JPS6220198B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ステロイド化合物のための新規な環
化物質の製造法に関するものであり、また、これ
らの環化物質を新規なステロイド化合物、特に、
エストラン系の７α−置換ステロイドに変換する
ことに関する。 式、 を有する化合物を、式 を有する化合物に変換する立体特異性環化は98
J.A.C.S.1038（1976）に記載されている。エカト
リアル11α−メチル誘導体だけが形成される。
（プロ）−11−ヒドロキシ化合物の環化は、また、
11α−ヒドロキシステロイドだけを生ずる。（98
J.A.C.S.1039（1976））。この環化が（プロ）−
19−ノル−シリーズ（ＲはＨ）中で行われる場合
には、ステレオ−選択性は全く生じない（T.M.
Yarnell、Dissertation、Stanford University、
July 1975、in 1976DISSERTAION
ABSTRACTS INTERN、1976、B36no.10、
page5054参照）。約１：１のモル割合に於ける11
α−及び11β−置換ステロイドの混合物が形成さ
れる。 本発明の式−を有する化合物の構造によつ
て関係づけられる化合物及び１−アリール−８・
11−ビス（エチレンジオキシ）−３−ドデセン化
合物を３−アルキル−２−〔(E)−6′−（アリル）−
3′−ヘキセニル〕−２−シクロペンテノンに変換
し、ついでシクロペンテノールを経て17−置換−
△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナテトラエンに変換する方
法は、英国特許第1448873号及び95 J.A.C.
S.7501−7504（1973）に開示されている。 本発明は、英国特許第1448873号に開示される
ステロイド化合物の７α−置換アナローグを製造
する方法を提供する（ヘキセニル基が５位に於い
て置換されている２−〔(E)−６−アリール−３−
ヘキセニル〕−シクロペンテノールを環化するこ
とによる７α−メチルエストロンのようなも
の）。本発明の方法によつて製造されるステロイ
ドは、就中づく、米国特許3627894号（７α−メ
チル−エストロン）、米国特許第3574197号（１−
ヒドロキシ−７α−メチル−エストラン誘導
体）、米国特許第3944576号（７α−メトキシメチ
ル−エストラン誘導体）及び米国特許第
3318925／26／27／28／29号（７α−メチル−△
¹.³.⁵⁽¹⁰⁾−エストラトリエン誘導体）に開示され
ている。 下記式、 （上記式中、 (a) R₁はＨ又は１乃至４個の炭素原子を有する
アルキル基であり、 (b) R₂は、Ｈ又は炭素数１〜４個のアルキル基
であつて、ただし、R₂がアルキル基のときに
R₁がＨであつてR₁がアルキル基のときにR₂が
Ｈであり、 (c) R₃は、水酸基１乃至４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、２乃至４個の炭素原子を有す
るアルコキシアルコキシ１乃至約７個の炭素原
子を有するアシロキシ基及び15よりも少ない炭
素原子を有するトリアルキルシリロキシ基から
成る群から選択される残基であり、 (d) R₄は、１乃至４個の炭素原子を有するハイ
ドロカーバイル基、ハロゲンもしくは１乃至２
個の炭素原子を有するアルコキシ基によつて置
換された１乃至２個の炭素原子を有するハイド
ロカーバイル基、又は１乃至４個の炭素原子を
有するアルコキシ基であつて、及び (e) R₅及びR₅′は、各々がＨ、OH、アルキル
基、又は１乃至約10個の炭素原子を有するエス
テル化もしくはエーテル化水酸基である）を有
する新規な環化前駆物質が開示される。 驚くべきことには、式 を有する環化前駆物質の環化が、立体特異的に、
上述したR₄、R₅及びR₅′を有する下記式及び
の軸−置換ステロイド化合物をもたらすことがわ
かつた。 これらの式は、回転後、下記式によつて簡単に
表わしてもよい。 なお、上記（−）式中、R₅₍₁₎は、R₅₍₂₎が
R₅′のときにR₅であり、及びR₅₍₁₎は、R₅₍₂₎が⁶R₅
のときにR₅′であつて、このことは当業者にとつ
て容易に理解可能である。また、R₆は、１乃至
約４個の炭素原子を有するアルキル部分である。 式、及び中、さらに好ましくは、R₁及
びR₂はＨまたはCH₃であり、R₃はOHであり、R₄
はCH₃であり、R₅はOCH₃または３乃至12個の炭
素原子を有するトリアルキルシリロキシ基であ
り、R₅′はＨであつて、及びR₆はCH₃である。 R₅がR₅′の場合には得られる化合物は同一であ
り、R₅がR₅′でない場合には環化が２個の異性体
を生じ、その割合は環化の条件並びに置換基R₅
及びR₅′の選択に強く影響される。 式を有する環化前駆物質は、当該医薬分野に
おける当業者にとつて公知の種々の方法において
製造される新規な化合物である。したがつて、本
発明は、また、一般式を有する新規な化合物を
当該分野で公知の方法において製造することを特
徴とする。本発明はまた、式を有する新規な環
化前駆物質を、式及びを有する、新規で生物
学的活性な軸−置換ステロイド化合物に環化する
ことを特徴とする。 下記の工程図を参照するに、環化前駆物質
は、たとえば、α−R₄−β−アリールプロパナ
ル（）を、Ｅ−配置を指示する条件下にω−
R₂−５・５・８・８−テトラ−アルコキシオク
チリデン−トリ−アリールホスホラン（または
ウイツテイヒ試薬）またはそのテトラアルキルチ
オ−アナローグで反応（または工程）(a)において
最初に縮合することによつて、一連の工程をへて
製造される（ウイツテイヒーシユロツサー反応、
たとえば、ドイツ特許明細書第1270545号及び
1279678号、及び５ANGEW.CHEMIE、Iut.
