumi jaettiin eetterin (U x 225 ml) ja veden (150 ml) kesken. Vesikerros erotettiin, tehtiin happameksi 2-n oksaalihapolla noin pH 4:ään, ja uutettiin sitten 1:1 eetteri-pentaaniseoksella (3 x 300 ml). Uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raaka happo (VII), 2^>-di-metoks imetyy li -5«U;hydroks i~3oi; (tet rahy dr opyr an-2-yy 1 i oks i) syklopent-l^yylihept- 5-cis-eenihappo öljynä, joka sopii käytettäväksi synteesin seuraavaan vaiheeseen. Kromatografian avulla puhdistettiin näyte piigeelillä (0:1) eluoimalla tuote tolueenilla, jossa oli 2 % metanolia, saatiin öljy, Rp = 0,U (5 % metanolia metyleenikloridissa). Nmr-spektrissä deuteriokloridissa oli seuraavat tyypilliset huiput (S arvot): 3,35i 6H, singletti, metoksi 3,3-3,65, 1H, ) 3,68-U,0, 1H, ) multipletteja, ^>CH-0- h ,00-1+ ,19, 2H,) ) U,19-U.38, 1H.) ) 14,6-14,8, 1H) 5,09-5,78, 2H, multipletti, olefiiniset protonit
Raaka happoa (VII, 14,148 g) metanolissa (I45 ml) sekoitettiin argonatmos f äärissä huoneen lämpötilassa tolueeni-p-sulfonihapon (2I4O mg) kanssa 2 3/1* tuntia. Sitten liuos jaettiin etyyliasetaatin (300 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin (60 ml) kesken ja sen jälkeen kyllästetyn suolaliuoksen (60 ml) kanssa. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä raaka esteridioli, metyyli-7-/^ö-dimetoksi- metyyli-3o£5Jc<iihydroksisyklopent-l<i(:yyli?-hept-5-cis-enaatti öljynä, Rp = 0,65 (10 % metanolia metyleenikloridissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat pääasialliset huiput (£ arvot): 63740 12 3,39, 6h, singletti, ) ... )3 metyyli ryhmää 3,6U, 3H, singletti, j U,03~U,3, 3H, ) multipletti, ^?CH-0- ) ^ ) dubletti, >CH(0Me)2 5,1-5,7, 2H, multipletti, olefiiniset protonit
Raaka esteridioli (3,3 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (50 ml) argonat-mosfäärissä ja liuosta käsiteltiin p-fenyylibentsoyylikloridilla (9,2 g) ja sekoitettiin 17 tuntia. Sitten lisättiin vettä (0,8 ml) ja sekoitusta jatkettiin 3~U tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, siihen lisättiin tolueenia pyridiinin atseotrooppiseksi poistamiseksi. Jäännös jaettiin tolueenin (300 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (150 ml) kesken. Koko seos suodatettiin "Hyflon" läpi, ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesikerros uutettiin tolu-eenilla (150 ml), ja orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, sitten liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiteinen kiinteä jäännös. Tätä trituroitiin perusteellisesti metanolin kanssa (JO ml), seos suodatettiin, ja tuote pestiin vielä meta-nolilla (3 x 10 ml), jolloin saatiin dimetyyliasetaali, metyyli-7-{§y3-dimetoksi-metyyli-3o(,5<Adi-(U-fenyylibentsoyylioksi )-syklopent-lo£-yyli/hept-5-cis-enaatti valkeana kiinteänä aineena, sul.piste 10U,5-106,5°C, Rp = 0,5 (5 % asetonia to-lueenissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa oli seuraavat tyypilliset signaalit ( S arvot): 3,Ui, 3H, singletti ) 3,U7, 3H, singletti ) metyylejä 3,52, 3H, singletti) U,59-U,6l, 1H, dubletti, ^CH(0Me)2 5,17-5,70, UH, multipletti, 2 x CH-0- ja 2 olefiinista protonia
7,80-8,00 , 2H, ) _-—-H
) dubletti, >/ Λ__C0.0- 8,00-8,20 2H, )
Analyyttisellä näytteellä, joka oli kiteytetty 3 kertaa etanolista, oli sulamispiste 105-107°C.
Il 13 63740
Esimerkki 2
Dimetyyliasetaalia, metyyli-7-Z2/3-dimetoksimetyyli-3o*,5ol-dihydroksisyklo-pent-1e£-yyli7hept-5-cis-enaattia (90 mg) sekoitettiin argonatmosfäärissä 2 % isopropanolia sisältävän kloroformin (l+,5 ml) ja 1:1 vesipitoisen kloorivetyhapon (2,25 ml) seoksessa 12 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesipitoinen kerros uutettiin kloroformilla (5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset jaettiin etyyliasetaatin (5 ml) ja kyllästetyn natriumkarbonaatin (1+ ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (4 ml) ja kuivattiin, ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin aldehydi, metyyli-7-/^®-formyyli-3i*,5i*-dihydroksisyklopent-1tf‘-yyli7hept-5-cis-enaatti, R = 0,2 (eetteri). Nmr- f spektrissä deuteriokloroformissa oli seuraavat tyypilliset huiput ( S arvot): 3,58, 3H, singletti, metyyliesteri 1+,12-1+,30, 1H, leveä singletti) 1+,30-1+,55, 1H, leveä singletti] 2 X ^CH-°" 5,2-5,6, 2H, multipletti, cis olefiinisia protoneja 9,78-9,83, 1H, dubletti, aldehydiprotoni Lähtöaineena käytetty dimetyyliasetaali valmistettiin seuraavasti:
Asetaalia, metyyli-7-Z2-/3-dimetoksimetyyli-3<*,5o*-di (U-fenyylibentsoyyli-oksi)-syklopent-1<*-yyli7hept-5-cis-enaattia (saatu esimerkin 1 viimeisessä osassa kuvatulla tavalla) (500 mg) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonatmos-fäärissä 22 tuntia kuivan metanolin (7,0 ml) ja metyleenikloridin (1+ ml) seoksessa jauhetun vedettömän kaliumkarbonaatin (205 mg, 2 ekvivalenttia) kanssa. Seos tehtiin sitten happameksi pH 3:een 2-n kloorivetyhapolla (2 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (1 x 20 ml, 1 x 10 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (5 ml) ja suolaliuoksella (5 ml). Liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, josta kromatografoinnin jälkeen "Florasililla" (l+,5 g), eluoimalla eetterillä saatiin haluttu lähtöaine.
14 63740
Esimerkki 3
Metyy li-7-^^ “ dime toks imetyy li - 3oi:hy drok si-5Jb (- f enyy libents oyy li oks i)-syklopent-l^kyyli^heptanaattia (1+00 mg) sekoitettiin voimakkaasti argon atmosfäärissä 10 minuuttia 2-faasisysteemissä jossa oli 2 % isopropanolia kloroformissa (16 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (Ö ml). Koko reaktioseos kaadettiin ylimäärään kyllästettyä bikarbonaattia, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-7_ ^2y6-fornyyli-3othydroksi-5c4: (1-fenyylibentsoyylioksi )syklopent-lJtyyli?heptanaat-tia kirkkaana öljynä-, R^ = 0,2 (eetteri).
