JP2542667B2 - エチニルシクロヘキセン誘導体 - Google Patents

エチニルシクロヘキセン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はゼアキサンチン及びゼアキサンチンの合成に
おける中間体の新規な製造方法並びに該方法における新
規なエチニルシクロヘキセン誘導体に関する。
イソホロン、ケトイソホロンまたはその誘導体から出
発からゼアキサンチンの種々な製造方法がすでに文献に
記載されている。しかしながら、公知の方法はある欠
点、例えば全体に大多数の工程または問題の個々の工程
を有し、全体に不満足な収量を与える。
ゼアキサンチン及びゼアキサンチン中間体の製造に対
する本発明における方法は一般式 式中、R1はヒドロキシまたはエーテル化されたヒドロキ
シ基を表わす、 の化合物を不活性有機溶媒中でアセチレニドに転化し、
そしてこのものをメチルビニルケトンと反応させ、得ら
れる一般式 式中、R1は上記の意味を有する、 のアルコレートまたはアルコール（アルコレートの加水
分解後に得られる）を不活性有機溶媒中にて一般式 RxMA1H4-x III 式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはC1〜C10−アル
コキシまたは式 CnH2n+1−Ｏ−CmH2m−Ｏ−の基を表わし、 ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜７の整数を表わし、そし
てｘは０、１、２または３をを表わす、 の水素化アルミニウムで還元し、次に加水分解して式IV 式中、R1上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、そして必要に応じて、得られる式
IVの化合物をゼアキサンチンに転化することからなる。
本発明に従えば、式IVの化合物の製造は、式Ｉの化合
物を介して３−ヒドロキシ−３−メチル−1,4−ペンタ
ジエニル基の段階的導入、そしてα，β−不飽和ケトン
との反応により式IIの化合物またはそのアルコレートの
生成によつて行われる。驚くべきことに、この方法にお
いて、全体の収量における顕著な改善及び全体の方法の
簡単化を達成することができる。この方法の全工程を、
式Ｉの化合物の製造も含めて、工業的規模において容易
に行うことができる。更に、費用のかかる精製操作を避
けることができる。例えば式IVの化合物をホスホニウム
塩を介してゼアキサンチンに転化する場合、式Ｉ、II及
びIVの化合物の精製を省くことができ、ホスホニウム塩
の再結晶化のみを行う。また必要に応じて、式Ｉのヒド
ロキシ化合物は再結晶化によつて容易に精製することが
できる。
本発明における方法は天然の（3R、３′Ｒ）−ゼアキ
サンチンの製造に対して特に適している。また式Ｉの化
合物の式IVの化合物への転化を、エーテル化されたヒド
ロキシ基R1の導入も含めて、好ましくはワン−ポット法
（one−pot process）として行うことができる。
「エーテル化されたヒドロイシ基」なる用語には、本
発明の範囲において、通常のエーテル保護基、例えばア
ルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシま
たはイソブトキシ、アリールアルコキシ、例えばベンジ
ルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、例えばトリメチ
ルシリルオキシ、或いは一般式 式中、R2はアルキルを表わし、R3及びR4は各々独立して
水素またはアルキルを表わすか、或いはまたR2及びR3は
一緒になつてテトラメチレンを表わす、 の基が包含される。好ましくは上記の基において、アル
キルはC1〜C7−アルキルを表わし、アルコキシはC1〜C7
−アルコキシを表わし、そしてアリールはフエニルを表
わす。好ましいエーテル化されたヒドロキシ基はトリア
ルキルシリルオキシ及び式Ｖの基、例えばトリメチルシ
リルオキシ、１−メトキシ−１−メチルエトキシ、テト
ラヒドロピラニルオキシ等である。
「アルカリ金属」なる用語にはリチウム、ナトリウム
及びカリウムが包含される。「ハロゲン」なる用語には
フツ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含され、好ましくは
塩素及び臭素である。「アルキル」なる用語には特にC1
〜C7−アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチルが
包含される。「アリール」なる用語には特に炭素環式
基、例えばフエニル、トリル等、特にフエニルが包含さ
れる。「アシルオキシ」なる用語は通常のエーテル保護
基、例えばベンゾイルオキシ及びC1〜C7−アルカノイル
オキシ、特にアセトキシを表わす。
式Ｉの化合物とメチルビニルケトンの反応による式II
のアルコールまたはそのアルコレートの生成をそれ自体
公知の方法において不活性有機溶媒中で行うことができ
る。適当な溶媒の例はエーテル及び飽和または芳香族炭
化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等である。エーテル、特にテトラヒド
ロフランが好ましい溶媒である。反応はR1がヒドロキシ
を表わす式Ｉの化合物を用いて行うことができる。しか
しながら、好ましくはR1がエーテル化されたヒドロキシ
基、特にトリアルキルシリルオキシまたは式Ｖの基を表
わす式Ｉの化合物を用いる。
式Ｉの化合物の脱プロトン化をアセチレンの脱プロト
ン化に対して普通の適当な塩基、特にリチウム、ナトリ
ウムまたはマグネシウム塩基によつて行うことができ
る。適当な塩基の例はリチウム−有機化合物、例えばメ
チルリチウム、ブチルリチウムまたはフエニルリチウ
ム、グリニアール試薬、例えばアルキルマグネシウムハ
ライド及びジアルキルマグネシウム、アミド例えばリチ
ウムアミド及びナトリウムアミド、水素化物、例えば水
素化リチウム及び水素化ナトリウム、等である。アルキ
ルリチウム及びアルキルマグネシウムブロマイドが好ま
しい塩基である。式Ｉの化合物を基準にして、やや過剰
量の塩基、例えば約1.1〜1.3当量を用いることが好まし
い。
メチルビニルケトンを、好ましくは式Ｉの化合物を基
準にして過剰量で用いる。好ましくは、少なくとも約1.
