DK155317B - 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet - Google Patents

Description

1 DK 155317 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-prostaglandin-F2a-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet, hvilke derivater har den almene formel (I) 30 R1

H COOR

7“ (i) \-. 2 4 r\ ? r 35 0H C<?C - fi -C t.(ch,) -R6 i k r3 r5 2

DK 155317B

hvori R betegner et hydrogenatom, en ^-12 alkylgruppe eller kationen af en farmaceutisk anvendelig base, betegner hydroxy, acetoxy, 2 3 propioxyloxy eller benzoyloxy, den ene af R og R betegner 4 5 hydroxy og den anden hydrogen, R og R uafhængigt af hinanden be- 05 6

tegner hydrogen eller C^_4 alkyl, n er nul, 1, 2 eller 3 og R

betegner en gruppe (CH„) , hvori m betegner 2, 3, 4 eller 5, / r Å m

-CH, I

CH2 g .jq eller R betegner 1-adamantyl eller 2-norbornyl.

I formlerne i den foreliggende beskrivelse indikerer de brudte streger ("hmhi), at substituenterne er i α-konfiguration, dvs. under ringens eller kædens plan, medens de tykke sorte streger (-«) indikerer, at substituenterne står i β-konfiguration, dvs. over ringens eller 15 kædens plan; bølgelinien (|) indikerer, at grupperne kan være enten i a-konfiguration, dvs. under ringens plan, eller i β-konfiguration, dvs. over ringens plan.

Som det fremgår af formel (I), kan hydroxygruppen, der er bundet til carbonatomet i 15-stillingen, enten være i α-konfiguration 20 15 15 ( “ C - : 15S-oler) eller i β-konfiguration ( - C - : 15R-oler).

4 c·' \

H OH H OH

Når der på carbonatomet i 16-stillingen kun er én C^-C^ alkylgruppe, kan nævnte substituent enten være et 16S-alkyl (α-konfiguration) 25 eller et 16R-alkyl (β-konfiguration) eller et 16(S,R)-alkyl, dvs.

blandingen af de to 16S- og 16R-diastereoisomere.

Alkylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.

Når R betegner en C]_“C^2 alkylgruppe, er det fortrinsvis en methyl-, ethyl- eller heptyIgruppe; n er fortrinsvis 1.

30 o 4 5 Når R og/eller R betegner C-^-C^ alkyl, er alkylgruppen fortrinsvis methyl.

(CH )

Gruppen „qj/ i 2 m betegner fortrinsvis cyclopentyl, cyclo-

- \I

XCH2 35 hexyl eller cycloheptyl.

Eksempler på kationer af farmaceutisk anvendelige baser er enten metal-kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske amin-kationer såsom trialkylaminer.

DK 155317 B

3

De omhandlede forbindelser kan nærmere betegnes ω-nor-cyklo-alkyl-13,14-dehydro-prostaglandin-F2a_derivater. Nor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 3; dinor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 2; trinor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 1, og tetra- nor-forbindelserne er sådanne, hvori n er nul.

05

Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,l8-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre; 10 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cycloheptyl-prost-5-en- 13-ynsyre; 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre, 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-15 13-ynsyre-9a-propionat; 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-yn-syre; 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-cyclohexyl-prost- 5-en-13-ynsyre.

20 Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73 er det kendt, at visse 13, 14-dehydro-PGF2a-derivater besidder biologiske virkninger, der indikerer en abortfremkaldende aktivitet. De således kendte forbindelser indeholder ikke, som forbindelserne i den foreliggende opfindelse, en ω-nor-cykloalkylgruppe og det har overrasken-25 de vist sig, at tilstedeværelsen af en sådan gruppe bevirker en kraftigere abortfremkaldende virkning.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved at man omsætter en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser, med den almene formel (II) 30 1 «· ti r·2 / {in 35 - C - <CH2) n-R6 h y k i Ac R' J R3

DK 155317B

4

hvori X

A er -CSC- eller -CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller 4 5 6 iod, og hvori R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, 2 3 den ene af R1 og R' betegner eventuelt etherificeret hydroxy, og den anden er et hydrogenatom, og Y betegner eventuelt etheri-05 ficeret hydroxy, med et Wittig-reagens, som indeholder en gruppe med formlen -(CH2)4-COOR’, hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en C2.-12 a^kylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (III)

10 IL PH

V ^ \ — /V\ COOR

/Ί y, (IlD

/ R'2 R4 S C - a - C - (CH2)n-R6 Η Ϊ il A.

r'3 R5 15 hvori R', Y, R'^, R1^, R^, R^, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, hvilken forbindelse, når Y er etherificeret hydroxy, og den ene af 2 3 R‘ og R1 er etherificeret hydroxy, og den anden betegner hydrogen, 20 kan esterificeres til opnåelse af tilsvarende forbindelser, der i 9a-stillingen er substitueret med acetoxy, propionyloxy eller benzoyloxy, hvorefter man om nødvendigt deetherificerer en således fremstillet forbindelse, og om ønsket omsætter en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R be-tegner et hydrogenatom, med en base til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R er en kation, eller esterifi-cerer en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I) , hvori R betegner C-^_^2 alkyl, eller hydrolyserer en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner C^_^2 alkyl, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hy-dorgentatom.

De beskyttende ethergrupper skal kunne omdannes til hydroxy-35 grupper under milde reaktionsbetingelser, fx. sur hydrolyse. Eksempler er acetalether, enolethere og silylethere. De foretrukne grupper er følgende: 5

DK 1 553 1 7 B

_ ØAlk LX^ O«-· Q^.-O· OAlk 05 CH, \ ^Si - O CH3 c 10 CI*3 ^CH3 jch3 hvori W betegner -O- eller -CH9-, og Alk er en lavere alkylgruppe.

Δ X

Når A i lactolen med formel (II) er -C=C- eller n„Jx hvori Ί5 "tn-L"f X betegner brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres under anvendelse af to mol Wittig-reagens pr. mol lactol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer 10 - 20 minutter. Når A i lactolen

X

med formel (II) er -CH=C-, hvori X betegner chlor, er det nødvendigt 20 at forlænge reaktionstiden op til ti timer, ved f.eks. at anvende 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol; såfremt man ønsker kortere reaktionstider, er det nødvendigt at anvende et stort overskud af Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol for reaktionstider på ca. 30 minutter).

25

X

Når A i lactolen med formel (II) er -CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller iod, kan hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stiilingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 30 14 stillingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-isomere) eller i cis-stilling (geometriske cis-isomere). De er fortrinsvis i trans-stilling.

Wittig-reaktionen udføres under de betingelser, der almindeligvis følges ved reaktioner af denne art, dvs. i et organisk opløsnings-35 middel, f.eks. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium-tert.butoxid, ved en temperatur af reaktionsblandingen på 0°C til tilbagesvalingsteraperatur, fnrt:ri nevi s ved stinetemneratur eller derunder.

6

DK 155317 B

Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med den almene formel: (-) (Ra)3 - P - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - COOR* Halv 1 hvori R betegner aryl eller alkyl, Hal er brom eller chlor, og RA er α 05 hydrogen eller C^_^2alkyl. Når Ra er alkyl, er det fortrinsvis ethyl.

Fremstillingen af Wittig-reagenset er udførtligt beskrevet af Tripett i Quart. Rev., 1963, XVII, nr. 4, 406.

Det er indlysende, at af økonomiske grunde er A i lactolen

X

med formel (II) fortrinsvis en _ ’ r hvori X fortrinsvis cn—y ruppe 10 er brom eller iod, da både tripelbindingsdannelsen og alkyleringen med Wittig-reagenset hurtigt finder sted på samme tid, i kun ét trin.

χ Når A i lactolen med formel (II) er hvori X er brom, chlor eller iod, sker dehydrohalogeneringen under reaktionen med Wittig-reagens et lige nemt, hvadenten hydrogenatomet, der er blandet 15 til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen, er i trans-stilling, eller om de er i cis-stilling.

Den eventuelle acylering af 9a-hydroxygruppen i forbindelsen med formel (III) med en carboxylsyre kan f.eks. udføres ved behand-2o ling med et anhydrid eller med et chlorid af en tilsvarende carboxylsyre i nærværelse af en base, dvs. i overensstemmelse med de sædvanlige metoder inden for den organiske kemi.

Deetheriseringsreaktionen udføres under mild sur hydrolyse, f.eks. med mono- eller polycarboxylsyre, f.eks. myre-, eddike-, oxal-, 25 citron- eller vinsyre, og i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lavere alifatiske alkoholer.