Yllä olevassa prosessissa lähtöaineena käytetty 7-^2y^-dimetoksimetyyli-3Js;hydrokfenyylibentspyylioksi)syklopent-ljkyyli^heptanaatti voidaan valmistaa seuraavasti: 7-/2y3-dimetoksimetyyli-5Jibydrokei-3<^(tetrahydropyran-2-yylioksi)syklopent-lJ^yyli?hept-5~cis-eenihapon (1*>9 g) liuokseen eetterissä (20 ml) lisättiin ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta. 20 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa ylimäärä diatsometaania haihdutettiin argonvirran avulla, ja eetteriliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (5 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-7~/2/3-dimetoksimetyyli-5ot:hydroksi-3ct,('tetrahydropyran-2-yylioksi )-syklopent-lofc-yyli^hept-5-cis-enaattia kirkkaana öljynä, R^ = 0,6 (5 % metanolia metyleenidikloridissa). Nmr-spektrissä deuterio-kloroformissa saatiin seuraavat huiput (tarvot): 3,1+, 6h, singletti, -CH(OCH3)2 3,6, 3H, singletti, -COOCH^ 1+,7, 1H, leveä singletti, -CH(0CH3)2 5,1+5, 2H, multipletti, olefiiniset protonit
Metyyli-7-^/^-dimetoksimetyyli-5e+t-hy droksi- 3Jc (tetrahydropyran-2-yylioksi) -syklopent-ldk-yyli?hept-5-cis-enaattia (**»3 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (50 ml) argonatmosfäärissä, ja liuosta käsiteltiin p-fenyylibentsoyylikloridilla (1+,65 g) sekoittaen 17 tuntia. Sitten lisättiin vettä (2,5 ml) ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, lisättiin tolueenia pyridiinin poistamiseksi atseotrooppisesti. Jäännös jaettiin tolueenin (300 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (150 ml) kesken. Koko seos suodatettiin "ilyflon" lävitse ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tolu-eenilla (150 ml), ja orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella li 63740 15 (100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 7-metyyli-^2/3-dimetoksimetyyli-5o£.(l*-fenyylibentso-yylioksi)-3di:(tetrahydropyran-2-yylioksi)syklopent-lo^yyli7hept-5-cis-enaattia kirkkaana öljynä, R = 0,8 (eetteri) ja nmr-spektrissä deuteriokloroformissa Γ saatiin seuraavat huiput (£ arvot): 3,1+2, 6H, dubletti, -CH(0CH3)2 3.6, 3H, singletti, -COOCH^ 5,1+, 2H, multipletti, olefiiniset protonit 7.2- 8,2, 9H, multipletti, aromaattiset protonit
Metyyli-7-^2y^dimetoksimetyyli-Jo^·(U-fenyylibentsoyylioksi)-3 -(tetra-hydropyran-2-yylioksi)syklopent-lo^yyli?hept-5-cis-enaattia (6,1+9 g) kuivassa metanolissa (ll+O ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa tolueeni-p-sulfonihapon (9,1+ ml vedettömän tolueeni-p-sulfonihapon 1 ?:sta liuosta kuivassa tetrahydropyraanissa) kanssa 2,5 tuntia. Lisättiin pyridiiniä (5 ml) ja tolu-eenia (1*0 ml), ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (50 ml) kesken, ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (2 x 30 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin metyyli-7~^5^-dimet oksimetyyli-3^hydroksi~5<A(U-fenyyli-bentsoyylioksi)syklopent-Jo^-yyli7hept-5-cis-enaattia kirkkaana öljynä, R = 0,1+ (eetteri), M (trimetyylisilyylijohdannaisella) = 568,281+1 (laskettu kaavasta C^H^Si = 568,2856).
7-^2//C>“dimetoksimetyyli-3Jthydroksi-5d^ (^-fenyylibentsoyylioksi )-syklopent-l^-yyli7hept-5-cis-en6Witin (1 g) liuosta etyyliasetaatissa (1+0 ml) sekoitettiin yli yön vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 5 #:sen pal-ladiumhiilen (500 mg) kanssa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla "Hyflon" lävitse ja liuotin haihdutettiin suodoksesta, jolloin saatiin haluttu metyyli-7-/2/9-dimetoksimetyyli-3<^:hydroksi-5cfc(l*-fenyylibentsoyylioksi)-syklopent-l<£· yyli7heptanaatti, Rp = 0,1+ (eetteri). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa oli seuraavat luonteenomaiset signaalit (tarvot): 3,1+5, 6η, dubletti, -CH(0CH3)2 3.6, 3H, singletti, -C00CH3
1+,3, 1H, multipletti, ^CH.OH
1+,35, 1H, dubletti, -CH(0CH3)2 5,1+2, 1H, multipletti,^CH.0C0- 7.2- 8,2, 9H, multipletti, aromaattiset protonit.
63740 16
Esimerkki 4 I Esimerkin 3 ensimmäisessä osassa kuvattu prosessi toistettiin käyttäen me- tyyli-7-/2p-dimetoksimetyyli-3«(-hydroksi-5<*-(4-fenyylibentsoyyl.ioksi) syklopent-le*-yyli/hept-5-cis-enaattia vastaavan heptanaatin sijasta, jolloin saatiin metyyli-7-^2/3>-formyyli-3o(rhydroksi-5^(4-fenyylibentsoyylioksi )syklopent-l«4;yyli7hept- 5-cis-enaattia kirkkaana öljynä, R = 0,2 (eetteri). Nmr-spektrissä deuteriokloro-
F
formissa oli seuraavat tyypilliset huiput (yfarvot): 3,55, singletti, 3H, metyyliesteri 3,5, multipletti, 1H, >CH.0H U,5, multipletti, 1H, hydroksi 5,3, multipletti, 3H, ^CH.OCO- ja trans-olefiiniset protonit 7,3-8,2, multipletti, 9H, aromaattiset protonit 9,9, leveä singletti, 1H, aldehydiprotoni
Esimerkki 5 7_^2/J“dimetoksimetyyli-3ot (3,5-dinitrobentsoyylioksi)-5«^rhy drokeisyklo-pent-3ö(ryyli7hept-5-cis-eenihappolaktonia (322 mg) sekoitettiin voimakkaasti 2 tilavuus-# isopropanolia sisältävän kloroformin (15 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (7,5 ml) seoksessa 18 minuuttia huoneen lämpötilassa. Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin vedellä pestyllä kloroformilla (15 ml). Yhdistetyt kloroformi-kerros ja pesunesteet pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella (15 ml) ja suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7-^3dk(3»5-dinitrobentsoyylioksi)-2y^-formyyli-5oirhydrokeisyklopent-l^yyl^)hept-5-cis-eenihappolaktonia Ölynä, jota käytettiin viivyttelemättä seuraavaan reaktiooa, R_ = 0,5 (eetteri). Nmr-spektrin Γ pääasialliset huiput deuteriokloroformiliuoksessa olivat (arvot): 9,7, dubletti, 1H, aldehydiprotoni 8,9“9»1» multipletti, 3H, aromaattiset protonit 4,9-5,9, multipletti, UH, kaksi CH-0- ja kaksi olefiiniprotonia.