Ed.126（1966）参照）。 得られる(E)−オレフイン−デイケタール（）
を工程(b)において弱酸性条件下に加水分解して１
−アリール−８・11−ジ−オキソ−11−アルキル
−３−ウンデセン（）となし、その後、ジ−オ
キソ化合物（）を縮合して２−（6′−アリール
−3′−ヘキセニル）−３−アルキル−２−シクロ
ペンテン−１−オン（）となす（工程(c)）。R₂
が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基の場合
には得られるケトンがアルコールに還元され、
R₂がＨの場合にはケトンが化合物R₁Li又はR₁Mg
ハロゲンと反応して（R₁はアルキル基（１〜
4c））第３級アルコールを生ずる。OH−基は、
当業者にとつて公知のように、任意的にさらにエ
ステル化またはエーテル化される。 式を有する化合物は、R₄がアルコキシ基の
場合、下記に示されるように、ω−R₂−６・９
−ビス（アルキリデン−ジカルコゲン）−１−ノ
ニル−リチウム（）をアリール−アセトアル
デヒド（）と反応させ、このようにして得ら
れる１−（アリール）−２−ヒドロキシ−８・１−
ビス（アルキリデン−ジカルコゲン）−11−R₂−
３−ウンデシン（）を還元して相当するウン
デセンとなし、ついで２−水酸基をエーテル化す
ることによつて製造できるということに留意され
たい。 反応(d)に於て得られる環化前駆物質（）は、
ついで、酸性条件下にルイス酸で環化されて、軸
R₄−置換基を有するテトラ環式化合物を生成す
る。 環化反応（工程ｅ）に於ては、中性もしくはプ
ロトン性のルイス酸の有効量が使用され、かつ、
反応が非−求該プロトン性もしくは中性溶剤中で
行われる。適当な溶剤は、たとえば、蟻酸；酢
酸；トリフルオロ−酢酸；トリフルオロ−エタノ
ール；ベンゼン；ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素；及びジクロロメタ
ンのようなハロゲン化炭化水素である。 プロトン性ルイス酸は、たとえば、約４よりも
少ないPK（20℃）、好ましくは約２よりも少ない
PK（20℃）を有するカルボン酸であつて、具体
的には、たとえば、トリフルオロ−酢酸、トリク
ロロ−酢酸、蟻酸である。 中性ルイス酸は、たとえば、塩化錫、四塩化チ
タン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フツ化ホウ素であ
る。中性ルイス酸は、環化前駆物質のモル当り約
0.1〜約10モルの量において用いることが好まし
く、約0.5〜約５モルの量において用いることが
さらに好ましい。塩化錫は好ましい。 室温（約20〜22℃）より低い温度及び−150℃
より高い温度で環化反応を通常行なうが、約＋10
℃と約−100℃の間の温度で行なうことが好まし
い。 環化工程(e)に於て得られる“オルソ”−及び”
パラ”−生成物の混合物（オルソは１位の位置に
於て置換されたアロマテイツクステロイドであ
り、パラは化合物−又は化合物（−、で
あるが、180゜回転している）の３位の位置に於
て置換されたアロマテイツクステロイド）は、当
業者にとつて通常公知の方法に於て分離すればよ
く、たとえば、クロマトグラフイーまたは結晶法
によればよい。中間体もしくは最終製品のラセミ
体を、通常の方法に於て変形した光学的対掌体を
生成してもよい。 反応工程(a)−(e)に関しては、下記のように附加
的に説明することができる： 通常、約−100℃及び約０℃の間の温度で反応
工程(a)を行なうが、約−75℃及び約−25℃の間の
温度で行なうことが好ましい。溶剤は、通常、ジ
エチルエーテル、テトラハイドロフラン、及びこ
れらの混合物などのようなエーテル性溶剤であ
る。好ましい溶剤は、ジエチルエーテルとテトラ
ハイドロフランとの１：１混合物である。 通常、約20℃及び80℃の間の温度で反応工程(b)
を行なうが、50℃及び60℃の間の温度で行なうこ
とが好ましい。溶剤は、ジメトキシエタン、また
は、エタノールのようなアルコールと水との混合
物であつてもよい。リツター当り５〜10ｍモルの
HClを含有する、水とエタノールとの１：２混合
物が非常に適当である。 反応工程(d)：ケトンのアルコールへの還元は、
約−50℃及び０℃の間の温度に於て、好ましくは
約−25℃及び０℃の間の温度に於て、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ジ−イソブチル−アル
ミニウムハイドライド、ソジウム−ジ−イソブチ
ルボロンハイドライドのような複合金属ハイドラ
イドを用いて行なわれる。R₁Li又はR₁Mgハロゲ
ン化合物を用いるケトンの反応は、通常、−70℃
及び０℃の間の温度に於て、好ましくは−70℃及
び−20℃の間の温度に於て行なわれる。溶剤は、
通常エーテル性溶剤であるが、ジエチルエーテル
であることが好ましい。 反応工程(a)、(d)、(e)及び(f)は、不活性雰囲気下
（窒素またはアルゴンブランケツト）に於て行な
われる。 反応工程(e)：プロトン性溶剤を用いる場合に
は、プロトン性ルイス酸を用いることが好まし
い。蟻酸、トリフルオロ−酢酸、トリフルオロ−
エタノールのようなプロトン性溶剤は、また、プ
ロトン性ルイス酸として役だつ。プロトン性ルイ
ス酸または中性ルイス酸のいずれかに中性溶剤を
組み合わせてもよい。 反応工程(f)は、通常、ジエチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベン
ゼン、トルエンのような溶剤中で、−70℃及び−
25℃の間の温度に於て、好ましくは０℃及び20℃
の間の温度に於て行なわれる。 反応工程(g)：この還元は、約30℃及び60℃の間
の温度に於て、好ましくは55℃及び58℃の間の温
度に於て、テトラハイドロフラン中に於けるリチ
ウムアルミニウムハイドライドで行なうことが好
ましい。 反応工程(h)は、キシレンまたはテトラハイドロ
フランのような不活性溶剤中で行なわれるが、ヘ
キサメチルホスホルアミドの存在下にテトラハイ
ドロフラン中で行なうことが好ましい。“メチル
化”剤は、メチルハライドまたはジメチルサルフ
エートであるが、メチルアイオダイドであること
が好ましい。ベースは、ソジウムハイドライドの
ようなメタルハイドライドであることが好まし
い。 上記工程図に於て、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、
R₅′及びR₆は、前述したと同じ意味を有する。R₇
は、６または７個の炭素原子を有するアリール炭
化水素基であるが、フエニールであることが好ま
しい。Ｘは、アルキル−カルコゲン基であつて、
即ち、アルコキシ基またはアルキル−チオ基であ
り、おのおのが１〜約４個の炭素原子を有してお
り、好ましくは１〜約２個の炭素原子を有してい
る。部分（Ｘ）_２は、アルキリデン−ジカルコゲ
ン基であることが好ましく、即ち、２〜約３個の
炭素原子を有するアルキリデン−ジオキシまたは
アルキリデン−ジチオ基あつて、たとえば、エチ
レン−ジオキシ基である。 下記は、置換基R₁−R₂及びR₄−R₆に関するも
のである： R₁及びR₂の１つは、メチルまたはエチルであ
ることが好ましく、メチルであることが更に好ま
しいが、一方、他の置換基は常にＨである。
“残”基としてのR₃は、水酸基又は開裂によつて
水酸基を生じ得る基、例えば、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基であることが好ましく、
たとえばメトキシであり；そうでなければ、(1)２
〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ
基であつて、たとえばメトキシメトキシ、1′−エ
トキシエトキシであり；(2)１〜７個の炭素原子を
有するカルボキシアシロキシ基であつて、たとえ
ばアセトキシ、プロピオニロキシ、ブチロキシ、
ピバロイロキシ、バレリロキシ、ベンゾイロキシ
であり；または(3)15よりも少ない炭素原子を有す
るトリアルキルシリロキシ基であつて、たとえば
トリメチルシリロキシである。 R₄は、(1)ハロゲンによつて、好ましくは塩素
によつて任意的に置換された、１〜４個の炭素原
子を有する炭化水素基（好ましくはアルキル基）
であるかまたは１〜２個の炭素原子を有するアル
コキシ基でありもつとも好ましくはメトキシであ
り、これによつて炭化水素が水素原子及び炭素原
子からなる１価の基を意味するものであつて、飽
和もしくは不飽和の脂肪性、脂環性またはアラリ
フアテイツクなものであり、または(2)更に好まし
くは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
であり、最も好ましくはメトキシである。 R₄炭化水素（あるものは任意的に置換されて
いる）は、たとえば、メチル、エチル、ブチル、