Fortrinsvis anvendes 0,1N til 0,25N polycarboxylsyre (f.eks. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et passende lavtkogende 30 samopløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som nemt kan fjernes i vakuum ved afslutningen af reaktionen.

Lactolen med formel (II) kan fremstilles ved en flertrinsproces, idet man som udgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller racemisk lacton med formel (V).: 7

DK 155317 B

O

Λ «» _ 05 jX ^ §'4 <v> η Γ-, XH=C-C-C-(CH0) -R'6 Y' il Ae 2 n O R5 hvori ln 4 Y' betegner hydroxy, acyloxy eller etherificeret hydroxy, X, R , 5 6 R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin- nummerering) enten kan være i trans-stilling eller i cis-stilling.

Flertrinsprocessen til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (II) omfatter, idet man går ud fra lactonen med formel (V), følgende trin: 20 a) reduktion af 15-oxogruppen (prostaglandin-nummerering) i lactonen med formel (V) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-oler, som har følgende formler (Via) og (VIb):

O O

25 Λ Λ L— x I4 w X R4 30 H Y· 'H CH=C-.C - |-(CH2)n-R6 HO H Rb H HO R5 (Via) (15S-ol) (VIb) (15R-ol) 4 5 6 hvori Y*, X, R , R , R ogn har den ovenfor anførte betydning, efterfulgt af fraskillelse af 15S-olen fra 15R-olen og, om ønsket, af dehydrohalogenering af de fraskilte alkoholer til opnåelse af en forbindelse med formel (Vila): 35 8

DK 155317B

Λ ( (Vila) ?4 H γ. a VV c-<ch2)n-R6 OH H kc R5 05 eller en forbindelse med formel (Vllb): Λ • «r

** "V

} [' (Vllb) 10 Jh*. t H Y1 A - C - S-(CH,) -R6 4\ k 2 n OH H r5 15 hvori Y'f R4r R5, R6 og n har den ovenfor anførte betydning.

Om ønsket kan reduktionen følge efter dehydrohalogeneringen. Reduktionen af 15-oxogruppen kan på passende måde udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dime-thoxyethan, dioxan eller benzen eller blandinger heraf, og 20 under anvendelse af f.eks. metal-borhydrider, i særdeleshed natrium-borhydrid, lithium-borhydrid, zink-borhydrid og natrium-tr imethoxyborhydr id.

Fraskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kro- 25 matografi, f.eks. silikagel-kromatografi, eller ved fraktioneret krystallisation. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, som f.eks. kan være et alkalisk metal- 30 amid, kalium tert.butylat eller anionen 0 , .

CH^-S —OH2 b) Omdannelse af en forbindelse med formlen (VIII): 35 9

DK 155317 B

O

(VIII) (I R2 R4

Hff^t"i"(cH2)n‘R6 R3 r 5 hvori Y',R,R,R, Aogn har den ovenfor anførte betydning, og 2 3 den ene af R og R betegner et hydrogenatom og den anden en 05 hydroxygruppe, til en forbindelse med formlen (IX): Λ Λ (ix) R"2 R4 « Υ» A-S - é-(CH2)n-R6 R"3 r5 hvori 4 5 6 A, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, Y" er en 2 3 etherificeret hydroxygruppe, og den ene af R" og R" er en etheri-10 ficeret hydroxygruppe, og den anden er et hydrogenatom.

Inden etheriseringen af forbindelsen med formel (VIII) til opnåelse af en forbindelse med formel (IX) foretages der, når Y' i forbindelsen med formel (VIII) betegner en acyloxy-gruppe, en hydrolyse , f.eks. ved mild behandling med et alkali, 15 til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII), hvori Y' be tegner en hydroxygruppe.

Etheriseringen udføres fortrinsvis med en vinylether med formlen ,0~Λ , hvori W betegner -O- eller -CH~-, i nærværelse ( >

\_W

af katalytiske mængder af f.eks. phosphoroxychlorid, jo-toluen-20 sulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silylether, f.eks. ved at omsætte en trisubstitueret chlorsilan i nærværelse af en acceptorbase (f.eks. en trialkylamin) af det dannede hydro-

DK 155317B

ίο genhalogenid, eller med en enolether, f.eks. ved reaktion i nærværelse af en sur katalysator med en 1,1-dialkoxy-cyclopentan eller-cyclohexan ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel, og ved at destillere den dannede alkohol til op-05 nåelse af blandede dialkoxyethere eller enolethere, afhængigt af den anvendte mængde katalysator eller af opvarmningstiden.

c) Reduktion af forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af et lactolderivat med formlen (X):

.OH

X

(x) ( R" 2 R4 - 9-(CH2>n-R6 R"3 r 5 10 hvori Y", &, r" r" 3^ r r 5/ r6 0g n har d.en ovenfor anførte betydning.

Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutyl-aluminiumhydrid eller natrium bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium-15 hydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom f.eks. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen eller blandinger heraf, ved under 30°C.

d) Eventuel deetherisering af forbindelsen med formel (X) til opnåelse af en forbindelse med frie 11- og 15-hydroxygrupper. Deetheriseringen kan udføres ved mild sur hydrolyse i et opløs- 20 ningsmiddel, der er blandbart med vand, med en opløsning af en mono- eller polycarboxylsyre.

Alle de forbindelser, der er nævnt under punkterne a) til d),kan være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger deraf.

25 Lactonen med formel (V) kan fremstilles i kun ét trin ved reak tion af et aldehyd med formlen (XI):

u DK 155317 B

o Λ Λ

-yl CHO

hvori Υ' har den ovenfor anførte betydning, med et halogenphosphonat med formlen (XII): R,0 ? f ? £ < „ _ _.

05 - C - CO - C -(CH„) -R6 (XIIJ

V (-) i5 2 n

R

hvori R, betegner lavere alkyl, og 4 d5 6 X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning.

Reaktionen kan på passende måde udføres i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tør benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 10 dimethylformamid eller blandinger heraf, og under anvendelse af en suspension af 1,1-1,2 molækvivalent af halogenphosphonatcarbanionen.

Når Y* i aldehydet med formel (XI) er en acyloxygruppe, kan det f.eks. være acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy eller p-phenyl-benzoyloxy. Når Y' er en etherificeret hydroxygruppe, kan den fx.

15 være en af de ovenfor nævnte.

Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af E.J. Corey et al., Ann. of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).

Halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII) kan fremstilles 20 ved at omsætte et halogenphosphonat med formlen (XIII): R η $ X R4 r> \ tis r ^P-C-C-C-(CH0) -R6 (XIII) R I II Ας 2 n b HOR5 hvori

Rjy X, R4, R^, R® og n har den ovenfor anførte betydning, med en ækvivalent af en base, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen 25 bestående af natriumhydrid, lithiumhydrid, calciumhydrid, et alkyl-

12 DK 155317 B

Halogenphosphonatet med formel (XIII) kan opnås ved halogenerin af et phosphonat med formlen (XIV): R. O S f ?4 _ 0>i-si-(cH2>n-E6 <XIV> DU HOR5 hvori R^, R4, R5, R6 og n har den ovenfor anførte betydning.

05 Halogeneringen kan udføres på konventionel måde, idet man går frem på i det væsentlige samme måde som ved halogenering af 3_ketoestere. Phosphonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. ifølge E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 9£, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88^, 56 10 (1966). Fortrinsvis fremstilles phosphonatet med formel (XIV) ved reaktion af lithiummethylphosphonat med en lavere alkylester af den eventuelt substituerede alifatiske syre. Når den alifatiske syre indeholder asymmetriske carbonatomer, er det muligt at anvende enten den racemiske syre eller en af dens optiske antipoder.

15 Den lavere alkylester af den egnede alifatiske syre kan frem stilles ved kendte fremgangsmåder. F.eks. kan ethyl-β-cyclobutyl-propionacet fremstilles ved at kondensere cyclobutylformiat med en forbindelse med formlen:

O

C2H5°. f - CH2 - COOC2H5 C2H5o/ 20 og derefter reducere det resulterende ethyl-β-cyclobutylacrylat med fx. Pd/C. Ethylesteren af γ-cyclobutylsmørsyre kan fx. fremstilles ud fra den tilsvarende ester af cyclobutyl-eddikesyre efter reduktion til alkohol og omdannelse til halogenid, ved malonsyntese, således som det er kendt inden for den organiske kemi, efterfulgt af 25 esterificering af den opnåede syre.

Estrene, fx. ethylestrene af de usbstituerede propionsyrer (fx. cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, 1-adamantyl- eller 2-norbornylpropionsyre) kan fremstilles, idet man går ud fra de - tilsvarende substituerede- eddikesyrer ved kendte fremgangsmåder, fe.