3モル当量のメチルビニルケトンを用いる。一般に、約
1.4〜2.0モル当量、特に約1.5〜1.8モル当量の量が好ま
しい。
メチルビニルケトンとの反応は好ましくは無機リチウ
ムまたはセリウム塩の存在下において行われる。この場
合、塩が用いる溶媒に十分に可溶性であることを注意す
べきである。適当な塩の例はハロゲン化リチウム、ハロ
ゲン化セリウム、リチウムテトラフルオロボレート等で
ある。三塩化セリウム及び特に臭化リチウムが好まし
い。リチウムまたはセリウム塩の量は臨界的でなく、例
えば式Ｉの化合物を基準にして、約0.5〜2.0当量または
これ以下の量であることができる。
式Ｉの化合物の式IIの化合物のアルコレートへの転化
に対する温度及び圧力は臨界的でない。しかしながら、
転化は一般に大気圧及び室温またはこれより低い温度、
例えば約−30℃までで行われる。約−20℃〜０℃の温度
範囲が特に好ましい。好ましい基準に対応して、好まし
くは式IIの化合物のリチウム、ナトリウムまたはマグネ
シウムアルコレートが得られる。
必要に応じて、得られるアルコレートを式IIのアルコ
ールに加水分解することができる。加水分解をアルコレ
ートの加水分解に対する普通の方法に従つて、例えば水
を用いて行うことができる。しかしながら、アルコレー
トを加水分解せずに、直接式IVの化合物に転化し、この
方法において還元剤の消費が少い。
式IIの化合物またはそのアルコレートをそれ自体公知
の方法において、式IIIの水素化アルミニウムで還元す
ることができる。この場合、一般に三重結合がもつぱら
トランス二重結合に還元される。この還元は不活性有機
溶媒中で有利に行われる。適当な溶媒の例は式Ｉの化合
物の反応に関連して上に示した溶媒、特に好ましいもの
として示した溶媒である。好ましくは、アルコレートを
単離せずに、同一溶媒中で式IIIの水素化アルミニウム
で直線還元することができる。温度及び圧力は臨界的で
ない。特にアルコレートの場合に低温でも還元が速かに
進行するために、還元を好ましくは約−50℃乃至室温、
特に約−20℃〜０℃で行う。式IIのアルコールの還元の
場合には、高温、例えば室温が有利である。
好ましい式IIIの還元剤はＭがリチウムまたはナトリ
ウムを表わすものである。更に、Ｘは好ましくは１、２
または３、特に２を表わす。Ｒは好ましくは、式CnH
2n+1−Ｏ−CmH2m−Ｏ−の基を表わす。ｍ及びｎは好ま
しくは１〜３の数を表わす。ジヒドリド−ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムが特に好ましい
還元剤である。還元剤をほぼ当量または好ましくは過剰
量で用いることができる。還元剤の少なくとも約1.2当
量、例えば約1.28〜1.5当量が好ましい。しかしなが
ら、大過剰量を用いても害はない。式IIのアルコールを
反応させる場合、還元剤がアルコールの脱プロトン化に
一部消費されるために、適当に多量を用いることが好ま
しい。
中間的に生じたアルミニウム錯体の加水分解をそれ自
体公知の方法において、例えば水、有機酸または無機
酸、例えば希硫酸、希塩酸等、或いは好ましくはアルカ
リ、例えば水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム
溶液によつて行うことができる。必要に応じて、随時存
在していてもよいエーテル基が同時に加水分解されるよ
うな方法で加水分解を行うことができる。用いた保護基
が残るか、または開裂する条件は当該分野に精通せる者
にとつては基本的に公知である。しかしながら、一般に
保護基は中性または弱塩基性条件下で、そしてある場合
にはまた弱酸性条件下では残り、一方、酸性条件、特に
弱酸性条件下では開裂すると言える。温度及び圧力は臨
界的ではない。しかしながら、一般に加水分解は大気圧
及び室温またはこれ以下の温度、好ましくは約０℃乃至
室温で行われる。
式IIの化合物を公知の方法に従つてゼアキサンチンに
転化することができる。好ましい方法によれば、式IVの
化合物をハロゲン化水素及びトリアリールホスフィンと
反応させて、一般式 式中、R5はアリールを表わし、そしてＹはハロゲンを表
わす のホスホニウム塩を生成させ、次に該ホスホニウム塩を
式 のジアルデヒドと縮合させてゼアキサンチンを生成させ
る。この反応はピュア・アンド・アプライド・ケミスト
リィ（Pure and Appl.Chem）51、535（1979）及びジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（J.Chem.So
c.）C404（1971）に記載された方法に従つて行うことが
できる。式IVに随時存在していてもよいエーテル保護基
をホスホニウム塩の生成前または生成中に開裂させるこ
とができる。精製はホスホニウム塩の再結晶化によつて
有利に行われる。必要に応じて、トランス化合物の部分
を熱異性化、例えばトルエン中で加熱して改善すること
ができる。
式Ｉ及びIIの化合物並びに式IIの化合物のアルコレー
トは新規なものであり、そしてまた本発明の目的であ
る。
式Ｉの化合物は反応式１に示した方法に従つて製造す
ることができる；式中、R1は上記の意味を有し、R6はエ
ーテル化されたヒドロキシ基、特に上記のエーテル化さ
れたヒドロキシ基の１つを表わし、そしてR7はアシルオ
キシ基、特にアセトキシ基を表わす。
式Ｉの化合物の製造は一般式 式中、R8はヒドロキシ、エーテル化されたヒドロキシ基
またはアシルオキシ基を表わす、 を併有させ得る式IX、ＸまたはXIの化合物を介して式VI
IIの化合物から反応式１に従つて行われる。
式VIIIの化合物の式IXの化合物への転化はヒドロキシ
基のエーテル化、次にケト基でのエチニル化によつて行
