NO164017B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsm te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO164017B
NO164017B NO861244A NO861244A NO164017B NO 164017 B NO164017 B NO 164017B NO 861244 A NO861244 A NO 861244A NO 861244 A NO861244 A NO 861244A NO 164017 B NO164017 B NO 164017B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
ynyl
formula
hydroxybicyclo
Prior art date
Application number
NO861244A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164017C (no
NO861244L (no
Inventor
Arthur F Kluge
Anthony L Willis
Counde O'yang
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO861244L publication Critical patent/NO861244L/no
Publication of NO164017B publication Critical patent/NO164017B/no
Publication of NO164017C publication Critical patent/NO164017C/no

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme derivater av visse bicyclo-[4.2.0]-octaner og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter og estere derav. De nye forbindelseer er spesielt anvendelige for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser.
Bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7-on lar seg lett fremstille ut fra 1-3-cyclohexadien (Tetrahedron, 27:615, 1971). Forbindelsen er blitt benyttet som at mellomprodukt ved en prostaglandinsyntese (Tetrahedron Lett., 3091, 1973).
Det er kjent flere prostaglandin-analoger som inneholder bisykliske skjeletter med utelukkende carbon i skjelettene. Carbacyclin inneholder et bicyclo-[3.3.0]-octan-skjelett og er beskrevet i flere publikasjoner og i patent-litteraturen (belgisk patentskrift nr. 874 135, britisk patentskrift nr. 2 014 143, fransk patentskrift nr. 2 424 908, tysk off.skrift nr. 2 904 655, japansk patentskrift K 79 117 450, nederlandske patentsøknader nr. 7 901 076 og S 003 579 og syd-afrikansk patentskrift nr. 79 00 176). Tallrike analoger av carbaprostacyclin er likeledes beskrevet (US patentskrift nr. 4 306 076, tysk off.skrift 3 146 278, tysk off.skrift nr. 3 204 443, Prost. Leuko. Med., 9:307, 1982; J. Org. Chem. 48, 5341, 1983; Tetrahedron Lett. 3493, 1983; Biochem. Pharmacol. 32:2405, 1983; Prost. Leuko. Med. 11:391, 1983).
Syntetiske nrostaglandiner (homo-PGE2 og homo-PGF2a) er blitt fremstilt med hydroxylfunksjonen og en lavere sidekjede i trans-stilling i forhold, til hverandre i an 6-leddet ring (Tetrahedron Lett,, 3327, 1971).
Med oppfinnelsen fremskaffes det nye, terapeutisk virksomme bicyclo-[4.2.0]-octanderivater med formler (1), (2) og (3):
hvor
n er 2 eller 3,
Rx er CH2OH, CHO, CC>2H eller C02R, hvor R er alkyl
med 1-4 carbonatomer eller
hvor X 1
0 0
ii "
er -NHCCH3 eller -NHC-CgH^
R2 er hydrogen eller methyl, og
R^ er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 5-10 carbonatomer, eller
hvor b er 3-7,
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav.
De nye bicyclo-[4.2.0]-octanderivater fremstilles ved at man:
(a) omsetter en forbindelse med formel:
med en fosfoniumforbindelse med formelen hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n og R er som ovenfor angitt, for dannelse av en blanding av en forbindelse med formel (1) og en forbindelse med formel (2) eller en blanding av forbindelse (3) og den tilsvarende E-forbindelse, med påfølgende separasjon av blandingen, eller (b) fjerner beskyttende grupper i en forbindelse med en av formlene
hvor Pt er en silylbeskyttelsesgruppe,
for dannelse av en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), eller
(c) fjerner den beskyttende gruppe i en forbindelse med en av formlene
hvor Pt er som angitt ovenfor,
for dannelse av en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R er CH2OH, og
eventuelt
(d) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R^ er CO-jH, til den tilsvarende forbindelse hvor R1 er CH2OH, eller (e) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R-^ er CC^H.-til den tilsvarende forbindelse hvor R er CHO, eller (f) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R^ er C02H, til den tilsvarende forbindelse hvor R1 er CO?R, og
eventuelt
(g) overfører en syre med formel (1), (2) eller (3) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt, (h) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt. av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til dens tilsvarende syre eller ester, (i) overfører en syre av formel (1), (2) eller (3), til en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester,
(j) overfører en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til dens tilsvarende syre eller salt,
(k) overfører en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til en annen i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester, (1) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke toksiske salter av forbindelsene av formler (1), (2) og (3)" carboxylsyresalter erholdt ved omsetning av COOH-gruppen i formel (1), (2) eller (3) med et egnet amin eller en egnet uorganisk base. Spesifikke fremstillinger er beskrevet i det nedenstående.
De i farmasøytisk henseende aksepterbare carbcxyl-syreestere svarende til syrene av formler (1), {2} og (3) fremstilles etter konvensjonelle metoder ut fra syren, f.eks. ved omsetning med det passende diazoalkan eller et aktivert derivat, eventuelt under anvendelse av et kondenseringsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid, ved omsetning av et salt med et egnet aktivt alkyleringsmiddel, eller ved orrrforestring av-en foreliggende ester. Spesifikke fremstillinger er beskrevet i redegjørelsene og eksemplene nedenfor.
Betegnelsen "lavere alkyl" refererer seg til en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrocarbonkjede med 1-4 carbonatomer, såsom f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-butyl o. 1.
Betegnelsen "alkoxy" refererer seg til radikalet -O-alkyl, hvor <:!>alkyl" er som ovenfor angitt. Betegnelsen innbefatter radikaler, såsom methoxy, ethoxy, 2-propoxy, butoxy, 3-pentoxy o.l.
Med betegnelsen "lavere alkoxy" menes gruppen -OR, hvor R er lavere alkyl som ovenfor definert.
Med "halogen" menes her fluor, klor, brom eller jod.
Det nummereringssystem for bicyclo-[4.2.0]-octan-systemet som er vist i illustrasjonen nedenfor, benyttes ved benevningen av mellomproduktene og produktforbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Den absolutte stereokjemi av carbonatomene 1,2,3
og 6 og 3' i sidekjeden bundet til carbonatomet i 2-stillingen er spesifisert i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-R-S-systemet. Nar forbindelsen er en ren enantiomer, er stereokjemien av hvert chiral-carbonatom spesifisert ved enten R eller S. Når en forbindelse er en racemisk blanding, spesifiseres stereokjemien for hvert chiral-carbonatom ved enten R<*> eller S<*>, ved henvisning til én enkelt enantiomer av racematet. På denne måte kan den relative stereokjemi angis utvetydig, og den racemiske modifikasjon angis ved stjernemerket "<»>". Oiefin-stereokjemien angis etter IUPAC-E - Z-systemet. I henhold, til klassisk nomenklatur benevnes en forbindelse med en trippeibinding som alkynyl, mens betegnelsen -yliden benyttes når to bindinger går ut fra samme atom. Eksempler på benevnelser er gitt under kapitlet "Foretrukne utførelses-former" nedenfor.
For e t r ukn e ut f øre1s e s forme r
En foretrukken underklasse av de nye forbindelser innbefatter forbindelser av formler (1), (2) og (3), hvor n er 2. En annen foretrukken underklasse utgjøres av forbindelser hvor R2 er hydrogen. Ytterligere en annen foretrukken underklasse innbefatter forbindelser hvor R-| er CHO, CO2R eller CO2H, spesielt CO2R og CO2H, og aller helst CO2H. En særlig foretrukken undergruppe utgjøres av forbindelser av formler 11 I . ( 2) na (3) hvor n er 2 . R-i er CCHH. Ri sr
hydrogen og R3 er
j - '
, hvor a er 0 eller 1 og
b er 3-7, fortrinnsvis 4 eller Li, og aller helst 5, samt de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke toksiske salter og estere derav. En helt spesielt foretrukken undergruppe utgjøres av de forbindelser som representeres av formel (1)
hvor R-] er CO2H, R2 er H og R3 er cyclohexyl. Det som ovenfor er sagt om de foretrukne utførelsesformer, innbefatter de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter og estere og likeledes de frie baser av de forbindelser som er omtalt ovenfor eller nevnt nedenfor.
For tiden er de mest foretrukne forbindelser de følgende:
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-< 3'-hydroxy-5-[2- ('-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre,
(Z)-(3'S,1R,2E,3S,6R)-5-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 1 -ynyl) - 3-hyd.roxybicyclo- [4.2.0] -oet-7-yliden ] - pentansyre,
(Z)-(31 S*, 1 S *,2 S *,3R *,6S *)-5- f 2- i 3'-hydrcxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre,
( 7,) - ( 3 ' S* , 1E* , 2R* , 3S* , 6% * ) -5- [2 - ( 3 ' -hydroxy-3 ' - cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre,
(E}-(3'S,1S,2 S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
(E)-(3'S*,1S *,2S*,3R *,6S »)-4-[2-{3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,SS)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
{Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(31-hydroxy-3 *-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oet-7-yliden]-smørsyre,
(Z)-{3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-{3'-hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
<Z)-(3'S<*>,1S<*>2S<*>,3R<*>,6S<*>)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 1-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
(Z)-(3'S*,1S<*>,2S<*>,3R<*>,6S<*>)-4-[2-(3<*->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre,
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke toksiske salter og estere derav.