クロロメチル、メトキシメチル、アリル、及び
2′−クロロ−アリルである。R₅及びR₅′は、おの
おのが水酸基であることが好ましく、または、10
個よりも少ない炭素原子を有するエーテル化もし
くはエステル化水酸基であり；たとえば、(1)メト
キシ、エトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキ
セニロキシ、及びベンジロキシのような１〜８個
の炭素原子を有するハイドロカービロキシ基であ
り；(2)メトキシメトキシ、及びα−エトキシエト
キシのような２〜４個の炭素原子を有するα−ア
ルコキシアルコキシ基であり；(3)トリメチルシリ
ロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリロキシ基、ま
たはテトラハイドロピラニロキシ基、アセトキ
シ、ピバロイロキシ、ベンゾイロキシのような１
〜７個の炭素原子を有するカーボキシアシロキシ
基である。 R₅及び／またはR₅′がオキシ基の場合には、フ
エニール核の２、４及び６の位置は環化に際して
活性化される。立体因子に因り、４の位置は反応
に際して何らの役割をなさず、したがつてR₅≠
R₅′のために２つの生成物が式及びに示され
るよに形成される。前述したよに、これらは２つ
の生成物の形成割合は、R₅及び／またはR₅′の適
当な選択によつてその１つのためにかなり変化し
得る。R₅がたとえばトリメチルシリロキシ基で
あつてR₅′がＨである場合には、“パラ”（６の位
置）の生成物が“オルソ”（２の位置）の生成物
よりも一層多く形成される。 保護された水酸基であるR₅及び／またはR₅′を
有するβ−アリールアルデヒドを出発物質として
用いる場合には、保護基が種々の反応工程の間に
もとのまま残るが、それはまた変形してもよい。
当業者にとつて公知の或る保護基は或る反応工程
のために好ましく、一方、他の保護基は他の反応
工程のために好ましい。工程(a)及び(b)に於ては、
たとえば、R₅及び／またはR₅′はメトキシまたは
メトキシメトキシであることが好ましい。工程(c)
及び(d)に於ては、F₅及び／またはR₅′は間違いな
く水酸基であつてもよいが、一方、工程(e)に於て
は、“６の位置”の生成物が所望の場合にはR₅及
び／またはR₅′はトリメチルシリロキシ基である
ことが好ましい。詳しくは、R₅′がＨである“６
の位置”の生成物は、天然のステロイドと同様な
ステロイドの製造に使えるので、最も好ましい。 式を有するジケトンを製造するためには、式
を有するβ−アリールアルデヒドから出発して
ウイツテイヒ−シユロツサー反応によつて４−
（5′−R₂−2′−フリル）−ブチリデン−トリアリー
ルホスホランと反応させ、その後、このようにし
て得られるフリル−(E)−オレフインを、触媒量の
硫酸の存在下に100〜110℃で、酸を用いて、好ま
しくは酢酸を用いて加水分解する。 環化前駆物質は２つの非対称センターを有す
る。即ち、置換基R₁を担持する炭素原子と置換
基R₄を担持する炭素原子とを有する。環化生成
物の立体化学性は、主として後者のセンターによ
つて支配される。環化生成物中の置換基R₄は驚
くべきことに、軸配置中に主として生ずる。 出発物質としてラセミ性環化前駆物質を用いる
場合には、即ち、（Ｒ）−R₄−置換化合物と
（Ｓ）−R₄−置換化合物とをほとんど等量有する
物質を用いる場合には、２つの左右対称体から成
るラセミ性テトラ環式生成物が形成されることが
わかるが、一方、２つの非対称センターの場所に
於ては、光学的誘導が行われることなしに、４つ
の立体異性体が当量に於て形成されるはずであ
る。置換基R₁を有する非対称センターが最終生
成物の立体化学性にほとんど影響を与えないとい
うことは、（Ｒ）−R₁−R₄−置換環化前駆物質が
（Ｓ）−R₁−（Ｒ）−R₄−置換環化前駆物質と同一
のR₄−軸置換環化生成物を与えるという事実に
よつて明らかである。 置換基R₄は（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置中に
存在して良いということが式中に示されてい
る。ラセミ体を出発物質として用いる場合及び芳
香族環の位置の異性化が無視される場合には、式
を有するR₄−軸置換ステロイド化合物のラセ
ミ体が環化に際して形正される。光学的に活性な
環化前駆物質のいづれかを出発物質、例えば
（Ｓ）−R₄−化合物（R₄がCH₃である）として用
いる場合には、式を有する光学的に活性な化合
物（R₄がCH₃である）が形式される。 式を図の平面において180゜回転させると、
下記式XIを有するエント−７α−CH₃△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.
^{１３（１７）}−ゴナテトラエンが形成されるということ
が容易に判る。 このオレフインをエポキシ化することによつ
て、好ましくは13・17−ハロヒドリンに変換する
ことによつて、更に好しくはコロロ−もしくはブ
ロモ−ヒドリンに変換することによつて、及びこ
のハロヒドリンを塩基で処理することによつて、
下記式XIIを有するエント−７α−CH₃−13α・17
α−エポキシ化合物が形成される（過−酸を直接
的エポキシ化のために用いる場合には、エント−
７α−CH₃−13α・17α−エポキシ化合物が形成
される）。好しくは中性ルイス酸の使用によつ
て、例えばBF₃−ジ−エチルエーテルの使用によ
つて、弱酸性条件下にエポキシドリングを開くこ
とは、置換基R₆を17の位置から13の位置へ移動
させることにより、このようにして式を有す
るエント−７α−CH₃−13β−R₆−17−ケトンが
エント−β−エポキシドXIIから形成される（この
方法において、エント−α−エポキシドがエント
−７α−CH₃−13α−R₆−17−ケトンを生ず
る）。 対掌体を相当する方法において天然の７α−
CH₃−13β−R₆−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾−ゴナトリエン−17
−オンに変換することができる。R₅がメトキシ
であり、R₅′が水素であつてR₆がメチルである場
合には、７α−メチル−エストロンの３−メチル
エーテルがこの方法において得られる。 △¹³⁽¹⁷⁾−オレフインの13・17−ハロヒドリン
への変換は、ｔ−ブタノール、テトラハイドロフ
ラン、ジメトキシエタンのような有機溶剤と水と
の混合物中において、Ｎ−クロロ−もしくはＮ−
ブロモ−サクシンイミド、Ｎ−クロロ−トルエン
スルホンアミドのようなＮ−ハロ−カルボンアミ
ドまたは−スルホンアミドで行なわれる。13・17
−ハロヒドリンの塩基での処理は、NaOH−又は
KOH−水溶液を用いて行われる。エポキシドリ
ングの開環は、アポーラー（apolar）中性溶剤中
において、例えば、ベンゼンのような炭化水素又
はメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水
素中において行なわれる。 このように、本発明は、環化に際して新規な７
α−置換ステロイド環化生成物を与える新規な環
化前駆物質を提供する。環化前駆物質及び環化生
成物は、周知の生物学的活性な７α−置換ステロ
イドを製造するための重要な新規中間体である。 本発明を上記に詳しく述べたが、上述したよう
に、特許請求の範囲に記載されるように、及び下
記の実施例に示されるように、及び下記の実施例
に示されるように、本発明の範囲及び精神を逸脱
することなしに種々の変形を行なうことは当業者
にとつて明かであろう。 実施例 dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチ
ル−１−プロパノールの製造 ｍ−ブロモ−アニソール（37.4ｇ、0.2モルを
乾燥テトラハイドロフラン（200ml）に溶解した
溶液を、窒素雰囲気下にマグネシウムのくず
（4.8ｇ、0.2原子当量）に滴下した。得られる溶
液を室温で30分間撹拌し、ついで、50℃に加熱し
た。 メタリルクロライド（20ｇ、0.22モル）を30分
間に亘つて滴下し（弱い発熱反応）、その後、反
応混合物を室温に冷却されるまで撹拌した（約２
時間）。 ｍ−メタリルアニソールを含有する反応混合物
を、ついで、氷中で５℃に冷却し、テトラハイド
ロプラン中にジボランを溶解した溶液（150ml、
1M、0.15モル）を、15℃よりも低いが15℃に近
い温度となるような速度で、滴下した。 ついで、全体を室温で１時間撹拌し、その後、
10％水酸化ナトリウム（150ml）を添加した。氷
中で冷却する間に、30重量％の過酸化水素40ml
を、温度が約40℃となるように、ゆつくりと滴下
した。外部から冷却することなしに、全体を更に
１時間撹拌した。氷で冷却しながら、ソジウムサ
ルフアイト溶液（150mlの水中に30ｇ）のゆつく
りとした添加によつて過剰の過酸化水素を分解し