Laktonilähtöaine voidaan saada seuraavasti: 7“^2 /^-dimetoksimetyyli-5o^-hydroksi-3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-syklo-pent-l^ryyli^hept-5-cis-eenihappoa (1,0 g) kuivassa pyridiinissä (10 ml) käsiteltiin p-fenyylibentspyylikloridilla (1,13 g) kuivassa argonatmosfäärissä. Melkein välittömästi saostui pyridiinihydrokloridi, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Lisättiin vettä (0,5 ml) ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia.
Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja viimeiset tähteet pyridiinistä pois-
II
63740 17 tettiin atseotrooppisesti tislaamalla tolueenin kanssa. Jäännös jaettiin eetterin (100 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen (50 ml) kesken, ja seos suodatettiin "Hyflan" avulla, eetterikerros erotettiin, ja vesi-kerros uutettiin uudelleen eetterillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kumimainen aine. Kromatografoimalla kumi "Florasililla" (10 g) ja eluoimalla ensin tolueenilla ja lopuksi 10 tilavuus-/tilavuus-# etyyliasetaattia sisältävällä tolueenilla saatiin 7“dimetoksimetyy 1 i-59t"hy droksi-3jb(tetrahydropyran-2-yylioksi )syklopent-lc&-yylj-)hept-5-cis-eenihappolaktonia öljynä, = 0,64 ja 0,71 (3 ajoa kloroformissa). Nmr-spektrissä deuteriokloro-formissa saatiin seuraavat päähuiput [Ssurvot): 3,35, leveä singletti, 7H, metoksi ja C~3^ protonit 3,65-4,7, multipletti, 4h, -CH(0CH^)2 ja tetrahydropyraanin C-2 ja C-6 protonit 5,0-5,4, multipletti, 3H, ^>CH.0C0- ja olefiiniset protonit Laktonin (1,09 g) liuosta kuivassa metanoliesa (17 ml) käsiteltiin tolueeni-p-sulfonihappomonohydraatilla (60 mg) argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitä käsiteltiin pyridiinillä (0,30 ml) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, loput pyridiinitähteet poistettiin atseot-rooppisella tislauksella tolueenin kanssa. Jäännös jaettiin eetterin (50 ml) ja suolaliuoksen (10 ml) kesken, orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jäännöksenä saatiin raaka hydroksilaktoni, 7-/2/2>-dimetok-simetyyli-3^,5<Jbdihydrok8isyklopent-l«/cyyli?hept-5-cis-eenihappolaktoni öljynä,
Rp = 0,38 (eetteri). Nmr-spektrissa deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput (<f arvot) 3,32, 3H, singletti ) ) metoksiprotonit 3,48, 3H, singletti )
3,9-4,2, 1H, multipletti, >CH-0H
4,26, 2H, dubletti, -CH(0CH3)2 5,05,4, 3H, multipletti, C~5^ ja olefiiniset protonit.
Hydroksilatonin (198,4 mg) liuosta kuivassa pyridiinissä (2 ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 3,5-dinitrobentsoyylikloridilla (250 mg). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, loput pyridiinistä poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla tolueenin kanssa. Jäännös jaettiin tolueenin (25 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) kesken, 2-faasiseos suodatettiin "Hyflon" avulla, ja tolueenikerros 18 63740 erotettiin. Vesifaasi uutettiin lisämäärällä tolueenia (15 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin kyllästetyllä suolaliuoksella (8 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu laktoni-lähtöaine, 7-/2/£-dimetoksimetyyli-3<*-( 3,5-dinitrobentsoyylioksi )-5«<-hydroksisyk-lopent-1o<-yyli_7hept-5-cis-eenihappolaktoni öljynä, R = 0,7 (eetteri). Nmr-spekt-
F
rissa deuteriokloroformissa oli seuraavat tyypilliset huiput ( <S arvot).
3,35, 3H, singletti) o on oiT · metoksiprotonit 3,39, 3H, singletti) 1+ »37 s 1H, dubletti , -CHiOCH^ 5,0-5,6, UH, multipletti, 15CH-0- ja olefiiniset protonit 8,9-9,2, 3H, multipletti, aromaattiset protonit.
Prostaglandiinien valmistus
Esimerkki I
Dimetyyli-2-oksoheptyylifosfonaatin (119 mg, 1,5 ekvivalenttia) liuosta dimetoksietaanissa (2,0 ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä ja jäähdytettiin kloroformi/Drikold-kylvyssä, ja sitä käsiteltiin 2,2-m butyylilitiumilla heksaa-nissa (208 p) ja joidenkin minuuttien jälkeen metyyli-7“/2/^-dimetoksimetyyli-3οί,5ο<·-άϊ-(U-fenyylihentsoyylioksi)syklopent-1oi-yyli7hept-5-cis-enaatin (225,7 mg) liuoksella samoin dimetoksietaanissa (1,5 ml). Jäähdytyshaude poistettiin, ja 2 tunnin kuluttua lisättiin pari tippaa etikkahappoa ja sitten vettä (200 jul) pH:n säätämiseksi noin 6:een. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin veden (15 ml) ja etyyliasetaatin (1 x 30 ml, 1 x 15 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi öljy. Tämä öljy puhdistettiin joko kromatografian avulla "Florisililla" (2 g) eluoi-malla 5 % etyyliasetaattia sisältävällä tolueenilla tai trituroimalla metanolin kanssa (10 ml), jolloin saatiin enoni, metyyli-15-okso-9<><', 11<>^di-(U-fenyylibent-soyylioksi)-5-cis,13-trans-prostadienaatti valkeana kiinteänä aineena, joka oli analyyttisesti puhdasta, sulamispiste 75~77,5°C, R = 0,85 (eetteri) tai /^0,5 Γ (5 % etyyliasetaattia tolueenissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa esiintyi seuraavat pääasialliset huiput ( S arvot): 0,73-1,01, 3H, tripletti, -CH^ 3,53, 3H, singletti, -COOCH^ 5,2-5,6, UH, multipletti, cis olefiiniset protonit ja i-CH-0-6,12-6,29, 1H, dubletti, =CH.CO-6, 70-7,03, 1H, dublettipari, -CH=CH.C0- 11 19 63740 7,86-8,02, 2H, dubletti) Λ— 8.02- 8,23, 2H, dubletti) \_/ C0°_ 7,20-7,73, 11+H, multipletti, loput aromaattisista protoneista
Enonia (50 mg) sekoitettiin kuivassa tolueenissa (1,0 ml) argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin 0,323-m di-isobornyylioksialumiini-isopropoksidin liuoksella tolueenissa (0,61+ ml, 3 ekvivalenttia). 1 1/1+ tunnin kuluttua seos jaettiin veden (0,5 ml) ja etyyliasetaatin (1,0 ml) ja suodatettiin "Hyflon" avulla, ja suodatin pestiin etyyliasetaatilla (2 x h ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (k ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raaka öljymäinen tuote, joka kromatografoitiin "Florasililla" (2 g). Eluoimalla 5~10 % etyyliasetaatilla tolueenissa saatiin enoli, metyyli-15-hydroksi-9«i,11<*-di-(l+-fenyyli-bentsoyylioksi)-5~cis,13-trans-prostadienaatti, R = 0,1 (5 % etyyliasetaattia Γ tolueeneissa), viskoosina öljynä.