FREMSTILLINGSMETODER
I.A. Forbindelser hvor Ri er CQ?H
Forbindelser av formel (1), (2) eller (3) hvor R-] er CO2H, fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna I, hvor formlene for disse forbindelser er betegnet henholdsvis (la), (1b) og (1c). I den detaljerte beskrivelse svarer tallangivelsene (romertall) i parentes til forbindelsene vist i reaksjonsskjemaet.
Reaks i onssk j erna I
Syntesen av forbindelsene av formler (1a), (2a) og (3a) begynner med' omsetning av 1,3-cyclohexadien (I) med dikloracetylklorid for dannelse av 8,8-diklorbicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7-on (II*) som så omsettes med tributyltinhydrid, hvorved det dannes bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7-on (III) (Tetrahedron, 27:615, 1971).
Bicyclo-t4.0.2]-oct-2-en-7-on omsettes med ethylenglycol for å danne acetalet (IV). Acetalet omsettes deretter med N-bromaeetamid og vann i aceton, hvorved det fåes en blanding av bromhydriner (V), som overføres til en blanding av epoxyacetaler (VI) og (VII) ved behandling med kaliumcarbonat.
De bisykliske epoxyacetaler (VI) og (VII) kan omsettes med et organolithiumreagens av den generelle struktur Li-R (XXI) i nervsr av bortrifluoridetherat, hvorved man får de diastereomere alkoholer, (VIII) og (IX), hvor
, hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt og Pt er en beskyttende gruppe for sidekj ede-hydroxylfunk-sj onen.
Fremstillingen av organolithiumreagenser av formel XXI beskrives i forbindelse med det nedenstående Reaksjonsskjema II..Egnede beskyttende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, silylethere, tertiære alkylethere, f.eks. tert-butyl, eventuelt substituerte trifenylmethylethere, acetaler, såsom tetrahydropyranylethere, og lignende. Vanligvis foretrekkes trialkylsilylethere, og spesielt foretrukne er tert-butyidimethylsilylderivatene. Disse ethere fremstilles ut fra de tilsvarende carbinoler ved hjelp av standardmetoder som vil være velkjente for en fagmann på området. Spesielt har tert-butyldimethylsilyl-etherne funnet utstrakt anvendelse i prostaglandinkjemien,
og de lar seg lett fremstille ved omsetning av den passende carbinol med tert-butyldimethylsilylklorid i N,M-dimethyl-formamidoppløsning i nærvær av imidazol, som både tjener som spesifikk katalysator for silyleringen og som base for nøytralisering av den saltsyre som utgjør det annet reaksjons-produkt.
Organolithiumreagenser av alkynyltypen fremstilles ut fra de tilsvarende 1-alkyl-3-oler, som i sin tur lett kan fremstilles ved omsetning av et acetylenisk Grignard-reagens, nemlig ethynylmagnesiumhalogenid, eller lithiumacetylid, med aldehyder (R) eller ketoner (R?R3C=0), hvorved det fåes
ethynylcarbinoler
(Fremstillingen av 1-alkyn-3-oler er beskrevet nærmere under Fremstilling 3). Ved beskyttelse av hydroxylgruppen med en egnet beskyttende gruppe, slik som angitt ovenfor, gir de tilsvarende ethere Overforing til et organolithiumreagens kan så foretas, vanligvis ved en utvekslingsreaksjon med en støkiometrisk mengde av en mer reaktiv organolithiumforbindelse, f.eks. et alkyl-lithiumreagens RLi, slik at man får det acetyleniske lithium-reagens
Ved reaksjonen mellom det acetyleniske lithium-reagens og blandingen av epoxyacetaler VI og VII er det bare a-epoxydet VI som undergår reaksjon. Ved denne reaksjon angriper lithiumacetylidreagenset stedsselektivt i forbin-delsens VI 2-stilling, slik at det fåes en blanding av diastereomerer VIII og IX. Eksempelvis vil omsetning av VI og VII med (S)-1-lithio-3-(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-3-cyclohexylprop-1-yn i nærvær av bortrifluoridetherat gi en blanding av de diastereoisomere carbinoler: VIII - O^JR^S^R^Sj-spiro-^-P'-tert-butyl-dimethylsilyloxy) -31-cyclohexylprop-11 - ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7, 2 ' - [1.3]-dioxolan], og
IX - (3'S,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-tert-butyl-dimethylsilyloxy)-3'-cyclohexylprop-11 - ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7, 2 ' - [1.3]-dioxolan].
Blandingen av diastereomere bicyclo-[4.2.0]-octanoler VIII og IX overføres til en blanding av dikobolt-hexacarbonylkorapleksene X og XI ved omsetning med dikoboltoctacarbonyl i diethylether. Disse komplekser separeres kromatografisk i de separate komplekser X og XI, som hvert omsettes med ceriumammoniumnitrat for dannelse av forbindel-\ sene av formler XII og XIII, f.eks. henholdsvis (3'S,1R,2S,3R, 6S)-spiro-[2 -(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan]- (XII) og (3'3,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-tert-butyldimethyisilyloxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo- [4.2.0] -octan-7 , 2 '" - [ 1 .3 ] -dioxolan) - (XIII) . Hver av disse omsettes med fortynnet svovelsyre for å oppnå acetalhydrolyse og likeledes hydrolyse av den beskyttende silylgruppe, hvorved forbindelsene av formler XIV og XV dannes, f.eks. henholdsvis (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-on (XIV) og (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-on (XV).
Eicyclooctanonalkynolen av formel XIV omsettes så med en fosfoniumforbindelse med formelen
hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n og R-) er som ovenfor angitt, såsom trifenylfosforanylid med en carbonkjedelengde på 4-5 carbonatomer, i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd eller en blanding av dimethylsulfoxyd og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 10 og 60°C i 1-24 timer, for dannelse av en blanding av Z- og E-alkansyrene (1a) og (2a), f.eks. Z- og E-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-yny1)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-ylidenalkansyre. Denne blanding separeres kromatografisk, hvorved man får f.eks. Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(31-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 -ynyl)-3-hydroxybicyclo-14.2.0]-oct-7-ylidenalkansyre (1a) og E-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 -ynyl)-3-hydroxybicyclo-t4.2.0]-oct-7-ylidenalkansyre (2a). På tilsvarende måte omsettes bicyclooctanonalkynol av formel XV med en fosfoniumforbindelse med formelen
hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n og R-) er som ovenfor angitt, såsom trifenylfosforanylid med en carbonkjedelengde på 4-5 carbonatomer, for dannelse av en blanding av Z- og E-alkansyrer (3a) og XVI. Denne blanding separeres kromatografisk for dannelse av f.eks. Z-(3'S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-hydroxy-31-cyclohexylprop-1 -ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-ylidenalkansyre (3a) og E-(3<1>S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-ylidenalkansyre XVI.
For fremstilling av trifenylfosforanylidene som benyttes i Wittigreaksjonene som overfører XIV og XV til (1a), (2a) og (3a), blir trifenylfosfoniumsaltene deprotonert med 2 ekvivalenter dimsylnatrium i dimethylsulfoxyd. Trifenylfosfoniumsaltene fremstilles ved kondensasjon av trifenyl-fosfin med en Q-halogencarboxylsyre som beskrevet i J. Org. Chem. 27, 3404 (1962). De urene fosfoniumsalter renses vanligvis ved vaskning med diethylether eller ved rekrystal-lisering fra acetonitril eller ethanol-diethylether.
De her beskrevne strukturer, inklusive de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har flere chiralsentere og er optisk aktive. Selv om det i illust-rasjon s øyemed bare er beskrevet én optisk isomer, omfatter oppfinnelsen fremstilling av alle optiske isomerer og blandinger derav, idet blandingene innbefatter racemater og diastereomere blandinger i alle mengdeforhold. Dersom de nye forbindelser fremstilles ut fra optisk inaktive utgangsmate-rialer og uten bruk av chiral-reagenser, vil produktene fåes som (optisk inaktive) racemiske blandinger.
De optisk aktive acetylener som benyttes i Reaksjonsskjema I hvor R2 er hydrogen, fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema II.
Reaksjonsskjema II
Som vist i Reaksjonssjema II blir en propargylalkohol av formel XVII, hvor R2 er H, oxydert med Jones-reagens for dannelse av et propargylketon av formel XVIII. Dette keton reduseres med isopinokamfenyl-9-borabicyclo-[3.3.1]-nonan i henhold til den metode som er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc, hvorved man får chiral-propargylalkoholene (XIX). Propargylalkoholene XIX overføres til O-beskyttede derivater XX ved kondensasjon med trialkylsilylklorider og imidazol. Forbindelser XX omsettes med butyllithium for dannelse av lithiumacetylider XXI som anvendes i Reaksjonsskjema I for å overføre epoxydet VI til VIII og XI. Propargylalkoholer av formel XVII hvor R2 er methyl, fremstilles i henhold til den generelle metode som er beskrevet i Organic Synthesis, Col-lective Volume 3, side 320 (1955).