た。 反応混合物を300mlのＮ硫酸と混合し、エーテ
ル（２×250ml）で抽出した。抽出物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。
ヘキサン／エチルアセテート（80：20）で600ｇ
のシリカゲルで残渣物をクロマトグラフにかけた
ところ、純粋な生成物の27.3ｇが生じた（76％収
率）。 実施例 dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチ
ルプロパナル（式：R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃）
の製造、最初の方法（R₅′＝Ｈ） ピリジニウムクロロクロメート（32ｇ、0.15モ
ル）を乾燥ジクロロメタン中に懸濁させた。３−
（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチル−１−プ
ロパノール18ｇの量を乾燥ジクロロメタン（50
ml）中に溶解させたものを、ついで、激しく撹拌
しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌
し、ついで、ヘキサン（250ml）と混合し、
HYFLOを通して過した。過物を真空下に蒸
留したところ、沸点93〜96℃／0.5mmを有する純
粋な生成物13.4ｇが生じた（収率75％）。 実施例 dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチ
ルプロパナル（式：R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃）
の製造、第２の方法（R₅′＝Ｈ） ｍ−ブロモ−アニソール（18.7ｇ、0.1ml）、メ
タリルアルコール（12ｇ、0.16モル）、粉末ソジ
ウムバイカーボネート（12ｇ、0.14モル）、パラ
ジウム（）クロライド（0.30ｇ、1.7mモル）、
トリフエニルホスフイン（0.45ｇ、1.7mモル）及
びジメチルホルムアミドの混合物を、窒素雰囲気
下に130℃で撹拌下に加熱した。 反応混合物を冷却し、水と混合し、トルエン
（２×100ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（無水
硫酸ナトリウム）、乾固するまで蒸発させ、その
後、残渣物を分留して真空下に蒸留した。この事
が沸点56℃／0.2mmの出発物質7.7ｇの回収をもた
らし、かつ、沸点85〜86℃／0.2mmの生成物を5.6
ｇをもたらした（収率33％、または使用されたｍ
−ブロモ−アニソールの重量あたり56重量％）。 実施例 反応(a) dl−(E)−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−
メチル−８・11−ビス−（エチレンジオキシ）−
３−ドデセン（式：R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃；
R₂＝CH₃、（Ｘ）_２＝エチレンジオキシ、R₅′−
Ｈ）の製造 エーテル中に溶解したフエニール−リチウム溶
液（48mlの1.1M溶液、0.053モルを、窒素雰囲気
下に、乾燥テトラハイドロフラン中に５・８−ビ
ス（エチレンジオキシ）−ノニル−トリフエニル
ホスフオニウムアイオダイド（化合物）（31.6
ｇ、0.05モル）を入れた撹拌懸濁物に滴下した。
この赤色溶液を、冷却することなしに、更に15分
間撹拌し、その後、−７℃に冷却した。アルデヒ
ド（実施例及び）（8.72ｇ、0.049モル）を乾
燥テトラハイドロフラン（20ml）中に溶解した溶
液を滴下し、その後、混合物を−70℃で５分間撹
拌した。エーテル中にフエニール−リチウムを入
れたもの（80ml、1.1M、0.088モル）を添加し、
得られる赤色溶液を−30℃に加熱した。15分間の
後、15mlのメタノールを滴下した。得られる混合
物を水と混合し、エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、過
し、真空下に乾固するまで蒸発させた。残渣物
を、ヘキサン／エチルアセテート80：20を用いて
300ｇのシリカゲルでクロマトグラフにかけたと
ころ、13.2ｇの無色の油が生じた（67％収率）。 実施例 反応(b)及び(c) dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシ
フエニール）−5′−メチル−3′−ヘキセニル〕−
２−シクロペンテノン（式：R₄＝CH₃；R₂
＝CH₃；R₅＝OCH₃；R₅′＝Ｈ）の製造 250mlのエタノール（95％）と125mlの0.2N塩
酸に実施例からのウイツテイヒ生成物（10.1
ｇ、0.025モル）を溶解した溶液を、50〜55℃で
２時間加熱して化合物のアナローグを製造し、
その後、25mlの2N NaOHと225mlの95％エタメー
ルを添加し、得られる溶液を２−1/2時間還流し
た。反応混合物を、真空下に蒸発させることによ
つて、約100mlの量となし、その後、エチルアセ
テートで抽出した。抽出物を、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。残渣を、
ヘキサン／エチルアセテート90：10を用いて300
ｇのシリカゲルでクロマトグラフにかけた。生成
物が、無色の油として得られた（6.3ｇ、85％収
率）。 実施例 反応(d) dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシ
フエニール）−5′−メチル−3′−ヘキセニル〕−
２−チクロペンテノール（式：R₁＝Ｈ；R₂
＝CH₃；R₃＝OH；R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃；
R₅′＝Ｈ）の製造 リチウムアルミニウムハイドライド（0.57ｇ、
0.015モル）を、実施例からのシクロペンテノ
ン（化合物Ｘ）（3.0ｇ、0.1モル）を乾燥エーテ
ル（100ml）中に溶解した溶液に、−20℃でゆつく
りと添加した。混合物を、撹拌下に30分間加熱し
て０℃となした。硫酸ナトリウムの飽和溶液を注
意しながら添加することによつて、過剰のハイド
ライドを分解した。得られる懸濁液からエーテル
層をデカントした。懸濁物を乾燥エーテルで２回
洗浄し、一緒にしたエーテル性溶液を乾固するま
で蒸発させたところ、無色の油の形態の生成物
3.0ｇ（収率99％）が生じた。この生成物はさら
に精製しなかつた。 実施例 反応(e) dl−１−および−３−メトキシ−７α・17−ジ
メチル△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナテトラエン（式
および：R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃；R₆＝
CH₃、R₅′＝Ｈ）の製造 ２・７mlの塩化錫（7.3ｇ、0.028モル）を、シ
クロペンテノール（実施例）（3.0ｇ、0.01モ
ル）を165mlのジクロロメタン中に溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−70℃で滴下した。このよう
にして得られる混合物を−70℃で15分間撹拌し、
その後、NaOH（3.3ｇ）をメタノール（40ml）
中に溶解した溶液を、温度が−60℃よりも上昇し
ないように、滴下した。得られる混合物をエーテ
ルで希釈し、85mlの10％水酸化ナトリウムで振と
うした。有機層を分離して、無水炭酸カリウムで
乾燥した。溶剤を蒸発によつて除去し、残渣物
（2.9ｇ）を、ヘキサン／トルエン80：20（400
ml）およびヘキサン／トルエン70：30（300ml）
を用いて60ｇのシリカゲルでクロマトグラフにか
けた。0.90ｇの固体物質が最初に得られた（融点
100〜120℃）。エタノール0.79ｇで結晶させたの
ち、１−メトキシ−７α−メチル異性体から成
る、融点120〜122℃の物質が得られた（収率28重
量％）。ついで、1.10ｇの油を分離し、エタノー
ルで結晶させたところ、融点55〜60℃を有する
0.80ｇの結晶が生じた（収率28％、３−メトキシ
−７α−メチル異性体）。母液を乾固するまで蒸
発させたところ、３−メトキシ−７α−メチル異
性体と３−メトキシ−７β−メチル異性体との混
合物から主としてなる0.30ｇの油が生じた。 実施例 dl−７α−メチルエステロン、３−メチルエー
テル（式：R₅＝OCH₃；R₆＝CH₃、R₅′＝
Ｈ）の製造 ３−メトキシ−７α−メチル−17−メチル−△
¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナテトラエン（0.282ｇ、
0.001モル）をｔ−ブタノール／水９：１（30