Raakaa enolia (3*+ mg) sekoitettiin argonatmosfäärissä kuivan metanolin (0,5 ml) ja asetonin (0,2 ml) seoksessa vedettömän kaliumkarbonaatin (13 mg, 2 ekvivalenttia) kanssa 18 tuntia. Seos jaettiin eetterin (10 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin (5 ml) kesken, orgaaninen kerros erotettiin, uutettiin kyllästetyllä suolaliuoksella (3 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, josta raseemisen prostaglandiinin -metyyliesterien molemmat C—15 epimeerit erotettiin preparatiivi-sella ohutlevykromatografiällä käyttäen 3 % jääetikkaa sisältävää etyyliasetaattia. Kumpikin C—15 epimeeri oli identtinen nmr-spektrin ja massaspektrin perusteella autenttisen materiaalin kanssa.
Esimerkki II
Toistettiin esimerkin I menetelmä käyttäen ekvivalenttista määrää dimetyy-li-2-okso-3-(3-trifluorimetyylifenoksi)propyylifosfonaattia dimetyyli-2-oksohep-tyylifosfonaatin sijasta, jolloin saatiin enoni, metyyli-5-okso-9«*i 1 l^-di-C 1+-fenyylibentsoyylioksi)-16-(3-trifluorimetyylifenoksi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienaatti, R„ = 0,85 (eetteri), päähuiput nmr-spektrissä Γ deuteriokloroformiliuoksessa ( £ arvot): 3,53, 3H, singletti, metyyliesteri 1+,78, 2H, singletti, -CH^-O- 5.2- 5,6, 1+H, multipletti, >CH-0- ja cis olefiiniset protonit 6,1+1+-6,70, 1H, dubletti, =CH.C0- 63740 20 7.8- 7,98, 2H, dubletti) 8,0-8,2, 2H, dubletti ] c00~ 6.9- 7,7, 19H, multipletti, loput aromaattiset ja C—13 protonit, ja enoli, metyyli-15-hydroks i-9o<, 1k*-di-(U-fenyylibentsoyylioksi) -16- (3-trifluorimetyyli-fenoksi)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadienaatti, R^, = 0,1 (5 % etyyliasetaattia tolueenissa) tai 0,8 (eetteri),
Enolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä metanolin (M ml), veden (1 ,5 ml) ja asetonin (2,0 ml) seoksessa kaiiumhydroksidin (112 mg, noin 10 ekvivalenttia) kanssa 16 tuntia. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin veden (12 ml) ja eetterin (3 x 10 ml) kesken. Vesi-kerros erotettiin ja suodatettiin "Hyflon" avulla, suodatin pestiin vedellä (2 ml). Suodos tehtiin happameksi pH 1 reen 2-n kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä (3 x 10 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset pestiin suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi kiinteä jäännös, joka koostui i+-fenyylibentsoehaposta ja 9®*,11«*,15~trihydroksi-16-(3-trifluorimetyylifenoksi)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadieeni-hapon C—15 epimeereistä. Epimeerit erotettiin U-fenyylibentsoehaposta Merck'in piigeelipatsaalla 2U5 (50:1) eluoimalla 5 % jääetikkaa sisältävällä etyyliasetaatilla. Kumpikin epimeeri identifioitiin ohutlevykromatografian avulla vertaamalla autenttiseen materiaaliin, R„ = 0,3 ja 0,1+ (3 % jääetikkaa etyyliasetaa- Γ tissa).
Esimerkki III
Dimetyyli-2-oksoheptyylifosfonaatin (13^ mg) liuosta kuivassa dimetoksi-etaanissa (2,0 ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä jäähdyttäen -70°C:een, liuokseen lisättiin 2,2-m butyylilitiumia heksaanissa (23^ pl). Joidenkin minuuttien kuluttua fosfonaattianionia käsiteltiin metyyli-7-Z2/5“formyyli-3°i,50fr’dihydroksi-syklopent-1oi-yylijhept-5~cis-enaatin (U7 mg) liuoksella dimetoksietaanissa (500 pl) ja jäähdytyshaude poistettiin. 1 1/2 tunnin kuluttua lisättiin pari tippaa etikkahappoa pHrn säätämiseksi 6:een, ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin eetterin (15 ml) ja veden (10 ml) kesken, ja vesikerros (pH 6) erotettiin ja uutettiin eetterillä (10 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 5 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromatografialla (kehitys etyyliasetaatissa), jolloin saatiin enoni, metyyli-9e«', 11oC-dihydroksi-15~okso-5-cis , 13-trans-prostadienaatti , R = 0,6 (3 % Γ jääetikkaa etyyliasetaatissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seu-raavat päähuiput ( S arvot):
II
21 63740 0,78-1,01, 3H, tripletti, C-20 metyyli 3,6U, 3H, tripletti, metyyliesteri 3,85^,¾. 2H, multipletti, ^CH-0- 5,27-5,53, 2H, multipletti, cis olefiiniset protonit 6,01-6,28, 1H, dubletti, 0-1¾ protoni 6,51-6,86, 1H, 2 x dubletti, C-13 protoni
Enoni (10 mg) liuotettiin kuivaan tolueeniin (1+00 pl) sekoittaen argon-atmosfäärissä. Sitten lisättiin 0,323-m di-isobornyylioksialumiini-isopropoksi-liuosta (25¾ pl), ja sekoitusta jatkettiin 2¾ tuntia. Seoksen jatkokäsittely-tapahtui sitten siten kuin on kuvattu analogisessa reaktiossa esimerkissä I, jolloin saatiin enoliesterien raakaseos, joka hydrolysoitiin suoraan seuraavasti: Raakaenolia sekoitettiin metanolissa (200 pl) ja vedessä (50 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (10 mg). Tunnin kuluttua liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin veden (2 ml) ja etyyliasetaatin (2 ml) kesken. Vesipitoinen kerros erotettiin, pestiin eetterillä (2 ml), tehtiin happa-meksi pH 1:een 2-n kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä (2x2 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kumi-mainen aine, joka koostui prostaglandiini F_ :n kahdesta C-15 epimeerista, joka oli identtinen ohutlevykromatografiässä, nmr-spektrissä ja massaspektrissä autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki IV