De i Reaksjonsskjema I benyttede optisk aktive acetylener hvor R2 er H eller CH3, kan også fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema III. Reaksjonsskjema III viser metoden ifølge Fried (Ann. N.Y. Acad. Sei., 180, 39 (1971)). Ved denne metode blir et hemifthalat av racemisk XVII, som dannes ved kondensasjon av XVII fthalsyreanhydrid, overført til en blanding av diastereoisomere salter XXII og XXIII under anvendelse av et egnet optisk aktivt amin. Blandingen av salter omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel, vanligvis acetonitril, for å danne et rent, diastereoisomert salt XXII. Dette salt behandles med fortynnet vandig saltsyre for å danne hemifthalat XXIV, som hydrolyseres med vandig base for dannelse av chiral-acetylenisk alkohol XXV.
Reaksjonsskjema III
En alternativ metode for fremstilling av chiral-mellomproduktene ifølge Reaksjonsskjema I under anvendelse av racemiske mellomprodukter er vist i Reaksjonsskjema IV.
Reaksjonsskjema IV
Ved kondensasjon av racemisk mellomprodukt XII med (R)-(-)-a-nafthylethylisocyanat fåes en blanding av diastereo-isomerer XXVI og XXVII. Disse separeres ved kromatografering i de individuelle diastereoisomere XXVI og XXVII. Forbindelser XXVI og XXVII omsettes hver for seg med lithiumaluminiumhydrid for dannelse av de respektive enantiomerer XII og XIII.
De i farmasøytisk henseende aksepterbare ikke-toksiske salter av forbindelsene av formler (1), (2) og (3) fremstilles ved at de frie syrer behandles med en passende mengde av en i farmasøytisk henseende aksepterbar base. Representative baser som er aksepterbare i farmasøytisk henseende, er natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, lithiumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, calciumhydroxyd, magnesium-hydroxyd, ferrohydroxyd, zinkhydroxyd, kobberhydroxyd, mangan(II)hydroxyd, aluminiumhydroxyd, ferrihydroxyd, mangan(III)hydroxyd, isopropylamin, trimethylamin, diethyl-amin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethyl-aminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, procain, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methyl-glucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser o.l. For fremstilling av f.eks. énverdige kationsalter behandles den frie syre av formel (1), (2) eller (3) med en molekvivalent base i et egnet oppløsningsmiddel, såsom vann, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan etter tetrahydrofuran. Molforholdet mellom forbindelsen av formel (1), (2) eller (3) og basen velges slik at det ønskede molforhold oppnås for det valgte salt. For fremstilling av f.eks. salter med toverdige kationer, såsom calcium- eller magnesiumsaltene, blir den som utgangsmateriale benyttede frie syre av formel (1), (2) eller (3) behandlet med minst 0,5 molekvivalent base for å danne et nøytralt salt. På tilsvarende måte vil man for salter med treverdig aluminium benytte minst 1/3 molekvivalent av aluminiumbasen, dersom det ønskes fremstilt et nøytralt salt.
De nye, frie carboxylsyrer (1), (2) og (3) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan på ny frigjøres fra deres respektive salter ved behandling av saltene med minst støkiometriske mengder av en sterk syre, fortrinnsvis en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre o.l., ved temperaturer i området fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De i farmasøytisk henseende aksepterbare ikke-toksiske estere av de nye syrer (1), (2) og (3) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles f.eks. ved forestring av de tilsvarende frie syrer med en oppløsning av det passende diazoalkan i et egnet inert oppløsningsmiddel, såsom diethylether. En alternativ og generell metode for fremstilling av estrene av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, omfatter reaksjon mellom en benzen-oppløsning av carboxylsyren og et alkylhalogenid i nærvær av den organiske: base diazabicycloundecan (DBU) ved temperaturer fra 20 til 80°C i 1-12 timer. Disse betingelser er særlig anvendelige for forestring av syrer som oppviser labil funk-sjonalitet i molekylet, såsom prostaglandinene og deres syntetiske analoger, da de ikke omfatter bruk av syrekataly-satorer eller sterke reagenser. (N. Ono et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 51, 2401-2404 (1978)).
Typiske estere er de estere som avledes fra methyl-alkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, 2-butylalkohol, 2-pentylalkohol, isopentylalko-hol, 2-hexylalkohol o.l.
Alternativt kan alkylestrene fremstilles ved omforestring, katalysert av det tilsvarende alkoxyd, i henhold til i faget kjente metoder. Ved fremstilling av estrene ved omforestring foretrekkes det å gå fra en lavere ester til en høyere ester, f.eks. fra methylesteren til isoamylesteren. Ved bruk av et vesentlig overskudd av en lavere alkohol kan imidlertid en høyere ester omforestres til en lavere ester. Således kan man f.eks. ved å benytte et vesentlig overskudd av ethanol overføre hexylesteren til ethylesteren ved omforestring .
Salter av forbindelsene av formler (1), (2) og (3) kan utveksles ved at man utnytter ulikheter i oppløseligheten av saltene eller av flyktigheten eller aktiviteten av syrene, eller ved behandling med en passende ladet ionebytteharpiks. Eksempelvis kan utvekslingen foretas ved at et salt av forbindelsene av formler (1), (2) og (3) omsettes med et svakt støkiometrisk overskudd av en syre med lavere pKa enn syre-bestanddelen i det som utgangsmateriale benyttede salt. Denne omdannelse utføres ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som benyttes som medium ved prosedyren.
I.B. Forbindelser hvor R-| er CH2OH eller CHO
Forbindelser av formler (1), (2) og (3) hvor R-| er CH2OH eller CHO, fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser (1), (2) og (3) hvor R-| er CO2H, i henhold til Reaksjonsskjema V. Reaksjonsskjema V viser en metode for overføring av (1a) hvor R-| er C02H, til (1b) hvor R-j er CH2OH og (1c) hvor Ri er CHO. Ved passende substituering av (1) hvor R-| er CO2H, kan reaksjonene ifølge Reaksjonsskjema V benyttes for fremstilling av (2) eller (3) hvor R-| er CH2OH eller CHO.
Reaksjonsskjema V
Eksempelvis gir omsetning av (1a), hvor R-| er CO2H, med diazomethan methylesteren XXVIII. Omsetning av XXXVIII med overskudd av tert-butyldimethylklorsilan i nærvær av triethylamin og 4-dimethylaminopyridin gir det bis-beskyttede derivat XXIX (Pt = Si(CH3>2t-Bu). Ved reduksjon av XXIX med lithiumaluminiumhydrid fåes en carbinol XXX, som overføres til (1b) hvor R-] er CH2OH ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Ved oxydasjon av XXX med pyridiniumklorkromat fåes et aldehyd XXXI, som overføres til (1c) hvor R-j er CHO ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran.
Forbindelsene hvor R-| er CH2OH, kan også fremstilles som E-/Z-blandinger ved omsetning av forbindelser XIV eller XV med en fosfoniumforbindelse med formelen:
hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n og R-| er som ovenfor angitt, f.eks. 4-hydroxybutyltrifenyl-fosfoniumbromid i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd eller en blanding av dimethylsulfoxyd og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 10 og 60°C i 1-24 timer. Alternativt kan forbindelsene hvor R-| er CH2OH, også fremstilles ved at man først omsetter en forbindelse XIV eller XV med en fosfoniumforbindelse med formelen hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n er 2 eller 3, og Pt er en beskyttende gruppe for hydroxylfunksjonen), f.eks. 4-(t-butyldimethylsilyloxy)-butyltrifenyl-fosfoniumbromid, for dannelse av E-/Z-blandingene av (1) & (2) eller (3) & (XVI) hvor Ri er Cl^OPt. Den beskyttende gruppe kan fjernes etter prosedyren beskrevet i J. Amer. Chem. Soc, 94, 6190 (1972) etter behandling med fortynnet vandig syre, såsom en mineralsyre, fortrinnsvis svovelsyre i acetonitril, eller med hydrogenfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 0 og 40°C i 1-24 timer. E- og Z-isomerene som fåes ved de to ovenfor beskrevne metoder, kan så separeres kromatografisk.
I.C. Forbindelser hvor R-) er (CO2R)
Forbindelser (1), (2) eller (3) hvor Ri er C02R, fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema VI.
Reaksjonsskjema VI
Reaksjonsskjema VI viser en metode for overføring av (1) hvor R-| er CO2H til (1) hvor R-| er CO2R. Ved at man erstatter (1), hvor Ri er CO2H, med enten (2) eller (3),
hvor R-| er CO2H, kan reaksjonene ifølge Reaksjonsskjema VI benyttes for fremstilling av (2) eller (3) hvor R-j er CO2R. Ved denne metode blir en forbindelse av formel (1), (2), eller (3) hvor R-| er CO2H, kondensert med isobutylklorcarbonat for dannelse av et anhydrid, som i det tilfelle hvor (1) benyttes, er representert ved formel XXXII. Denne forbindelse XXXII omsettes med en substituert fenol for dannelse av forbindelser (1) hvor R^j er CO2R. Fenolene som benyttes i dette reaksjonsskjema, er kjent i faget, og deres anvendelse for fremstilling av fenylestre er beskrevet i J. Pharm. Sei. 68, 833 (1979).
I UTU I I
II. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan også fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema
VII.