30 ved reduktion af de substituerede eddikesyrer til primære alkoholer, omdannelse ai 13

DK 155317 B

alkoholerne til mesylater og derefter til halogenider, og endelig ved reaktion med et cyanid, f.eks. et alkalisk cyanid, til opnåelse af nitrilerne af de substituerede propionsyrer, som dernæst omdannes til de substituerede propionestere ved inden for den organiske kemi sædvanlige 05 fremgangsmåder, α-methyleringen af enolaterne af ovennævnte estere, som kan opnås ved reaktion af estrene med lithium-diisopropylamid i tetrahydrofuran (ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet i Org. Synthesis, J50, 58 og i Tetrahedron Letters, 2425 (1973)) giver de α-methyl-substituerede estere af ovennævnte syrer, som eventuelt 10 kan opløses til de optiske antipoder til opnåelse af 2S-methyl- og 2R-methylderivatet. Yderligere methylering af ovenstående estere giver de α,α-dimethyl-substituerede estere af ovennævnte syrer.

Alternativt kan halogen-phosphonatcarbanionen me<^ formel (XII) fremstilles ved at omsætte en phosphonatcarbanion med formlen (XIVa): R o O H R-4 15 b >P-C“C-é-(CH9) -R6 (XIVa) <->ϋ r5 hvori

Λ C C

Rtø, R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, med en halogenerende forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af pyrrolidon- hydrotribromid (PHTB), dioxandibromid, N-chloracetamid, N-chlor-20 succinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromcaprolactam og N-iodsuccinimid.

Ved anvendelse af imiderne som halogenerende forbindelser fås carbanionen af halogenphosphonatet med formel (XII) direkte under anvendelse af kun én ækvivalent base; ellers ville det være nød-25 vendigt at anvende endnu en ækvivalent base for at opnå carbanionen af halogenphosphonatet.

14

DK 155317 B

Phosphonatcarbanionen med formel (XlVa) kan fås ved behandling af phosphonatet med formel (XIV) med én ækvivalent base, f.eks. natrium-,lithium eller calciumhydrid.

Halogen-lactonen med formel (V), hvori X betegner brom, kan også 05 fås ved en flertrins-fremgangsmåde, idet man går ud fra en lacton med formel (XV): Λ /Ί (XV)

Vi r4 H ^ CH=CH-C-C- (CH_) -R 6 γ. II 1 2 n OR5 hvori 4 5 6 Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, 10 hvilken lacton kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af E.J. Corey et al., Annals of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).

Denne flertrins-fremgangsmåde omfatter følgende trin: a') reduktion af lactonen med formel (XV) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-olerne med formlerne (XVIa) og (XVIb) : A Λ u ϋ ί , CH=CH-CV- å-(CH2)n-R6 OH Η ^ 5 H OH R 5 (XVIa) (15S-ol) (XVIb) (15R-ol) hvori Y' , R^, R^, og n har den ovenfor anførte betydning.

20 Reduktionen kan udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether og dimethoxyethan under anvendelse af f.eks. natriumborhydrid, zinkborhydrid eller lithiumborhydrid.

15

DK 155317 B

b') Halogenering af blandingen af de to 15R- og 15S-oler til opnåelse af en blanding af 13j,14j-dibromalkoholer med formlerne (XVIIa) og (XVIIb): Λ Λ P ) p 1 \ Er R4 Br R4 ?|7^CH-£h-C - ^-(CH2)n-R6 H CH-CH-PV- C-(CH2)n-R6

Br OH H Y Br H OH “5 05 (XVIIa) (15S-01) (XVIIb) (15R-01) hvori Y', R4, r5, r6 0g n har den ovenfor anførte betydning.

-Halogeneringen udføres i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af et halogeneret opløsningsmiddel, 10 f.eks. dichlormethan, dichlorethan, CC14 og en lineær eller cyklisk ether, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan eller blandinger heraf, under anvendelse af en molækvivalent halogenerende forbindelse eller et overskud af samme forbindelse, som f.eks. kan være Br2, dioxandibromid, pyrrolidonhydrotribromid.

15 c') Oxidation af blandingen af 13|,14j-dibromalkoholerne til opnåel se af et 13I,14j-dibrom-15-oxo-derivat med formlen(XVIII): Å /- (XVIII) (_ Br R 4 H^\,^CH-CH-C - C-(CH-) -R 6 Y S II i, 2“

Br 0 R b hvori Y', R4, r5, r6 og n har den ovenfor anførte betydning.

20 Oxidationen udføres ved en temperatur i intervallet fra -25°C

til stuetemperatur, under anvendelse af en dichlormethan- 16

DK 155317 B

opløsning af pyridin-chromanhydridkomplekset eller en svovlopløsning af chromanhydrid i acetone (Jones-reagens), eller et carbodiimid, idet der arbejdes i dimethylsulfoxid i nærværelse af en passende syre.

05 d') Dehydrohalogenering af 13 j,14|-dibrom-15-oxo-derivatet til opnåelse af halogenlactolen med formel (V), hvori X er brom. Dehydrohalogeneringen kan udføres under anvendelse af en organisk base f.eks. en tert.amin i et inert opløsningsmiddel, eller alternativt under anvendelse af en uorganisk base, f.eks. kaliumacetat i et opløs-10 ningsmiddel såsom methanol, ethanol eller lignende.

En yderligere alternativ fremgangsmåde til fremstilling af halogenlactolen med formel (V), hvori X er brom, er reaktion af lactonen "med formel (XV) i et etherisk vandfrit opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethoxyethan med en halogenerende for-15 bindelse såsom bromphenyltrimethylammoniumtribromid, og i særdeleshed pyrrolidon-hydrotribromid (1,1 - 1,3 molækvivalenter) til direkte opnåelse af 131,14j-dibrom-15-oxo-derivatet med formel (XVIII), som dernæst dehydrohalogeneres som beskrevet ovenfor, til opnåelse af halogenlactonen med formel (V), hvori X betegner brom.

20 Også ved de alternative fremgangsmåder til fremstilling af halo genlactonen med formel (V) kan alle forbindelserne være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger heraf.

Ved fremstillingen af halogen-lactonen med formel (V) i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder opnås både for-25 bindeiser, hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen;og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering},er i trans-stilling (geometrisk trans-isomere) og forbindelser, hvori nævnte atomer er i cis-stilling (geometriske cis-isomere), 30 De geometriske trans-isomere opnås i langt højere procentisk udbytte (92-95%), medens de geometriske cis-isomere opnås i langt lavere procentisk udbytte (5-8%).

De geometriske trans-isomere med formlen: 0 Λ «« ** / hb \ U X R4 H ^Iv.Voc-C-t! - (CEL·) -R6 17

DK 155317 B

kan let skelnes fra de geometriske cis-isomere med formlen: 0 Λ 9 : (Ί As ηΛ\ » Ϊ4 6 Y' C = C-C - C - (CH_) - R5 II As 2 n

Ha X R

ved at de to isomeres H -vinyliske protoner frembringer resonans ri i forskellige stillinger, og at den HA-vinyliske protons koblings-fis konstanter med H„-protonen er ret forskellige (hhv. 9 Hz for trans-isomeren og 10,2 Hz for cis-isomeren).

Under alle omstændigheder er både trans-isomerene og cis-isomerene mellemprodukter ved syntesen af 13,14-dehydro-prosta-glandinerne ifølge opfindelsen.

10 Lactolen med formel (II), hvori A betegner -C=C- kan også frem

stilles ved dehydrohalogenering af lactolen med formel (II), hvori X

A betegner -CH=0-, hvori X betegner brom, chlor eller iod. Dehydro-halogeneringen kan udføres i et aprot opløsningsmiddel fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dimethylformamid 15 og hexamethylphosphoramid, ved behandling med en base fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af kalium tert.butylat, et alkalimetal-amid og anionen CH^-SO-C^^

Af de mellemprodukter, der er nævnt i nærværende beskrivelse, antages følgende at være hidtil ukendte: 20 1) halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII); 2) lactolen med formel (II); 3) lactonen med formel (XIX): Λ ΓΊ A (xix) \ ?4

HfT>A-C-C-(CH,) -R6 Y1 h i / n O „ 5

18 DK 155317 B

hvori Y', A/ R4, R5, R6 og n har den ovenfor anførte betydning; 4) en forbindelse med formlen (XX): 0 Λ

H

Br R\'2 |4 6

H^v. CH-Ϊη - C - C-(CH-) -R

\ i 3K

Br R"' R

4 5 6 05 hvori Y', R' , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, 2 3 og den ene af R"1 og R"1 betegner hydroxy og den anden 2 3 hydrogen, eller R"1 og R"1 sammen danner en oxogruppe; 5) en forbindelse med formlen (XXI): R3

COOR

R” 2 R 4 C=C - C - 0-(CH0) -R6 (XXI) p 4.5 10 hvori R betegner hydrogen eller C-^-C^ alkyl, Y", R"2, R"2 , R4, R2, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, 3 og R er hydroxy, acetoxy, propionyloxy eller benzoyloxy.