Dimetyyli-2-(l+-metoksimetyylifenyyli)-2-oksofosfonaatin (10¾ mg, 1,5 ekvivalenttia) liuosta tetrahydrofuraanissa (3,0 ml) sekoitettiin argonatmosfäärissä jäähdyttäen kloroformi/''Drikold"-hauteella ja käsiteltiin 2,2-m butyylilitiumilla heksaanissa (^8 pl) ja joidenkin minuuttien kuluttua lisättiin metyyli-2;S-diine-toks ime tyyli-3 0^,5^-01-( ^fenyylibentsoyylioksi )syklopent-1<*-yylihept-5-cis-enaatin (157 mg) liuos samoin tetrahydrofuraanissa (2,0 ml). Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja 2 tunnin kuluttua lisättiin joitakin tippoja etikkahappoa ja sitten vettä (200 ^al) pH:n säätämiseksi noin 6:een. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin veden (15 ml) ja etyyliasetaatin (1 x 30 ml, 1 x 15ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (10 ml), kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi öljy. Tämä öljy puhdistettiin kromatografoimalla "Florisililla" (2 g) eluoi-malla 10 % etyyliasetaattia sisältävällä tolueenilla, jolloin saatiin enoni, metyyli-15-^-metoksimetyylifenyyli )-15-okso-9e*, 11<*-di-^-fenyylibentsoyylioksi )- 16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadienaatti öljynä, FL * 0,¾ (20 % Γ etyyliasetaattia metyleenidikloridissa). Nmr-spektri3sä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat päähuiput ( 8 arvot): 3,35, 3H, singletti, metoksi 3,50, 3H, singletti, -COOCH^ k,h5, 2H, -CH20CH3 63740 22 5,1+-5,6, 1+H, multipletti, cis olefiiniset protonit ja ^ CH-0-6,12-7,1, 1H, dubletti , =CH.CO-7,86-8,02, 2H, dubletti) /j ^T^_coo_ 8.02- 8,23, 2H, dublettij \— 7.3- 7,7, 15H, multipletti, loput aromaattiset protonit + -CH=CH.C0-Metyyli-15~( l+-metoksimetyylifenyyli )-15-okso-9°<, 1 1<*«-di-(l+-fenyylibentso- yylioksi)-l6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadienaattia (110 mg) sekoitettiin kuivassa tolueenissa (5,0 ml) argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, ja käsiteltiin 0,323-m di-isobornyylioksialumiini-isopropoksidin tolueeniliuoksella (2,0 ml). 1 1/1+ tunnin kuluttua seos jaettiin veden (0,5 ml) ja etyyliasetaatin (1,0 ml) kesken ja suodatettiin "Hyflon" avulla, suodatin pestiin etyyliasetaatilla (2 x 1+ ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (1* ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä öljymäinen raakatuote, joka kromatografoitiin "Florasililla" (2 g). Eluoimalla 5~10 % etyyliasetaattia sisältävällä tolueenilla saatiin enoli, metyyli-15-hydroksi—15~(U-metoksimetyylifenyyli)-9<*, 11ot-di-(U-fenyylibentsoyyli-oksi)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadienaatti viskoosina öljynä, R_ = 0,U (20 % etyyliasetaattia metyleenidikloridissa).
Γ
Raakaa enolia (60 mg) sekoitettiin argonatmosfäärissä metanolin (U ml), veden (0,7 ml) ja 1-n kaliumhydroksidin (0,9 ml) seoksessa 18 tuntia. Seos tehtiin happameksi pH 5:een oksaalihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla, uutokset pestiin 1:1 kyllästetyllä suolaliuos/vesiseoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuottimet saatiin jäännös, josta 9«*, 11°<, 1 5_trihydroksi-15~(l+-metoksimetyylife-nyyli)-l6,17,18,19,20-pentanor-5~cis,13-trans-prostadieenihapon C—15 epimeerit erotettiin ohutlevykromatografialla käyttäen 3 % etikkahappoa sisältävää etyyliasetaattia, Rp = 0,3 ja 0,1+. Kummankin epimeerin nmr-spektreillä deuterioaseto-nissa oli seuraavat tyypilliset huiput ( g arvot): 7,2-7,1+, 1+H, aromaattinen 5,1-5,6, 5H, h olefiinista protonia ja -CH(OH).CH=CH-1+,1+, 2H, -CH2.0Me 3,32, 3H, -CH .OMe
Massaspektri osoitti (M-CH^) = 677,31+93, laskettu kaavasta C^H^O^Si^ = 677,351+7 (tetratrimetyylisilyylijohdannaiselle).
Esimerkki V
Dimetyyli-Z2-okso-3-(indol-5~yylioksi)propyyli7fosfonaattia (600 mg, 2,5 ekv.) ja metyy 1 i - 7 - /2/3- formyy 1 i-3e<-hydroksi-5«<.-(h-fenyylibentsoyy 1 ioksi)-syklopent-1°t~ yyli heptanaattia (1+00 mg, 1 ekvivalentti) suspendoitiin argonatmosfäärissä tolu-eenin (20 ml) ja t-butanolin (1+ ml) seokseen. Lisättiin 1-m natriumhydroksidiliuosta M,8U ml, 2,3 ekvivalenttia) ja 2-faasiscosta sekoitettiin voimakkaasti 3 tuntia. Reaktioseosta ravisteltiin etyyliasetaatin (20 ml) ja kyllästetyn suolaliuoksen (20 ml) kanssa, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros 23 63740 uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml), yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin. Preparatiivisella ohutlevykromatografiällä saatiin enoni, metyyli-llJrhydroksi-l6-(indol-5-yylioksi)-15-okso-9o4-(l4-fenyylibentso-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenaatti kirkkaana öljynä, R = 0,3 (25 % etyyliasetaattia tolueenissa).
Enonia (150 mg) sekoitettiin kuivassa tolueenissa (5,0 ml) argonatmosfää-rissä huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin 0,323-m di -is obomyyli oksi alumii nils opropoksidin tolueeniliuoksella (1,16 ml, 2 ekvivalenttia). 5 tunnin kuluttua seos jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken ja suodatettiin "Hyflon" lävitse, suodatin pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin ohutlevykromatograf!alla käyttäen 10 % etyyliasetaattia sisältävää tolueenia eluanttina. Enoli, raetyyli-ll^lö-dihydroksi-lö-i indol-5~yylioksi) -9<^ (l*-f enyylibentsoyylioksi) -17,18,19,20-tetranor-13-trans-prosteraatti saatiin viskoosina öljynä R = 0,1 (25 % etyyli- Γ asetaattia tolueenissa). Sen Nmr-sepktrillä deuteriokloroformissa oli seuraavat huiput (<f arvot): 3,6, 3H, singletti, -COOCH^ U,0, 2H, multipletti, -CH(0H).CH ΟΙ* ,6- 2H, multipletti, 2 x ^>CH.0H 5,U, 1H, multipletti, >CH.0C0-5,θ, 2H, multipletti, olefiiniset protonit 6,1», 1H, leveä singletti, indoli C-3 protoni
6,8-8,2, lUH, loput aromaattiset protonit + /N-H
Enolia (128 mg) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonkaasussa metanolin (15 ml), veden (5 ml) ja 1,2-dimetoksietäänin (15 ml) seoksessa kaliumhydroksidin (1*00 mg) kanssa 16 tuntia. Lisättiin jääetikkaa liuoksen pH:n säätämiseksi 6:een, ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken, ja vesikerros tehtiin happameksi pH 3-l»:ään 2-n oksaali-hapolla. Vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt etyyliase-taattiliuokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteänä jäännöksenä l»-fenyylibentsoehappoa ja 9<>C»ll</,15_tri-hydroksi-l6-(indoli-5-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prosteenihapon C-15 epimeerien seosta, R_ « 0,3 ja 0,1»5 (3 % etikkahappoa etyyliasetaatissa).