ml）に溶解した溶液を氷中で冷却した。Ｎ−クロ
ロサクシンイミド（0.265ｇ、0.002モル）をこの
ようにして得られる懸濁液に添加し、その後、反
応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、ソジ
ウムバイサルフアイト（0.10ｇ）と10mlの20％
KOH溶液を連続的に添加し、全体を室温で30分
間撹拌しした。ヘキサン（50ml）を、ついで、添
加し、得られる水性層を除去した。有機層を乾固
するまで真空下に蒸発させた。 13α・17α−エポキシ誘導体（化合物XII）から
なる残渣物をトルエン（30ml）中に入れて、室温
で１分間ボロントリフルオライドエーテルエート
（２ml）で処理した。有機層を分離し、無水
Na₂SO₄で乾燥し、乾固するまで蒸発させた。残
渣物を、ヘキサン／エチルアセテート９：１を用
いて30ｇのシリカゲルクロマトグラフにかけた。
得られる生成物をエーテル／ペンタンで結晶させ
たところ、融点138〜142℃を有する107mgの生成
物が生じた（収率36％）。 実施例 dl−(E)−１−（ｍ−ヒドロキシフエニール）−２
−メチル−８・11−ビス−（エチレンジオキ
シ）−３−ドデセン（式：R₂＝CH₃；R₅＝
OH；（Ｘ）_２＝エチレンジオキシ、R₅′＝Ｈ）
の製造 (E)−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチ
ル−８・11−ビス（エチレンジオキシ）−３−ド
デセン（1.21ｇ、0.003モル、実施例）および
KOH（1.6ｇ）をトリ−エチレングリコール（16
ml）に溶解した溶液を、200℃で２時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、水で希釈し、4N塩酸
で酸性となし、クロロフオルム（３×20ml）で抽
出した。抽出物を乾燥し（無水Na₂SO₄）、乾固す
るまで蒸発させた。残渣物を、ヘキサン／エチル
アセテート80：20（ついで、60：40）を用いた35
ｇのシリカゲルでクロマトグラフにかけた。 この方法において、0.55ｇの出発物質が得られ
た。ついで、0.41ｇの生成物が無色の油として得
られた。使用した出発物質当り64％の収率であつ
た。 実施例 工程(c) dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−ヒドロキ
シフエニール）−5′−メチル−3′−ヘキセニ
ル〕−２−シクロペンテノン（式：R₂＝
CH₃；R₄＝CH₃；R₅＝OH、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.41ｇ）を、実施例
におけると同様な方法において反応させた。反応
生成物が無色の油として0.25ｇ得られた。84重量
％の収率であつた。 実施例 XI dl−３−メチル−〔(E)−6′−（ｍ−ｔ−ブチル−
ジメチルシリロキシ−フエニール）−5′−メチ
ル−3′−ヘキセニル〕−２−シクロペンテノン
（式：R₂＝CH₃；R₄＝CH₃；R₅＝ｔ−ブチル
−ジメチルシリロキシ、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.25ｇ、0.9ｍモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド（１ml）中に溶解し
た。イミダダゾール（0.48ｇ、７ｍモル）および
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（0.30ｇ、２ｍ
モル）を添加した。38℃で３時間撹拌後、水を加
え、得られる混合物をエーテルで抽出した。抽出
物を乾燥し（無水Na₂SO₄）、乾固するまで蒸発さ
せた。残渣物を、クロマトグラフイによつて精製
したところ（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセ
テート80：20）、油の形態の生成物0.30ｇが生じ
た（収率85％）。 実施例 XII 工程(d)および(e) dl−１−および３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−７α・17−ジメチル−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾
−ゴナテトラエン（式および：R₄＝CH₃；
R₅＝ｔ−ブチルジメチルシリロキシ；R₆＝
CH₃；R₅′＝Ｈ）の製造 実施例XIの生成物（0.03ｇ）を実施例（化合
物）においてのべたと同様な方法で還元した。
得られるシクロペンテールを、ついで、実施例
に相当する方法において環化した。この反応から
得られる混合生成物を、ヘキサンを用いて（つい
で、ヘキサン／トルエン９：１）シリカゲルでク
ロマトグラフイにより分離した。この方法におい
て、１−シリロキシ化合物が最初に分離され（40
mg）、ついで、３−シリロキシ化合物（140mg）が
得られた。これら両者は油の形態にあつた。 実施例 反応(f) dl−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−ヒド
ロキシ−８・11−ビス−（エチレンジオキシ）−
３−ドデシン（式：R₂＝CH₃；R₅＝
OCH₃；R₅′＝Ｈ；（Ｘ）_２＝エチレンジオキ
シ）の製造 ブチル−リチウムをヘキサン（1.5ml、３ｍモ
ル）中に溶解した2M溶液を、窒素雰囲気下に、
６・９−ビス（エチレンジオキシ）−１−デシン
（0.76ｇ、３ｍモル）を乾燥テトラハイドロフラ
ン（15ml）中に溶解させた溶液に滴化した。10分
間撹拌後、ｍ−メトキシフエニール−アセトアル
デヒド（0.45ｇ、３ｍモル）を乾燥THF（10
ml）に溶解した溶液を、滴化した。混合物を１時
間撹拌し、水と混合し、エチルアセテートで抽出
した。抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、乾固する
まで蒸発させる。残渣物を、エーテルを用いて30
ｇのシリカゲルのクロマトグラフイによつて精製
したところ、無色の油の形態の生成物0.76ｇが生
じた（収率63％）。 実施例 反応(g) dl−(E)−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−
ヒドロキシ−８・11−ビス（エチレンジオキ
シ）−３−ドデセン（式：R₂＝CH₃；R₄＝
OH；R₅＝OCH₃；（Ｘ）_２＝エチレンジオキ
シ、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.76ｇ）とリチウム
ハイドライド（0.40ｇ）を乾燥テトラハイドロフ
ラン（20ml）に溶解した溶液を、58℃で４時間加
熱した。反応混合物を冷却し、しめつたエーテル
の添加によつて過剰なハイドライドを分解させ
た。過後に得られる溶液を乾固するまで蒸発さ
せ、残渣物を、ヘキサン／エチルアセテート60：
40を用いて20ｇのシリカゲルでクロマトグラフに
かけたところ、無色の油の形態の生成物0.50ｇが
生じた（65％収率）。 実施例 反応(h) dl−(E)−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−
メトキシ−８・11−ビス（エチレンジオキシ）
−３−ドデセン（化合物：R₂＝CH₃；R₄＝
OCH₃；R₅＝OCH₃；（Ｘ）_２＝エチレンジオ
キシ、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.50ｇ）を、乾燥テ
トラハイドロフラン（14ml）とヘキサメチルホス
ホルアミド（1.4ml）との混合物中に溶解した。
ソジウムハイドライド（0.20ｇ、ミネラルオイル
の50％懸濁液）とメチルアイオダイド（２ml）を
加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。 反応混合物をエーテル（50ml）と混合し、水で
洗浄した。乾燥および蒸発により溶剤の除去で、
残渣物を得た。この残渣物を、ヘキサン／エチル
アセテート80：20（ついで60：40）を用いてシリ
カゲル（20ｇ）でクロマトグラフイにより精製し
た。 油として、純粋な生成物0.40ｇが得られた（77
％収率）。 実施例 反応(b)および(c) dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシ
フエニール）−5′−メトキシ−3′−ヘキセニ
ル〕−２−シクロペンテノン（化合物：R₂＝
CH₃；R₄＝OCH₃；R₅＝OCH₃、R₅′＝Ｈ）の製
造 実施例と同様な方法において、実施例の
生成物を相当するシクロペンテノンに変換した。
これは、77％の収率（0.23ｇ）において無色の油