Alle de mellemprodukter, der er nævnt under punkterne 1) til 5) er optisk aktive eller racemiske forbindelser.

15 Forbindelserne med formel (I) frembyder i forhold til naturlige prostaglandiner den fordel ikke at være substrater for enzymet 15-prostaglandin-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktivérer naturlige prostaglandiner, og de er ydermere karakteriseret ved en mere selektiv biologisk virkning.

19 DK 155317 B

Forbindelserne med formel (I) inhiberer endvidere enzymets anvendelse af naturlige prostaglandiner som substrat.

Under anvendelse af 15-hydroxy-prostaglandin-dehydrogenase udvundet af menneske-placenta viste in vitro tests udført med f.eks.

05 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a (5c-9a,11a,15S- trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre), at medens inhiberingen med hensyn til PGE2 er af en ikke-konkurrerende art (K^ =468 μΜ), bliver inhiberingen delvis konkurrerende med hensyn til PGF2a (K^ = 152 μΜ).

10 Den samme forbindelse (13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18- trinor-PGF2a) sammenlignedes med PGF2a og med den olefine analog 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13-diensyre (17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a) ved følgende in vitro tests: marsvine-ileum test, rotte-uterus test, rottemave- 15 fundus. Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel, hvori aktiviteten af PGF^arbitrært er tillagt værdien 1 ved alle tests. De tre tests henfører til bestemmelsen af den spasmogene aktivitet.

Marsvine- Rotte- Rottemave- 20 Forbindelse ileUItl uterus fundus PGF2a 1 1 1 17-cyclohexyl-20,19-18- 0,60 3,23 1,86 trinor-PGF2a 13.14- dehydro-17-cyclo- 25 hexyl-20,19,18-trinor- 0,17 15,7 1,96 PGF2a ,

13.14- dehydro-17-cyclo- I

hexyl-20,19,18-trinor- I

PGF2a-methylester 0,05 6,8 0,2b_J

3q Til marsvine-ileum testen anvendtes et 10 ml termostatbad fastholdt ved 35°C indeholdende en ileum fra et hanmarsvin under et stræk på 0,5 g og carboxygeneret i en "Tyrode"-opløsning. Man lod opløsningen stabilisere sig i 30.minutter, før forbindelserne testedes Udslaget optegnedes ved hjælp af en isotonisk frontal vægtstang, der 35 var lang nok til at forstærke udslaget 4,5 gange.

Til rotte-uterus testen anvendtes et 10 ml termostatbad fastholdt på 29°C, hvori østrogenerede rotte-uteri under et stræk på 0,5 g carboxygeneredes i en "Dejalon"-saltopløsning. Man lod forsøgs- 20

DK 155317 B

des. Udslaget måltes under anvendelse af en isotonisk frontal vægt-stang, der var lang nok til at forstærke udslaget 4,5 gange.

Rottemave-fundus testen udførtes på følgende måde: der anvendtes han-albinorotter af Sprague-Dawley stammen, som vejede 200 - 250 g.

5 Mave-fundusstrimmelen fremstilledes ifølge Vane (J.R. Vane, Brit. J. Pharmacol. 12, 344, (1957)). Strimmelen anbragtes i et 10 ml organbad indeholdende "Tyrode"-opløsning luftet med en blanding af O2 og CC>2 (95 : 5%) . Kontraktionerne af strimmelen optegnedes under anvendelse af en isotonisk frontal vægtstang, som under de foregående 0 tests.

Af sammenligningen af aktiviteterne i de tre in vitro tests fremgår det klart, at uafhængigt af arten af de anvendte dyr opnåedes der en bemærkelsesværdig forøgelse af virkningen selektivt på mio-metrium, ligesåvel som der registreredes en formindsket effekt på 5 musklerne i det gastroenteriske apparat, dvs. en formindskelse af de gastrointestinale bivirkninger, som altid er til stede, når naturlige prostaglandiner indgives. I realiteten viser sammenligningen af forholdene uterus/ileum og uterus/mave-fundus, at de nævnte forhold er meget mere gunstige, når 13,14-dehydro-analogerne anvendes: 0 Forbindelse Uterus/ileum Uterus/mave-fundus PGF2a 1 1 17-cyclohexyl-20,19,18- 5,4 1,7 trinor-PGF2a 13.14- dehydro-17-cyclo- 91 8 5 hexyl-20,19,18-trinor-PGF2a 13.14- dehydro-17-cyclo- hexyl-20,19,18-trinor- PGF2a-methylester 136 27 13.14- dehydro-forbindelsernes virkningsselektivitet på miometrium 0 og på forplantningsapparatet vises også ved den bemærkelsesværdige forøgelse af den luteolytiske aktivitet i den drægtige rotte ved drægtighedens 9. - 10. dag. Konkret vil dette sige, at hvis den luteolytiske aktivitet af PGF2a tillægges en arbitrær værdi på 1, må den luteolytiske aktivitet af 17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a 5 tillægges værdien 30, og den luteolytiske aktivitet af 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a tillægges værdien 200. Desuden er forbindelserne med formel (I)t f.eks. 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2 i stand til, når de testes over for PGF2 på

21 DK 155317 B

Forbindelsen 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a og dens methylester, samt 13,14-dehydro-17-(2'-nor-bornyl)-20,19,18-trinor-PGF2a og 13,14-dehydro-17-(1'adamantyl)-20,19,18-trinor-PGF2a ifølge opfindelsen sammenlignedes med forbindelsen 05 13,14-dehydro-PGF2a (dansk patentansøgning nr. 1935/73) og med PGF2a med hensyn til abortfremkaldende virkning.

-i————--——— -— -

Forbindelse Antal ahorter/antal rotter PGF2a 0/20 13.14- dehydro-PGF2a 5/20 10 13,14-dehydro-17- cyclohexyl-20,19,18- trinor-PGF2a 20/20 13.14- dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18- 15 trinor-PGF2a-methylester 20/20 13.14- dehydro-17- (2'-nor-bornyl)-20,19,18- trinor-PGF2a 18/20 13.14- dehydro-17- 20 (1'-adamantyl)-20,19,18- trinor-PGF2a 20/20

Antallet af hborter bestemtes på følgende måde.

Den estrale cyklus hos jomfru-rotter, der vejede 200 til 250 g, fulgtes ved vaginal udskrab i adskillige dage. På proestrus-dagen 25 anbragtes hunnerne i bure med frugtbare hanner og parring bekræftedes ved fund af spermatozoer i vaginal udskrab den efterfølgende morgen Denne dag betegnedes som graviditetens første dag. Graviditeten bekræftedes 9.-dagen ved laparatomi under etheranæstesi og antallet og stillingen af foetus i de to uterushorn registreredes.

30 Grupper på '20 rotter behandledes med testforbindelserne. Disse administreredes subkutant i en dosis på 2000 mikrogram per kg legemsvægt på graviditetens 9. og 10. dag. Autopsi foretoges på dag 20 og antallet af levende og døde foetus, placentae og resorberende foeto-placentale enheder registreredes. Aborten betragtedes som "komplet", 35 når uterus var tom.

Tilstedeværelsen af blot én placental rest betragtedes som graviditet. Som det fremgår af tabellen, var forbindelserne ifølge nnf i nrlol con naacfan 1 o fnT H cf-iPnd 1 ΓΓ OCT 13.14 —d eh VdrO—

22 DK 155317 B

17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a og dens methylester udviste samme effektivitet (20 fuldstændige aborter på 20 gravide rotter) selv ved en dosis på 400 mikrogram oer kg.

Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt 5 eller på intravenøs eller intra-uterin (extra-amniotisk eller intra-amniotisk) måde, ved rektale suppositorier eller ved inhalering.

De kan f.eks. indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning med en hastighed på 0,01 til 10, fortrinsvis 0,05 til 1, ug/kg legemsvægt pr. minut.

0 Midlerne kan fremstilles ved sædvanlige metoder og kan f.eks.

være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller i flydende form, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner .

Som eksempler på forbindelser, der kan tjene som bæremidler el-5 ler fortyndingsmidler kan nævnes vand, gelatine, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.