われる。適当なエーテル化法、例えばアルキルハライ
ド、アラルキルハライド、トリアルキルクロロシラン、
アルキル１−アルケニルエーテル、3,4−ジヒドロ−2H
−ピラン等との反応は当該分野に精通せる者にとつて公
知である。またエチニル化をそれ自体公知の方法におい
て、例えば液体アンモニア中のリチウム、ナトリウムま
たはカルシウムアセチリド、或いは好ましくは不活性有
機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはヘキサン中の
リチウムアセチリド−アンモニア錯体によつて行うこと
ができる、得られる生成物は隣接水素原子に対して所望
のシス−位置に主としてヒドロキシ基を有する。
式IXの化合物の式Ｘの化合物への加水分解をそれ自体
公知の方法において、例えば有機酸または無機酸、例え
ばヒリジニウムｐ−トシレート、ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸等によつて行うことができる。
また式Ｘのジオールを式VIIIの化合物から、上記方法
と同様にして、ケト基のエチニル化によつて直接得るこ
とができる。しかしながら、この場合、一般に第三ヒド
ロキシ基及び隣接水素原子の位置に関してシス／トラン
ス混合物が得られる。
また式Ｘのジオールのアシル化による式XIの化合物の
生成はそれ自体公知の方法において、例えばアシル無水
物またはアシルハライドを用いて行うことができ、第二
ヒドロキシ基で選択的に行われる。
また式XIの化合物は式VIIIの化合物から、ヒドロキシ
基のアシル化、次にケト基でのエチニル化によつて直接
得ることができる。アシル化はそれ自体公知の方法にお
いて、例えばアシル無水物またはアシルハライドを用い
て行うことができる。またエチニル化はそれ自体公知の
方法において、例えば式IXの化合物の製造において示し
た方法に従つて行うことができる。この場合、またヒド
ロキシ基が隣接水素原子に関してシス−位置に主として
生ずる。
式Ｉの化合物を直接誘導する式IX及びＸの化合物の脱
水並びに式XIの化合物の脱水は好ましくは硫酸銅の存在
下において行われる。この反応は好ましくは少なくとも
約140℃に加熱して行われ、好ましくは少なくとも約140
℃の沸点を有する不活性溶媒、例えばｏ−キシレンまた
はシリコン油中で行われる。硫酸銅を触媒量、好ましく
は遊離体を基準にして約１〜20モル％の量で用いること
ができる。
式XIIの化合物をそれ自体公知の方法において、エス
テル基R7の加水分解及び必要に応じて、ヒドロキシ基の
エチニル化によつて式Ｉの化合物に転化することができ
る。エステル基R7の加水分解は好ましくはアルコール例
えばメタノールまたはエタノール中の水酸化ナトリウム
溶液または水酸化カリウム溶液の如きアルカリを用いて
行われる。適当なエーテル化法、例えばアルキルハライ
ド、アラルキルハライド、トリアルキルクロロシラン、
アルキル１−アルケニルエーテル、3,4−ジヒドロ−2H
−ピランとの反応は当該分野に精通せる者にとつてはよ
く知られている。
一般に、式XI及びXIIの化合物を介しての転化は式IX
及びＸの化合物の直接エチニル化よりも高収量を生じ、
そして更に、式XIIの化合物の蒸留による簡単な精製を
可能にする。
従つて、式Ｉの化合物の製造は好ましくは硫酸銅の存
在下において式XIIの化合物を脱水し、存在し得るアシ
ルオキシ基を加水分解し、そして必要に応じて、遊離ヒ
ドロキシ基をエーテル化することによつて行われる。好
ましくは、エーテル化を、更に反応させる前にその場で
行うことができる。
本方法は式VIIIの化合物を基準にして約70％の収率で
ゼアキサンチンを製造することができる。本方法は特に
天然の（3R,3′Ｒ）−ゼアキサンチンの製造に適してい
る。この場合、好ましくは式VIIIの出発物質として、
（4R,6R）−４−ヒドロキシ−2,2,6−トリメチルシクロ
ヘキサノンを用いる。この方法において、Ｒ−立体配置
に随時保護されていてもよい第二ヒドロキシ基を有する
上記式の化合物、並びに式XIIIの中間体の場合には、Ｓ
−立体配置に第三ヒドロキシ基及びＲ−立体配置にメチ
ル基を有する化合物が主として得られる。
本発明における方法及び出発物質の製造を以下の実施
例によつて更に詳細に説明する。
実施例１ ａ）（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−
シクロヘキサン−１−オール30gをアルゴン下で無水テ
トラヒドロフラン200mlに溶解した。この溶液をピリジ
ニウムｐ−トシレート0.5gで処理し、次に20〜24℃にて
10分以内にイソプロペニルメチルエーテル43.5mlで処理
し、室温で更に１時間攪拌した。
ｂ）生じた（Ｒ）−４−エチニル−１−（１−メトキシ
−１−メチルエトキシ）−3,5,5−トリメチル−３−シ
クロヘキセンの溶液を−10℃乃至−12℃にて10分以内に
ヘキサン中の1.56Mブチルリチウム溶液140mlで処理し、
この温度で更に10分間攪拌した。次に混合物を−10℃に
て５分以内に無水テトラヒドロフラン150ml中の臭化リ
チウム15.6gの溶液で滴下処理し、更に15分間攪拌し
た。次いで反応溶液を−12℃乃至−10℃にて約10分以内
に、メチルビニルケトン22mlで処理し、更に30分間攪拌
した。
ｃ）その後、反応溶液［（Ｒ）−１−［４−（１−メト
キシ−１−メチルエトキシ）−2,6,6−トリメチル−１
−シクロヘキセニル］−３−メチル−４−ペンテン−１
−イン−３−オールのリチウム塩を含有する］を12℃乃
至−８℃にて５分以内に、トルエン中のジヒドリド−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの3.