として得られた。 実施例 反応(d) dl−１・７α−およびdl−３・７α−ジメトキ
シ−17−メチル−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナテト
ラエン（化合物、：R₅＝OCH₃；R₄＝
OCH₃；R₆＝CH₃、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.15ｇ）を実施例
でのべたと同様な方法において還元した。このよ
うにして得られる生成物（0.145ｇ）を３mlの乾
燥ジクロロメタン中に溶解させ、前もつて−70℃
に冷却した塩化錫（0.15ml）を乾燥ジクロロメタ
ン（10ml）に溶解した溶液に添加した。−70℃で
30分間撹拌した後、NaOH（1.0ｇ）を90％のメ
タノール（10ml）中に溶解した溶液を滴下した。
混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し
（無水Na₂SO₄）、乾固するまで蒸発させた。残渣
物を、トルエンを用いて25ｇのシリカゲルでクロ
マトグラフにかけた。１・７α−ジメトキシ化合
物（30mg、融点131〜134℃）および３・７α−ジ
メトキシ化合物（40ｇ、融点110〜114℃）が連続
的に析出した。さらに、少量の３・７β−ジメト
キシ化合物が得られた。 実施例 ２−（４−ブロモブチル）フランの製造 フラン（23.8ｇ、0.35モル）を乾燥テトラハイ
ドロフラン（150ml）に溶解した溶液を−15℃に
冷却した。ついで、ｎ−ブチル−リチウムをヘキ
サン（150ml、、2.2M、0.33モル）中に溶解した
溶液を窒素雰囲気下に滴下し、反応混合物を、つ
いで、０℃でさらに２〜1/2時間撹拌した。この
ようにして得られる溶液を、ついで、１・４−ジ
ブロモブタン（150ｇ、0.7モル）を乾燥テトラハ
イドロフラン（225ml）に溶解した溶液に、窒素
雰囲気下に−25℃で約１時間にわたつて添加し
た。 得られる混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、
室温で15時間撹拌した。ついで、飽和食塩溶液
（200ml）を添加し、有機層を除去して乾燥した
（無水MgSO₄）。VIGREUX装置で真空下に蒸留し
たところ、44ｇの純粋な生成物が生じた（66％収
率）。 実施例 ８−ブロモ−１・４−ビス（エチレンジオキ
シ）オクタンの製造 実施例の２−（４−ブロモブチル）フラン
（20.3ｇ、0.1モル）、ベンゼン（120ml）、グリコ
ール（120ml）、濃硫酸（12ml）およびテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブロマイド（1.2ｇ）の混
合物を、共沸水分離機で96時間沸とうさせ。反応
混合物を冷却し、ベンゼン層を分離した。グリコ
ール層を少量のベンゼンで洗浄し、その後、一緒
にしたベンゼン層を、中性になるまで、飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄した。ベンゼン溶液を無水
MgSO₄で乾燥し、溶剤を蒸発によつて除去し
た。残渣物を、ヘキサン／エチルアセテート８：
２を用いてシリカゲル（200ｇ）でクロマトグラ
フイにかけた。この結果、無色の油の形態の生成
物7.5ｇが生じた（収率244重量％）。 実施例 ８−イオド−１・４−ビス（エチレンジオキ
シ）オクタンの製造 実施例からのブロマイド（7.5ｇ、0.24モ
ル）をブタン−２−オン（70ml）中に溶解させ、
その後、粉末ヨウ化カリウム（6.8ｇ、0.04モ
ル）およびピリジン（0.2ml）を添加した。混合
物を１〜1/2時間還流させ、エーテルと混合し、
過した。蒸発によつて、8.2ｇの生成物が得ら
れた（収率95重％）。 実施例 XI ５・８−ビス（エチレンジオキシ）オクチル−
トリフエニールホスホニウムアイオダイドの製
造 実施例からのアイオダイド（8.2ｇ、0.023
モル）とトリフエニールホスフイン（10ｇ、
0.038モル）をベンゼン（70ml）中に溶解させ
た。溶液を16時間撹拌下に沸とうさせた。冷却
後、ベンゼン層をデカントし、粘稠な残渣物を少
量のアセトン中に溶解させた。エーテルの添加に
よつて、融点102〜104℃を有する結晶生成物5.01
ｇが生じたが（収率35重量％）、一方、エーテル
で母液を希釈したところ、さらに、ほとんど純粋
でない生成物（油）6.0ｇが生じた（収率42重量
％）。 実施例 XII 工程(a) dl−(E)−１−（ｍ−メトキシフエニール）−２−
メチル−８・11−ビス（エチレンジオキシ）−
３−ウンデセン（式、R₂＝Ｈ；R₄＝CH₃；
R₅＝OCH₃；（Ｘ）_２＝エチレンジオキシ、
R₅′＝Ｈの製造 ５・８−ビス（エチレンジオキシ）オクチル−
トリフエニールホスホニウムアイオダイド（3.1
ｇ、0.005モル）を、実施例においてのべたと
全く同様な方法で、dl−３−（ｍ−メトキシフエ
ニール）−２−メチルプロパナル（0.89ｇ、0.005
モル）と反応させたところ、1.22ｇの純粋な生成
物が生じた（63％収率）。 実施例 XII 工程(d)および(c) dl−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシフエニニー
ル）−5′−メチル−3′−ヘキセニール〕−２−シ
クロペンテノン（式：R₂＝Ｈ；R₄＝CH₃；
R₅＝OCH₃、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例XIIからの生成物（1.22ｇ、3.1モル）
を、ジメトキシエタン（120ml）とＮ塩酸（40
ml）との混合物中に溶解させた。溶液を50〜60℃
で２〜1/2時間窒素雰囲気下に加熱し、冷却し、
真空下に約50mlに濃縮した。残渣物をエーテル
（3X）で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し（無
水Na₂SO₄）、乾固するまで蒸発させた。残渣物
（0.95ｇ）を、190mlの95％エタノールと25mlの
0.2N水酸化カリウムとの混合物中に溶解させ、
50℃で窒素雰囲気下に６時間加熱した。生成物を
実施例においてのべたと同様な方法において分
離したところ、いくぶん不安定な無色の油の形態
の純粋な生成物0.35ｇが生じた（39％収率）。 実施例 工程(d) dl−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシフエニール）
−5′−メチル−3′−ヘキセニール〕−１−メチ
ル−２−シクロペンテン−１−オール（式：
R₂＝Ｈ；R₁＝CH₃；R₃＝OH；Ｒ＝CH₃；R₅＝
OCH₃、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.284ｇ、１ｍモ
ル）を乾燥エーテル（15ml）中に溶解させ、窒素
雰囲気下に−70℃に冷却した。エーテル（1.5
ml、2M、３ｍモル）中に溶解させたメチル−リ
チウムを過剰に添加した。−70℃でさらに10分間
撹拌した後、数滴の飽和硫酸ナトリウム溶液を添
加した。得られる混合物を加熱して、過し、乾
固するまで蒸発させたところ、無色の油の形態の
生成0.30ｇが生じた。 実施例 工程(e) dl−１−メトキシ−およびdl−３−メトキシ−
７α・17−ジメチル−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナ
テトラエン（式および：R₆＝CH₃；R₄＝
CH₃；R₅＝OCH₃、R₅′＝Ｈ）の製造 実施例からの生成物（0.30ｇ）を実施例
においてのべた方法で環化して、１−メトキシ
−７α−メチル−化合物（0.07ｇ、融点119〜122
℃）および３−メトキシ−７α−メチル−化合物
（0.08ｇ、融点55〜60℃）を生成した。 実施例 dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メト
キシメチル−プロパン−１−オールの製造 メチル−３−（ｍ−メトキシフエニール）プロ
ピオネイト（9.7ｇ、0.05モル）を−78℃に冷却
したリチウムジ−イソプロピルアミド（0.05ml）
の溶液に滴下した。なお、この後者の溶液は、５
ｇのジ−イソプロピルアミンを乾燥テトラハイド
ロフラン（50ml）に溶解したものとブチル−リチ
ウムをヘキサン（23ml、2.16M）に溶解したもの
とを、０℃において窒素雰囲気下に、混合するこ
とによつて得た。−78℃で10分間撹拌した後に、
乾燥ヘキサメチル−リン酸トリアミド（4.5ｇ）
中に溶解したクロロジメチルエーテル（4.8ｇ、
0.06モル）をゆつくりと滴下した。 さらに10分間撹拌した後に、反応混合物を０℃
に加熱し、水と混合し、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を乾燥し（無水Na₂SO₄）、乾固する