Opfindelsen belyses ved de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 6-21 illustrerer fremstillingen af de omhandlede 0 forbindelser, mens eksempel 1-5 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialerne, og hvori forkortelserne "DIOX", "DMSO", "THF" og "DIBA" refererer til -henholdsvis dioxanyl, dimethylsulfoxid, tetra-hydrofuran og diisobutylaluminiumhydrid.

DK 155317 B

23

Eksempel 1

Til en opløsning af 13,1 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 200 ml tetrahydrofuran sattes 27,28 g pyrrolidon-2-hy-drotribromid (PHT). Reaktionsblandingen fik lov at henstå natten over 05 under omrøring. Bundfaldet, der udskilte, frafiltreredes, THF'en af-dampedes under vakuum (badtemperatur under 30°C), og remanensen opsamledes i ethylether, der vaskedes til neutral.

Efter tørring og afdampning af etheren kromatograferedes remanensen pi silikagel, elueredes med cyclohexan-ethylether til opnael-10 se af 9,32 dimethyl-(1-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat. Brom: fundet 23,18, beregnet 23,42.

Eksempel 2 a) Under inaktiv luft opvarmedes 72 mg NaH (80% dispersion i 15 mineralsk olie) i 3 ml DMSO under omrøring til 60°, til der ikke udvikledes mere hydrogen.

Opløsningen afkøledes til 10-12° og fortyndedes med 20 ml benzen. I løbet af en 15 minutter periode tilsattes dråbevis en opløsning af 0,75 g dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-phosphonat. Ef-20 ter omrøring i 30 minutter mere, tilsattes en opløsning af 0,7 g 5β-formyl-2a,4oi-dihydroxy-cyclopentan-10i-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat i 15 ml benzen. Efter 30 minutter fortyndedes den med 30 ml benzen og 30 ml af en 5% vandig opløsning af NaH^PO^. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutral, tørredes og opløsningsmidlet 25 afdampedes. Efter kromatografisk rensning på silikagel (eluerings-middel CH^C^-ether 90:10) og omkrystallisation fra ethylether, opnåedes 0,82 g 5p-(2,-brom-3,-oxo-5,-cyclohexyl-pent-l,-trans-l,-enyl)-2of,4a-dihydrQxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 155-157°C.

30 b) Til en suspension af 104 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 30 ml benzen sattes dråbevis en opløsning af 904 mg dimethyl-(2-oxo-4-cycl'ohexyl)-butyl-phosphonat i 10 ml benzen og omrørtes i 1 time. En geléagtig suspension dannedes hvortil der sattes - på en gang -614 mg findelt N-brom-succinimid. Efter 15 minutters omrøring 35 tilsattes en opløsning af 1,05 g 5p-formyl-2cf,4of-dihydroxy-cyclopen-tan-la-eddikesyre-^-lacton-4-p-phenylbenzoat i 20 ml benzen. Blandingen omrørtes i 20 minutter og fortyndedes dernæst med 20 ml 6% van- 24

DK 155317 B

dig NaH^PO^. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutral, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning.

Efter rensing pi silikagelkolonne opnåedes 1,17 g 5p-(2'-brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-05 droxy-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.

c) En opløsning af 2,6 g 5p-hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-la-eddikesyre-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 38 ml benzen-DMSO (75:25) omsattes med 4,6 g dicyclohexylcarbodiimid og 7,5 ml af en opløsning af trifluoracetat og pyridin (2 ml pyridin - 1 ml trifluor-10 eddikesyre i 25 ml benzeniDMSO 75:25).

Efter 3 timers forløb destrueredes det overskydende reagens ved reaktion med 2,8 g oxalsyre i 6 ml methanol og der fortyndedes dernæst med 80 ml vand og 80 ml benzen. Efter filtrering vaskedes filtratet til neutralitet, tørredes og koncentreredes under vakuum til 15 15 ml (aldehydopløsning).

Til en suspension af 334 mg 80% natriumhydrid i 80 ml benzen sattes dribevis en opløsning af 3,92 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 15 ml benzen. Dette omrørtes i 2 timer, hvorefter aldehydopløsningen tilsattes. Efter yderligere omrøring i 20 minut-20 ter filtreredes blandingen, og filtratet vaskedes med 5% NaH^PO^ og natriumchlorid til neutralitet og inddampedes til tørhed. Efter krystallisation fra hexan opnåedes 2,38 g 5p-(3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-γ-lacton- 4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 104-106°C.

25 2 g af denne forbindelse opløstes i 20 ml dimethoxyethan og 40 ml ethylether og sattes dråbevis til 250 ml 0,0511 zinkborhydrid i ethylether. Efter 30 minutters forløb destrueredes det overskydende reagens med 2N svovlsyre. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutralitet og inddampedes til tørhed til opnåelse af 2,1 g rå 30 5β-(3'(S,R)-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-di- hydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat.

Denne forbindelse opløstes i 30 ml vandfri THF og omsattes med 4,78 g pyrrolidon-2-hydrotribromid, linder konstant omrøring og ved stuetemperatur natten over. Den fortyndedes med 120 ml ethylether, 35 filtreredes, og filtratet vaskedes med mættet ammoniumsulfat til neutralitet. Efter tørring over MgSO^ inddampedes det i vakuum på et vandbad under 40°C. Det rå 5β-(1 '^2 '/-dibrom-3' (S,B)-hydroxy-5' - 25

DK 155317 E

cyclohexyl-pentanyl) -2or, 4a-dih.ydroxy-cyclopen.tan- la-eddikesyre-γ-lacton-4-p-phenylbenzoat (ca. 3 g) opløstes i 150 ml acetone, afkøledes til 0° og oxideredes ved tilsætning af 8,2 ml Jones-reagens.

Efter 5 minutters forløb fortyndedes med 7 volumen benzen og vaske-05 des til neutralitet med en mættet ammoniumsulfatopløsning, tørredes over RgSO^ og koncentreredes under vakuum til % volumen. Derpå tilsattes 2,5 ml triethylamin, og blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Blandingen vaskedes med 40% citronsyreopløsning (3 gange 8 ml), derefter med ammoniumsulfat til neutralitet, tørredes 10 og inddampedes til opnåelse af 2,6 g af det rå produkt, som krystalliseredes fra ethylether til opnåelse af 1,2 g 5p-(2,-brom-3,-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1*-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy~cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.

15 Eksempel 3

En opløsning af 53-(2,-brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l,-trans-1'-enyl)2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat (2 g) i 20 ml dimethoxyethan og 80 ml ethylether hældtes på en 0,14M ZnCBH^^ etherisk opløsning (150 ml).

20 Efter 30 minutters forløb var den transenone lacton fuldstændig reduceret. En mættet vandig natriumchloridopløsning tilsattes for at sønderdele overskydende reagens, dernæst 2N H^SO^ for at indstille blandingen til pH-værdi 3,5.

Den organiske fase vaskedes til neutral og inddampedes til tør-25 hed. Remanensen kromatograferedes på 100 g silikagel, hvilket ved eluering med cyclohexan-ethylacetat 80:20 og dernæst 60:40 gav henholdsvis 1,245 g 5p-(2,-brom-3,S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-1’-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat, smeltepunkt 124-126°C og 0,485 g af den tilsvarende 30 3'R-hydroxyepimer, smeltepunkt 177-179°C.

Eksempel 4

En omrørt opløsning af 0,9 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-1’-trans-11-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-eddike-35 syre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 30 ml vandfri methanol behandledes med 210 mg E^CO^ ved stuetemperatur i 4 timer og neutraliseredes dernæst ved tilsætning af 15% vandig eddikesyre. Methanolen fjerne- 26

DK 155317 B

des under vakuum og remanensen deltes mellem ethyleacetat og 10% vandigt natriumchlorid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutralitet, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af den fri dihydroxy-lacton [M+m/e 388,386]. Til en opløsning af denne 05 forbindelse i 20 ml vandfri benzen sattes 0,35 g 2,3-dihydropyron og en opløsning i benzen af 2,5 mg p-toluen-sulfonsyre. Blandingen holdtes ved stuetemperatur i 3 timer, vaskedes dernæst med 3% vandigt kaliumcarbonat og dernæst med vand til neutralitet. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferedes remanensen på silika-10 gel og elueredes med cyclohexan-ethylacetat-pyridin 80:20:0,1 til dannelse af ren 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1' -enyl)-2a,4ci-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-3' S—4or— bis-THP-ether. Til en omrørt opløsning af denne forbindelse (0,57 g) i toluen, afkølet til -60°C, sattes en 0,5 M opløsning af DIBA i Ιοί 5 luen (4,4 ml) over et tidsrum på 15 minutter. Omrøring opretholdtes i 30 minutter, reaktionsblandingen behandledes dernæst med 2N-isopro-panol i toluen og opvarmedes efter 10 minutter til 0-2°C og behandledes med 1 ml vand, 2 g vandfrit natriumsulfat og 2,5 g celite og filtreredes dernæst. Filtratet inddampedes til tørhed under vakuum 20 til dannelse af 0,57 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-2cr,4of-dihydroxy-cyclopentan-10i-ethanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-ether, M+-H20 = m/e 540,438. Pi analog måde udgående fra den i eksempel 3 opnåede 3'R-hydroxy-epimere lacton opnåedes den 3'R-hydroxy-epimere lactol-3'S,4-bis-tHP-ether [M+-H20 = m/e 25 540,538].