. Reaksjonsskjema VII
Forbindelser XIV & XV overføres til de 3- og 3<*->beskyttede forbindelser.(XXXIII og XXXIV) ved kondensasjon med trialkylsilylklorid og imidazol. Forbindelser XXXIII og XXXIV omsettes så med vinyl-Grignardreagens for dannelse av vinylcarbinoler (XXXV & XXXVI). Det foretas så Claisen-omord-ning av vinylcarbinolene med ethylorthoacetat i nærvær av sur katalysator i henhold til metodene beskrevet i J. Amer. Chem. Soc, 92, 741 (1970) hvorved det fåes forbindelser XXXVII & XXXVIII i form av E-/Z-blandinger. Adskillelse av E- og Z-isbmerene kan foretas ved kromatografering. Ved forsåpning av de adskilte estere med lithiumhydroxyd i vandig methanol fåes de tilsvarende syrer. Deretter kan de beskyttende grupper i 3- og 3'-stillingene fjernes ved behandling med fortynnet vandig syre, fortrinnsvis mineralsyre, såsom svovelsyre i acetonitril, eller med hydrogenfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved 0-40°C, som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc, 94, 6190 (1972), for dannelse av forbindelsene av formel (1), (2), (3) eller (XVI).
De nye forbindelser er anvendelige for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser. Spesielt er de virksomme som karutvidende midler, og de hemmer akkumuleringen av kolesterol i karveggen og i plasma. De er også kraftige hemmere av aggregeringen av blodplater og av frigjøringen fra disse av pro-coagulantfaktorer og pro-atherosclerotiske faktorer. Følgelig er disse forbindelser nyttige med hensyn til å behandle og forhindre kardiovaskulære forstyrrelser som involverer atherosclerosis, thrombotiske og vasospastiske betingelser. De er også nyttige antihypertensive midler og kolesterolsenkende midler.
De nye forbindelser oppviser det spektrum av akti-viteter som forbindes med prostacyclin. I motsetning til prostacyclin, hvis terapeutiske potensiale forringes alvorlig som følge av dets ekstremt store kjemiske ustabilitet, har imidlertid de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, en høy biologisk aktivitet, samtidig som de har en langt bedre kjemisk stabilitet. Denne kombinasjon av egenskaper peker dem ut som lovende midler for forebyggende og/eller terapeutisk anvendelse, spesielt for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser og sykdommer. Mange av disse forbindelser er selektive i sin antithrombotiske virkning,
og de utøver denne terapeutiske virkning uten i vesentlig grad å påvirke blodtrykket.
Hemming av blodplateaqgregering
Menneskelig veneblod fra drogefrie, friske frivil-lige ble oppsamlet i 15 ml's vakuumbeholdere og anti-koagulert med 0,5 ml 11,4% natriumcitrat. Blodet ble sentrifugert ved romtemperatur i 15 minutter ved 150 G i en Sorvall "GLC-28" sentrifuge, og topplaget bestående av blodplaterikt plasma (PRP) ble frasuget. Blodplate-fattig plasma (PPP) ble dannet ved sentrifugering av blodet fra hvilket PRP var blitt fjernet ved 12800 G i tre minutter i en Eppendorf-sentrifuge ved romtemperatur. Blodplateaggregeringen ble foretatt etter metoden ifølge Born (J. Physiology, 168, 178 (1963)) i Payton aggregometere. Blodplateaggregeringen ble innledet ved tilsetning av 2-5 nmol ADP til 1 ml PRP inneholdende 10 jil bærer inneholdende testforbindelser i en rekke forskjellige konsentrasjoner (eller ingen forbindelse) inkubert i aggrego-meterkuvetten ved 37°C i fem minutter med omrøringshastigheten innstilt på 500 rpm. Det ble så for hver testforbindelse trukket opp på halvlogaritmisk papir en kurve som viste den prosentvise hemning som funksjon av konsentrasjonen, og konsentrasjonen som svarte til 50% hemning ble uttrykt som IC50 for den angjeldende forbindelse. Samtlige testforbindelser (1-2 mg) ble blandet ut som 0,01M forrådsoppløsninger i 10% ethanol og 59 mM Na2CC>3. Påfølgende fortynninger ble foretatt med vann. Forsøksresultatene er oppført i den nedenstående tabell.
Antihypertensiv aktivitet
De antihypertensive virkninger av de prostaglandin-lignende forbindelser ble bedømt på spontant hypertensive rotter (SHR/NCrlBR). Under etherbedøvelse ble lårarterie- og lårvenekanyler innplantet, og rottene ble holdt ryggleie. Etter at rottene hadde kommet seg av bedøvelsen ble lidocain administrert. Blodtrykket ble registrert via lårarteriekanylen og skrevet ut på en Beckman "R611" polygraf. Grupper å fire rotter ble undersøkt for hver forbindelse. Bærer ble administrert ved forsøkets innledning, og en forbindelse ble deretter administrert intravenøst med 30 minutters inter-valler, i økende doser på 1, 3, 10, 30 og 100 ug/kg. Det midlere basislinje-arterieblodtrykk var blodtrykket umiddelbart før administreringen av den første dose av forbindelsen.
<ED>20-verdier ble beregnet ut fra en lineær regresjon av den prosentvise minskning av det midlere blodtrykk som fulgte etter hver dose av forbindelsen. Varigheten av aktiviteten ble bestemt på grunnlag av gjenopprettelsen av 90% av kontroll-blodtrykket etter intravenøs administrering av 100 ug/ kg.
Resultater
De antihypertensive virkninger av de prostaglandin-lignende forbindelser ble bedømt på han- og hunkatter av blandingsrase som under bedøvelse med pentobarbital var blitt forberedt med lårarterie- og lårvenekanyler og en thoracotomi for anbringelse av en Walton-Brodie påkjennings-måler på den høyre myokardiale ventrikkel. Etter kirurgisk inngrep ble dyrene underkastet en kardiovaskulær og autonom test som inkluderte administrering av en rekke forskjellige autocoider før og etter intravenøs administrering av testforbindelsen på flere dosenivåer. Det midlere blodtrykk, den myokardiale kraft og hjerteråten avledet fra blodtrykket ble overvåket. Testforbindelsen ble administrert intravenøst i doser på 1, 3, 10, og 30 ug/kg. Autocoidene ble ikke administrert etter dosen på 30 ug/kg. Det midlere basislinje-arterieblodtrykk var blodtrykket umiddelbart før hver administrering av testforbindelse. ED20~verdier ble beregnet ut fra en lineær regresjon av den prosentvise minskning av det midlere blodtrykk fra flere katter etter hver dose av forbindelsen.
Resultater
Toksisitet
4 bavianer som veiet ca. 9-14 kg ble gitt 1 mg/kg av testforbindelsen (Z)-(3'S',1S<»>,2S*,3R*,6S»)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0J-oct-7-yliden]-smørsyre i oppløsning én gang oralt. Ingen signifikante toksiske virkninger ble observert.
Heller ikke andre av de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har vist seg å oppvise toksiske virkninger.
Administrering av de aktive forbindelser i farma-søytiske preparater kan foretas ved hjelp av hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrering av midler som påvirker de kardiovaskulære system. Disse metoder innbefatter oral, parenteral, topisk og annen systemisk administrering. Avhengig av metoden som benyttes, kan preparatet foreligge i fast, halvfast eller væskeformig doseringsform, f.eks. i form av tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner o.l., fortrinnsvis i henhetsdoseformer egnet for administrering av presise doser. Preparatet vil inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse av formel (1), (2) eller (3) og/eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, og kan i tillegg inneholde også andre medisiner, farmasøytiske midler, bærere, hjelpe-stoffer, osv.
Mengden av aktiv bestanddel som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av pasienten som behandles, syk-domstilstanden, administreringsmetoden og legens bedømmelse av situasjonen. Imidlertid vil en effektiv dose være i området fra 0,001 til 15 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 3 mg/kg pr. dag. For et gjennomsnittsmenneske av vekt 70 kg vil dette svare til 0,07-1000 mg pr. dag, fortrinnsvis 0,7-210 mg pr. dag.
De følgende Fremstillinger og Eksempler tjener til å illustrere henholdsvis fremstillingen åv noen av de
mellomprodukter som er omtalt i de ovenstående reaksjons-skjemaer og fremstillingen av de nye, terapeutisk virksomme sluttforbindelser.
Fremstilling 1
Fremstilling av spiro-[bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7,21 -[1 ,3]-dioxolan] av formel IV.
En blanding av 6,4 g bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7-on (III), (Tetrahedron, 27, 615 (1971)), 18,62 g ethylenglycol, 100 ml benzen og 25 mg p-toluensulfonsyre kokes med tilbake-løpskjøling i fire timer under anvendelse av en Dean-Stark-felle for derved kontinuerlig å fjerne vann. Den avkjølte reaksjonsblanding helles over i 100 ml mettet natriumbicar-bonatoppløsning, og den resulterende blanding ekstraheres med tre 75 ml's porsjoner diethylether. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med 100 ml mettet natriumklorid-oppløsning og tørres deretter over natriumsulfat. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og residuet destilleres i vakuum, hvorved det fåes 7,12 g spiro-[bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7,2'-[1 ,31-dioxolan] (IV).