まで蒸発させた。残渣物を、ヘキサン／エチルア
セテート80：20を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフにかけたところ、無色の油の形態の9.5ｇの
メチル−dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２
−メトキシメチル−プロピオネートが生じた（80
％収率）。 このエステル（4.7ｇ、0.02モル）を乾燥エー
テル（20ml）に溶解させた溶液を、氷中で冷却し
た乾燥エーテル（20ml）中にリチウムアルミニウ
ムハイライド（0.75ｇ、0.02モル）を溶解させた
懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、その後、飽和硫酸ナトリウム溶液を冷却し
ながら滴下した。過して蒸発によつて溶剤を除
去した後に、4.1ｇの生成物が無色の油の形態で
得られた（100％収率）。 実施例 反応(a)〜(d) dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メト
キシメチルプロパナル（式：R₄＝
CH₂OCH₃；R₅＝COH₃；R₅′＝Ｈ）およびdl−
７α−メトキシメチルエステロンの製造 実施例の生成物を実施例でのべたと同
様な方法において酸化した。粗生成物を、ヘキサ
ン／エチルアセテート80：20を用いてシリカゲル
でのクロマトグラフイによつて精製したところ、
無色の油の形態の純粋な生成物を生じた。74％の
収率であつた。 得られるアルデヒドを、実施例〜において
のべたと同様な方法において、dl−３−メチル−
２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシフエニール）−5′−
メトキシメチル−3′−ヘキセニール〕−２−シク
ロペンテノールに変換させ、このものを環化し
て、実施例およびにおいてのべたと同様な方
法でdl−７α−メトキシメチルエステロンの３−
メチルエーテルに変換させた。 実施例 反応(a)〜(e) dl−７α・18−ジメチルエステロン、３−メチ
ルエーテルの製造 実施例〜においてのべたと同様な方法で、
dl−３−（ｍ−メトキシフエニール）−２−メチル
プロパナルおよび５・８−ビス（エチレンジオキ
シ）−デサイクルトリフエニールホスホニウムア
イオダイドから出発してdl−７α・18−ジメチル
エステロンの３−メチルエーテルを得た（ゴナテ
ラエンの物理恆数：実施例参照）。 実施例 dl−３−（３・５−ジメトキシフエニール）−２
−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造 エチルプロピオネイト（10.2ｇ；0.1モル）
を、10ｇのジ−イソプロピルアミンを100mlの乾
燥テトラハイドロフラン中に溶解したものとｎ−
ブチルリチウムをヘキサン（45.5ml；2.2M）中
に溶解したものとを０℃で窒素雰囲気下に混合す
ることによつて得られるリチウム−ジ−イソプロ
ピルアミド（0.1モル）の溶液に、滴下した。エ
チルプロピオネイトの添加後に（−78℃の温度で
行なわれる）、混合物を−78℃で10分間撹拌し、
その後、１・３−ジメトキベンジルブロマイド
（23.0ｇ；0.1モル）を乾燥ヘキサメチルリン酸ト
リアミド（９ｇ）中に溶解した溶液を滴下した。
混合物を−70℃で10分間撹拌し、ついで、０℃に
加熱した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出
した。エーテル抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、溶剤
を蒸発させた。残渣物を真空下で蒸留したところ
沸点150〜155℃／0.2mmを有する純粋な生成物
19.4ｇが生じた（77％収率）。 実施例 dl−３−（３・５−ジメトキシフエニール）−２
−メチル−プロパナル（式：R₄＝CH₃；R₅
＝OCH₃；R₅′＝OCH₃；）の製造 実施例のエステル（12.6ｇ；0.05モル）
を乾燥トルエン（100ml）中に溶解させた。この
溶液を窒素雰囲気下に−70℃まで冷却し、ジ−イ
ソブチルアルミニウムハイドライドをトルエン
（44ml；1.2M；0.53モル）中に溶解させた溶液を
15分間において滴下した。得られる混合物を−70
℃で30分間撹拌し、ついで水およびエーテルと混
合し、室温まで加熱した。きれいな溶液が得られ
るまで硫酸（2N）を添加した。有機層を分離
し、重炭酸ナトリウム−溶液で洗浄し、Na₂SO₄
で乾燥した。溶剤を蒸発させたところ、10.2ｇの
生成物が生じた（98％収率）。 実施例 XI 反応(a) dl−(E)−１−（３・５−ジメトキシフエニー
ル）−２−メチル−８・11−ビス−（エチレンジ
オキシ）−３−ドデセン（式：R₂＝CH₃；R₄
＝CH₃；R₅＝OCH₃；R₅′＝OCH₃；（Ｘ）_２＝
エチレンジオキシ）の製造 ５・８−ビス（エチレンジオキシ）−ノニルト
リフエニールホスホニウムアイオダイド（10.2
ｇ；0.049モル）を、実施例においてのべたと
全く同様な方法で、dl−３−（３・５−ジメトキ
シフエニール）−２−メチルプロパナル（10.2
ｇ、0.049モル）と反応させたところ、無色の油
の形態の生成物17.0ｇが生じた（収率80％）。 実施例 XII 反応(b)および(c) dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（３・５−ジ−
メトキシフエニール）−5′−メチル−3′−ヘキ
セニール〕−２−シクロペンテノン（式：R₂
＝CH₃；R₅＝CH₃；R₅＝OCH₃；R₅′＝OCH₃）
の製造 実施例XIの生成物（17.0ｇ；0.039モル）
を、実施例において説明したと同様の方法で、
所望の生成物に変換した（10.9ｇ；85％収率、無
色の油）。 実施例 反応(d)および(e) dl−１・３−ジメトキシ−７α・17−ジメチル
−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴナテトラエン（式、
：R₄＝CH₃；R₅＝OCH₃；R₅′＝OCH₃；R₆＝
CH₃）の製造 実施例XIIの生成物（3.3ｇ；0.01モル）を
実施例においてのべたと同様の方法で還元し、
反応生成物を実施例においてのべたと同様の方
法で環化した。環化生成物を、ヘキサン／エチル
アセテート９：１を用いてシリカゲルでのクロマ
トグラフイによつて精製したところ、2.2ｇの生
成物を生じた（70％収率、m.p.80−90℃）。 実施例 dl−１・３−ジメトキシ−７α−メチル−△¹.
^３．^{５（１０）}−エストラトリエン−17−オン（式
：R₅＝OCH₃；R₅′＝OCH₃；R₆＝CH₃）の製
造 実施例の生成物（1.56ｇ；５ｍモル）
を、実施例においてのべたと同様な方法で、相
当するエステロン誘導体に変換した。無色の結晶
の形態の生成物0.36ｇ（23％）が得られた。（m.
p.135〜140℃）。 実施例 dl−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシフエニール）
−5′−メチル−３−ヘキセニール〕−１−エチ
ル−２−シクロペンテン−１−オール（式：
R₂＝Ｈ；R₁＝C₂H₅；R₃＝OH；R₄＝CH₃；R₅
＝OCH₃；R₅′＝Ｈ）の製造 実施例においてのべたと同様な方法で、
実施例の生成物（0.284ｇ、１ｍモル）
を、過剰なエチル−リチウムを用いて、所望の生
成物（0.3ｇ）に変換した。この生成物は、Ｒ_f
（ヘキサン／エチルアセテート８：２）：0.30
（SiO₂）；NMR（CDCl₃）；δ0.93（ｄ、Ｊ＝６、
Ｃ−5′−メチル）、0.79および1.23（ｔ、Ｊ＝７お
よびｑ、Ｊ＝７、C₂H₅）、3.74（ｓ、OCH₃）、5.3
（ｍ、オレフイン性プロトン）であつた。 実施例 dl−１−メトキシおよびdl−３−メトキシ７α
−メチル−17−エチル−△¹.³.⁵⁽¹⁰⁾.¹³⁽¹⁷⁾−ゴ
ナテトラエン（式および：R₆＝C₂H₅；R₄
＝CH₃；R₅OCH₃；R₅′＝Ｈ）の製造 実施例にのべたと同様な方法で、実施例
の生成物（0.3ｇ）を環化して0.05ｇの１−
メトキシ化合物と0.07ｇの３−メトキシ化合物と
を製造した。１−メトキシ化合物は、m.p.95〜
100℃：Ｒ_f（（ヘキサン／トルエン７：３）＝
0.58）であつた。また、３−メトキシ化合物は、
油；Ｒ_f（（ヘキサン／トルエン７：３）＝
0.35）；NMR（CDCl₃）：δ0.86（ｄ、Ｊ＝７・
７α−CH₃）0.95および2.05（ｔ、Ｊ＝７および
ｑ、Ｊ＝７、17−C₂H₅）、3.75（ｓ、OCH₃）であ
つた。 本発明による油性環化前駆物質（シクロペンテ
ノール）および油性環化生成物（７α−置換△¹.