Eksempel 5

En opløsning af 5β-(2*-chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton 30 (0j3 g), opnået ved en fremgangsmåde, der er analog med den i eksem pel 1-4 beskrevne, i vandfri benzen, omsattes med 0,4 g l,4-diox-2-en og 4 mg vandfri p-toluensulfonsyre i 3 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskedes med 5% kaliumcarbonat og med vand til neutralitet, tørredes og inddampedes til tørhed til dannelse af 0,4 g 35 5β-(2'-chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans-1’-enyl)-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-eddikesyre-y-lacton-3,4'-bis-DIOX-ether.

Denne forbindelse reduceredes med DIBA iht. den i eksempel 4 beskrev- 27

DK 155317 E

ne fremgangsmåde til opnåelse af 5β-(2'-chlor-3'S~hydroxy-5'-cyclo-pentyl) -pent-1 ' -trans-1' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-etha-nal-y-lactol-3',4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 486,484.

05 Eksempel 6

Under en nitrogen atmosfære opvarmedes en opslæmning af 80% NaH (dispersion i mineralsk olie) (0,48 g) i tør DMSO (12 ml) under omrøring ved’‘60°C intil der ikke udvikledes mere hydrogen (ca. 3 timer). Den i omrørte blanding af methylsulphinylcarbanid, CH^SOCH^ ^ ^ 10 afkøledes ved 5-8° og behandledes med krystallinsk triphenyl-(4-carb-oxybutyl)-phosphoniumbromid (3,42 g), og omrøringen fortsattes, indtil denne forbindelse var fuldstændigt opløst. Den dybt orangerøde (-) opløsning af ylidet: (CgHj-^-P-CH-iCH^g-CO^ J behandledes dernæst 15 med en opløsning af 5p-(2’-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l’- trans-11-enyl)-2a,4ci-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3',4-bis-THP-ether (0,6 g) i tør DMSO (8 ml). Efter omrøring natten over under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur fortyndedes reaktionsblandingen · med vand (20 ml) og den alkaliske fase ekstraheredes gen-20 tagne gange med ether for at fjerne triphenylphosphoxidet; de ethe-riske ekstrakter forenedes, modstrøms-vaskedes med 0,5N NaOH og kasseredes. De alkaliske vaskevæsker forenedes med den originale alkaliske fase, gjordes sur til pH-værdi 4,8 og ekstraheredes gentagne gange med ethylether-pentan 1:1. De forenede organiske ekstrakter 25 vaskedes med mættet (NH^^SO^-opløsning, tørredes på Na^SO^ og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,55 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-fcrinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether (u)-trinor-17-cyclohexyl-13, l4-dehydro-PGF2ci-ll, 15-bis-TSDP-ether), en olie med [a]^ = -7,8°. Under tilsvarende betingelser og 30 gående ud fra den 15-epimere lactol: 5p-(2t-brom-3'R-hydroxy-51-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3',4'-bis-THP-ether opnåedes produktet 5c-9a,lla, 15R-trihydroxy-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre- 11,15-bis-THP-ether (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-15~epi-35 PGF^-bis-THP-ether), [α]β = +4° (CHClg).

Hver for sig opløstes 250 mg af hver af de to forbindelser i 12 ml acetone og tilbagesvaledes med 0,2N oxalsyre (10 ml) i 3 timer.

28

DK 155317 B

Acetonen, afdampedes, og de vandige faser ekstraheredes med ethylacetat. De organiske ekstrakter fra hvert produkt forenedes, tørredes på Na^SO^ og ethylacetatet fjernedes med vakuum.

De resulterende rå produkter kromatograferedes på afsyret sili-05 kagel (12 g) fortyndet med methylenchlorid indeholdende 15% ethylacetat og dernæst 20% ethylacetat, hvilket gav henholdsvis 151 mg 5 c-9ci,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a), [ajg^o = +78° (EtOH) og 142 mg 5c-9or,llor,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo-10 hexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro- 15-epi-PGF2a), [<x]D = +17,6° (EtOH).

Eksempel 7 I fugtfrit rum og under nitrogen-atmosfære sattes ved 5-10°C en 15 opløsning af triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (2,66 g) i 5 ml tør DMSO under omrøring til en suspension i DMSO af carban-ionen CH^SOCH^ ^ opnået ved opvarmning ved 60° i 3 timer af suspensionen af 0,365 g 80% NaH i 10 ml tør DMSO. Til den mørkerøde opløsning af ylidet sattes dernæst 5 ml DMSO-opløsning af 425 mg 5β-20 (21-chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1’- enyl)-20i,4oi-dihydroxy-cyclopentan-lor-ethanal-y-lactol-3' ,4-bis-DIOX-ether. Reaktionsblandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur.

Efter fortynding med vand ekstraheredes den med ethylether for at fjerne triphenylphosphoxidet. De etheriske ekstrakter modstrømsva-25 skedes med fortyndet alkali (0,5N NaOH) og kasseredes dernæst. De forenede vandige alkaliske fraktioner syrnedes til pH-værdien 4,8 med 2N svovlsyre og ekstraheredes med en 1:1 blanding af pentan: ethylether.

Disse ekstrakter vaskedes indtil neutral, og opløsningsmidlet 30 afdampedes, hvilket gav 0,428 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-'bis-DlOX-ether. 0,128 g af dette produkt deacetaleredes ved metoden beskrevet i eksempel 6, hvilket efter kromatografering på afsyret sili-kagel fortyndet med C^C^-ethylacetat 70:30 gav 62 g 5c-9a, 11a, 15S-35 trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en- 13-ynsyre (ui-trinor-17-cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-13,l4-dehydro-PGF2q) [a]D = +13° (EtOH).

DK 155317 B

29

Eksempel ‘8

Under inaktiv luftformig atmosfære sattes til en opløsning af afkølet (ca. 12-14°C) triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (3,1 g) i DMSO en opløsning af kalium tert-butoxid (1,58 g). Omrø-05 ringen fortsattes, indtil en kraftigt farvet opløsning af ylidet var opnået, dernæst tilsattes 0,573 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5' -cyclohexyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-ether opløst i en minimal mængde tør DMSO. Realktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, an-10 bragtes dernæst på et isbad og fortyndedes med et lige så stort volumen vand. Den alkaliske vandige fase ekstraheredes med ethylether for at fjerne (C^H,. )^=0. De etheriske ekstrakter raodstrømsvaskedes med N NaQH og kasseredes dernæst.

De vandige alkaliske faser forenedes, syrnedes til pH-værdi 5 15 og ekstraheredes med ethylether-pentan 1:1, hvilket gav 0,52 g 5c- 9a,11a,ISB-trihydroxy-ie,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether.

En opløsning af 0,25 g af denne forbindelse i 6 ml tetrahydro-furan tilbagesvaledes i 3 timer med 5 ml 0,2N oxalsyre. THP'en fjer-20 nedes med vakuum, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter vaskedes indtil neutral med en mættet (NH^I^SO^-opløsning, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Remanensen kromatograferedes på kiselsyregel (9 g) elueret med CH2C12 og med CH2Cl2-ethylacetat 75:25, hvilket gav 120 mg 5c-25 9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre (u)-trinor-l6S-methyl-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a), [a]D = +14° (EtOH).

Eksempel 9 30 Ved at anvende fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 7 og 8 ved omsætning af en DMS0-opløsning af ylidet af triphenyl-(4-carboxy~ butyl)-phosphoniumbromid (6 mol) med et mol af 2a,4a-dihydroxy-cy-clopentan-la-ethanal-y-lactolen af en 3',4-bis-tetrahydropyranylether udvalgt blandt: 35 5 β-(21-brom-31S-hydroxy-4'S-methyl-51-cyclohexyl-pent-l'-trans- l'-enyl)-3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 5 β—(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'- 30

DK 155317 B

trans-1'-enyl)-3' ,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 5β-(2 *-brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1' -enyl)-3' ,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 5β-(2'-brom-3'R-hydroxy-4*R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-05 11 -enyl)-3,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; opnåedes 11,15-bis-THP-etherne af de tilsvarende prost-5-en-13-ynsyrer, som dernæst deacetaleres til dannelse af henholdsvis: 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [of]jj = +14° (CHCl^); 10 5c-90t,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6R- methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +16° (CHCl^); 5c-90i,ll0t,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +12° (CHCl^); 5c-9a,ll0i,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6R-15 methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +11° (CHCl^).

