DK150476B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-pge-derivater - Google Patents

Description

i 150476

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemiske 13,14--dehydro-PGE-derivater med den almene formel (I)

O

^_.A — /\/\ COOR

( (I) 3— ^ R6 °H C^c - é -å -(ch2) -r8 il 2n R5 R7 hvori R betegner et hydrogenatom, en C -C10 alkylgruppe eller en kation 1 4 5 af en farmaceutisk anvendelig base, den ene af R og R er hydroxy 6 7 og den anden hydrogen, R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen g eller C^-C^ alkyl, n er nul, 1, 2, eller 3, og R er et radikal /W.

-CH I

\ch2 8 hvori m betegner 3, 4 eller 5, eller R betegner 4-t.butyl-cyclo-hexyl.

Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.

I formlerne i den foreliggende beskrivelse indikerer de brudte streger ('*'’*), at substituenterne er i a-konfiguration, dvs. under ringens eller kædens plan, mens de tykke sorte streger (*^^) indikerer, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over ringens eller kædens plan; bølgelinien (j) indikerer, at grupperne kan være enten i a-konfiguration, dvs. under ringens plan, eller i β-konfiguration, dvs. over ringens plan.

Som det fremgår af formel (I), kan hydroxygruppen, der er bundet til carbonatornet i 15-stillingen, enten være i a-konfiguration 15 15 C - C, - : 15S-oler) eller i β-konfiguration ( -.C - : 15R-oler).

<4 \ V

BT 'OH H' OH

150476 2 Når der på carbonatornet i 16-stillingen kun er én alkyl-gruppe, kan denne substituent enten være l6S-alkyl (ot-konfiguration) eller l6R-alkyl (β-konfiguration) eller 16(S,R)-alkyl, dvs. blandingen af de to l6S-og l6R-diastereoisomere.

Alkylgruppérne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.

Når R betegner en alkylgruppe, er det fortrinsvis en methyl-, ethyl- eller heptylgruppe; n er fortrinsvis 1.

6 7 Når R og/eller R betegner alkyl, er alkylgruppen for trinsvis methyl.

O

Når R betegner 4-t.butyl-cyclohexyl, kan denne gruppe være enten et endo- eller et hexo-radikal.

Eksempler på kationer af farmaceutisk anvendelige baser er enten metal-kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske amin-kationer såsom trialkylaminer.

Nor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 3; dinor-forbindel-serne er sådanne, hvori n er 2; trinor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 1, og tetranor-forbindelserne sådanne, hvori n er nul.

Eksempler på foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, er følgende: 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre; .

5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-20,19,l8-trinor-l7-cyclohexyl-l6R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man oxiderer en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser, med den almene formel (II) H pH .

Λ/ COOR1 i11) \ ?’4 ?6 yrsc h c - é - c - <ch,) -R8 Η Y i i R'5 r7 3 150476 hvori 6 7 β R' betegner hydrogen eller (Cj-C^alkyl, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, Y betegner etherificeret hydroxy, og 4 5 den ene af R' og R’ betegner etherificeret hydroxy, medens den anden betegner hydrogen, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (III)

O

I)_COOR' / R'4 R6 ^C.C-C-j* (CH2)n-R8 H Y i L (in) R’5 R' hvori R1, Y, R’^, R'^, R^, R^, R® og n har den ovenfor angivne betydning, hvilken forbindelse dernæst deetherificeres i 11- og 15-stillin-gerne, hvorpå man, om ønsket, omsætter en fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, med en farmaceutisk acceptabel base til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R er en kation af en farmaceutisk acceptabel base, eller esterificerer en fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner Cj-C.^2 alkyl, eller hydrolyserer en fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner C^-C^ alkyl, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom.

Hydrolysen af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner Cj-Cj2 alkyl, til opnåelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner hydrogen, kan eventuelt udføres ad enzymatisk vej, f.eks. under anvendelse af en gær-esterase.

De etherificerede hydroxygrupper (dvs. ethergrupper) skal kunne omdannes til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingelser, fx. sur hydrolyse. Eksempler er acetalethere, enolethere og silylethere.

De foretrukne grupper er følgende 150476 4 OAlk (cB3,3sio'’ lX0. o°- Or-’°^ * OAlk CH,

^Si - O

CH3 c

CH<|\ CKU

ch3 hvori W betegner -0- eller -CE^-, og Alk er en lavere alkylgruppe.

Udgangsforbindelserne (II) kan fremstilles ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (IV) \ H’4 R6 <5>A-C - C - (CH-,) -R1 h y i i 2 n R'5 R2

X

hvori A' i laetolen med formel (IV) kan være -C^C- eller -CH=C-, ^ 5 6 hvori X betegner brom, chlor eller iod, og hvori Y, R' , R' , R , -CH=i-, hvori X betegner chlor, er det nødvendigt at forlænge reaktionstiden op til ti timer ved f.eks. at anvende 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol; såfremt man ønsker kortere reaktions- 2 8 R*, R og n har den ovenfor angivne betydning, med et Wittig-reagens, som indeholder en gruppe med formlen -(Q^^-COOR', hvori R’ har den ovenfor angivne betydning. Når A' i laetolen med formel (IV) er

X

5 150476 tider, er det nødvendigt at anvende et stort overskud af Wittig--reagens (mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol for reaktionstider pi ca. 30 minutter).

X

Når A’ i lactolen med formel (IV) er -CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller iod, kan hydrogenatomet, der er bundet til carbon-atomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbon-atomet i 14-stillingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-isomere) eller i cis-stilling (geometriske cis-isomere). De er fortrinsvis i trans-stilling.

Wittig-reaktionen udføres under de betingelser, der almindeligvis følges ved reaktioner af denne art, dvs. i et organisk opløsningsmiddel, fx. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahydro-furan, dimethylformamid eller hexamethylphophosphoramid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium-tert.butoxid, ved en temperatur af reaktionsblandingen pa 0°C til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder.

Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med den almene formel (+) (Ra)3 - P - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C00R' Hal(_) hvori R betegner aryl eller alkyl, Hal er brom eller chlor, og R' 3.

er hydrogen eller C^_j2 alkyl. Nir Ra er alkyl, er det fortrinsvis ethyl.

Fremstillingen af Wittig-reagenset er udførligt beskrevet af Tripett i Quart. Rev., 1963, XVII, nr. 4, 406.

Det er indlysende, at af økonomiske grunde er A' i lactolen med

X

formel (IV) fortrinsvis -CH=C-, hvori X fortrinsvis er brom eller iod, da både tripelbindingsdannelsen og alkyleringen med Wittig--reagenset finder sted på samme tid, i kun ét trin.

X

Når A' i lactolen med formel (IV) er -CH=C-, hvori X er brom, chlor eller iod, sker dehydrohalogeneringen under reaktionen med Wittig-reagenset lige nemt, hvadenten hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet 150476 6 til carbonatomet i 14-stillingen, er i trans-stilling, eller om de er i cis-stilling.

Deetberificeringsreaktionen udføres under mild sur hydrolyse, fx. med mono- eller polycarboxylsyre, fx. myre-, eddike-, oxal-, citron- eller vinsyre, og i et opløsningsmiddel, fx. vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lavere alifatiske alkoholer.

Fortrinsvis anvendes 0,1 S til 0,25 N polycarboxylsyre (fx. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et passende lavtkogende samopløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som nemt kan fjernes i vakuum ved afslutningen af reaktionen.

Oxidationen af 9«-hydroxygruppen til opnåelse af en oxogruppe kan f.eks. udføres med Jones-reagens.

Lactolen med formel (IV) kan fremstilles ved en flertrinsproces, idet man som udgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller race-misk lacton med formel (V) å ΪΧ ϊ ·* ” Y' CH=C-C-C-(CH2)n-R8 O R7 hvori Y' betegner hydroxy, acyloxy eller etherificeret hydroxy, X, 6 7 8 R , R , R° og n har den ovenfor anførte betydning, og hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prosta-glandin-nummerering) enten kan være i trans-stilling eller i cisstilling.

Flertrinsprocessen til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (IV) omfatter, idet man gir ud fra lactonen med formel (V), følgende trin: a) Reduktionen af 15-oxogruppen (prostaglandin-nummerering) i lactonen med formel (V) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-oler, som har følgende formler (VIA) og (VIB): 7 150476

O O

Λ /) it : . it Ϊ f , H w n, ^CH-C-C-C-(CH-) -R° H , CH=C-C - C-(CH-) -R° * V V-7 ^ n 1 x'' V Αη Δ n KO H R' H HO r' (Via) (15S-ol) (VIb) (15R-ol) 6 7 8 hvori Y1, X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, efterfulgt af fraskillelse af 15S-olén fra 15R-olen og om ønsket af dehydrohalogenering af de fraskilte alkoholer til opnåelse af en forbindelse med formel (Vila): h

Ar (Vila) f 8 11 Y< C=C -/v" OH H k

R

eller en forbindelse med formel (Vllb): Λ / (Vllb) —V* r6 h » : v* - o Y‘ C=C - C - C—(CH0) -R° i 2 " °H »R7 6 7 8 hvori Y', R , R , R° og n har den ovenfor anførte betydning. Om ønsket kan reduktionen følge efter dehydrohalogeneringen. Reduktionen af 15-oxogruppen kan på passende måde udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dimethoxyethan, di-oxan eller benzen eller blandinger heraf, og under anvendelse af fx. metal-borhydrider, i særdeleshed natrium-borhydrid, lithium--borhydrid, zink-borhydrid og natriumtrimethoxyborhydrid.

8 150476

Fraskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kromatografi, fx. silicagel-kromatografi, eller ved fraktioneret krystallisation. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, som fx. kan være et Å> (-) alkalimetalamid, kalium tert.butylat eller anionen CH^-S - Ci^ b) Omdannelse af en forbindelse med formlen (VIII):

O

./ \ (VIII) 0 t titt .

- C-(CH2)n-R

Y' l5 *7

R R

6 7 8 hvori Y', R , R , R , A' og n har den ovenfor anførte betydning, og 4 5 den ene af R og R betegner et hydrogenatom og den anden en hy-droxygruppe, til en forbindelse med formlen (IX): 6 Γ~ αχ) \ R"4 R6 - d-(CH2)n-R8 R"5 R7 6 7 8 hvori A*, R , R, R og n har den ovenfor anførte betydning, Y" be- 4 5 tegner etherificeret hydroxy og den ene af R" og R" er etherifice-ret hydroxy og den anden er et hydrogenatom.

Inden etherificeringen af forbindelsen med formel (VIII) til opnåelse af en forbindelse med formel (IX) foretages der, når Y' i forbindelsen med formel (VIII) betegner en acyloxygruppe, en hydrolyse, fx. ved mild behandling med et alkali, til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII), hvori Y' betegner en hydroxygruppe.

Etherificeringen udføres fortrinsvis med en vinylether med formlen q-—, , hvori W betegner -0- eller -CH -, i nærværelse o V_w 9 150476 af katalytiske mængder af fx. phosphoroxychlorid, p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silylether, fx. ved at omsætte en trisubstitueret chlorsilan i nærværelse af en acceptorbase (fx. en trialkylamin) af det dannede hydrogenhalogenid, eller med en enolether, fx. ved reaktion i nærværelse af en sur katalysator med en 1,1-dialkoxy-cyclopentan eller cyclohexan ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel, og ved at destillere den dannede alkohol til opnåelse af blandede dialkoxyethere eller enolethere, afhængigt af den anvendte mængde katalysator eller af opvarmningstiden.

c) Reduktionen af forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af et lactolderivat med formlen (X):

.OH

οΛ ΓΊ (X) / R"4 R6 R"5 R7 hvori Y", A', R"\ R"**, R^, R7, R8 og n har den ovenfor anførte betydning.

Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutylaluminium-hydrid eller natrium bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom fx. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen eller blandinger heraf, ved under 30°C.

Alle de forbindelser, der er nævnt under punkterne a) til c), kan være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger deraf.

Lactonen med formel (V) kan fremstilles i kun ét trin ved reaktion af et aldehyd med formlen (XI): 150476 ίο o Λ ti

CHO

hvori Y’ har den ovenfor anførte betydning, med et halogenphosphonat med formlen (XII): R O 0 X ?6 b - C - CO - C - (CH~) -R8 tXI1)

Rb° 17 n r' 6 7 8 hvori betegner lavere alkyl og X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning.

Reaktonen kan på passende måde udføres i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tør benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller blandinger heraf, og under anvendelse af en suspension af 1,1-1,2 molækvivalent af halogenphosphonatcarbanionen.

Når Y' i aldehydet med formel (XI) er en acyloxygruppe, kan det fx. være acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy eller p-phenyl-benzoyl-oxy. Når Y* er etherificeret hydroxy, kan det fx. være en af de ovenfor nævnte etheriske beskyttende grupper.

Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af E.J. Corey et al., Ann, of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).

Halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII) kan fremstilles ved at omsætte et halogenphosphonat med formlen (XIII): VN?? f 8 r n-R (ku) b HOR7 6 7 8 hvori Rtø, X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, med en ækvivalent af en base, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen bestående af natriumhydrid, lithiumhydrid, calciumhydrid, et alkyllithiumderivat og anionen CH^-SO^-CH^ \ 11 150476

Halogenphosphonatet med formel (XIII) kan opnås ved halogene-ring af et phosphonat med formlen (XIV): VJ« f6 R.O'^i,'°"»’fc<CH2,n'R8 (XIV) b HOR7 6 7 8 hvori Kb, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, Halogeneringen kan udføres på konventionel måde, idet man går frem på i det væsentlige samme måde som ved halogenering af β-ketoestere.

Phosphonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, fx. ifølge E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). Fortrinsvis fremstilles phosphonatet med formel (XIV) ved reaktion af lithiummethylphosphonat med en lavere alkylester af den eventuelt substituerede alifatiske syre. Når den alifatiske syre indeholder asymmetriske carbonatomer, er det muligt at anvende enten den racemiske syre eller en af dens optiske antipoder.

Den lavere alkylester af den egnede alifatiske syre kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

Estrene, fx. ethylestrene af de substituerede propionsyrer (f.eks. cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- eller 4-t.butyl--cyclohexyl-propionsyre) kan fremstilles, idet man går ud fra de tilsvarende substituerede eddikesyrer ved kendte fremgangsmåder, fx. ved reduktion af de substituerede eddikesyrer til primære alkoholer, omdannelse af alkoholerne til mesylater og derefter til halogenider, og endelig ved reaktion med et cyanid, fx. et alkalisk cyanid, til opnåelse af nitrilerne af de substituerede propionsyrer, som dernæst omdannes til de substituerede propionestere ved inden for den organiske kemi sædvanlige fremgangsmåder, a-methyleringen af enolaterne af ovennævnte estere, som kan opnås ved reaktion af estrene med lithium-diisopropylamid i tetrahydrofuran (ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet i Org. Synthesis, 50, 58 og i Tetrahedron Letters, 2425 (1973)) giver de a-methyl-substituerede estere af ovennævnte syrer, som eventuelt kan opspaltes i de optiske antipoder til opnåelse af 2S-methyl- og 2R-methylderivatet. Yderligere methylering af ovenstående estere giver de α,Οί-dimethyl-substituerede estere af ovennævnte syrer, dvs. fx. a,Oi-dimethyl-p-cyclopentyl--propionsyre-, or,ff-dimethyl-p-cyclohexyl-propionsyreester.

12 150476

Alternativt kan halogen-phosphonatcarbanionen med formel (XII) fremstilles ved at omsætte en phosphonatcarbanion med formlen (XIVa): V ° ? f /P-C-C-C-iCH,) —R8 (γτ\τα i R, O' (-)H I7 2 « (XlVaj b ' 70 R7 6 7 8 hvori R , R , R° og n har den ovenfor angivne betydning, med et halogeneringsmiddel valgt blandt Br^, pyrrolidonhydrotribromid (PHTB), dioxandibromid, N-chloracetamid, N-chlorsuccinimid, N-brom-succinimid, N-bromacetamid, N-bromcaprolactam og N-iodsuccinimid.

Ved anvendelse af imiderne som halogeneringsmidler fas carban-ionen af halogenphosphonatet med formel (XII) direkte under anvendelse af kun én ækvivalent base; ellers ville det være nødvendigt at anvende endnu en ækvivalent base for at opnå carbanionen af halogen-pho sphonatet.

Phosphonatcarbanionen med formel (XIVa) kan fås ved behandling af phosphonatet med formel (XIV) med én ækvivalent base, fx. natrium-, lithium- eller calciumhydrid.

Halogen-lactonen med formel (V), hvori X betegner brom, kan også fås ved en flertrins-fremgangsmåde, idet man går ud fra en lacton med formel (XV):

A

+ * Γί i6 <xv> Η Ψ\ ^ CH=CH-C-C- (CHJ -R8 Y· il A_ 2 n OR7 6 7 8 hvori Y', R , R, R° og n har den ovenfor anførte betydning, hvilken lacton kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af R.J. Corey et al., Annals of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).

13 150476

Denne flertrins-fremgangsmåde omfatter følgende trin: a') Reduktion af lactonen med formel (XV) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-olerne med formlerne (XVIa) og (XVIb): A Λ tf ,< jl t .