Γ
Polaarisemman C-15 epimeerin nmr-spektrissa deuterioasetonissa oli seuraavat tyypilliset absorptiot (<farvot): 63740 24 3,9, 3H, multipletti, C-l6 ja 1 >CH.0H protoni U,2, 1H, multipletti )
) >CH.0H
U,U5, 1H, multipletti) 5.7, 2H, multipletti, olefiiniset protonit 6,U, 1H, singletti, indoli C-3 protoni 6.8, 1H, kaksinkertainen dubletti (J=9 ja 3 Hz), indoli C-6 protoni 7,1, 1H, dubletti (J=3Hz), indoli C-U protoni 7,3, 2H, multipletti, indoli C-2 ja C-7 protonit, M+ a 719,392^ (laskettu kaavasta C^H^NO^Si^ = 719,3890).
Esimerkki VI
Dimetyyli-^3-(3_kloorifenoksi)-2-oksopropyyli7fosfonaattia (lUo mg, 1,5 ekvivalenttia) ja metyyli-7_/2^-fornyyli-3cl»5j(rdi-(U-fenyylibent8oyylioksi)-syklopent-l^yyli^hept-5-cis-enaattia (200 mg) liuotettiin tolueeniin (U ml). Lisättiin vesipitoista 1-m natriumhydroksidiliuosta (0,Ul3 ml, 1,3 ekvivalenttia), ja 2-faasiseosta sekoitettiin voimakkaasti yli yön. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin "Florisililla" (15 g) käyttäen eluointiin eetteri-tolueeniseosta metyy li-l6-(3~kloori Tenoksi )-15_okso-9<y(,ll^rdi-(lt-f aiyylibentsoiyylioksi )-17,18,19,' 20-tetranor-5-cis-13_trans-dienaatin eluointiin, R * 0,8 (eetteri).
F
Esimerkin jälkimmäinen osa toistettiin käyttäen metyyli-l6-(3-kloori-fenoksi )-15-okso-9öi,llctdi- (U-fenyylibentsoyylioksi)-17 »18,19,20-tetranor-5-cis ,13' trans-prostadienaattia metyyli-ll<£hydroksi-l6-(indol-5-yylioksi)-15~okso-9^ (U-fenyylibentsoyylioksi)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenaatin sijasta, jolloin saatiin peräkkäin: enoli, metyyli-16-(3-kloorifenoksi )-15"hydroksi-SbL>lld(rcli(U-fenyylibentsoyylioksi)- 17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienaatti, Rp = 0,U (25 % petrolieette-riä eetterissä)'; ja 9^(,lle^,15-trihydroksi-l6-(3-kloorifenoksi)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadieenihapon C-15 epimeerien seos, R^, = 0,2 ja 0,3 (3 % etikkahappoa etyyliasetaatissa), joka puhdistettiin ohutlevykromatografialla käyttäen 3 % etikkahappoa etyyliasetaatissa. C-15 epimeerien seoksen nmr-spektrissä deuteriokloroformis-sa saatiin seuraavat tyypilliset huiput (tarvot): U,0, multipletti, UH, -CH^-O- ja ^CH(OH) U,U, multipletti, 1K, ^CH(OH) 5,0-5,8, multipletti, 8H, -OH ja olefiiniset protonit 6,8-7,3, multipletti, UH, aromaattiset protonit.
li 63740 25
Esimerkki 711 7-^3,/r ( 315“dinitrobents oyylioks i) -2ormyyli-5b£hydroksisyklopent-l»(^-yyli7~hept-5-cis-eenihappolaktonia (307 mg) liuotettiin tolueeniin (4 ml), liuosta sekoitettiin argonatmosfäärissä, lisättiin dimetyyli-2-okso-3-(3-trifluorimetyy-lifenoksi)-propyylifosfonaattia (274 mg), sitten lisättiin 1-m natriumhydroksidia (0,72 ml) yhtenä annoksena. 1 1/2 tunnin kuluttua lisättiin vielä tolueenia (10 ml), orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (2 x 10 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin öljy, joka kro-matografoitiin "Florisililla" (6,0 g), eluoitiin 5 tilavuus-/tilavuus->i etyyliasetaattia sisältävällä tolueenilla, jolloin saatiin enoni, ll^(3,5-dinitrobentso-yylioksi )-9^hydroksi-15~okso-l6-( 3-trifluorimetyylifenoksi )-17 »10,19 »20-tetranor-5~cis ,13-trans-prostadieenihappo-l,9^rlaktoni viskoosin öljynä, R » 0,75 (eet- Γ teri). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput (<£ arvot): 8.8- 9,1· multipletti, 3H, dinitrobentsoyyliprotonit 6,25, 6,5, dubletti, 1H, -CH:CH.CO- 6, 6-7,6, multipletti, 5H, -CH:CH.C0- ja trifluorimetyylifenoksiprotonit 4.9- 5,6, multipletti, UH, ^CH-0- ja cis-olefiiniset protonit U,6, singletti, 2H, -CHg-O-
Enonia (232,U mg) liuotettiin kuivaan tolueeniin (6 ml) argon atmosfäärissä, sitä käsiteltiin 0,27-m di-isobomyylioksialumiini-isopropoksidilla (2,UU ml, 2 ekvivalenttia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos jaettiin etyyliasetaatin (U ml) ja veden (2 ml) kesken, ja suodatettiin "Hyflon" avulla, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (U x 15 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (10 ml) ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin kumi, joka puhdistettiin kromatografoimalla "Florisililla" (6,0 g) eluoimalla aluksi tolueenilla vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja lopuksi eetterillä, jolloin saatiin enolin, 13jr(3,5-dinitrobentsoyylioksi)-9e615"dihydroksi-l6-(3-trifluorimetyylifenoksi)-17,l8,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadieenihappo- 1,9,/rlaktonin epimeerien seos keltaisena vaahtona, Rp 0,70 (eetteri). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput («f arvot): 8.9- 9,2, multipletti, 3H, dinitrobentsoyyliprotonit 7,4-6,8, multipletti, 4H, trifluorimetyylifenoksiprotonit 5,7“5,9, multipletti, 2H, trans-olefiiniset protonit 5,0-5,6, multipletti, UH, /CH.0- ja cis-olefiiniset protonit U,3-4,8, multipletti, 1H, ^CH(OH) 3.9- 3,97, dubletti, 2H, -CHg-0-.