5M溶液63mlで処理した。生じた懸濁液を−10℃で10分
間、０℃で40分間攪拌した。その後、懸濁液を−５℃に
冷却し、まず10分以内にエタノール40ml及びヘキサン60
mlの混合物、次に５分以内に28％水酸化ナトリウム溶液
300mlで処理し、０〜５℃で更に10分間はげしく攪拌し
た。次いで反応混合物を28％水酸化ナトリウム溶液600m
l及びヘキサン1200mlの混合物中に注いだ。水相を分離
し、ヘキサン各800mlで２回抽出した。有機相を28％水
酸化ナトリウム溶液各250mlで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を水流ポンプに
よる真空下にて40℃で回転蒸発機で蒸発させ、油状残渣
を高真空下にて60℃で４時間乾燥した。かくして、淡黄
色油として粗製の（Ｒ）−１−［４−（１−メトキシ−
１−メチルエトキシ）−2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセニル］−３−メチル−1E,4−ペンタジエン−３
−オール54.0gが得られ、このものを更に精製せずに用
いることができた。
実施例２ ａ）トリフエニルホスフィン56.6gをアルゴン下にてメ
タノール175mlに懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却
し、０℃で攪拌しながら５分以内に37％酸塩19mlで処理
し、０℃で更に10分間攪拌した。次に懸濁液を０℃にて
約３時間以内に、メタノール56ml中の粗製の（Ｒ）−１
−［４−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−2,6,
6−トリメチル−１−シクロヘキセニル］−３−メチル
−1E,4−ペンタジエン−３−オール（実施例１に従つて
製造したもの）54.8gの溶液で処理した。反応混合物を
０℃で30分間、室温で16時間攪拌し、次に水90mlで希釈
し、ヘキサン200ml中に注いだ。メタノール相をヘキサ
ン各200mlで３回抽出し、水150ml及び活性炭7.5gで処理
し、室温で20分間攪拌し、そして濾過した。濾液を水流
ポンプによる真空下にて40〜45℃の浴温で回転蒸発機に
よつて容量250〜300mlに濃縮し（メタノールの除去）、
次に水250ml及び飽和塩化ナトリウム溶液90mlで処理し
た。混合物を塩化メチレン各250mlで３回抽出した。有
機相と水250ml及び飽和塩化ナトリウム用溶液90mlで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾
液を水流ポンプによる真空下にて浴温40℃で回転蒸発機
によつて蒸発させた。帯赤色残渣（116.5g）をアルゴン
下にて30〜40℃で1,2−ジクロロエタン110mlに溶解し
た。この溶液を室温にて４時間以内に酢酸エチル600ml
で処理した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、次に
０℃に冷却し、０℃で更に30分間攪拌した。結晶を吸引
濾別し、冷酢酸エチル300ml及びヘキサン300mlで洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて45〜50℃で１時間、次
に高真空下で一夜乾燥した。かくして、融点193〜195℃
を有する白色結晶として、（Ｒ）−５−（４−ヒドロキ
シ−2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３
−メチル−2,4−ペンタジエニル−トリフエニルホスホ
ニウムクロライド［（2E,4E）異性体84.8％及び（2E,4
Z）異性体4.7％を含有する］81.97gが得られた。必要に
応じて、この物質を次のビッティヒ（Wittig）反応に直
接用いることができた。
ｂ）得られたホスホニウム塩53.54gをアルゴン下にてト
ルエン870mlに懸濁させた。この懸濁液をはげしく攪拌
しながら還流下で25分間加熱し、次に30分以内に約60℃
に冷却し、最後に水浴によつて室温に冷却した。結晶を
吸引濾別し、トルエン各150mlで３回、ヘキサン300mlで
１回洗浄し、水流ポンプによる真空下にて50℃で１時
間、そして高真空下にて室温で20時間乾燥した。かくし
て、融点196〜198℃の（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−
2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３−メ
チル−2E,4E−ペンタジエニル−トリフエニルホスホニ
ウムクロライド（2E,4Z異性体1.3％含有）38.82gが得ら
れた。
実施例３ （Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル
−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−2E,4E−ペン
タジエニル−トリフェニルホスホニウムクロライド（実
施例２に従つて製造したもの）22g、2,7−ジメチル−2,
4,6−オクタトリエンジオール3.28g、エタノール80ml及
び1,2−ブチレンオキシド16mlの混合物を、攪拌し且つ
アルゴン通気しながら、還流下で20時間加熱し、次に−
10℃に冷却し、−10℃で１時間攪拌した。結晶性の生成
物を吸引濾別し、冷エタノール各25mlで３回洗浄し、高
真空下に80℃で一夜乾燥した。かくして赤色の結晶10.0
9gが得られた。母液を水流ポンプによる真空下にて浴温
40℃で回転蒸発機で濃縮した。残渣（16.7g）をエタノ
ール50ml及び1,2−ブチレンジオキシド5mlに溶解し、攪
拌し且つアルゴン通気しながら還流下で20時間加熱し
た。混合物を−10℃に冷却し、−10℃で１時間攪拌し
た。分離した結晶を吸引濾別し、冷エタノール各10mlで
３回洗浄し、最初の結晶と一緒にして加温し且つアルゴ
ン通気しながらクロロホルム400mlに溶解した。クロロ
ホルム約250mlを留去した後、（3R,3′Ｒ）−ゼアキサ
ンチンが一部結晶化し始めた。残りのクロロホルムを1.