CH=CH-C - C-(CH2)n-R8 CH/v R

OH H *7 H OH IT

(XVIa) (15S-01) (XVIb) (15R-ol) 6 7 8 hvori Y’, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen kan udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, di-ethylether og dimethoxyethan under anvendelse af fx. natriumborhy-drid, zinkborhydrid eller lithiumborhydrid.

b') Halogenering af blandingen af de to 15R- og 15S-oler til opnåelse af en blanding af 13^, l4j-dibromalkoholer med formlerne (XVIIa) og (XVIIb): Λ Λ Π R6 Π βγ Β6

Br OH Η jj' κ (XVIIa) (15S-ol) (XVIIb) (15R-ol) 6 7 8 hvori Y', R , R , R° og n har den ovenfor anførte betydning. Halogeneringen udføres i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af et halogeneret opløsningsmiddel, fx. di-chlormethan, dichlorethan, CCl^ og en lineær eller cyklisk ether, fx. tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan eller blandinger heraf, under anvendelse af en molækvivalent halogenerende forbindelse eller et overskud af samme forbindelse, som fx. kan være Br^, dioxandi-bromid, pyrrolidonhydrotribromid.

14 150476 c') Oxidation af blandingen af 13^I4^dibromalkoholerne til opnåelse af et 13|l4j-dibrom-15-oxo-derivat med formlen (XVIII): Λ \ / (XVIII) ϋ r \

H^1· , ^CH-CH-C - 9-(CH2>n"R

Y i II i7

Br OR 6 7 8 hvori Y*, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Oxidationen udføres ved en temperatur i intervallet fra -25°C til stuetemperatur, under anvendelse af en dichlormethanopløsning af pyridin-chromanhydridkomplekset eller en svovlopløsning af chromanhydrid i acetone (Jones-reagens), eller et carbodiimid, idet der arbejdes i dimethylsulfoxid i nærværelse- af en passende syre.

d’) Dehydrohalogenering af 13^l4|-dibrom-15-oxo-derivatet til opnåelse af halogenlactonen med formel (V), hvori X er brom.

Dehydrohalogeneringen kan udføres under anvendelse af en organisk base, fx. en tert.amin i et inert opløsningsmiddel, eller alternativt under anvendelse af en uorganisk base, fx. kaliumacetat i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller lignende.

En yderligere alternativ fremgangsmåde til fremstilling af ha-logenlactolen med formel (V), hvori X er brom, er reaktion af lacto-nen med formel (XV) i et etherisk vandfrit opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethoxyethan med en halogenerende forbindelse såsom bromphenyltrimethylammoniumtribromid, og i særdeleshed pyr-rolidon-hydrotribromid (1,1 - 1,3 molækvivalenter) til direkte opnåelse af 13j,l4j-dibrom-15-oxo-derivatet med formel (XVIII), som dernæst dehydrohalogeneres som beskrevet ovenfor, til opnåelse af halogenlactonen med formel (V), hvori X betegner brom.

Også ved de alternative fremgangsmåder til fremstilling af halogenlactonen med formel (V) kan alle forbindelserne være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger heraf. Ved fremstillingen af halogen-lactonen med formel (V) i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder opnås både forbindelser, hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og ha 15 150476 logenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prosta-glandin-nummerering), er i trans-stilling (geometriske trans-isomere) og forbindelser, hvori nævnte atomer er i cis-stilling (geometriske cis-isomere).

De geometriske trans-isomere opnås i langt højere procentisk udbytte (92-95%), mens de geometriske cis-isomere opnås i langt lavere procentisk udbytte (5-8%).

De geometriske trans-isomere med formlen:

O

Λ 9 / ϋ"·ί <· - (CH2)n-R8 ha 5 i? kan let skelnes fra de geometriske cis-isomere med formlen

O

Λ 9 O R6 'y' I ’ Γ - t ,CH2Jn - «8 "s * *7 ved, at de to isomeres H^-vinyliske protoner frembringer resonans i forskellige stillinger, og at den H^-vinyliske protons koblingskonstanter med Hg-protonen er ret forskellige (hhv. 9 Hz for trans--isomeren og 10,2 Hz for cis-isomeren).

Under alle omstændigheder er både trans-isomerene og cis-isome-rene mellemprodukter ved syntesen af de omhandlede 13,14-dehydro--prostaglandiner.

Lactolen med formel (IV), hvori A' er -ChC-, kan også fremstilles ved dehydrohalogenering af den tilsvarende lactol, hvori -C^C- er erstattet af X I

-CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller iod. Dehydrohalogene- 16 150476 ringen kan udføres i et aprot opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dimethylformamid og hexa-methylphosphoramid, ved behandling med en base fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af kalium tert.butylat, et alkalimetalamid og anionen CH^-SO-CH^^ \

Blandt de mellemprodukter, der er nævnt i nærværende beskrivelse, antages følgende at være hidtil ukendte: 1) halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII); 2) lactolen med formel (IV); 3) lactonen med formel (XIX):

A

t \ I B6 (XIX) H^T7>A^-(CH2)n-R8 i7 6 7 8 hvori Y', A1, R , R#, R og n har den ovenfor anførte betydning; 4) en forbindelse med formlen (XX):

O

Λ y (xx) \ I Br R1;'4 δ6 o

- C - 6-(CH2)n-R

Br R"'5 R7 6 7 8 hvori Y1, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og den 4 5 ene af R'" og R,M betegner hydroxy og den anden hydrogen, eller 4 5 R'" og R"' sammen danner en oxogruppe; 5) en forbindelse med formlen (XXI):

OH

COOR* \ R"4 R.6 J=—^ I - , . „8 (XXI)

H^C.C-C- C-(CH2)n-R

R"5 R' 17 150476 4 5 hvori R' betegner hydrogen eller C ,0 alkyl, og Y", R" , R" , 6 7 8 R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning.