Fremstilling 2
Fremstilling av (1S<*>,2S<*>,4R<*>,7S<»>)-spiro-[3-oxatricyclo-[5.2.0.0<2>'<4>]-nonan-8,2'-[1,3]-dioxolan] og (1S<«>, 2R«, 4S», 7S»)-spiro-[3-oxatricyclo-[5.2.0.02/4]-nonan-8,2'-I1 ,31-
dioxolan] av formler VI og VII.
Til en omrørt oppløsning av 5 g spiro-[bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-7,2'-[1,31-dioxolan], fremstilt i henhold til Fremstilling 1, i 40 ml aceton og 20 ml vann ved 0°C settes 4,76 g N-bromacetamid i løpet av én time. Denne blanding omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Til oppløs-ningen settes 12,4 g kaliumcarbonat, og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i tre dager. Blandingen mettes med natriumklorid, og den resulterende blanding ekstraheres med fire 150 ml's porsjoner diethylether. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning og tørres over natriumsulfat. Ved fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og rensning ved kromatografering av residuet på silicagel under eluering med 15% ethylacetat-hexan fåes 3,45 g av en blanding av (1S«,2S<*>,4R«,7S«)-spiro-[3-oxatricyclo-[5.2.0.02/4]-nonan-8,2'-[1,31-dioxolan] VI og (1S<«>, 2R", 4S<«>, 7S<«>)-spiro-[3-oxatricyclo-[5.2.0.0<2>'<4>]-nonan-8,2'-[1,3]-dioxolan] VII i et forhold på ca. 4:1.
Fremstilling 3
Fremstilling av 3-hydroxyoct-1-yn av formel XVII.
En hurtig strøm av acetylen ble ledet gjennom 100 ml av en 2M oppløsning av methylmagnesiumbromid i THF, inntil det ikke lenger ble observert noen methanutvikling. 10 g hexanal ble tilsatt ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter og det ble tilsatt en mettet oppløsning av NH4CI. Det organiske produkt ble isolert ved ekstraksjon med ether. Etheroppløsningen ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørret over MgS04 og inndampet til en væske som ble renset ved destillasjon, hvorved man fikk 3-hydroxyoct-1-yn.
Fremstilling 4
Fremstilling av 1-cyclohexyl-2-propyn-1-on av formel XVIII.
En oppløsning av kromsyre ble fremstilt ved oppløs-ning av 106,88 g kromtrioxyd i 400 ml vann og påfølgende tilsetning av 92 ml konsentrert svovelsyre. Denne oppløsning dryppes i løpet av tre timer til en isavkjølt, omrørt oppløs-ning av 120 g 3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol i 175 ml aceton. Den resulterende blanding ble fortynnet med 500 ml vann, og produktet ble ekstrahert over i 1 1 diethylether. Etherekstrakten ble vasket med 250 ml mettet natriumbisulfittoppløs-ning og ble tørret over natriumsulfat. Diethyletheren ble fjernet ved destillasjon under nitrogenatmosfære, og det resulterende residuum ble renset ved Kugelrohr-destillasjon (65°C; 0,1 mm Hg), hvorved det ble erholdt 84,9 g 1-cyclohexyl-2-propyn-1-on i form av en olje. MS m/z =136 (M+) Beregnet for C9H12O : C = 79,37; H = 8,88. Funnet: C =
79,24; H = 8,6.
Fremstilling 5
Fremstilling av (S)-3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol og en beslektet forbindelse av formel XIX.
A. En blanding av 1,6 1 0,5 M 9-borabiCyclo-[3.3.1]-nonan i tetrahydrofuran og 122,6 g (-)-a-pinen ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i fire timer, på hvilket tidspunkt overskuddet av (-)-a-pinen og tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, slik at det ble tilbake en tykk olje. Kolbens innhold ble avkjølt til 0°C og 80 g 1-cyclohexyl-2-propyn-1-on, fremstilt i henhold til Fremstilling 4, ble tilsatt under omrøring. Den resulterende blanding ble tillatt å oppvarmes til 23°C, og den ble omrørt ved denne temperatur i 16 timer. Overskudd av S-alpin-boran ble ødelagt ved tilsetning av 44 ml propionaldehyd og omrøring ved 23°C i én time. Det frigjorte (-)-apinen ble fjernet ved vakuumdestil-lasjon. Den resulterende blanding ble fortynnet med 400 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av 300 ml 3N natriumhydroxyd. Til denne omrørte blanding ble det tildryppet 300 ml 30% hydrogenperoxyd i løpet av én time. Blandingen ble oppvarmet ved 40°C i tre timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med diethylether, og denne ekstrakt ble tørret over magnesiumsulfat. Ved avdampning av oppløsningsmidlet og rensning av residuet ved flash-kromatografering på silicagel under anvendelse av 5% ethylacetat-hexan ble det erholdt 56
g (S)-3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol, som ved NMR-analyse viste seg å være 90% ren. Ved omkrystallisering fra hexan ble det erholdt 45 g av den rene S-isomer. Smeltepunkt 56-58°C.
[<x]<g5> = 11,10 (c = 0,53, Et20).
B. Ved at 1-cyclohexyl-2-propyn-1-onet ble erstattet med 1-octyn-3-on, fremstilt som beskrevet i Fremstilling 4.B., ble på tilsvarende måte (S)-1-octyn-3-ol fremstilt. ta]<g5> = -39,7° (C = 1, CHCI3).
Fremstilling 6
Fremstilling av (S)-3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol av formel XXV.
En blanding av 50 g racemisk 3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol, fremstilt i henhold til Fremstilling 3, 53,3 g fthalsyreanhydrid og 100 ml pyridin oppvarmes ved 90°C i fire timer. Etter kjøling til °C settes denne blanding under omrøring til en blanding av 350 ml konsentrert saltsyre og 900 ml is. Det oljeaktige faste stoff som skilles ut, oppløses i 600 ml diethylether. Denne oppløsning vaskes med mettet NaCl-oppløsning og tørres over natriumsulfat. Ved inndampning og omkrystallisering fra aceton/hexan fåes hemi-fthalatet, med smeltepunkt 136-138°C. 38,5 g av dette hemi-fthalat oppslemmes i 80 ml diklormethan, og en oppløsning av 16,2 g
(-)-afenylethylamin i 250 ml diklormethan tilsettes under omrøring i løpet av 15 minutter. Blandingen filtreres etter én time, og filtratet inndampes, hvorved det fåes en blanding av diastereoisomere salter. Denne blanding omkrystalliseres fem ganger fra acetonitril, hvorved det fåes 7 g av et rent diastereoisomert salt. Smeltepunkt 142-143°C. la]^ = -36,7
(C = 1, CHCI2)• 2 g av dette salt settes til en omrørt blanding av 25 ml 5% natriumbicarbonat og 25 ml diethylether. Etherskiktet hives, og det vandige skikt ekstraheres med tre ytterligere 25 ml's porsjoner diethylether. Det vandige skikt surgjøres med 4N HC1 og ekstraheres grundig med diethylether. Etherekstrakten tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved det fåes 1,37 g (S)-3-cyclohexylprop-1-yn-3-ol. Smeltepunkt 70-74°C. [a]-D = -35,8° (C = 1 , CHCI3).
Fremstilling 7
Fremstilling av 3-tert-butyldimethylsilyloxyoct-1-yn av formel IX.
Til en oppløsning av 2,76 (0,02 mol) (S)-3-cyclohexyl-1-propyn-3-ol (fremstilt i henhold til Fremstilling 5.A.) i 10 ml N,N-dimethylformamid (DMF), kjølt til 0°C, ble det satt 2,1 g imidazol og deretter 3,1 g (0,02 mol) tert-butyldimethylklorsilan. Blandingen ble omrørt i tre timer. 80 ml vann og 80 ml hexan ble tilsatt, og det organiske skikt ble fraskilt og slått sammen med 2 x 80 ml hexaneks-trakter av det vandige skikt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum etter tørring over natriumsulfat. Det ble erholdt 4,3 g av et urent residuum, som ble kromatografert på 80 g silicagel under eluering med ethylacetat-hexan i volumforhol-det 2:1, hvorved man fikk 3-tert-butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-yn.
Fremstilling 8
Fremstilling av (3<1>S,1R,2S,3R,6S)-spiro-[2-(3'-t-butyl-dimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan] (VIII) og (3'S,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-11-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,21 -
[1.3]-dioxolan] (IV).
Til en blanding av 2<1> g (<S>)_3_t_butvldimethylsilyl_ oxy-3-cyclohexyl-1-propyn fremstilt i henhold til Fremstilling 7, i 100 ml tetrahydrofuran ved 0°C og under argonatmosfær.e, ble det i løpet av 20 minutter satt 60 ml 1,26M n-butyllithium i hexan. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -78°C, og en oppløsning av 5,5 g spiro-[3-oxatricyclo-[5.2.0.0.<2,4>j_ nonan-8,2'-t1,3]-dioxolan i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Til denne omrørte blanding ved -78°C ble det dryppet 2,5 ml bortrifluoridetherat i løpet av 25 minutter. Til denne blanding ble det satt 25 ml mettet natriumsulfatoppløsning. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur,
og den ble grundig ekstrahert met ethylacetat. Oppløsningen ble tørret over natriumsulfat og ble inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt et oljeaktig residuum. Flyktige bestanddeler ble fjernet i et Kugelrohr-destillasjonsapparat ved 95°C (0,1 mm Hg), hvorved det ble tilbake 9,28 g av et residuum, som ble renset ytterligere ved flash-kromatografering på silicagel under anvendelse av 1,8% aceton-diklormethan. Denne prosedyre ga 5,87 g av en blanding av de i overskriften angitte forbindelser i form av en olje.