63740 26
Enolia (130 mg) sekoitettiin hienoksi jauhetun vedettömän kaliumkarbonaatin (30 mg) kanssa metanolissa (2,0 ml). minuutin kuluttua tumman purppuransävyisen seoksen pH säädettiin U:ään laimealla kloorivetyhapolla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin (15 ml), ja liuos uutettiin natriumbikarbonaattiliuoksella (5 ml), sitten suolaliuoksella (5 ml) ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin ohutlevy-kromatografiällä, jolloin saatiin enolilaktonin, 9<^,ll^,15-trihydroksi-l6-(3-trifluorimetyylifenoksi)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadieenihappo-l»9«/^laktonin C-15 epimeerien seos (Rp = 0,55, 0,65 etyyliasetaatissa) öljynä. Jmr-spepktrissa deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput ( tf arvot): 7,0-7,8, multipletti, UH, aromaattiset protonit 5,6-5,8, multipletti, 3H, ">CH.0- ja cis-olefiiniset protonit L,U-U,6, multipletti, 1H, >CH(0H) 3.8- U,2, multipletti, 3H, -O-CH^ ja >CH(0H)
Enolilaktonin C-15 epimeerien seosta (10 mg) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä metanolin (3 ml), asetonin (3 ml) ja veden (3 ml) seoksessa. Lisättiin 1-m kaliumhydroksidia (0,225 ml)a ja liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Seos neutraloitiin jääetikalla, ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin veteen (2 ml), pH säädettiin 3:een kyllästetyllä oksaalihapon vesiliuoksella, ja liuos uutettiin etyyliasetaatin ja eetterin seoksella (1:1) (U x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 9«(illo^l5“trihydroksi-l6-(3~trifluorimetyylifenoksi)-17,- 18,19,20—tetranor-5-cis,13-trans-prostadieenihapon C-15 epimeerien seos, Rp = 0,3 ja 0,1» (3/1 jääetikkaa etyyliasetaatissa). Nmr-spektrissä deuteriokloroformissa saatiin seuraavat tyypilliset huiput (^ arvot): 3.8- U,6, multipletti, 5H, -O-CHg- ja ^CH(OH) 5.2- 5,65, multipletti, 2H, cis-olefiiniset protonit 5,65-5»8, multipletti, 2H, trans-olefiiniset protonit 7.2- 7,8, multipletti, Uh, aromaattiset protonit.
Esimerkki VIII
Dimetyyli-2-oksoheptyylifosfonaattia (820 mg) ja metyyli-7-^2y^»-formyyli-3j=hydroksi-5jt:(,*-fenyylibentsQyylioksi )-syklopent-lJt:yyli7hept-5“cis-enaattia (1 g) suspendoitiin argonatmosfäärissä tolueenin (U0 ml) ja seokseen. Lisät- 11 63740 27 tiin 1-m natriumhydroksidiliuosta (3,9 ml)» ja 2-faasiseosta sekoitettiin voimakkaasti 16 tuntia. Reaktioseosta ravisteltiin etyyliasetaatin (20 ml) ja kyllästetyn suolaliuoksen (20 ml) kanssa, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x Uo ml), yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin. Preparatiivisella ohutlevykromatografialla saatiin enoni, metyyli-llet-hydroksi-15-okso-9^t.( U-fenyyliberitsoyylioksi )-5~cis ,13-trans-prosta-dienaatti kirkkaana öljynä, R = 0,8 (eetteri). M+ trimetyylisilyylijohdannaisel- Γ la = 618,3366, laskettu kaavasta C^^H^O^Si = 618,3376.
Enonia (770 mg) sekoitettiin kuivassa tolueenissa (21 ml) argonatmosfää-rissä huoneen lämpötilassa, ja käsiteltiin 0,323~m di-isobomyylialumiini-isopro-poksidin tolueeniliuoksella (li ml, 2,5 ekvivalenttia). 16 tunnin kuluttua seos jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken ja suodatettiin "Hyflon" avulla, suodatin pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin ohutlevykromatografialla käyttäen eetteriä eluanttina. Enoli, metyyli-ll0^15-<iihydroksi-9j^.(^~fenyylibentsoyyliok8i)-5-cis,13-trans-prostadienaatti saatiin öljynä, R^, = 0,3 ja 0,2 (eetteri); M+ trimetyylisilyyli johdannaisella = 69 2,39^9 (laskettu kaavasta = 692,3929), yhdessä pienemmän määrän kanssa vastaavaa isopropyyliesteriä.
Epimeeristen diolien (605 mg) liuokseen metyleenidikloridissa (20 ml) typpi-atmosfäärissä 0°C:ssä lisättiin peräkkäin uudelleentislattua 2,3-dihydropyraania (1,2 g) ja sitten tolueeni-p-sulfonihapon liuosta (0,3 ml 1 % liuosta tetrahydro-furaanissa). 10 minuutin kuluttua lisättiin pari tippaa pyridiiniä, ja liuosta pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja liuos kuivattiin. Haihduttamalla liuottimet saatiin metyyli-l)^,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-9,^;(^-fenyylibentsoyylioksi)-5-cis,13-trans-prostadienaatin C-15 epimeeristen bis(tetrahydropyranyylieetterien) seos yhdessä pienen määrän kanssa vastaavaa isopropyylieetteriä öljynä, Rp = 0,8 (eetteri).
Epimeerisiä bis(tetrahydropyran-2-yylieettereitä) (736 mg) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä metanoiin (15 ml), veden (15 ml) ja 1,2-dimetoksietaanin (50 ml) seoksessa kaliumhydroksidin (10,7 ml 1-m liuosta metano-lissa, 10 ekvivalenttia) 16 tuntia. Lisättiin jääetikkaa pH:n säätämiseksi 7:ään, ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin veden ja eetteri/pentäänin (1:1) kesken, ja uutettiin eetteri/pentaanilla (1:1), (6 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset fensit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin, ja 2Θ 63740 liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 9<fchydroksi-ll</*,15-bis(tetrahyclropyran-2-yylioksi)-5-cis,13-trans-prostadieenihapon C-15 epimeerien seosta yhdessä pienen määrän kanssa 4-fenyylibentsoehappoa.