5時間以内に留去し、同時にエタノール300mlの滴下によ
つて入れ換えた。懸濁液を還流下で更に１時間沸騰さ
せ、次に室温に冷却し、室温で更に１時間攪拌した。結
晶を吸引濾別し、エタノール各25mlで３回洗浄し、まず
80℃で、次に高真空下にて一定重量になるまで乾燥し
た。かくして、融点201〜202℃を有する暗赤色の結晶と
して、（3R,3′Ｒ）−ゼアキサンチン9.76gが得られ
た。
実施例４ ａ）（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−
シクロヘキセン−１−オール10gをアルゴン下にて無水
テトラヒドロフラン70mlに溶解した。この溶液を−20℃
に冷却し、ヘキサン中の1.56Mブチルリチウム溶液85.9m
lで５分以内に処理し、−20℃で更に10分間攪拌した。
その後、混合物を−20℃にて２分以内に無水テトラヒド
ロフラン50ml中の臭化リチウム5.3gの溶液で処理し、−
20℃で更に15分間攪拌した。次いで反応混合物を−20℃
にて３分以内にメチルビニルケトン9.92mlで処理し、−
20℃で更に１時間攪拌した。
ｂ）その後、反応混合物［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキ
シ−2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３
−メチル−４−ペンテン−１−イン−３−オールの二リ
チウム塩を含有する］を−20℃で５分以内に、トルエン
中のジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ン酸ナトリウムの3.5M溶液34.8mlで処理した。反応混合
物を０℃で更に１時間攪拌し、次いでまず−20℃で10分
以内にエタノール15ml及びヘキサン20mlの混合物で、次
に０℃で10分以内に28％水酸化ナトリウム溶液300mlで
処理し、更に５分間攪拌した。その後、反応混合物をヘ
キサン300ml中に注いだ。水相を分離し、ヘキサン各150
mlで２回抽出した。有機相を28％水酸化ナトリウム溶液
各150mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して濾別した。瀘液を水流ポンプによる真空下にて浴温
40℃で回転蒸発機で蒸発させ、残渣を高真空下にて室温
で２時間乾燥した。かくして、帯黄色の油として、粗製
の（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル
−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−1E,4−ペンタ
ジエン−３−オール13.5gが得られた。シリカゲル上で
ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフ的
に精製し、無色の油として生成物9.0gを得た。
実施例５ ａ）（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−
シクロヘキセン−１−オール10gをアルゴン下にて塩化
メチレン30mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルアミン12.7mlで処理した。その後、反応混合物
にトリメチルクロロシラン9.2mlを０℃で徐々に滴下し
た。反応混合物を放置して室温に加温し、室温で更に1.