Fremstilling 9
Fremstilling av (3'S,1R,2S,3R,6S)-spiro- 12-(3'-t-butyl-dimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1 *-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan] og
(3'S,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-t-butyldimethyl-silyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7, 2'-[1.3]-dioxolan] og beslektede forbindelser av formler XII og XIII.
Til en oppløsning av 500 mg av den diastereomere blanding av de i overskriften angitte forbindelser, fremstilt som beskrevet i Fremstilling 8, i 15 ml diethylether, ble det satt 472 mg dikoboltoctacarbonyl. Den resulterende opp-løsning oppløsning ble omrørt ved 23°C i én time. Blandingen ble fortynnet med 20 ml diethylether, og den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom 10 g silicagel. Filtratet ble inndampet til en olje, som ble renset ved flash-kromatografering under anvendelse av 13% ethylacetat-hexan, hvorved man fikk to bestanddeler: A (høy Rf) og B (lav Rf). Bestanddel A (350 mg) ble oppløst i 20 ml aceton-vann (9:1), hvortil det ble tilsatt 1,34 g ceriumammoniumnitrat. Etter to minutter ble denne blanding fortynnet med 50 ml vann. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med diethylether. etter tørring og inndampning ble det erholdt 182 mg (3<1>S,1R,2S,3R,6S)-spiro-[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan] i form av en olje: CIMS m/z 452 (M + NH4). Beregnet for C25H42Si04: C = 69,08; H = 9,74. Funnet: C = 69,22; H = 9,97. Pa tilsvarende måte ble bestanddel B (325 mg) overført til (3'S,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3<1->t-butyldi-methylsilyloxy-3 '-cyclohexylprop-11-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan], som ble erholdt i form av en olje: CIMS m/z 452 (M + NH4). Beregnet for C25<H>42Si04: C = 69,08; H = 9,74. Funnet: C = 69,22; H = 9,97.
Fremstilling 10
Fremstilling av (3'S,1R,2S,3R,6S)-spiro-[2-(3'-tert-butyldi-methylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan],
(3'S,1S,2R,3S,6R) -spiro- [2-(3 ' -tertj-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2<*->[1.3]-dioxolan] og beslektede individuelle enantiomerer av formler XII og XIII.
A. En blanding av 2,25 (31 Sl,1R*,2S*,3R*,6S«)-spiro-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan], 20 ml ethyldiisopropylamin, 0,76 g 4-methjylaminopyridin og 3,65 g (R)-(-)-1-nafthylethylisocyanat omrøres ved 45°C i åtte timer. Ethyldiisopropylaminet fjernes ved vakuumfordampning, og residuet oppløses i 100 ml ethyiacetat. Denne oppløsning vaskes med to 25 ml's porsjoner 1N saltsyre og 25 ml vann. Etter tørring over natriumsulfat fjernes oppløsningsmidlet ved fordampning, hvorved det fåes tilbake et residuum som renses ytterligere ved flash-kromatografering på silicagel under anvendelse av ethylacetat-diklormethan-hexan (7,5:22,5:70). Derved fåes, i elueringsrekkefølge: — 1,31 g (3<l>S,1R,2S,3R,6S)-spiro-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3<1->cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-0-[(R)-1-nafthylethylcarbamoyl]-bicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[ 1 .3]-dioxolan], smeltepunkt 57-59°C, [et lg5 -25,4° (C = 1, CHCI3), — 1,32 g (3'R,1R,2S,3R,6R)-spiro-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-0-[(R)-1 - nafthylethylcarbamoyl]-bicyclo-[4.2i.0]-octan-7,2-11.3]<->dioxolan], smeltepunkt 107-109°C, [a]g<5> -24,5°C.
Ved at man startet ved (3 'S", 1S«,2s!« ,3S*,6R* )-spiro- [2-(3 ' - tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-[(R)-1-nafthylethylcarbamoyl]-bicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan] fikk man på tilsvarende måte: — (3'R,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-tert-butyldi-methylsilyloxy-3 '-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-[(R)-1-nafthyl-ethylcarbamoyl ]-bicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan], smeltepunkt 81-83°C, [a]g<5> -25° (C |= 1, CHCI3), — (3'S,1S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-tert-butyldi-methylsilyloxy-3 '-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-0-[(R)-1-nafthyl-ethylcarbamoyl ]-bicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[ 1 .3]-dioxolan], smeltepunkt 139-141 °C, [ct]g<5> -28,4°C.
Til en omrørt blanding av 0,3 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det satt en opp-løsning av 1,25 g (3'S,1R,2S,3R,6S)-spiro-[2-(3'-tert-butyldi-methylsilyloxy-3 '-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-0-[(R)-1-nafthyl-ethylcarbamoyl]-bicyclo-14.2.0]-octan-7,2<1->[1.3]-dioxolan] i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blanding ble kokt med tilbake-løpskjøling i én time. Etter avkjøling til 23°C ble blandingen opparbeidet ved dråpevis tilsetning i rekkefølge av 0,5 ml vann, 0,5 ml 15% natriumhydroxydoppløsning og 1,5 ml vann. Det resulterende faste stoff ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml ethylacetat, og denne oppløsning ble vasket med to 20
ml's porsjoner vann og ble deretter tørret over natriumsulfat. Ved inndampning fikk man et residuum som ble renset ved flash-kromatografering på silicagel under anvendelse av ethylacetat-hexan (15:85), hvorved man fikk (3<1>S,1R,2S,3R,6S)-spiro-t2-(3 1 -tert-buty.ldimethylsilyloxy-3 ' -cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan], med [eng<5><+>7,95° (C 0,3, CHC13).
B. På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: (3'R,1R,2S,3R, 6$)-spiro-[2-(3'-t-butyldimethyl-silyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]-dioxolan), [a]<2>,<5> -56,6° (C = 0,5, CHCI3.
(3'S,1 S,2R,3S,6R)-spiro-[2-(3'-t-butyldimethyl-silyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7,2"-[1.3]-dioxolan], [a lg5 -54,0° (C = 0,5, CHCI3).
Fremstilling ' II
Fremstilling av {3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 1-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-on og beslektede forbindelser av formler XIV og XV.
En oppløsning av 182 mg av (3<1>S,1R,2S,3R,6S)-cyclo-hexylpropynylacetalet fra Fremstilling 9 eller Fremstilling 10.A., 1 ml acetonitril, 0,2 ml vann og 0,2 ml 2N svovelsyre ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet ved nøytraliesering med vandig natriumbicarbonat, og blandingen ble ekstrahert, med diethylether. Ekstraktene ble tørret med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kromatografering på kort silicagel-kolonne. Ved eluering med ethylacetat-hexan (7:3) ble det erholdt 94 mg (3<1>S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-on. Smeltepunkt 93-98°C.
Fremstilling 12
Fremstilling av Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-butyl-dimethylsilyloxy-3 '-cyclohexylprop-11-ynyl)-3-tert-butyl-dimethylsilyloxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-1 -butanol av formel XXX.
A. En blanding av 0,52 methyl Z-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat ble omrørt ved 23°C i 24
timer. Etter fortynning med 20 ml diklormethan ble blandingen vasket med 10 ml vann, tre 20 ml's porsjoner 1N HC1 og 10 ml mettet natriumbicarbonat. Etter tørring over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk 0,78 g methyl (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-butyldimethyl-silyloxy-3 1-cyclohexylprop-11-ynyl)-3-tert-butyldimethyl-silyloxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat av formel
XXIX.
B. Til en omrørt blanding av 0,1 g lithiumaluminiumhydrid i 15 ml diethylether dryppes en oppløsning av 0,78 g methyl-Z-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-bicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat (fremstilt som angitt under punkt A) i 5 ml diethylether. Denne blanding kokes med tilbakeløpskjøling i to timer. Etter avkjøling opparbeides reaksjonsblandingen ved at det i rekkefølge tildryppes 0,1
ml vann, 0,1 ml 15% natriumhydroxyd og 0,3 ml vann. Den resulterende utfeining frafiltreres. Ved inndampning av filtratet fåes 0,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Eksempel 1
Fremstilling av (Z)-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butansyre og (E)-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butansyre og beslektede forbindelser av formler (1), (2) og (3) hvor R-] er CO2H.