På lignende måde udgående fra en af 3',4-bis-acetaletherne af de nedenfor anførte 20i,4a-dihydroxy-cyclopentan-l0f-ethanal-y-lac-toler: 5β-(2 *-brom-3 * S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-1'-trans-1*-enyl)-20 3',4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 558,556; 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-(1’-adamantyl)-pent-1'-trans-1’-enyl)-3* ,4-bis-DIOX-ether, [α]β = 12° (CHC^); 5β-(2*-brom-3* S-hydroxy-61-cyclohexyl-hex-1*-trans-1'-enyl)-3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 556,552; 25 5β-(2*-brom-3'S-hydroxy-4*-cyclohexyl-but-1'-trans-1*-enyl)- 3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 526,524; 5β-(2*-brom-3* S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1*-trans-1*-enyl)-3*,4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 516,514; 5β-(2'-brom-3 * S-hydroxy-5 *-cyclopentyl-pent-1*-trans-1*-enyl)-30 3*,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 526,524; 5β-(2* -brom-3'S-hydroxy-4'R-raeth.yl-5* -cyclopentyl-pent-1* -trans-1'-enyl)-3',4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 544,542; 5β-(2*-brom-3* S-hydroxy-4*-(1'-adamantyl)-but-1’-trans-1'-enyl)-3',4-bis-THP-ether, [a]^ = -2° (CHClg); 35 opnåedes 11,15-bis-acetaletherne (11,15-bis-DIOX-ethere eller 11,15-bis-THP-ethere) af de tilsvarende prost-13-ynsyrer, der dernæst deacetaleredes til dannelse af de følgende frie syrer:

DK 155317 E

31 5c-90i ,ΙΙοί, 15S-trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cycloheptyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +22° (EtOH); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(1'-adamantyl)-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +19° (CHCl^); 05 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-I9,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en- 13-ynsyre, [aj^ = +18°; [a]365° ” +44° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +18°; = +38° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor~l6-cyclopentyl-10 prost-5-en-13-ynsyre, [α]^ = +19° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +20° (EtOH); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-l6R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +29° (CHCl^); 15 5 c-9a,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-(1'-adamantyl)- prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +21° (CHCl^)·

Eksempel 10

Til en omrørt opløsning af ylidet opnået ved behandling af en 20 opløsning af triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (2,4 g) i tør DMSO (8 ml) med 1,21 g kalium-tert-butoxid afkølet til 5-8° under inaktiv luft, sattes 0,42 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5’-(2'-nor-bornyl)-pent-l1-trans-1’-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-etha-nal-y-lactol-3',4-bis-DIOX-ether. Efter omrøring i 8 timer ved stue-25 temperatur fortyndedes blandingen med vand (13 ml) og efter ekstraktion af den alkaliske opløsning med ethylether for at fjerne tri-phenylphosphoxidet, modstrømsvaskning af de etheriske ekstrakter med 0,5N NaOH og kassering af den etheriske fase syrnedes de forenede vandige faser til pH-værdi 4,6. Efterfølgende ekstraktion med ethyl-30 ether-pentan 1:1 gav 0,39 g 5c-9a,11a,15S~trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-nor-bornyl)-prost-5-en-13-ynsyre-11,15S-bis-DI0X-ether. 100 mg af denne forbindelse deacetaleredes i acetone -0,2 N oxalsyre, hvilket gav 48 mg U)-trinor-17-(2' -nor-bornyl)-13, l4-dehydro-PFG2cf, [α]β = +19° (EtOH).

35 32

DK 155317 B

Eksempel 11

En opløsning af 0,395 g 5β-(2,-chlor-3,S-hydroxy-4,S-methyl-5,-cyclopentyl-pent-1*-trans-1’-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3',4-bis-THP-ether i 4 ml DMSO omsattes med en op-05 løsning af ylidet opnået ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 gående ud fra 0,34 g NaH (80% dispersion i mineralsk olie), 9 ml DMSO og 2,4 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid. Reaktionsblandingen fik lov at henstå i 8 timer ved stuetemperatur og i 2 timer ved 38°C.

10 Den afkøledes dernæst og fortyndedes med 13 ml vand, og eks- traheredes med benzen-ethylether 70:30 for at fjerne triphenylphos-phoxidet. Den organiske ekstrakt modstrømsvaskedes med 0,8N NaOH og kasseredes. De vandige alkaliske fraktioner forenedes, syrnedes til pH-værdi 4,6 og ekstraheredes med ether-pentan, hvilket gav 0,34 g 15 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-cyclopentyl-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-ll,15“bis-THP-ether.

Da 0,17 g af denne forbindelse deacetaleredes i THP-0,2N oxalsyre opnåedes 98 mg iu-trinor-17-cyclopentyl-l6S-methyl-13,l4-dehydro-PGF2o;, [a]D = +16° (EtOH).

20

Eksempel 12

En opløsning af 0,34 g 5β—(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1*-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-y-lac-tol i 5 ml trimethylorthoformiat og 25 ml benzen opvarmedes med 1,9 25 g p-toluensulfonsyre i 2 timer ved 40°C. Dernæst tilsattes 30 mg vandfri kaliumcarbonat og der omrørtes i 10 minutter, hvorefter materialet overførtes til en skilletragt, vaskedes med 8% NaHCO^ og med vand til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed.

Remanensen af 5β-(2 *-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-30 trans-1'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-'y-lactolmethyl- ether tørredes grundigt og opløstes i 3 ml DMSO. Denne opløsning sattes til en opløsning af 150 mg kalium tert-butoxid i DMSO. Efter 3 timers forløb ved s tuetemperatur fortyndedes den med vand og ekstraheredes med ethylether til opnåelse af 0,24 g 5β—(3*-hydroxy-5- 35 cyclohexyl-pent-1*-ynyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-y- lactol-methylether, der deacetaleredes med acetone og 0,2N oxalsyre (10 ml -8 ml i 2 timer, tilbagesvaling), hvilket gav 0,24 g 5β-(3’8-hydroxy-5-cyclohexyl-pent-l1 -ynyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-y-lactol.

DK 155317 B

33

En opløsning af denne forbindelse i DMSO forenedes med en opløsning af ylidet af triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid fremstillet ud fra NaH (80% dispersion i mineralsk olie, 150 mg), 5 ml DMSO og 1,1 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid. Re-05 aktionsblandingen omrørtes i 45 minutter og fortyndedes dernæst med vand. Triphenylphosphoxidet ekstraheredes med ethylether, der mod-strømsvaskedes med 0,8N NaOH. De forenede alkaliske faser symedes med 2N svovlsyre til pH-værdi 4,8 og ekstraheredes med ethylacetat-pentan 1:1.

10 Efter perkolering gennem en kiselsyrekolonne opnåedes 0,21 g U)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a, [α]^ = +23,9°, = 78,1° (EtOH).

Eksempel 13 15 0,53 g 5β-(2'-chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans- 1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-lOi-ethanal-y-lactol-3’,4-bis-DlOX-ether i 8 ml acetone og 8 ml 0,2N oxalsyre tilbagesvaledes 1 time og 30 minutter. Efter afdampning af acetonen i vakuum og ekstraktion med ethylacetat opnåedes 0,36 g 5β-(2'-chlor-3'S-hydroxy-20 5’-cyclopentyl-pent-1’-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan- lof-ethanal-v-lactol.

Ved behandling med 3 mg p-toluensulfonsyre i benzen og 3 ml me-thylorthoformiat under betingelserne beskrevet i eksempel 12 opnåedes 0,34 g lactolmethylether.

25 Under nitrogen opvarmedes en opløsning af 90 mg 80% NaH i mine ralsk olie i 4 ml DMSO ved 60°C i 3 timer, indtil alt hydrogen var udviklet. Til den afkølede opløsning af carbanionen CH^-SO-OB^ ^ opnået på denne måde sattes en opløsning af ovennævnte lactol-methyl-ether i 1,5 ml DMSO. Denne fik lov at henstå i 12 timer ved stuetem-30 peratur og opvarmedes dernæst i 2 timer til 40°C, afkøledes og fortyndedes med vand. Den ekstraheredes dernæst med ethylether.