^３．^{５（１０）}．^{１３（１７）}−ゴナテトラエン）の物
理恆数は下
記の通りである： 実施例のシクロペンテノール： Rf（ヘキサン／エチルアセテート６：４）：
0.47（SiO₂）；NMR（CCl₄）：δ0.93（ｄ、Ｊ＝
６、Ｃ−5′−メチル）1.59（ｓ、ｃ−３−メチ
ル）、3.70（ｓ、OCH₃）、4.5（ｍ、Ｈ、Ｃ−１に
おいて）、5.26（ｍ、オレフイン性プロトン）。 dl−３−メチル−〔(E)−6′−（ｍ−ｔ−ブチル−
ジメチルシリロキシ−フエニール）−5′−メチ
ル−3′−ヘキセニール〕−２−シクロペンテノ
ール（実施例XIIにおける）： Ｒ_f（ヘキサン／エチルアセテート８：２）：
0.27（SiO₂）；NMR（CCl₄）：δ0.17（ｓ、Si
（CH₃）₂）、0.95（ｄ、Ｊ＝６、Ｃ−5′−メチル）、
0.97（ｓ、Si−ｔ−C₄H₉）、1.60（ｓ、Ｃ−３−
メチル）、4.5（ｍ、Ｈ、Ｃ−１において）、5.3
（ｍ、オレフイン性プロトン）。 実施例XIIの１−シリロキシ−ゴナテトラエン： Ｒ_f（ヘキサン／トルエン９：１）：0.47
（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ0.15（ｓ、si−
CH₃）、0.23（ｓ、Si−CH₃）、0.75（ｄ、Ｊ＝
6.5、７α−CH₃）、1.0（ｓ、Si−ｔ−C₄H₉）、
1.63（ｓ、17−CH₃）。 実施例XIIの３−シリロキシ−ゴナテトラエン： Rf（ヘキサン／トルエン９：１）：0.36
（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ0.17（ｓ、Si
（CH₃）₂）、0.83（ｄ、Ｊ＝７、７α−CH₃）、0.97
（ｓ、Si−ｔ−C₄H₉）、1.61（ｓ、17−CH₃）。 dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキシ
フエニール）−5′−メトキシ−3′−ヘキセニー
ル〕−２−シクロペンテノール（実施例に
おいて）： Rf（ヘキサン／エチルアセテート６：４）：
0.27（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ1.60（ｓ・Ｃ−
３−メチル）、3.21（ｓ、Ｃ−5′−OCH₃）、3.79
（ｓ、Ar−OCH₃）、3.70（ｑ、Ｊ＝７、Ｃ−5′−
Ｈ）、4.55（ｍ、Ｃ−１−Ｈ）、5.4（ｍ、オレフ
イン性プロトン）。 実施例のシクロペンテノール： Rf（ヘキサン／エチルアセテート８：２）：
0.31（SiO₂）；NMR（CCl₄）：δ0.93（ｄ、Ｊ＝
６、Ｃ−5′−メチル）、1.25（ｓ、Ｃ−１−メチ
ル）、3.70（ｓ、OCH₃）、5.1〜5.5（ｍ、オレフ
イン性プロトン）。 実施例のシクロペンテノール： Rf（ヘキサン／エチルアセテート６：４）：
0.31（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ1.60（ｓ、Ｃ−
３−メチル）、3.24（ｄ、Ｊ＝６、Ｃ−5′−CH₂−
Ｏ）、3.28（ｓ、OCH₃）、3.74（ｓ、OCH₃）、
4.55（ｍ、Ｃ−１−Ｈ）、5.30（ｍ、オレフイン
性プロトン）。 ３−メトキシ−７α−メトキシメチル−△¹.³.^{5
（１０）}．^{１３（１７）}−ゴナテトラエン（実施例
に
おいて）： Rf（トルエン）：0.17（SiO₂）NMR
（CDCl₃）：δ1.62（ｓ、17−CH₃）、3.25（ｓ、
OCH₃）、3.75（ｓ、OCH₃）、3.12および3.50
（ｄ、Ｊ＝10およびddJ＝４および10、７α−
CH₂OR）（副生成物として得られる１−メチル異
性体は、155〜158℃で融解する結晶物質であ
る）。 dl−３−エチル−２−〔(E)−6′−（ｍ−メトキ
シフエニール）−5′−メチル−3′−ヘキセニー
ル〕−２−シクロペンテノール（実施例
において）： Rf（ヘキサン／エチルアセテート６：４）0.49
（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ0.95（ｄ、Ｊ＝６、
Ｃ−5′−メチル）、0.91および1.97（ｔ、Ｊ＝７お
よびｑ、Ｊ＝７、C₂H₅）、3.75（ｓ、OCH₃）、4.5
（ｍ、Ｈ、Ｃ−１において）、5.3（ｍ、オレフイ
ン性プロトン）。 dl−３−メチル−２−〔(E)−6′−（３・５−メト
キシフエニール）−5′−メチル−3′−ヘキセニ
ール〕−２−シクロペンテノール（実施例
において）： Rf（ヘキサン／エチルアセテート６：４）：
0.40（SiO₂）；NMR（CDCl₃）：δ0.94（ｄ、Ｊ＝
６、Ｃ−5′−CH₃）、1.60（ｓ、Ｃ−３−メチ
ル）、3.76（ｓ、２×OCH₃）、4.5（ｍ、Ｈ、Ｃ−
１において）、5.3（ｍ、オレフイン性プロト
ン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 （上記式中、 (a) R₄は、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素
   数１〜２個のアルコキシ基によつて置換された
   炭素数１〜２個のアルキル基、又は炭素数１〜
   ４個のアルコキシ基、 (b) R₅₍₁₎及びR₅₍₂₎は、おのおのがＨ又は炭素数
   １〜約10個のエーテル化水酸基であつて、及び (c) R₆は１〜約４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である）を有する化合物。 ２ R₅₍₁₎がOCH₃であり、R₅₍₂₎がＨであり、R₄
   がCH₃、OCH₃及びCH₂OCH₃からなる群から選択
   されるものであつて、及びR₆がCH₃である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R₅₍₁₎がＨであり、R₅₍₂₎がOCH₃であり、R₄
   がCH₃、OCH₃及びCH₂OCH₃からなる群から選択
   されるものであつて、及びR₆がCH₃である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R₅₍₁₎がｔ−ブチルジメチルシリロキシ基で
   あり、R₅₍₂₎がＨであり、R₄がCH₃であつて、R₆
   がCH₃である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ５ R₅₍₁₎がＨであり、R₅₍₂₎がｔ−ブチルジメチ
   ルシリロキシ基であり、R₄がCH₃であつて、R₆
   がCH₃である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ６ R₅₍₁₎がOCH₃であり、R₅₍₂₎がＨであり、R₄
   がCH₃であつて、及びR₆がC₂H₅である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ７ R₅₍₁₎がＨであり、R₅₍₂₎がOCH₃であり、R₄
   がCH₃であつて、及びR₆がC₂H₅である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ８ R₅₍₁₎がOCH₃であり、R₅₍₂₎がOCH₃であ
   り、R₄がCH₃であつて、及びR₆がCH₃である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ 式、 を有する化合物を、プロトン性及び中性のルイス
   酸からなる１種もしくは２種以上の酸の有効量を
   有する適当な溶剤中で約室温よりも低くて約−
   150℃よりも高い温度で環化することからなる、
   式（）を有する化合物から、式、 【式】及び 【式】 （上記式中、 (a) R₁はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基であり、 (b) R₂はＨ又は炭素数１〜４個のアルキル基で
   あつて、ただし、R₂がアルキル基のときにR₁
   がＨであつてR₁がアルキル基のときにR₂がＨ
   であり、 (c) R₃は、水酸基又は開裂によつて水酸基を生
   じ得る基であり、 (d) R₄は、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ
   基によつて置換された１〜２個の炭素原子を有
   するアルキル基、又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルコキシ基であり、 (e) R₅及びR₅′は、おのおのが、Ｈ又は１〜約10
   個の炭素原子を有するエーテル化水酸基であつ
   て、及び (f) R₆は１〜約４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である）を有する化合物の製造法。 １０ 上記環化が約＋10℃から約−100℃の温度
   で行われる特許請求の範囲第９項に記載の製造
   法。 １１ 中性ルイス酸を使用する特許請求の範囲第
   ９項に記載の製造法。 １２ 使用するルイス酸の量が上記化合物（）
   のモルあたり約0.5〜約５モルの範囲内である特
   許請求の範囲第１１項に記載の製造法。 １３ プロトン性ルイス酸を使用する特許請求の
   範囲第９項に記載の製造法。 １４ 使用するプロトン性ルイス酸が約２よりも
   小さいpk（20℃）を有する特許請求の範囲第１
   ３項に記載の製造法。