A. En forrådsoppløsning av dimsyl-natrium ble tilberedt ved oppløsning av 1,56 g natriumhydrid i 65 ml dimethyl-sulf oxyd ved 65°C under nitrogen. Til en omrørt oppslemning av 2,06 g 3-carboxypropyltrifenylfosfoniumbromid i 10 ml dimethylsulfoxyd under nitrogen ble det satt 9,4 ml av forrådsoppløsningen av dimsyl-natrium. Etter 20 minutter ved 23°C ble en oppløsning av 260 mg (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-cn i 1 ml dimethylsulfoxyd tilsatt i én enkelt porsjon. Etter fire timer ved 23°C ble blandingen hellet over i 15 ml av en 5% natriumcarbonatoppløsning. Denne blanding ble vasket med to 30 ml's porsjoner ethylacetat og ble deretter surgjort med kons. HC1. Det vandige skikt ble ekstrahert, tre ganger mad 50 ml1 s porsjoner diethylether. De sammenslåtte etherekstrakter ble inndampet til 20 ml, og den inndampede ekstrakt ble holdt ved -20°C i to timer. Den resulterende utfeining ble frafiltrert og hevet. Ved inndampning av filtratet ble det erholdt 430 mg av en olje. Dette materiale ble renset ved flash-kromatografering på silicagel under anvendelse av en oppløsningsrr.iddelblanding bestående av eddiksyre-ethylacetat-hexan (0,25:75:25), hvorved man fikk 337 mg av en olje. Ved ytterligere rensning ved flash-kroraatografering på silicagel under anvendelse av en oppløs-ningsmiddelblanding av eddiksyre-methanol-diklormethan (0,2:5,3:94,5) fikk man separert produktblandingen i de individuelle forbindelser av henholdsvis formel 2 og formel 1. Den første forbindelse som ble eluert, var: (E)-(3'S , 1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, 138 mg: [ct]g5 = +113° (C = 0,5, CHCI3). Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 8,73, Funnet: C = 72,58; H 8,44.
Den andre forbindelse som ble eluert, var: (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 1-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, 138 mg: [a]g<5> = +105° (C = 0,4, CHC13). Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 8,73, Funnet: C = 73,00; K = 8,51.
B. Ved at man erstattet (3<1>S,1R,23,3R,6S)-2-(3'-hydroxy-3'cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-octan-7-on med andre passende forbindelser av formel XIV, fremstilt som beskrevet i Fremstilling 11, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser av formler (1) og (2) fremstilt og skilt fra hverandre: (Z >-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(31-hydroxyoct-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo- [4.2.0] -oet-7-yliden ] - smørsyra , [a lg + 114° (CHCI3). MS m/z 352 <M + NH4<+>)~' Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,82; K = 9,04, .Funnet: C = 71 ,94; H = 8,97, og (E)-(3'S,1S,2 S,3R,6 S)-4 -[2-(3'-hydroxyoct-1 <1->ynyl)-3-hydroxybicyclo- [4.2.0] -oct-7-yliden] -snørsyre, la];-, + 81,2° (CHCI3). MS m/z 352 ("- + KK4 + >?
Elementæranalyse: Beregnet; C = 71,30; PI 9,04, Funnet: C = 71,81; H = 8,83. C. På tilsvarende måte fremstilles de følgende eksempler på forbindelser av formler (1) og (2): (Z)-(3,S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxyhexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oet-7-yliden]-smørsyre, MS m/z 364 (M + NH4<+>) Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 8,73, Funnet: C = 72,52; H = 8,72; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 -ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre, la]D = +113° (CHCI3). MS m/z 378 (M + NH4<+>); Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95, Funnet: C = 72,43; H = 8,86, (Z)-(3'S<*>,1S<*>,2S<*>,3R<*>,6S<»>)-5-[2-(3'-hydroxy-3"-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-14.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre, MS m/z 378 (M + NH4<+>), Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95. Funnet: C = 73,37; H = 9,00. (E)-(3'S<*>,1S<*>,2S<*>,3R<*>,6S<*>)-5-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre, MS m/z 378 (M + NH4<+>), Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95. Funnet: C = 73,32; H = 8,98, (E)-(31S*,1S *,2S*,3R*,6S *)-4-[2-(31-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 8,73. Funnet: C = 73,05; H = 8,65. D. Ved anvendelse av de passende forbindelser av formel XV, fremstilt som beskrevet i Fremstilling 10, ble på tilsvarene måte de følgende forbindelser av formel (3) fremstilt: (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, [a]^ = +107° (CKCI3). Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 8,73, Funnet: C = 72,96; H = 8,82,
{Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-12-(3'-hydroxy-3'-cyclo-hex.ylprop-1 ' -ynyl) - 3-hydroxybicyclo- [4.2.0] -oet-7-yliden] - pentansyre, [a]D = -96,7° {CHCI3). MS m/ z 378 (M + NH4<+>).
E. På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser av formel (3}: (2)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-{3'-hydroxyoct-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, [o]q = - 104° (CKCI3) . • i-'£ m/z 352 (II + N.I14 <+>); Elementæranalyse: Beregnet: C = 71,32; H = 9,04, Funnet: C = 71,85; H = 8,94,
(Z ) -(3 ' S * , 1R *,2R *,3S*,6R*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre, MS m/ z 364 (M + NH4<+>), Elementæranalyse: Beregnet: C = 72,80; H = 0,73. Funnet: C = 72,76; H = 8,71.
(Z)-(3'S*,1R<*>,2R<*>,3S<*>,6R<*>)-5-[2-(3,-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-pentansyre, MS m/z 378 (M + HN4<+>). Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; II = 8,95. Funnet: C = 73,38; H = 9,01.
Eksempel 2
Fremstilling av methyl Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexyl-(prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat og beslektede forbindelser av formel XXVIII.
A. Til en oppløsning av 0,5 g Z-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(31-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre i 10 ml diethylether ble det satt et overskudd av diazomethan i ether, inntil den gule farve holdt seg. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 0,52 g av den ønskede forbindelse. [alp = +134° (MeOH); Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95. Funnet: C = 73,03; H = 9,15.
På tilsvarende måte fåes de følgende estere: methyl (Z)-(3'S<*>,1S<*>,25<*>,3R<*>,6E<*>)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-11-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat, MS m/z 378 (Il + MH4<+>); MH* 361; Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95. Funnet: C = 73,54; fl = 8,82,
methyl (Z ) - (3 ' S<*>,1S<*>,2S<*>,3R<*>,6S <*>)-4-[2-{3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydrcxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat, MS m/z 378 (M + NH4. <+>); MK<+> 361; Elementæranalyse: Beregnet: C = 73,30; H = 8,95. Funnet: C = 73,47? H = 8,81.
Eksempel 3
Fremstilling av Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-(2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol (R-j er CH2OH) .
Til en oppløsning av 0,15 g Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-1 - butanol i 3 ml tetrahydrofuran ble det satt 5 ml av en 1M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Etter 12 timer ved 23°C fortynnes oppløsningen med 20 ml vann, og produktet ekstraheres i diethylether. Ved avdampning av oppløsningsmidlet og rensning av produktet ved flash-kromatografering på silicagel med ethylacetat-hexan (1:1) fåes 0,8 g av den i overskriften angitte forbindelse. MS m/z 350 (M + NH4 + ); [a]D = 123,3°C i kloroform.
Eksempel 4
Fremstilling av p-benzamidofenyl-Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat (R-| erC02R).
En oppløsning av 35 mg (0,101 mmol) Z-{3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(31-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre i 2,7 ml aceton ble behandlet med 28,1 ul (0,202 mmol) triethylamin. Oppløsningen ble kjølt til -5°C under N2, og 27,3 ul (0,202 mmol) isobutylklorcarbonat ble tilsatt. Etter fem minutter ved -5°C ble en oppløsning av 109,2 mg (0,51 mmol) p-benz-amidof enol i 1,1 ml. tørt pyridin tilsatt. Etter tre timer ved romtemperatur ble oppløsningsmielet fjernet under vakuum. Residuet ble ekstrahert med diklormethan, og det faste stoff (overskudd av p-benzamidofenol) ble frafiltrert. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet renset ved kolonnekromatografering under anvendelse av 30% aceton i hexan, hvorved man fikk 12 mg av den i overskriften angitte forbindelse. Massespekteret: m/z = 541 (M+). Analyse: Beregnet for C34<H>39O5N: C = 75,39? H = 7,26; M = 2,59. Funnet: C = 75,28? H = 7,23; N = 2,48, MP. 154-155°C; [a]D = 86,9°
(C.UCI 3) .
Eksempel 5
Fremstilling av natrium-{Z)-{3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(31 - hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat.
80 mg (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yiiden]-smørsyre ble oppløst i 1 ml methanol, og det ble så
tilsatt til oppløsningen 18,5 mg natriumbicarbonat oppløst i 1 ml vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time, azeotropdestillert med benzen to ganger og tørret under høyt vakuum i tre timer. Det faste stoff ble omkrystallisert fra
en blanding av methanol og diethylether og tørret i vakuum ved romtemperatur natten over, hvorved man fikk 75 mg av den ønskede forbindelse. ta]D = 112,4°, smeltepunkt 73-83°C.
På tilsvarende måte ble kalium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(?'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo- [4.2.0] -oet-7-y.liden ] -.butyrat fremstilt. [a]D = 110,3° (HeOI-I); smeltepunkt 73-S2°C.