Alle de mellemprodukter, der er nævnt under punkterne 1) til 5) er optisk aktive eller racemiske forbindelser.

Forbindelserne med formel (1) kan anvendes på samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, over for hvilke de imidlertid frembyder den fordel ikke at være substrater for enzymet 15-prostaglandin-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktiverer naturlige prostaglandiner, og de er ydermere karakteriseret ved en mere selektiv terapeutisk virkning.

Forbindelserne med formel (I) inhiberer endvidere enzymets anvendelse af naturlige prostaglandiner som substrat.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73 kendes PGE-derivater med samme 13,14-umættethed som de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, men med en iøvrigt alifatisk (ikke-cyklisk) ω-sidekæde. Det har uventet vist sig, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser i forhold til de således kendte forbindelser besidder en forbedret antiulcer og antisekretorisk aktivitet.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse 13,l4-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-PGE2 sammenlignedes med 13,.l4-dehydro-PGE2 fremstillet ifølge dansk patentansøgning nr. 1935/73 med følgende resultater.

18 150476

Forbind- Stress- Anti- Marsvine- Rotte- Entero-

Iser induceret sekretorisk ileum uterus "opsam- ulcus aktivitet styrkefor- styrke- ling" (subkutan) ved oral hold forhold ved oral styrkeforhold administre- admini- ring stre- Εϋςη (pg/kg) ring fes) 13.14- de-hydro- PGE2 1 580 1 1 104 13.14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl P0E2 1,44 550 0,44 0,02 852

Inhiberingen af stress-induceret gastrisk ulcus bestemmes i rotter i henhold til metoden ifølge Takagy-Okabe (K. Takagi et al.,

Jap.J.Pharmacol., 18, 9 (1968), og den antisekretoriske aktivitet i henhold til metoden ifølge H. Shay et al., Gasteroenter., 26, 906 (1954).

Den entero-"opsamlende" (diarrhé) virkning bestemtes i henhold til den i Pharm. Res. Communications vol 9, nr. 10, p. 901 (1977) beskrevne teknik.

De marsvineileum- og rotteuterus-stimulerende virkninger bestemtes ved hjælp af følgende teknik:

Kontraktion af isoleret glat muskel: Marsvineileum suspenderedes i 10 ml Tyrode-bad ved 35°C, der var oxygeneret med 95% 0_ og 5% CO*. Kontraktioner registreredes med en isotonisk frontal vægtstang belastet med 0,5 g. Logdosis-reaktionskurver for de testede forbindelser sammenlignedes, og resultaterne er udtrykt som styrkeforhold.

Kontraktion af rotteuterus: Rotteuterus suspenderedes i et 10 ml[^e Jalon’s bad ved 29°C indeholdende kun 1/3 af den sædvanlige Ca koncentration. Begge de uterine horn fjernedes fra jomfrurotter, der vejede 250-300 g, 24 timer efter forbehandling med diethylstilbestrol 1 mg/kg s.c. i sesamolie.

Kontraktioner registreredes med en isotonisk frontal vægtstang belastet med 0,5 g. Logdosis-reaktionskurver for de testede forbindelser sammenlignedes, og resultaterne er udtrykt som styrkeforhold.

19 150476

Forbindelserne med formel (I) er, nir de sammenlignes med PGE2 i henhold til metoden beskrevet af H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954), to til fire gange si aktive som gastriske antisekre-tionsmidler end PGE2.

Ydermere forøges antisekretionsvirkningen af forbindelserne med formel (I), hvori en alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, er til stede pi carbonatomet i 16-stillingen, yderligere to gange, nir alkylet er et l6S-alkyl, og fire gange, nar alkylet er et 16R--alkyl.

Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt eller pa intravenøs eller intra-uterin (extra-amniotisk eller intra-amniotisk) måde, ved rektale suppositorier eller ved inhalering. De kan f.eks. indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning med en hastighed pi 0,01 til 10, fortrinsvis 0,05 til 1 pg/kg legemsvægt pr. minut.

Farmaceutiske præparater kan fremstilles ved sædvanlige metoder og kan f.eks. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller i flydende form, f.eks. opløsninger, r suspensioner eller emulsioner.

Som eksempler pa forbindelser, der kan tjene som bæremidler eller fortyndingsmidler kan nævnes vand, gelatine, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved de efterfølgende eksempler 6-10, mens eksempel 1-5 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialer. Forkortelserne "DI0X", "DMS0", "THF" og "DIBA" refererer til henholdsvis dioxanyl, dimethylsulfoxid, tetrahydro-furan, og diisobutylaluminiumhydrid.

Eksempel 1

Til en opløsning af 13,1 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 200 ml tetrahydrofuran sattes 27,28 g pyrrolidon-2-hy-drotribromid (PHT). Reaktionsblandingen fik lov at henstå natten over under omrøring. Bundfaldet, der udskilte, frafiltreredes, THF'en afdampedes under vakuum (badtemperatur under 30°C), og remanensen opsamledes i ethylether, der vaskedes til neutral.

150478 20

Efter tørring og afdampning af etheren kromatograferedes remanensen på silikagel, elueredes med cyclohexan-ethylether til opnåelse af 9,32 g dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat. Brom: fundet 23,18, beregnet 23,42.

Eksempel 2 a) Under inaktiv luft opvarmedes 72 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 3 ml DMSO under omrøring til 60°, til der ikke udvikledes mere hydrogen.

Opløsningen afkøledes til 10-12° og fortyndedes med 20 ml benzen. I løbet af en 15 minutters periode tilsattes dråbevis en opløsning af 0,75 g dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat.