De organiske faser vaskedes til neutral, tørredes og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning, hvilket gav 0,29 g 5β-(318-hydroxy-5' -cyclopentyl-pent-1' -ynyl)-cyclopentan-2o(,4oi-dihydroxy-35 la-ethanal-y-lactol-methylether.

Denne forbindelse deacetaleredes med THF 0,2N oxalsyre under tilbagesvaling, hvilket gav 0,24 g af den frie lactol, der dernæst 34

DK 155317 B

omsattes med 2,5 molækvivalent af ylidet af 5-triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid i DMSO, hvilket efter kromatografering på kiselsyregel gav 0,21 g ui-trinor-17-cyclopentyl-13,lA-dehydro-PGI^* [α]β = +20° (EtOH).

05

Eksempel 14

En opløsning af U)-trinor-17-cyclohexyl-13, l4-dehydro-PGF2a“ 11,15-bis-THP-ether-propylester (0,15 g) i acetone (10 ral) tilbage-svaledes med 0,2N vandig oxalsyre (8 ml) i 1 time og 30 minutter.

10 Acetonen fjernedes i vakuum, og den vandige fase ekstraheredes gentagne gange med ether.

De forenede organiske lag vaskedes til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed, hvilket efter kromatografisk rensning på silika-gel under anvendelse af methylenchlorid-ethylacetat 80:20 som elue-15 ringsmiddel gav iu-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a“propyl- ester (Olp = +19° (CHC^), 95 mg).

Eksempel 15

En opløsning af 0,28 g m-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-20 PGF^-11,15-bis-THP-ether i tør pyridin (1,8 ml) behandledes med 145 mg propionanhydrid natten over ved stuetempratur. Reaktionsblandingen deltes mellem ethylether og en 30% vandig opløsning af citronsyre.

De organiske faser forenedes, vaskedes til neutral og inddampedes til tørhed. Den resulterende U)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-25 PGF2a“9-propionat-ll,15-bis-THP-ether deacetaleredes dernæst i ace- tone-0,2N oxalsyre, ekstraheredes med ethylacetat, og reaktionsproduktet kromatograferedes pi kiselsyregel (10 g:g syre) elueret med cyclohexan-ethylether, hvilket gav 185 mg io-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF20;-9-propionat, [a]^ = +1° (CHCl^).

30

Eksempel 16

Til en opløsning af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2ff (0,510 g) i 25 ml af en blanding af ethanol og vand (1:1) afkølet i et bad af is og vand sattes en ækvivalent mængde (13 ml) af 35 0,1 normal vandig natriumhydroxidopløsning.

Blandingen koncentreredes dernæst til en remanens af natriumsaltet af 18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2cf (0,530 g) [cr]D = +24 [tt]365 = +78 C^OH/I^O 1:1.

DK 155317 B

35

Eksempel 17

En opløsning af 18,19,2Q-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2a methylester {[of] = +31, CH^OH] (0,660 g) i 7 ml af en blanding af 9 ml vand og ethanol (2:8) behandledes med 0,100 g lithiumhydro-05 xid og omrørtes i 5 timer. Opløsningen neutraliseredes dernæst med 3 normal svovlsyre og ekstraheredes 2 gange med 30 ml ethylether.

Den organiske fase udvaskedes til neutralitet og inddampedes til tørhed. Data for den som remanens opnåede olie af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2a (0,620 g) var i overens-10 stemmelse med data for det i eksempel 6 opnåede produkt.

Eksempel 18 Tør kaliumcarbonat (0,959 g) sattes til en opløsning af 20.19.18- u>-trinor-17-cyclohexyl-13, l4-dehydro-PGF2ot-ll, 15-bis-THP-15 ether (2,69 g) i tør dimethylformamid (10 ml), hvorefter CH^J (0,985 g) tildryppedes den omrørte blanding.

Efter yderligere omrøring i 3 timer ved stuetemperatur frafil- ____ treredes det faste stof og rystedes med diethylether (50 ml). Den organiske fase vaskedes med vand til neutralitet, tørredes over 20 Na^SO^, og opløsningsmidlet afdampedes under vakuum til opnåelse af 20.19.18- U)-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis-THP-ether-methylester (2,7 g); [a]^ = -6,2 (CHCl^).

20,19,18-m-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF20f“ll,15-bis-THP-ether-methylester (2,7 g) opløstes i acetone (50 ml); 0,2N van-25 dig oxalsyre (40 ml) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes ved 50°C i 4 timer. Acetonen afdampedes under vakuum, og vandet ekstraheredes med diethylether. De forenede organiske lag vaskedes med vand til neutralitet, tørredes og inddampedes under vakuum til opnåelse af 9a,11a,15(S)-trihydroxy-20,19,18-U)-trinor-17-cyclohexyl-prost~5-30 en-13-ynsyre-methylester (2,6 g) som et råt produkt. Efter kromatografisk rensning på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: ethylacetat: hexan = 80:20) opnåedes 1,73 g 2Q,19,18-u)-trinor-17-cyclohexyl-13, ^-dehydro-PGF^-raethylester som et rent olieagtigt produkt; [or]^ = +31 (C2H5OH), massespektrer: M+ 406, 388 (M+ -H^O), 370(M+-2H20), 35 357(M+-2H20-CH30+), 344 (M+-2H20-C2H40+).

36

DK 155317 B

Eksempel 19

En opløsning af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,14-didehydro--PGF2a (390 mg) i methanol (17 ml) behandledes med tørret "Amberlyst 15" harpiks (30 mg).

05 Blandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur, og efter fjernelse af harpiksen fortyndedes opløsningen med vand (10 ml) og ekstraheredes med diethylether, 20 ml (3 gange). De forenede organiske faser vaskedes med vand, tørredes på Na^SO^ og inddampedes til tørhed til opnåelse af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide- 10 hydro - PGF^-me thy le s te r som ren olie (392 mg); [a]^ = +31 (C2H,-0H), massespektrer: M+ 406, 388 (M+ -H20), 370 (M+-211^0), 357 (M+-2H2-OCH30+), 344 (M+-2H20-C2H40+).

Eksempel 20 15 Til en opløsning af 18,l9,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide- hydro-PGF2cf (175 mg) i tør dimethylformamid (2 ml) sattes tør kalium-carbonat (96 mg), og derefter tildryppedes methyliodid (96 mg).

Blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter det faste stof frafiltreredes og vaskedes med diethylether.

20 Den organiske fase vaskedes med vand til neutralitet og tørre des pi Na2S04· Opløsningsmidlet afdampedes under vakuum til opnåelse af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-didehydro-PGF2a-methylester som ren olie (170 mg); = +31 ((^H^OH), massespektrer: M+ 406, 388(M+-H20), 370(M+-2H20), 357(M+-2H20-CH30+), 344(M+-2H20-C2H40+).' 25

Eksempel 21

Til en opløsning af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide-hydro-PGF2a (200 mg) i 10 ml methanol sattes p-toluensulfonsyre (20 mg), °S reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur.

30 Opløsningen fortyndedes med en 1:1 blanding af vand og metanol (10 ml) og afdampedes under reduceret tryk.

Den vandige fase ekstraheredes med diethylether (20 ml) (3 gange), og de organiske ekstrakter vaskedes med vand og dernæst med fortyndet vandig opløsning af NaHC03, igen med vand, og tørredes 35 endelig over Na2S04· Efter afdampning af opløsningsmidlet blev 198 mg ren olie 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-didehydro-PGF2o(-methylester udvundet, [oi]^ = +31 (C = 1 ethanol), massespektrer: M+ 406, 388(M+-H20), 370(M+-2H20), 357(M+-2H20-CH30+), 344(M+-2H„0-CJBL0+).

Claims (1)

1. DK 155317 B Optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-prostaglandin-F2o-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet, KENDETEGNET ved, at de har den almene formel (I): R1 _/\/\ COOR /~\ (I) V\ f2 R4 OH- C^c _ é -i -(CH7)-R6 k k B? R5 hvori R betegner et hydrogenatom, en C^_12 alkylgruppe eller kationen af en farmaceutisk anvendelig base, R·^- betegner hydroxy, acetoxy, pro- 2 3 pionyloxy eller benzoyloxy, den ene af R og R betegner hydroxy og 4 5 denanden hydrogen, R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen g eller C^_4 alkyl, n er nul, 1, 2 eller 3, og R betegner en gruppe (CH2)m · hvori m betegner 2, 3, 4 eller 5, eller R6 betegner -CH<^ i ^ch2 1-adamantyl eller 2-norbornyl.