5時間攪拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液150ml中に注ぎ、塩化メチレン各100mlで３回抽出
した。有機相を半飽和重炭酸ナトリウム溶液100mlで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過し、そして
濃縮した。かくして、紫色の油として、（Ｒ）−４−エ
チニル−3,5,5−トリメチル−１−トリメチルシリルオ
キシ−３−シクロヘキセン14.24gが得られた。
ｂ）（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−１−
トリメチルシリルオキシ−３−シクロヘキセン7.12gを
アルゴン下にてテトラヒドロフラン35mlに溶解した。こ
の溶液を−15℃に冷却し、−15℃乃至−10℃にて５分以
内にヘキサン中の1.65Mブチルリチウム溶液22.6mlで処
理し、−17℃で更に５分間攪拌した。次に混合物を−17
℃乃至−９℃にて５分以内に、テトラヒドロフラン25ml
中の臭化リチウム2.5gの溶液で処理し、−20℃で更に10
分間攪拌した。反応混合物を−17℃にて３分以内にメチ
ルビニルケトン3.6mlで処理し、−25℃で更に35分間攪
拌した。
ｃ）その後、反応混合物［（Ｒ）−１−（2,6,6−トリ
メチル−４−トリメチルシリルオキシ−１−シクロヘキ
セニル）−３−メチル−４−ペンテン−１−イン−３−
オールのリチウム塩を含有する］を−20℃乃至−13℃に
て５分以内に、トルエン中のジヒドリド−ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの3.5M溶液10.2
mlで処理し、０℃で更に30分間攪拌した。次に反応混合
物をまずエタノール6.5ml及びヘキサン10mlの混合物
で、次に28％水酸化ナトリウム溶液50mlで滴下処理し
た。実施例1cと同様に処理した後、紫色の油として、粗
製の（Ｒ）−１−（2,6,6−トリメチル−４−トリメチ
ルシリルオキシ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル
−1E,4−ペンタジエン−３−オール10.65gが得られた;R
f値＝0.60（ジイソプロピルエーテル）。
ｄ）粗製の（Ｒ）−１−（2,6,6−トリメチル−４−ト
リメチルシリルオキシ−１−シクロヘキセニル）−３−
メチル−1E,4−ペンタジエン−３−オール10.65gを窒素
下にてテトラヒドロフラン30mlに溶解した。この溶液を
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物13.8gで処理
し、更に20分間攪拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液50ml中に注ぎ、酢酸エチル各100mlで３
回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引
濾過し、そして濃縮した。生じた褐色油（9.8g）をシリ
カゲル上でヘキサン／ジエチルエーテルを用いてクロマ
トグラフ的に精製し、次に高真空下で乾燥し、（Ｒ）−
１−（４−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセニル）−３−メチル−1E,4−ペンタジエン−３
−オール6.02gを得た。
実施例６ ａ）（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−
シクロヘキセン−１−オール10gをアルゴン下にて無水
テトラヒドロフラン100mlに溶解した。この溶液をピリ
ジニウムｐ−トシレート0.2gで処理し、次に22〜32℃に
て10分以内にイソプロペニルメチルエーテル15mlで滴下
処理し、室温で更に１時間攪拌した。
ｂ）生じた（Ｒ）−４−エチニル−１−（１−メトキシ
−１−メチルエトキシ）−3,5,5−トリメチルシクロヘ
キセンの溶液を−24℃乃至−20℃にて10分以内に、ヘキ
サン中の1.56Mブチルリチウム溶液50mlで処理し、この
温度で更に15分間攪拌した。次に混合物を−25℃乃至−
20℃にて５分以内に無水テトラヒドロフラン100ml中の
臭化リチウム5.28gの溶液で滴下処理し、続いて10分以
内に無水テトラヒドロフラン40ml中のメチルビニルケト
ン10mlの溶液で滴下処理した。反応混合物を−20℃で更
に45分間攪拌し、氷水200ml中に注ぎ、20％重硫酸カリ
ウム溶液でpH3〜４に調節し、ジエチルエーテル各100ml
で３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した黄色
油として、（Ｒ）−１−［４−（１−メトキシ−１−メ
チルエトキシ）−2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキ
セニル］−３−メチル−４−ペンテン−１−イン−３−
オールの粗製の生成物25.4gが得られた。
ｃ）得られた粗製の生成物をテトラヒドロフラン150ml
に溶解した。この溶液を水3ml及びピリジニウムｐ−ト
シレート0.3gで処理し、室温で45分間攪拌した。次に反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml中に注ぎ、
酢酸エチル各200mlで２回抽出した。有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして濃縮した。得られた黄色油（23.4g）をシ
リカゲル上で、ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてク
ロマトグラフィーによつて精製した。かくして、白色結
晶性の塊として、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−2,6,
6−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル
−４−ペンテン−１−イン−３−オール13.65g（95.6
％）が得られた。
実施例７ ａ）（4R,6R）−４−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルシ
クロヘキサノン300gをピリジン154.7mlに溶解した。こ
の溶液を−３℃〜０℃にて10分以内に無水酢酸1.2で
処理し、次に室温で更に4.25時間攪拌した。次いで反応
混合物を60℃/16ミリバールにて回転蒸発機で濃縮し、
かくして、黄色油として粗製の生成物394.7gが得られ
た。粗製の生成物を蒸留し、約95℃/0.07ミリバールで
無色の油として、（4R,6R）−４−アセトキシ−2,6,6−
トリメチルシクロヘキサノン378.4g（99.4％）が得られ
た。
ｂ）液体アンモニア150mlをスルホン化用フラスコに入
れ、リチウム線2.8gを−45℃乃至−40℃で15分以内に一
部づつ加えた。混合物を−40℃で更に30分間攪拌した。
次に混合物中に約45分以内にアセチレン60（2.4モ
ル）を導入し、これによつて、アセチレン約16.5を導
入した後、青色から白色への色の変化が起こつた。次い