Efter omrøring i yderligere 30 minutter tilsattes en opløsning af 0,7 g 5p-formyl-2of,4c(-dihydroxy-cyclopentan-lof-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat i 15 ml benzen. Efter 30 minutter fortyndedes den med 30 ml benzen og 30 ml af en 5% vandig opløsning af NaH^PO^. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutral, tørredes, og opløsningsmidlet afdannedes. Efter kromatografisk rensning på silikagel (eluerings-middel CH^Cl^-ether 90:10) og omkrystallisation fra ethylether, opnåedes 0,82 g 5β-(2'-brom-31-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4oi-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 155-157°C.

b) Til en suspension af 104 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 30 ml benzen sattes dråbevis en opløsning af 904 mg dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 10 ml benzen og omrørtes i 1 time. En geléagtig suspension dannedes, hvortil der sattes - på en gang -614 mg findelt N-brom-succinimid. Efter 15 minutters omrøring tilsattes en opløsning af 1,05 g 5β-formyl-2α,4α-dihydroxy-cyclopen-tan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 20 ml benzen. Blandingen omrørtes i 20 minutter og fortyndedes dernæst med 20 ml 6% vandig NaH^PO^. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutral, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning.

Efter rensning på silikagelkolonne opnåedes 1,17 g 5β-(2'-ΒΓ0ΐη-3’-oxo-51-cyclohexyl-pent-l'-trans-1'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-droxy-la-eddikesyre-y-laeton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.

21 150476 c) En opløsning af 2,6 g 5β-hydroxymethyl-2a,4a-d ihydroxy-cyclo-pentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 38 ml benzen-DMSO (75:25) omsattes med 4,6 g dicyclohexylcarbodiimid og 7,5 ml af en opløsning af trifluoracetat og pyridin (2 ml pyridin - 1 ml trifluor-eddikesyre i 25 ml benzen:DMSO 75:25).

Efter 3 timers forløb destrueredes det overskydende reagens ved reaktion med 2,8 g oxalsyre i 6 ml methanol og der fortyndedes dernæst med 80 ml vand og 80 ml benzen. Efter filtrering vaskedes filtratet til neutralitet, tørredes og koncentreredes under vakuum til 15 ml (aldehydopløsning).

Til en suspension af 334 mg 80% natriumhydrid i 80 ml benzen sattes dråbevis en opløsning af 3,92 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 15 ml benzen. Dette omrørtes i 2 timer, hvorefter aldehydopløsningen tilsattes. Efter yderligere omrøring i 20 minutter filtreredes blandingen, og filtratet vaskedes med 5% Nal^PO^ og natriumchlorid til neutralitet og inddampedes til tørhed. Efter krystallisation fra hexan opnåedes 2,38 g 5β-(3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-11-enyl)-2a,4oi-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 104-106°C.

2 g af denne forbindelse opløstes i 20 ml dimethoxyethan og 40 ml ethylether og sattes drabevis til 250 ml 0,05M zinkborhydrid i ethylether. Efter 30 minutters forløb destrueredes det overskydende reagens med 2N svovlsyre. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutralitet og inddampedes til tørhed til opnåelse af 2,1 g rå 5 β- (3' (S, R)-hydroxy-51 -cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-di-hydroxy-cyclopentan-l0i-eddikesyre-v-lacton-4-p-phenylbenzoat.

Denne forbindelse opløstes i 30 ml vandfri THF og omsattes med 4,78 g pyrrolidon-2-hydrotribromid, under konstant omrøring og ved stuetemperatur natten over. Den fortyndedes med 120 ml ethylether, filtreredes, og filtratet vaskedes med mættet ammoniumsulfat til neutralitet. Efter tørring over MgSO^ inddampedes det i vakuum pi et vandbad under 40°C. Det rå 5β-(1 |,2^-dibrom-3'(S,R)-hydroxy-5'-cyclohexyl-pentanyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat (ca. 3 g) opløstes i 150 ml acetone, afkøledes til 0° og oxideredes ved tilsætning af 8,2 ml Jones-reagens.

Efter 5 minutters forløb fortyndedes med 7 volumen benzen og vaskedes til neutralitet med en mættet ammoniumsulfatopløsning, tørredes 22 150476 over MgSO^ og koncentreredes under vakuum til ½ volumen. DerpI til-sattes 2,5 ml triethylamin, og blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Blandingen vaskedes med 40% citronsyreopløsning (3 gange 8 ml), derefter med ammoniumsulfat til neutralitet, tørredes og inddampedes til opnåelse af 2,6 g af det rå produkt, som krystalliseredes fra ethylether til opnåelse af 1,2 g 5β-(2'-brom-31-oxo-51 -cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.

Eksempel 3

En opløsning af 5β-(2'-brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat (2 g) i 20 ml dimethoxyethan og 80 ml ethylether hældtes på en 0,14M Zn(BH^)2 etherisk opløsning (150 ml).

Efter 30 minutters forløb var den transenone lacton fuldstændig reduceret. En mættet vandig natriumchloridopløsning tilsattes for at sønderdele overskydende reagens, dernæst 2N I^SO^ for at indstille blandingen til pH-værdi 3,5.

Den organiske fase vaskedes til neutral og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatograferedes på 100 g silikagel, hvilket ved eluering med cyclohexan-ethylacetat 80:20 og dernæst 60:40 gav henholdsvis 1,245 g 5β-(2,-brom-3'S-hydroxy-5,-cyclohexyl-pent-l'-trans-l’-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat, smeltepunkt 124-126°C og 0,485 g af den tilsvarende 3'R-hydroxyepimer, smeltepunkt 177-179°C.

Eksempel 4

En omrørt opløsning af 0,9 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-11-trans-1’-enyl)-cyclopentan-2a,4ot-dihydroxy-la-eddike-syre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 30 ml vandfri methanol behandledes med 210 mg I^CO^ ve<* stuetemPeratur i 4 timer og neutraliseredes dernæst ved tilsætning af 15% vandig eddikesyre. Methanolen fjernedes under vakuum og remanensen deltes mellem ethylacetat og 10% vandigt natriumchlorid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutralitet, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af den fri dihydroxy-lacton [M+m/e 388,386]. Til en opløsning af denne forbindelse i 20 ml vandfri benzen sattes 0,35 g 2,3-dihydropyran 23 150476 og en opløsning i benzen af 2,5 mg p-toluen-sulfonsyre. Blandingen holdtes ved stuetemperatur i 3 timer, vaskedes dernæst med 3% vandigt kaliumcarbonat og dernæst med vand til neutralitet. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferedes remanensen på silika-gel og elueredes med cyclohexan-ethylacetat-pyridin 80:20:0,1 til dannelse af ren 5p-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l,-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-31S,4a-bis-THP-ether. Til en omrørt opløsning af denne forbindelse (0,57 g) i toluen, afkølet til -60°C, sattes en 0,5 M opløsning af DIBA i toluen (4,4 ml) over et tidsrum pi 15 minutter. Omrøring opretholdtes i 30 minutter, reaktionsblandingen behandledes dernæst med 2N-isopro-panol i toluen og opvarmedes efter 10 minutter til 0-2°C og behandledes med 1 ml vand, 2 g vandfrit natriumsulfat og 2,5 g celite og filtreredes dernæst. Filtratet inddampedes til tørhed under vakuum til dannelse af 0,57 g 5p-(2,-brom-3'S-hydroxy-5*-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-ether, M+-H20 = m/e 540,538. Pa analog made udgående fra den i eksempel 3 opnåede 3'R-hydroxy-epimere lacton opnåedes den 3'R-hydroxy-epimere lactol-3'S,4-bis-THP-ether [M+-H20 = m/e 540,538].

Eksempel 5

Under en nitrogen atmosfære opvarmedes en opslæmning af 80% NaH (dispersion i mineralsk olie) (0,48 g) i tør DMSO (12 ml) under omrøring ved 60°C intil der ikke udvikledes mere hydrogen (ca. 3 timer). Den omrørte blanding af methylsulphinylcarbanid, CH^SOCI^ ^ ^ afkøledes ved 5-8° og behandledes med krystallinsk triphenyl-(4-carb-oxybutyl)-phosphoniumbromid (3,42 g), og omrøringen fortsattes, indtil denne forbindelse var fuldstændigt opløst. Den dybt orangerøde opløsning af ylidet: (CgH^g-P-CH-fC^ig-CO,^ J behandledes dernæst med en opløsning af 5p-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-Y-lactol-3',4-bis-THP-ether (0,6 g) i tør DMSO (8 ml). Efter omrøring natten over under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur fortyndedes reaktionsblandingen med vand (20 ml) og den alkaliske fase ekstraheredes gentagne gange med ether for at fjerne triphenylphosphoxidet; de ethe- 24 150476 riske ekstrakter forenedes, modstrøms-vaskedes med 0,5N NaOH og kasseredes. De alkaliske vaskevæsker forenedes med den originale alkaliske fase, gjordes sur til pH-værdi 4,8 og ekstraheredes gentagne gange med ethylether-pentan 1:1. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med mættet (NH^j^SO^-opløsning, tørredes pi Na^SO^ og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,55 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether (lu-trinor--l7-cyclohexyl-13,l4-dehydro-P6F2a-ll,15-bis-THP-ether), en olie med [aJjj = -7,8°. Under tilsvarende betingelser og giende ud fra den 15-epimere lactol: 5β-(2'-brom-3'R-hydroxy-51-cyclohexyl-pent-1’-trans--l,-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3*,4’-bis--THP-ether opnåedes produktet 5c-9Ci, 11«, 15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether (iu-tri-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-15-epi-PGF2a-bis-THP-ether), [a]^ = +4° (CHC13).

Eksempel 6

En opløsning af 0,36 g 5c-9a,llot,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor--17 cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether i 18 ml acetone afkøledes til -15° og behandledes dernæst med 0,8 ml Jones' reagens, tilsat i løbet af 4 minutter. Reaktionsblandingen fik lov til at opvarme til -10 til -8°C og holdtes i 20 minutter ved denne temperatur, Efter fortynding med benzen (108 ml) vaskedes den organiske fase gentagne gange med mættet (NH^^SO^ til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,35 g 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy--18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether.

En opløsning af dette rå produkt i acetone (15 ml) deacetaleredes ved behandling i 8 timer ved 38-40°C med en vandig 0,2N opløsning af oxalsyre (16 ml).

Efter fjernelse af acetonen i vakuum ekstraheredes den vandige fase med ethylether; de forenede etherekstrakter vaskedes til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed. Remanensen (0,34 g) kromatogra-feredes pi silikagel elueret med methylenchlorid og med methylenchlo-rid-ethylacetat 80:20, hvilket gav 0,21 g 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy--18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u>-trinor-17-cyclo-hexyl-13,l4-dehydro-PGE2), [a]p = -51° (EtOH).

25 150476 På analog måde, ud fra 15-epi-derivatet 5c-9a,lloi,15R-trihy-droxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis--THP-ether opnåedes 5c-9-oxo-llCi,15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17--cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-de-hydro-15-epi-PGE2) [a]D = -47° (EtOH); På analog måde fremstilledes: U)-trinor-17-cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-13,14-dehydro-PGE2; [oi]D = -42° (EtOH)) u)-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-13,l4-dehydro-PGE„; [a]_ - -43° (EtOH) uj-trinor-17-cyclohexyl-l6R-methyl-13,l4-dehydro-PGE2; [α]^ = -41° (EtOH) u)-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-13,l4-dehydro-15-epi-PGE2; [of]^ = -41° (EtOH); U)-trinor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,l4-dehydro-15-epi-PGE2; = -42° (EtOH) iu-trinor-17-cycloheptyl-13,14-dehydro-PGE2; (οί]^ = -44° (EtOH) U)-trinor-17-(4'-tert-butyl-cyclohexyl)-13,l4-dehydro-PGE2; [α]β = -43° (EtOH) U)-trinor-17-cyclopentyl-13,l4-dehydro-PGE2; [a)D = -46° (EtOH) u)-trinQr-17-cyclopentyl-l6S-methyl-13,l4-dehydro-PGE2; [a]p = -48° (EtOH) u)-trinor-17-cyclopentyl-l6R-methyl-13,l4-dehydro-PGE2; [α]^ = -40° (EtOH) u)-tetranor-l6“cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGE2; [α]ρ = -41° (EtOH) u)-tetranor-l6-cyclopentyl-13,l4-dehydro-PGE2; [oi]^ = -39° (EtOH) u)-dinor-18-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGE2; [α]^ = -41° (EtOH).

Alle disse forbindelser er kendetegnet ved 1745 cm *-bånd i IR-spektret for 9-oxo-gruppen.

Eksempel 7

En opløsning af 0,3 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor--17-eyelohexyl-16(S,R)-methyl-p rost-5-en-l3-ynsyre-11,15-bis-DIOX--ether i 12 ml acetone afkøledes til -15°C, og 0,6 ml Jones' reagens tilsattes dråbevis. Den fik lov til at opvarme til -10 til -8°C og holdtes der i 20 minutter, fortyndedes dernæst med 50 ml benzen.

Benzenen vaskedes gentagne gange med 30% ammoniumsulfat til neutral, 26 150476 tørredes pa natriumsulfat og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,3 g 9-oxo-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)--methyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-DI0X-ether. En opløsning af 0,15 g af denne forbindelse i 10 ml tetrahydrofuran behandledes med 12 ml 0,2N oxalsyre i 7 timer ved 38°C. THF'en fjernedes med vakuum (vandbad-temperatur under 40°), og den vandige fase ekstra-heredes med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed. Remanensen kroma-tograferedes på kiselsyregel fortyndet med CH^Cl^-ethylacetat 80:20, hvilket gav 85 mg 5cis-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17--cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-prost-5-en-13-ynsyre [tu-trinor-17-cyclo-hexyl-16(R,S)-methyl-13,l4-dehydro-PGE2; [a]D = -48° (EtOH) ].

Eksempel 8

Til en opløsning af 0,15 g 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20--trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether i 6 ml acetone afkølet til -12° sattes under omrøring 0,3 ml Jones' reagens. Efter 15 minutter ved -10° fortyndedes den med mættet ammoniumsulfat til neutral, tørredes over MgSO^ og inddampedes til tørhed.

En opløsning af den resulterende 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy--18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP--ether i acetone (8 ml) deacetaleredes ved omsætning ved 38° med 0,2N oxalsyre (9 ml). Acetonen blev trukket af i et roterende va-kuum-inddampningsapparat, og den vandige fase ekstraheredes med ethylether. De forenede etherekstrakter vaskedes til neutral, tørredes på MgSO^ og inddampedes til tørhed. Remanensen (0,13 g) kro-matograferedes på 1,5 g afsyret silikagel, elueredes med methylen-chlorid-ethylacetat 80:20, hvilket gav 56 mg iu-trinor-17-cyclopentyl--13,l4-dehydro-PGE2, [a]D = -41° (EtOH).

Eksempel 9 0,25 g 5c-9oi,lla,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether oxideredes i acetone med Jones' reagens til opnåelse af det tilsvarende 9-oxo--derivat. Dette deacetaleredes med acetone-0,2N oxalsyre ved 38°C, og efter kromatografering på kiselsyregel opnåedes 0,11 g uu-trinor- 27 150476 17-cyclohexyl-l6S-methyl-15-epi-13,14-dehydro-PGE2, [α]^ = "41° (EtOH).

Eksempel 10

En opløsning af 0,36 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-l8,19,20-trinor--17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-propylester-11,15-bis-THP-ether i 18 ml acetone afkøledes til -15° og behandledes dernæst med 0,8 ml Jones' reagens, tilsat i løbet af 4 minutter. Reaktionsblandingen fik lov til opvarme til -10 til -8°C og holdtes i 20 minutter ved denne temperatur. Efter fortynding med benzen (108 ml) vaskedes den organiske fase gentagne gange med mættet (NH^^SO^ til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,35 g 5c-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor~17-cyclohexyl-prost-5-en-13-yn-syrepropylester-11,15-bis-THP-ether.

En opløsning af dette ra produkt i acetone (15 ml) deaceta-leredes ved behandling i 8 timer ved 38-40°C med en vandig 0,2N opløsning af oxalsyre (16 ml).

Efter fjernelse af acetonen i vakuum ekstraheredes den vandige fase med ethylether; de forenede etherekstrakter vaskedes til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed. Remanensen (0,34 g) kro-matograferedes pi silikagel elueret med methylenchlorid og med methylenchlorid-ethylacetat 80:20, hvilket gav 0,21 g 5c-9-oxo--11a,15S-dihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-yn-syre-propylester [u)-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2~propyl-ester), [α]β = -45° (CHClg)].

Claims (1)

150476 Analogifremgangsmide til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-PGE-derivater med den almene formel (I) O ^ — /XXV cooR ( (I) = V R6 0H c^c - é -6 -(CH-) “R8 li R5 R7 hvori R betegner et hydrogenatom, en C.-C.» alkylgruppe eller en kation 1 1Z 4 5 af en farmaceutisk anvendelig base, den ene af R og R er hydroxy og den anden hydrogen, R^ og R7 uafhængigt af hinanden er hydrogen 8 eller Cj-C^ alkyl, n er nul, 1, 2, eller 3, og R er et radikal /(«U m X 2 m -CH \ch2 8 hvori m betegner 3, 4 eller 5, eller R betegner 4-t.butyl-cyclo-hexyl, KENDETEGNET ved, at man oxiderer en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser, med den almene formel (II) PH . y_>'''\==x\A C00R· ud \ R·4 R6 ,Γγ C = C - C - C - (CH2)n-R8 R'5 57