Eksempel 6
Fremstilling av kalsium-( 7. ) - { 3 ' 3,1 G , 2S , 3R, 6S )-4-[ 2-' 3 ' hydroxy-3 ' -cyclohexylprop-1 ' -ynyl) -3-.hydroxyb.icyc.io- [4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat. 96 mg {S)-(3'S,1S,2S,3R,65}-4-[2-{3;-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre og 7,.01 rag kalsiumoxyc ble blandet i 1,5 ml vann og 1,2 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter og filtrert. Residuet bie opplost i 1,2 ml tetrahydrofuran og deretter satt til 15 ml ether. Utfei-ningen ble omrørt ved roratempere. tur og deretter f raf iltrert. Det faste stoff ble vasket raed vamifri atrier og tørret under høyt vakuum ved romtemperatur natten over, hvorved man fikk 66 mg av den ønskede forbindelse, [air, 114,0°; smeltepunkt 138-143°C.
På tilsvarende måte ble magnesium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-31-cyclohexylprop-1 '-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-butyrat fremstilt. [a]D = 122,2° (MeOE); smeltepunkt 131-135°C.
Eksempel 7
Fremstilling av tromethaminsaltet av (Z)-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3<1->cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre.
75 mg (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oet-7-yliden]-smørsyre ble oppløst i 1 ml methanol, og 26,7 mg tromethamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50oc i 10 minutter og avkjølt til romtemperatur, og ethylacetat ble dryppet til den klare oppløsning inntil oppløsningen ble uklar. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer og filtrert, vasket med ethylacetat og tørret under høyt vakuum ved romtemperatur natten over, hvorved man fikk 90 mg av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 48-51°C. [a]D = 83,8° (MeOK); MS m/z 364 (M + HN4<+>). Elementæranalyse: Beregnet: C 61,83; H = 8,93; N = 2,88. Funnet: C = 62,12; H = 8,90; N = 2,93.
Eksempel 8
Fremstilling av N-methyl-D-glucaminsaltet av (Z)-(3'S,1S,2S,-3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo- [4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre. 70 mg (Z)-(3<!>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]-smørsyre ble oppløst i 2 ml methanol, og til denne oppløsning ble det satt 38,7 mg N-methyl-D-glucamin. Reak-sj onsblandingen ble omrørt. ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne homogene oppløsning ble det satt 10 ml ethylacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Det ble dannet krystaller, som ble frafiltrert, vasket med ether og tørret under høyt vakuum ved romtemperatur natten over, hvorved man fikk 90 mg av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 52-55°C. [aJD = 62,8°; MS m/z 364 (M + NH4<+>). Elementæranalyse: Beregnet: C = 62,09; H = 8,75; N = 2,59. Funnet: C = 60,34; H = 9,15? N = 2,47.

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formler (1), (2) og (3): hvor n er 2 eller 3, er CH2OH, CHO, C02H eller C02R, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller hvor 0 0 i> " X<1> er -NHCCH3 eller -NHC-C6H5, R2 er hydrogen eller methyl, og er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 5-10 car bonatomer, eller eller hvor b er 3-7, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at man: (a) omsetter en forbindelse med formel: med en fosfoniumforbindelse med formelen hvor X, Y og Z er alifatiske eller aromatiske grupper, og n og er som ovenfor angitt, for dannelse av en blanding av en forbindelse med formel (1) og en forbindelse med formel (2) eller én blanding av forbindelse (3) og den tilsvarende E-forbindelse, med påfølgende separasjon av blandingen, eller (b) fjerner beskyttende grupper i en forbindelse med en av formlene hvor Pt er en silylbeskyttelsesgruppe, for dannelse av en forbindelse med formel (1), ( 2) eller (3), eller (c) fjerner den beskyttende gruppe i en forbindelse med en av formlene hvor Pt er som angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R er CH2OH, og eventuelt (d) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor er CO-jH, til den tilsvarende forbindelse hvor R1 er CH2OH, eller . (e) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R1 er C02H, til den tilsvarende forbindelse hvor R^ er CHO, eller (f) overfører en forbindelse med formel (1), (2) eller (3), hvor R^ er C02H, til den tilsvarende forbindelse hvor R1 er C02R, og eventuelt (g) overfører en syre med formel (1), (2) eller (3) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt, (h) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til dens tilsvarende syre eller ester, (i) overfører en syre av formel (1), (2) eller (3), til en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester, (j) overfører en i farmasøytisk henseende aksepterbar. ikke-toksisk ester av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til dens tilsvarende syre eller salt, (k) overfører en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til en annen i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk ester, (1) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt av forbindelsen med formel (1), (2) eller (3) til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av forbindelsen (E)-(3'S,IS,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3■-cyclohexyl-prop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen methyl-(Z)-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3 1-cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen (E)-(3'S<*>,1S<*>,2S<*>,3R<*>,6S<*>)-4-[2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen methyl-(Z)-(3'S<*>,IS<*>,2S<*>,3R<*>,6S<*>)-4-[2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav \ t for fremstilling av forbindelsen natrium-(Z)-(3■S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3 1-cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen kalium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3 '-cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen kalsium-(Z)-(3'S,IS,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3 '-cyclohexyl-prop-11-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen magnesium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3 '-cyclohexyl-prop-11-ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen tromethamin-(Z)-(3'S,IS,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3<1->cyclohexyl-prop-1<1->ynyl)-3-hydroxybicyclo-[4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen N-methyl-D-glucamin-(Z)-(3<1>S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3<1->hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-ynyl)-3-hydroxybicyclo- [4,2,0]-oct-7-yliden]-smørsyre, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare, ikke-toksiske salter og estere derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO861244A 1985-03-27 1986-03-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater. NO164017C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861244L NO861244L (no) 1986-09-29
NO164017B true NO164017B (no) 1990-05-14
NO164017C NO164017C (no) 1990-08-22

Family

ID=24879801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861244A NO164017C (no) 1985-03-27 1986-03-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (no)
EP (1) EP0196617B1 (no)
JP (1) JPS61227544A (no)
KR (1) KR910000254B1 (no)
AT (1) ATE43575T1 (no)
AU (1) AU599018B2 (no)
CA (1) CA1284654C (no)
CS (1) CS257285B2 (no)
DD (1) DD244132A5 (no)
DE (1) DE3663660D1 (no)
DK (1) DK145286A (no)
ES (2) ES8800146A1 (no)
FI (1) FI861324A (no)
GR (1) GR860778B (no)
HU (1) HU195634B (no)
IL (1) IL78273A0 (no)
NO (1) NO164017C (no)
NZ (1) NZ215610A (no)
PH (1) PH23489A (no)
PL (5) PL148468B1 (no)
PT (1) PT82286B (no)
SU (2) SU1500153A3 (no)
ZA (1) ZA862278B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL263590A1 (en) 1987-08-24
HU195634B (en) 1988-06-28
PL148462B1 (en) 1989-10-31
US4608388A (en) 1986-08-26
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
PT82286A (en) 1986-04-01
DK145286A (da) 1986-09-28
IL78273A0 (en) 1986-07-31
PL148469B1 (en) 1989-10-31
CA1284654C (en) 1991-06-04
AU599018B2 (en) 1990-07-12
PL263592A1 (en) 1987-08-24
PL263591A1 (en) 1987-08-24
NO164017C (no) 1990-08-22
DD244132A5 (de) 1987-03-25
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
ES553437A0 (es) 1987-11-01
PH23489A (en) 1989-08-16
CS257285B2 (en) 1988-04-15
GR860778B (en) 1986-06-19
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
CS213586A2 (en) 1987-09-17
ZA862278B (en) 1987-11-25
PT82286B (pt) 1988-05-27
DK145286D0 (da) 1986-03-26
HUT42426A (en) 1987-07-28
AU5528986A (en) 1986-10-02
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
SU1500153A3 (ru) 1989-08-07
PL148468B1 (en) 1989-10-31
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
ES557637A0 (es) 1988-07-16
ES8800146A1 (es) 1987-11-01
PL263593A1 (en) 1987-08-24
KR860007212A (ko) 1986-10-08
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
FI861324A (fi) 1986-09-28
FI861324A0 (fi) 1986-03-26
JPS61227544A (ja) 1986-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1205468A (en) Azaprostacyclins, process for their manufacture and their pharmaceutical use
JPH0153672B2 (no)
JPH0257548B2 (no)
SE453594B (sv) Karbacyklinanaloger
EP0054795B1 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
EP0159784B1 (en) Carbacyclin analogues
CA2056039A1 (en) Carbacyclin analogs
US3932479A (en) Lithium 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl alanates
NO164017B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
JPH0368849B2 (no)
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
Cooper et al. Synthesis of the four stereoisomers of enprostil
EP0255098B1 (en) Novel 8-(lower alkyl) bicyclo [4.2.0] octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4007210A (en) Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanates
US4735966A (en) Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4123456A (en) Novel 11-hydroxy-9-keto-5,6-cis-13,14-cis-prostadienoic acid derivatives
JPH02145532A (ja) シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法
US4888358A (en) 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives
US4983627A (en) Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives
JPH025746B2 (no)
US3966773A (en) 2-Substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, and 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols
JPH036145B2 (no)
US5177251A (en) Halogenated tetraenyl prostaglandin derivatives
DK150476B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-pge-derivater
JPH0798796B2 (ja) イソカルバサイクリン類の製造方法