で反応混合物にテトラヒドロフラン150mlを滴下し、ア
セチレンの弱い気流下で混合物からアンモニアを留去し
た。内部室温が０℃に達したならば直ちにアセチレンの
導入を止めた。反応混合物を−10℃に冷却し、−15℃乃
至−10℃にて無水テトラヒドロフラン50ml中の（4R,6
R）−４−アセトキシ−2,2,6−トリメチルシクロヘキサ
ノン39.65gの溶液で滴下処理し、−15℃乃至−10℃で更
に15分間攪拌した。その後、反応混合物を−10℃〜０℃
にて10分以内に氷酢酸100mlで処理した。次に混合物を
−10〜０℃にて2N硫酸100mlで、そして約０℃にて水200
mlで処理し、塩化メチレン各200mlで３回抽出した。有
機相を半飽和塩化ナトリウム溶液200mlで１回、そして
半飽和重炭酸ナトリウム溶液各200mlで２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。橙色油とし
て粗製の生成物48.4gが得られ、このものはガスクロマ
トグラフィーによれば、（1R,4S,5R）−４−エチニル−
４−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチルシクロヘキシルア
セテート及び8.8％の（1S,4R,6R）−１−エチニル−2,
2,6−トリメチル−1,4−シクロヘキサンジオールを含有
していた。
得られた粗製の生成物を実施例10に述べた方法に従つ
て直接反応させることができた。必要に応じて、更に反
応させる前に、粗製の生成物を無水酢酸と共に加温し
て、ジオールを（1R,4S,5R）−４−エチニル−４−ヒド
ロキシ−3,3,5−トリメチルシクロヘキシルアセテート
に転化することができた。
実施例８ ａ）（4R,6R）−４−ヒドロキシ−2,2,6−トリメチルシ
クロヘキサノン156.2gをアルゴン下で無水テトラヒドロ
フラン250mlに溶解した。この溶液をまずピリジニウム
ｐ−トシレート0.25gで、次に15〜25℃にて約20分以内
にイソプロピルメチルエーテル156.5gで処理した。（4
R,6R）−４−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ−2,
2,6−トリメチルシクロヘキサノンを含む得られた溶液
を室温で更に90分間攪拌し、次に直接処理した。
ｂ）液体アンモニア750mlをスルホン化用フラスコに入
れ、内部温度約−40℃で40分以内にリチウム線14gを一
部づつ加えた。混合物を−40℃で更に30分間攪拌した。
次に混合物にアセチレン150（6.1モル）を２〜３時間
以内に導入し、これによつて、アセチレン約80を導入
した後、青色から白色への色の変化が起こつた。反応混
合物に無水テトラヒドロフラン750mlを加え、アセチレ
ンを連続的に導入しながら、約１時間以内に混合物から
アンモニアを留去した。内部温度が約０℃に達したなら
ば直ちにアセチレンの導入も止め、反応混合物を０〜２
℃にて約30分以内に上記節ａ）で製造した（4R,6R）−
４−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−2,2,6−
トリメチルシクロヘキサノンの溶液で処理した。反応混
合物を０〜２℃で更に30分間攪拌し、次に２〜20℃にて
10分以内に水400mlで処理し、室温で一夜放置した。次
に反応混合物をヘキサン700mlの助けによつて分液ロー
トに入れた。水相を分離し、ヘキサン各700mlで２回抽
出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液700ml及
び半飽和塩化ナトリウム溶液700mlで洗浄し、硫酸ナト
リウム200g上で乾燥し、そして濾過した。濾液を水流ポ
ンプによる真空下にて40℃で回転蒸発機で蒸発させ、残
渣を高真空下にて室温で４時間乾燥した。かくして、黄
色結晶として粗製の（1S,4R,6R）−１−エチニル−４−
（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−2,2,6−トリ
メチル−１−シクロヘキサノール260gが得られた。
ｃ）粗製の（1S,4R,6R）−１−エチニル−４−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシ）−2,2,6−トリメチル−
１−シクロヘキサノール260gをアルゴン下にてテトラヒ
ドロフラン1300ml及び水52mlに溶解した。この溶液を室
温にてピリジニウムｐ−トシレート2.54gで処理し、１
時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル700mlの助
けによつて分液ロートに移し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液500ml及び飽和塩化ナトリウム溶液500mlで洗浄した。
水相を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濾過した。瀘液を水流ポンプ
による真空下にて40℃で回転蒸発機で濃縮し、残渣を高
真空下で乾燥した。かくして、無色の結晶として、粗製
の（1S,4R,6R）−１−エチル−2,2,6−トリメチル−1,4
−シクロヘキサンジオール201gが得られた;Rf値（ヘキ
サン／ジエチルエーテル4:1）0.25。
実施例９ 粗製の（1S,4R,6R）−１−エチニル−2,2,6−トリメ
チル−1,4−シクロヘキサンジオール（実施例８に従つ
て製造したもの）201gをピリジン380mlに溶解した。こ
の溶液を０℃にて20分以内に無水酢酸500mlで処理し、
次に室温で更に16時間攪拌した。反応混合物を水流ポン
プによる真空下にて回転蒸発機で蒸発させた。得られた
黄色を塩化メチレン１に溶解し、順次、2N塩酸500m
l、冷飽和塩化ナトリウム溶液400ml及び飽和重炭酸ナト
リウム溶液400mlで洗浄した。洗液を塩化メチレン各200
mlで２回逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濾過した。瀘液を水流ポンプによる真空下に
て40℃で回転蒸発機で濃縮し、残渣を高真空下にて室温
で３時間乾燥した。かくして、黄−褐色の結晶として、
粗製の（1R,4S,5R）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−
3,3,5−トリメチルシクロヘキシルアセテート246.9gが
得られた;Rf値（ジイソプロピルエーテル）0.70。
実施例10 粗製の（1R,4S,5R）−４−エチニル−４−ヒドロキシ
−3,3,5−トリメチルシクロヘキシルアセテート（実施
例９に従つて製造したもの）121.6gをアルゴン下にて水
分離器を有するスルホン化用フラスコ中のｏ−キシレン
１に溶解した。混合物を硫酸銅（II）7.9gで処理し、
還流下で水の分離に伴つて、２時間沸騰させ且つはげし
く攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、不溶性硫
酸銅を濾別した（ヘキサン400mlですすいだ）。濾液を
水400ml及び半飽和重炭酸ナトリウム溶液400mlで洗浄し
た。洗液をヘキサン各300mlで逆抽出した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を80 T
orr及び浴温40〜60℃にて回転蒸発機で容量200〜300ml
に濃縮した。残つたキシレン溶液を高真空下で蒸留し、
約83℃/0.19−0.99 Torrで無色の油として、（Ｒ）−４
−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−シクロヘキセン
−１−イルアセテート（純度98.1％）96.5gを得た；沸
点78−82℃/0.14 Torr。化学的収率は（4R,6R）−４−
ヒドロキシ−2,2,6−トリメチルシクロヘキサノンを基
準にして93％であつた。
実施例11 （Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−シ
クロヘキセン−１−イルアセテート（実施例10に従つて
製造したもの）183.8gをメタノール１に溶解した。こ
の溶液を０℃に冷却し、温度が11℃を越えないようにし
て、15分以内に水酸化カリウム74.2gで一部づつ処理し
た。混合物を４〜８℃で15分間、次に室温で30分間攪拌
した。反応混合物を水２及び氷酢酸26.5g中に注いだ
混合物を塩化メチレン各500mlで３回抽出した。有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液500ml及び飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液600mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濾過した。濾液を水流ポンプによる真空下にて浴
温30℃で回転蒸発機ではほとんど完全に濃縮した。残つ
た油をペンタン300mlに溶解し、この溶液を水流ポンプ
による真空下にて浴温30℃で回転蒸発機で完全に蒸発さ
せた。得られた油を高真空下にて室温で30分間乾燥し、
これによつて、自然に結晶化（強い発熱反応）が起こつ
た。かくして、淡紫色の色調を有する無色の結晶として
（Ｒ）−４−エチニル−3,5,5−トリメチル−３−シク
ロヘキセン−１−オール146g（純度98％、化学的収率9
8.8％）が得られた;Rf値（ジイソプロピルエーテル）0.
40。

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、R1はヒドロキシまたはエーテル化されたヒドロキ
    シ基を表わす、 の化合物を不活性有機溶媒中でアセチレニドに転化し、
    そしてこのものをメチルビニルケトンと反応させ、得ら
    れる一般式 式中、R1は上記の意味を有する、 のアルコレートまたはアルコール（アルコレートの加水
    分解後に得られる）を不活性有機溶媒中にて一般式 RxMA1H4-x III 式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、ＲはC1〜C10−アル
    コキシまたは式 CnH2n+1−Ｏ−CmH2m−Ｏ−の基を表わし、 ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜７の整数を表わし、そし
    てｘは０、１、２または３をを表わす、 の水素化アルミニウムで還元し、次に加水分解して式IV 式中、R1上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、そして必要に応じて、得られる式
    IVの化合物をゼアキサンチンに転化することを特徴とす
    る上記一般式IVの化合物及びゼアキサンチンの製造方
    法。
  2. 【請求項２】R1がトリアルキルシリルオキシまたは一般
    式 式中、R2はアルキルを表わし、R3及びR4は各々独立して
    水素またはアルキルを表わすか、或いはまたR2及びR3は
    一緒になつてテトラメチレンを表わす、 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】式Ｉの化合物をリチウム、ナトリウムまた
    はマグネシウム塩基によつてそのアセチレニドに転化す
    る特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】メチルビニルケトンとの反応をリチウムま
    たはセリウム塩の存在下において、好ましくは臭化リチ
    ウムの存在下において行う特許請求の範囲第１〜３項の
    いずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】式Ｉの化合物を基準にして少なくとも1.3
    モル当量のメチルビニルケトンを用いる特許請求の範囲
    第１〜４項のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】不活性有機溶媒として、エーテル、好まし
    くはテトラヒドロフランを用いる特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】式IIIの還元剤として、ジヒドリドービス
    （メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムを用いる特
    許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】式Ｉの化合物のＲ−型を反応させる特許請
    求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】得られる式IVの化合物をハロゲン化水素及
    びトリアリールホスフィンと反応させて一般式 式中、R5はアリールを表わし、そしてＹはハロゲンを表
    わす、 のホスホニウム塩を生成させ、そして該ホスホニウム塩
    を式 のジアルデヒドと縮合させてゼアキサンチンを生成させ
    る特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】式Ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、R8はヒドロキシ、エーテル化されたヒドロキシ基
    またはアシルオキシ基を表わす、 の化合物を硫酸銅の存在下において脱水し、随時存在す
    るアシルオキシ基を加水分解し、そして必要に応じて、
    遊離ヒドロキシ基をエーテル化する特許請求の範囲第１
    〜９項のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】一般式 式中、R1はヒドロキシまたはエーテル化されたヒドロキ
    シ基を表わす、 の化合物及びそのアルコレート。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第11項記載の式IIの化合
    物並びにそのリチウム、ナトリウム及びマグネシウムア
    ルコレート。
  13. 【請求項１３】一般式 式中、R1はヒドロキシまたはエーテル化されたヒドロキ
    シ基を表わす、 の化合物。
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