Yllä oleva seos (190 mg) liuotettiin puhtaaseen asetoniin (2 ml) ja jäähdytettiin -25°C:hen, lisättiin Jones'in reggenssia (kromihappoa asetonissa, 0,118 ml), ja liuosta sekoitettiin 15 minuuttia lämpötilan noustessa -10°C:hen. Lisättiin isopropanolia (3 tippaa) ja sitten etyyliasetaattia. Liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 9-okso-1.^15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi )-5”cis,13“trans-prostadi-eenihapon C-15 epimeerien seosta öljynä, R = 0,5 (5 % metanolia metyleeniklori- Γ dissa). 9-okso-l]«^,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-5~cis,13-trans-prostadieeni-hapon (l6o mg) liuosta etikkahapon (1,3 ml), veden (0,6 ml) ja tetrahydrofuraanin (l ml) seoksessa sekoitettiin Uo°C:ssa 2 tuntia. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka sisälsi raseemisen prostaglandiini E,,:n C-15 epi-meereja ja polymeroitunutta dihydropyraania. C-15 epimeerien seos ja polymeroitu-nut materiaali erotettiin ohutlevykromatografialla käyttäen 3 % jääetikkaa sisältävää etyyliasetaattia eluanttina. C-15 epimeerit olivat nmr-spektrin perusteella identtisiä autenttisen materiaalin kanssa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801874A FI801874A (fi) | 1972-11-10 | 1980-06-11 | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av prostaglandiner och foerfarande foer framstaellning av denna |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5201072 | 1972-11-10 | ||
| GB5201072 | 1972-11-10 | ||
| GB203373 | 1973-01-15 | ||
| GB203373*[A GB1432950A (en) | 1972-11-10 | 1973-01-15 | Cyclopentane aldehydes as chemical intermediates |
| GB3957873 | 1973-08-15 | ||
| GB3957873 | 1973-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI63740B true FI63740B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63740C FI63740C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=27253990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3438/73A FI63740C (fi) | 1972-11-10 | 1973-11-07 | Aldehyd anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av prostaglandiner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3935240A (fi) |
| JP (1) | JPS5029531A (fi) |
| AR (1) | AR198887A1 (fi) |
| CA (1) | CA1041525A (fi) |
| CH (1) | CH592037A5 (fi) |
| DD (1) | DD108968A5 (fi) |
| DE (1) | DE2356383A1 (fi) |
| ES (2) | ES420447A1 (fi) |
| FI (1) | FI63740C (fi) |
| FR (1) | FR2206303B1 (fi) |
| GB (1) | GB1432950A (fi) |
| NL (1) | NL7315302A (fi) |
| PL (1) | PL91169B1 (fi) |
| SE (1) | SE7608928L (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100350A (en) * | 1973-04-12 | 1978-07-11 | Lilly Industries Ltd. | 3-Substituted propanoic acid derivatives |
| FR2310339A1 (fr) * | 1975-05-06 | 1976-12-03 | Anvar | Nouveaux procedes de synthese de derives de prostaglandines |
| USRE30053E (en) * | 1975-06-23 | 1979-07-24 | The Upjohn Company | PG-type, 1,9-lactones |
| US4091207A (en) * | 1976-04-22 | 1978-05-23 | Pfizer Inc. | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring |
| US4090019A (en) * | 1976-05-10 | 1978-05-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Geminal prostaglandin analogs |
| US4255355A (en) * | 1976-12-30 | 1981-03-10 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6-keto-PGE1 compounds |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4257982A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-13,14-dihydro-PG2 compounds |
| US4257979A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-PG compounds |
| US4257980A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-13,14-dihydro-PG1 compounds |
| US4257981A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-PG2 compounds |
| US4257983A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-PG1 compounds |
| US4251463A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9-deoxy-9-methylene-5,6-didehydro-PGF1 compounds |
| US4254058A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-03 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4251464A (en) * | 1979-07-05 | 1981-02-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-6-oxo-PGE1 compounds |
| US4256667A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4255354A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-10 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 compounds |
| US4542155A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs |
| US4931575A (en) * | 1987-03-13 | 1990-06-05 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Chiral glycerol derivatives |
| EP2454227B1 (en) * | 2009-07-13 | 2020-08-19 | Patheon API Services Inc. | Synthesis of prostanoids |
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| CN105592851A (zh) | 2013-09-30 | 2016-05-18 | 帕西昂Api服务公司 | 利用复分解反应的前列腺素和前列腺素中间体的新合成途径 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2081398A1 (en) * | 1970-12-24 | 1971-12-03 | Sumitomo Chemical Co | Prostaglandin intermediates |
| BE792082A (fr) * | 1971-11-29 | 1973-05-29 | Sankyo Co | Procede de preparation de derives du 2-formylcyclopentane |
| US3887587A (en) * | 1972-04-17 | 1975-06-03 | Pfizer | Synthesis of prostaglandins of the one-series |
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
-
1973
- 1973-01-15 GB GB203373*[A patent/GB1432950A/en not_active Expired
- 1973-10-23 CA CA184,061A patent/CA1041525A/en not_active Expired
- 1973-10-26 US US05/410,090 patent/US3935240A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-11-07 FI FI3438/73A patent/FI63740C/fi active
- 1973-11-08 NL NL7315302A patent/NL7315302A/xx unknown
- 1973-11-09 FR FR7339916A patent/FR2206303B1/fr not_active Expired
- 1973-11-09 DD DD174554A patent/DD108968A5/xx unknown
- 1973-11-09 PL PL1973166429A patent/PL91169B1/pl unknown
- 1973-11-09 CH CH1573773A patent/CH592037A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-09 AR AR250933A patent/AR198887A1/es active
- 1973-11-10 ES ES420447A patent/ES420447A1/es not_active Expired
- 1973-11-10 JP JP48126692A patent/JPS5029531A/ja active Pending
- 1973-11-12 DE DE2356383A patent/DE2356383A1/de active Pending
-
1974
- 1974-03-04 ES ES423870A patent/ES423870A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-08-10 SE SE7608928A patent/SE7608928L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5029531A (fi) | 1975-03-25 |
| GB1432950A (en) | 1976-04-22 |
| CH592037A5 (fi) | 1977-10-14 |
| FR2206303A1 (fi) | 1974-06-07 |
| DD108968A5 (fi) | 1974-10-12 |
| FI63740C (fi) | 1983-08-10 |
| US3935240A (en) | 1976-01-27 |
| DE2356383A1 (de) | 1974-05-30 |
| CA1041525A (en) | 1978-10-31 |
| AR198887A1 (es) | 1974-07-24 |
| NL7315302A (fi) | 1974-05-14 |
| FR2206303B1 (fi) | 1977-06-03 |
| ES420447A1 (es) | 1976-09-01 |
| ES423870A1 (es) | 1976-10-16 |
| SE7608928L (sv) | 1976-08-10 |
| PL91169B1 (fi) | 1977-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63740B (fi) | Aldehyd anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av prostaglandiner | |
| DE3105588C2 (fi) | ||
| IE49085B1 (en) | Improvements in or relating to prostacyclin derivatives | |
| EP0060640B1 (en) | 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene pgi derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Tadano et al. | Ortho ester Claisen rearrangements of three 3-C-(hydroxymethyl) methylene derivatives of hexofuranose: stereoselective introduction of a quaternary center on C-3 of D-ribo-, L-lyxo-, and D-arabino-hexofuranoses | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| SU921465A3 (ru) | Способ получени производных простана или их солей | |
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| US3962293A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 | |
| US3931206A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4061671A (en) | Analogues of prostaglandins | |
| US4013695A (en) | 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs | |
| DE2434133C2 (de) | 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| US4018804A (en) | Intermediate for synthesis of Thromboxane B2 | |
| US4095036A (en) | 8β,12α,15β-PGF2 β Compounds | |
| US4048194A (en) | 6α-Methoxy-4α-hydroxy-2β-hydroxymethyl-3.alpha.-tetrahydropyranacetic acid 4α γ-lactone ethers and acylates | |
| EP0338796A2 (en) | 2-Substituted-2-cyclopentenones | |
| US4918202A (en) | Precursor of prostaglandin | |
| US4115580A (en) | 3,4-Epoxy-cyclopenta-1,2-diyl prostanes | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| DE2404654A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates |