CS257285B2 - Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves - Google Patents

Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves Download PDF

Info

Publication number
CS257285B2
CS257285B2 CS862135A CS213586A CS257285B2 CS 257285 B2 CS257285 B2 CS 257285B2 CS 862135 A CS862135 A CS 862135A CS 213586 A CS213586 A CS 213586A CS 257285 B2 CS257285 B2 CS 257285B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxybicyclo
ynyl
hydroxy
oct
ylidene
Prior art date
Application number
CS862135A
Other languages
English (en)
Other versions
CS213586A2 (en
Inventor
Arthur F Kluge
Anthony L Willis
Yang Counde O
Original Assignee
Syntex Lu S Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Lu S Inc filed Critical Syntex Lu S Inc
Priority to CS869547A priority Critical patent/CS257298B2/cs
Priority to CS869548A priority patent/CS257299B2/cs
Publication of CS213586A2 publication Critical patent/CS213586A2/cs
Publication of CS257285B2 publication Critical patent/CS257285B2/cs

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců 1,2 a 3
/2/ kde je 2 nebo 3 R1 znamená ch2oh, CHO, co2r nebo
CO2H,, r2 znamená vodík nebo methyl a R3 znamená přímý nebo rozvětvený kde
-/CH2Za !H /CH2/b, -CH2
má hodnotu 0, 1 nebo
2,
alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu , -CH2
nebo -/CH2/m - fenyl, znamená 3 až 7, má hodnotu 0, 1 nebo znamená skupinu ^Q^-X, kde o o
В И znamená skupinu -NHCCH3 nebo -NHC-CgH,., a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí a jejich esterů.
Látky připravované postupem podle vynálezu jsou vhodné к léčení kardiovaskulárních onemocnění živočichů /savců/ podáním terapeuticky účinného množství sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich esterů.
Farmaceuticky vhodné estery karboxylové kyseliny odpovídající kyselinám obecných vzorců
Látky získané postupem pódle vynálezu se do farmaceutických přípravků zpracují s nejméně jednou farmaceuticky vhodou přísadou, bud látky jako takové nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich esterů.
Farmaceuticky přijatelné, netoxické sole sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3, jsou soli karboxylové kyseliny získané reakcí skupiny COOH ve sloučenině vzorce 1, 2 nebo 3 s vhodným aminem nebo anorganickou bází. Jejich příprava je popsána dále.
1, 2, 3, se připraví běžnými metodami z kyselin, například reakcí s vhodným diazoalkaném, nebo aktivovaným derivátem popřípadě za použití kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, reakcí soli s vhodným aktivním alkylačním činidlem, nebo reesterifikací již existujícího esteru. Specifické přípravky jsou popsány v přípravách a příkladech uvedených níže.
Výraz '·alkyl zahrnuje nasycené přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Charakteristické alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl. '
Cykloalkyl znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, iso-butyl a podobně. '
Výraz fenyl zahrnuje všechny možné isomerní fenylové radikály popřípadě monosubstituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxyl /vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části/, hydroxyl, trifluormethyl a halogen.
Případně nebo popřípadě znamená, že popisované okolnosti se mohou a také nemusí vyskytnout a jsou tak použitím tohoto vynálezu zahrnuty obě tyto eventuality.
Použitý výraz léčení znamená léčení nemocí savců, zejména lidí a zahrnuje:
i/ prevenci onemocnění u subjektů, které mohou mít к onemocnění dispozici, ale u kterých ještě nebylo diagnostikováno, ii/ inhibici onemocnění, tj. zastavení jeho vývoje, nebo .
iii/ odstranění onemocnění, tj. regresi choroby.
Číselný systém pro bicyklo Q,2,Ó] oktanový skelet v dále uvedeném schématu je použit při pojmenování meziproduktů a produktů podle vynálezu.
Absolutní stereochemie uhlíků 1, 2, 3 a 6, a 3' vedlejšího řetězce připojeného к uhlíkovému atomu 2 jsou specifikovány podle Cahn-Ingold-Prelogova R-S systému. Je-li sloučenina čistým enantiomerem, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována buč R nebo
S. Je-li sloučenina racemickou směsí je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována bud R* nebo Sx, s odkazem na jednotlivý enantiomer v racemátu. Tímto způsobem označování je relativní stereochemie jednoznačná a racemická modifikace je označována hvězdičkou x. Stereochemie olefinů je označována podle IUPAC E-Z systému. Klasická nomenklatura je použita pro pojmenování sloučenin majících trojnou vazbu jako alkinyl; dvě vazby vycházející ze stejného atomu představují -yliden. Příklady názvů jsou uvedeny ve ‘výhodném provedení dále.
Výhodná podtřída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecných vzorců 1,2a
3, kde n má hodnotu 2. Jiná výhodná podtřída jsou sloučeniny podle vynálezu, kde R2 znamená vodík. Ještě další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny, ve kterých R^ znamená CHO, CO2R nebo CO2H, výhodně CO2R a CO2H, a zvláště výhodně CO2H. Další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, kde R3 znamená lineární neob rozvětvejiý alkyl mající 5^2 výhodné 5 nebo 7, zvláště výhgdjiě 5 uhlíkových atomů, /CH2/a, \ , nebo ~CH2 M/' výhodně /CH2/a -CH %H2/b, -СН2-/ГЛ, nebo -CHj/jYa:zvláště výhodné /CH2/a
Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu nebo 3, Ri je CO2H, CO2R nebo CHO; R2 znamená vodík nebb methyl; aJU 3e lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku, /СН2/a, ”СН2\Г / ' neb° ”^H2 \í /*
Kromě těchto podskupin jsou výhodnou skupinou sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kae' n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je CHO, CO2R nebo CO2H, R2 znamená vodík nebo methyl a R3 je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 nebo 7 atomy uhlíku, /СН2/ft, ~CH2~^ / ' nebo -CH2-/ \. Mezi těmito sloučeninami jsou zvláště výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde n je Z“nebo 3, R^ znamená CO2R nebo CO2H, R2 je vodík nebo methyl, a znamená n-pentyl nebo /СН2/а -СТ^7Ън2/b. Zvláště výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců
1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2, R^ znamená CO2H, R2 je vodík a R3 znamená /СН2/a kde a má hodnotu 0 nebo 1 a b znamená 3 až 7, výhodně 4 nebo 5, zvláště výhodně 5; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a estery. Zvláště výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde znamená CO2H; R2 znamená vodík, cyklohexyl. Předcházející údaje o výhodných provedeních podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné sole a estery jakož i volné báze sloučenin uvedených výše nebo d41e v popise. '
V současnosti jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu:
/Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]okt-7-ylidei] pentanová kyselina, /Z/-/3'S, IR, 2R, 3S, 6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpro-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0]okt-7-ylidei] pentanová kyselina, , /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6S*/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloQ, 2, o] okt-7-yliden] pentanová kyselina, /Z/-/3'SX, 1RX, 2RX, 3SX, 6RX/-5-[2-/3'-hydroxy-3--cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]okt-7-yliden] pentanová kyselina, /E/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/З'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ] okt-7-yliden] mášelná kyselina, /E/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6SX/-4-[2-/3 '-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-ylideii] máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3‘’-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo|4,2,o] okt-7-yliden] máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] okt-7-ylidei] máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4,2,o] okt-7-ylidei] máselná kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné, netoxické sole a jejich estery.
Dále jsou popsány způsoby přípravy.
I.A. Sloučeniny, ve kterých R^ znamená COjH
Sloučeniny obecných vzorců 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená skupinu CO2H se připraví podle reakčního schéma I. V popise odpovídají římské číslice uváděné v závorkách sloučeninám uváděných v reakčním schématu.
Schéma I
- /I/ xci /II/ - /III/ - oP /IV/
oP- HO, Br - oP 6' + <*?-----— Li-R
/V/ /VI/ /VII/
/směs alfa a beta stereoisomerů/
/XI/ (XIV) -------
R2 (XIV)
(XIII) i
Syntéza sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 začíná reakcí 1,3-cyklohexadienu /I/ β dichloracetylchloridem za vzniku‘8,8-dichlorbicyklo-Q,2,o] okt-2-en-7-onu /II/, který reakcí в tributy lcínhydridem poskytuje bicyklo [4,2,o] okt-2-en-7-on /III/ /Tetrahedron, 27;615, 1971/.
Bicyklo [4,2,3okt-2-en-7-on reaguje se ethylenglykolem za vzniku acetalu /IV/. Acetal pak dále reaguje s N-bromacetamidem a vodou v acetonu za vzniku směsi bromhydrinů /V/, které se převedou na směs epoxyacetalů /VI/ а /VII/ působením uhličitanu draselného.
Bicyklické epoxyacetaly /VI/ а /VII/ mohou reagovat s organolithným činidlem obecného vzorce Li-R /XXI/ za přítomnosti bortrifluoridetherátu za vzniku diastereomerních alkohoLů
VIII а IX, kde R znamená
Ί /R3 C=C---R„ \ 2 ^OPt kde R2 a R3 mají dříve uvedený význam a
Pt znamená chránící skupinu hydroxylové funkce ve vedlejším řetězci.
Příprava organolithných činidel obecného vzorce XXI je popsána dále v reakčním schemalu II. Vhodné chránící skupiny zahrnují, aniž by byly omezeny na uvedené skupiny, silylethery, terciární alkylethery, např. terč.butyl, /popřípadě substituované/ trifenylmethylethery, асеtály jako je tetrahydropyranylový ether a podobně. Výhodné jsou trialkylsilyletheřy a zvláště výhodné jsou terč.butyldimethylsilylové deriváty. Tyto ethery se připraví z odpovídajících karbinolů standardními postupy dobře známými v oboru; terč.butyldimethylsilylethery se obecně používají v chemii prostaglandinů a mohou být běžně připraveny reakcí vhodného · karbinolů s terč.butyldimethylsilylchloridem v roztoku Ν,N—dimethylformamidu za přítomnosti imidazolu, který plní dvojí úlohu - je specifickým katalyzátorem silylace a funguje jako báze pro neutralizaci kyseliny chlorovodíkové, která vzniká jako druhý reakční produkt.
Organolithná Činidla alkinylového typu se připraví z odpovídajících l-alkin-3-olů, které mohou být snadno připraveny reakcí acetylenického Grignardova činidla, tj. ethinylmagnesiumhalogenidu, nebo lithiumacetylidu, s aldehydy /R/ nebo ketony /R2R3C=O/, za vzniku ethinylkarbinolú obecného vzorce /R3
HC=C-C---R2
OH /příprava l-alkin-3-olú je popsána detailněji v Preparaci З.А./. Ochranou hydroxylové skupiny vhodnou chránící skupinou, jak je popsáno výše, vznikne odpovídající ether obecného vzorce /R3
HCsC-C---R, .
\ 2 ^OPt
Konverze na organolithné činidlo může být prováděna výměnnou reakcí se stechiometrickým množstvím značně reaktivní organolithné sloučeniny, např. alkyllithného činidla obecného vzorce RLi, za vzniku acetylenického lithného činidla obecného vzorce «3
Li-C=C-C-RQ
I 2
OPt
Při reakci lithného acetylenického činidla se směsí epoxyacetalů VI а VII, reaguje pouze alfa epoxid VI. Při této reakci reaguje lithiumacetylidové činidlo selektivně v poloze 2 sloučeniny VI za vzniku směsi diastereoisomerů VIII а IX. Například reakcí sloučenin VI а VII s /S/-l-lithio-3-/terc.butyl-dimethylsilyloxy/-3-cyklohexylprop-l-inem za přítomnosti bortrifluoridetherátu vzniká směs diastereoisomerních karbinolů
VIII - /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyl-dimethylsilyloxy/3 '-cyklohexylprop-1 '-inyl/'-3-hydroxybicyklo [4,2,0] 7,2*- [1,з] -dioxolanu] a
IX -/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyl-dimethylsilyloxy/3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo {4,2,6]oktan-7,2'- [1<5]-dioxolantQ .
Směs diastereomerních bicyklo [4,2,o]oktanolů VIII а IX se převede na směs dikobalthexakarbonylových koinplexů X а XI reakcí s dikobaltoktakarbonylem v diethyletheru. Tyto komplexy se dělí chromatograficky za vzniku jednotlivých komplexů X а XI, z nichž každý reaguje s dusičnanem ceričitoamonným za vzniku sloučenin vzorců XII а XIII, na příklad /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyl-dimethylsilyloxy/3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,θ| oktan“7,2Ql,3] dioxolanu] /XII/, a /3'S, 1S, 2R, 3S, 6R/-spiro {2-/3'-terc ,butyl-dimethylsilyloxy/3‘'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo Q,2,o]oktan-7,2'- Q,5] dioxolanu] /XIII/. Každá z těchto sloučenin reaguje se zředěnou kyselinou sírovou acetalovou hydrolýzou a také hydrolýzou silylové chránící skupiny za vzniku sloučenin vzorců XIV а XV, například /3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, Ó] oktan-7-onu /XIV/ a /3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, Ó] oktanu-7-onu /XV/.
Bicyklooktanonalkinol vzorce XIV pak reaguje s příslušným vhodným stabilizovaným aniontem nebo ylidem vzorce P' -?H-/CH2/nCO2H /kde P“ je zbytek běžně spojený s olefinickými reakcemi a n má hodnotu 2 nebo 3/, jako je trifenylfosforanylid mající uhlíkový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, v aprotickém rozpouštědle výhodně dimethylsulfoxidu nebo směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu při teplotě mezi 10 a 60 °C po dobu 1 až 24 hodin za vzniku směsi Z a E alkanových kyselin vzorců 1 a 2, například Z- a E-/3'S,1S,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o]okt-7-ylidenalkanové kyseliny.
Směs se dělí chromatograficky za vzniku například, Z-/3'S,1S,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/.-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] -okt-7-ylidenalkanové kyseliny /1/ a E-/3S,1S,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4 ,2,0] okt-7-ylidenalkanové kyseliny /2/. Podobně, bicyklooktanonalkinol vzorce XV reaguje s příslušným vhodným stabilizovaným aniontem nebo ylidem vzorce P* ®-CH-/CH2/nCO2H, jako je trifenylfosforanylid mající 4 až 5 atomů uhlíku v řetězci za vzniku směsi Z a E alkanových kyselin /3/ а XVI. Tato směs se dělí chromatograficky za vzniku, například Z-/3'S,IR,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]-okt-7-ylidenalkanové kyseliny /3/ a E-/3'S,1R,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]okt-7-ylidenalkanové kyseliny XVI. ,
Pro přípravu trifenylfosforanylidů použitých pro Wittigovu reakci pro převedení sloučenin vzorců XIV а XV na sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, s.e odpovídající trifenylfosfoniové soli deprotonují dvěma ekvivalenty dimsylsodné sloučeniny v dimethylsulfoxidu. Trifenylfosfoniové soli se připraví kondenzací trifenylfosfinu s Π-halogenkarboxylovými kyselinami jak je popsáno v J. Org. Chem. 27, 3 404 /1962/. Surové fosfoniové sole se čistí běžným způsobem promýváním diethyletherem nebo rekrystalizací z acetonitrilu nebo směsi ethanolu a diethyletheru.
Strukturální vzorce nových sloučenin podle vynálezu msjí mnoho chirálních center-a j sou opticky aktivní. Zatímco z ilustrativních účelů je znázorněn pouze jeden optický izomer, zahrnuje vynález všechny opticky aktivní izomery a jejich směsi, uvedené směsi zahrnují racemáty a diastereomerní směsi ve všech poměrech. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu připraví z opticky neaktivních výchozích sloučenin a bez použití chirálních činidel, mohou být získány produkty jako /opticky neaktivní/ racemické směsi.
Opticky aktivní acetyleny použité ve schématu I, ve kterých R2 znamená vodík, se připraví podle schéma II.
Schéma II ·
/XVII/ /XVIII/ /XIX/ /XX/ /XXI/
Jak je uvedeno ve schématu II, propargylalkohol vzorce XVII, kde J?2 znamená vodík, se oxiduje Jonesovým činidlem za vzniku propargylketonu obecného vzorce XVIII. Tento keton se redukuje isopinokamfenyl-9-borabicyklo [3,3,f] nonanem postupem popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 101, 2 352 /1979/ za vzniku opticky aktivního propargylalkoholu obecného vzorce XIX. Propargylalkohol vzorce XIX se převede na O-chráněný derivát vzorce XX kondenzací s trialkylsilylchlori9 dem a imidazolem. Sloučeniny vzorce XX reagují s butyllithiem za vzniku lithioacetylidu . vzorce XXI, který se použije ve schématu I pro převedení epoxidu vzorce VI na sloučenině vzorce VI na sloučeninu vzorce VIII а XI. Propargylalkoholy obecného vzorce XVII, kde r2 znamená methyl, se připraví postupem podle obecné metody uvedené v Organic Synthesis, Collective Volume 3, str 320 /1955/.
Opticky aktivní acetyleny použité ve schématu I, kde R2 znamená H nebo CH3, mohou být také připraveny podle schématu III. Schéma III je postup podle Frieda /Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 39 /1971//. Při tomto postupu hemiftalát racemických sloučenin vzorce XVII, který se připraví kondenzací sloučenin vzorce XVII s ftalanhydridem, se převede na směs diastereoisomerních solí vzorců XXII а XXIII za použití opticky aktivního aminu. Směs solí se rekrystaluje z vhodného rozpouštědla, typicky z acetonitrilu, za vzniku čistí diastereoisomerní soli vzorce XXII. Tato sůl se zpracuje se zředěnou vodnou chlorovodíkovou kyselinou za vzniku hemiftalátu vzorce XXIV, který se hydrolyzuje vodnou bází za vzniku opticky aktivního acetylenického alkoholu vzorce XXV.
Schéma III
/R3
/XXIII/
/XXIV/
/XXV/
Alternativní postup pro přípravu opticky aktivních meziproduktů ze schématu I za použití racemických meziproduktů je popsán ve schématu IV.
/XXVII/ /XII/
ΧΙΣΙ • Kondenzace racemického meziproduktu vzorce XII s /R/r/-/-alfa-naftylethylisokyanátem poskytuje směs diastereoizomérů vzorců XXVI а XXVII. Tyto se chromatograficky rozdělí na jednotlivé diastereoizomery vzorců XXVI а XXVII. Sloučeniny vzorců XXVI а XXVII reagují jednotlivě s lithiumaluminiumhydridem za vzniku enantiomerů vzorců XII а XIII.
Farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví zpracováním volných kyselin s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelné báze.
Farmaceuticky přijatelné báze představují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid zinečnatý, hydroxid mědnatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý, hydroxid manganitý, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, prokain, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, purin, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně.
Na příklad pro přípravu monovalentní kationické soli, se volná kyselina /výchozí látka/ obecného vzorce 1, 2 a 3 zpracuje s molárním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetráhydrofuran. Molární poměr sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 к bázi se volí tak, aby byl zajištěn požadovaný poměr pro určitou sůl. Na příklad pro přípravu, soli divalentního kationtu jako je vápník nebo hořčík, se volná kyselina zpracuje s nejméně jednou polovinou molárního množství farmaceuticky přijatelné báze za vzniku neutrální soli. Podobně, pro sůl s trivalentním hlinitým kationtem se použije nejméně jedna třetina molárního ekvivalentu hlinité báze za vzniku neutrální soli.
Nové volné karboxylové kyseliny vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být uvolněny Ze svých případných solí zpracováním těchto solí s nějméně stechiometrickým množstvím silné kyseliny, výhodně anorganické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a podobně, při teplotách v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Farmaceuticky přijatelné netoxické estery nových kyselin vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být připraveny např. esterifikací odpovídajících volných kyselin roztokem vhodného diazoalkanu ve vhodném inertním rozpouštědle jako je diethylether. Alternativní a obecná metoda pro přípravu esterifikovaných kyselin podle vynálezu zahrnuje reakci benzenového roztoku karboxylové kyseliny s alkylhalogenidem za přítomnosti organické báze diazabicykloundekanu /DBU/ při teplotách od asi 20 °C do aši 80 °C, po dobu asi 1 až 12 hodin. Tyto podmínky se výhodně používají pro esterifikací kyselin obsahujících labilní funkční skupiny v molekule, jako jsou prostaglandiny a jejich syntetické analogy, protože se vyhýbají kyselé katalýze a v podstatě nepoužívají drastických činidel /N. Ono a kol., Bull. Chem. Soc. Japan, 51, 2 401 aŽ 2 404 /1978//. ‘
Typickými estery jsou estery odvozené od methylalkoholu, ethylalkoholu, propylalkoholu, isopropylalkoholu, butylalkoholu, 2-butylalkoholu, 2-pentylalkoholu, isopentylalkoholu, 2~hexylalkoholu a podobně.
Alternativně mohou být alkylestery připraveny transesterifikací, katalyzovanou odpovídajícím alkoxidem podle metod známých v oboru. Při přípravě esterů transesterifikací je výhodné postupovat od nižších esterů к vyšším esterům, např. od methylesteru к isoamylesteru. Nicméně při použití výrazného přebytku nižšího alkoholu, mohou být vyšší estery transesterifikovány na nižší estery; například za použití výrazného přebytku ethanolu se hexylester převede transesterifikací na ethylester.
Soli sloučenin vzorců 1, 2 a 3 mohou být zaměněny využitím různých rozpustností solí, těkavostí nebo aktivit kyselin nebo zpracováním s vhodně zvolenou iontovýměnnou pryskyřicí. Na příklad se záměna provede reakcí soli sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 se slabým stechiometrickým přebytkem kyseliny, která má nižší pKa než kyselina tvořící výchozí sůl. Záměna se provádí při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla použitého jako medium při reakci.
I.B. Sloučeniny, kde je CH2OH nebo CHO
Sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde Rj je CH2OH nebo CHO se připraví z odpovídajících sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená CO2H, podle schéma V. Schéma V demonstruje způsob přeměny sloučenin vzorce 1, kde R^ znamená CO2H na sloučeniny vzorce 1, kde znamená skupinu CH2OH nebo CHO. Příslušnou substituci sloučenin vzorce 1, kde R^ znamená CO2H reakcemi podle schématu V je možno použít pro přípravu sloučenin vzorců 2 nebo 3, kde znamená CH2OH nebo CHO.
Schéma V
CO.H ,1 * jJO2CH3 CO2CH3
IcHzL H <CH2k H (CHJn I
(X ‘ a
H0 X < OH H0 X < OH Pto A R, k:
r2 2 2
/1/ /XXVIII/ /XXIX/
R2
/XXX/
Například reakce sloučenin vzorce 1, kde R^ znamená CC^H s diazomethanem poskytne methylester vzorce XXVI1I. Reakce sloučeniny vzorce XXVI.T.T s přebytkem terc.butyldimethylchlorsilanu za přítomnosti triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu poskytne bis-chráněný derivát vzorce XXIX /Pt = Si/CH^^t-Bu/. Redukce sloučeniny vzorce XXIX lithiumaluminiumhydridem poskytne karbinol vzorce XXX, který se převede na sloučeninu vzorce 1, kde R^ je CC^H reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu. Oxidace sloučeniny vzorce XXX pyridiniumchlorchromátem poskytne aldehyd vzorce XXXI, který se převede na sloučeninu vzorce 1, kde R^ je CHO reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu.
Sloučeniny, kde R, je CHQOH mohou být také připraveny jako E/Z směsi reakcí sloučenin i- z Q vzorců XIV nebo XV se stabilizovaným aniontem nebo ylidem obecného vzorce P-CH-ZCF^/j^CH^OH /kde P* znamená zbytek běžně spojený s olefinickými reakcemi a n má hodnotu 2 nebo 3/, například 4-hydroxybutyltrifenylfosfoniumbroniidem v aprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylsufoxidu nebo směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu při teplotě mezi 10 °C a 60 °C po dobu 1 až 24 hodin. Alternativně sloučeniny, ve kterých R^ je^Cř^OH mohou být také připraveny reakcí sloučenin vzorců XIV nebo XV se sloučeninou vzorce P'-CH-/CH2/nCH2O₽t a n má výše definovaný význam, Pt je chránící skupina hydroxylové funkce/, například 4-/terc.butyldimethylsilyloxy/butyltrifenylfosfoniumbromidu, za vzniku směsi E/Z sloučenin 1 a 2 nebo 3 a
XVI, kde R^ znamená Cř^OPt. Chránící skupina může být odstraněna způsobem popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 94 6 190 /1972/ zpracováním se zředěnou vodnou kyselinou jako je minerální kyselina, výhodně kyselina sírová v acetonitrilu, nebo s fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu při teplotě mezi 0 °C až 40 °C po dobu 1 až 24 hodin. E a Z izomery připra vené dvěma výše uvedenými postupy mohou být odděleny chromatograficky.
I.C. Sloučeniny, kde znamená CC^R
Sloučeniny vzorců 1, nebo 3, kde R^ znamená CC^R mohou být připraveny podle schématu VI.
Schéma VI
/XXXII/
Schema VI demonstruje postup pro konverzi sloučeninu vzorce 1, kde R^ znamená CO2R. Příslušná substituce sloučenin vzorce 1 znamená C°2 H být připraveny sloučeniny vzorců 2 nebo 3, kde R1 znamená CO2R na vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená CO2H kondenzuje s isobutylchlorkarbonátem za vzniku anhydridu představovaného v případě sloučeniny vzorce 1 vzorcem XXXII. Sloučenina vzorce sloučenin vzorce 1, kde Rj znamená CO2H na '2<k. rr ismaJící subsi.ii.uuc bluuuenin víuiuc 1, kde R^ může .být použita pro sloučeniny vzorců 2 a 3. Reakcemi podle schématu VI mohou kde R1 znamená CO2R. Při tomto postupu se sloučeniXXXII reaguje se substituovaným fenolem za vzniku sloučeniny vzorce 1, kde R^ znamená CO2R. Fenoly použité ve schématu jsou známé a jejich aplikace pro přípravu fenylesterů je popsána v J. Pharm. Sci. 68, 833 /1979/.
II.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny podle schématu VII.
Schéma VII
XIV nebo XV
/XXXV/
/XXXVI/ r2
XXXVII
XXXVIII
COOR'
Sloučeniny vzorce XIV а XV se převedou na 3- a 3-chráněné sloučeniny /vzorce XXXIII а XXXIV/ kondenzací s trialkylsilylchloridem a imidazolem. Sloučeniny vzorců XXXIII а XXXIV pak reagují s vinyl-Grignardovým činidlem za vzniku vinylkarbinolů /vzorce XXXV а XXXVI/. Glaisenův přesmyk vinylkarbinolů se provádí v ethylorthoacetátu za přítomnosti kyselého katalyzátoru postupem popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 92, 741 /1970/, za vzniku sloučenin vzorců XXXVII а XXXVIII jako E/Z směsi- Oddělení E a Z izomerů může být provedeno chromatograf icky. Zmýdelnění oddělených esterů hydroxidem lithným ve vodném methanolu poskytuje odpovídající kyseliny. Následovně může být odštěpení chránících skupin v polohách 3- a 3provedeno zředěnou vodnou kyselinou, výhodně minerální kyselinou jako je kyselina sírová v acetonitrilu nebo fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumchloridem v tetrahydrofuranu při 0 až 40 °C, jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc., 94, 6 190 /1972/ za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, 2, 3 nebo XVI.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění; zejména mají funkci vasodilatátorů a inhibují akumulaci cholesterolu na vaskulárních stěnách a v plasmě. Jsou též účinnnými inhibitory agregace destiček a zbavují je pro-kagulantů a pro-atherosklerotických faktorů. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci kardiovaskulárních chorob zahrnujících atherosklerozu, thrombotické a vasopastické onemocnění. Mohou být také použity jako antihypertenziva a činidla snižující hladinu cholesterolu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují spektrum účinnosti podobné prostacyklinům. Nicméně na rozdíl od prostacyklinů, jejichž terapeutická účinnost je snižována jejich extrémní chemickou nestabilitou, sloučeniny podle vynálezu si udržují vysokou biologickou účinnost, protože mají výrazně vyšší chemickou stabilitu a kombinace jejich výše uvedených vlastností je předpokladem pro profylaktické a/nebo terapeutické použití zvláště při léčení kardiovaskulárních disfunkcí a chorob. Mnohé z těchto sloučenin mají selektivní antitrombotické účinky a dosahují tohoto terapeutického účinku bez podstatného ovlivnění krevního tlaku.
Podání účinných sloučenin ve farmaceutických přípravcích popsaných dále může být provedeno některým ze způsobů podání známých pro Činidla ovlivňující kardiovaskulární systém. Tyto postupy zahrnují orální, parenterální, topikální a jiné systemické podání. Podle zamýšleného . způsobu, přípravky mohou být ve formě pevné, polopevné nebo kapalné dávkové formy, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, práškyГ^кара1iny, suspenze a podobně, výhodně v jednotné dávkové formě vhodné pro jednodávkové podání přesné dávky. Přípravky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou sloučeninu vzorce 1, 2 nebo 3 a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a dále mohou obsahovat jiná léčiva, farmaceutická činidly, nosiče, přísady atd.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení kardiovaskulárních onemocnění u savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí nebo esterů, nebo farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky, v potřebném množství.
Vynález se dále týká farmaceutických přípravků vhodných pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Tyto přípravky obsahují účinné množství sloučenin vzorců 1,.2 a 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli nebo estery v přijatelném, netoxickém nosiči.
Množství účinné sloučeniny, které je podáváno, bude samozřejmě záviset na ošetřovaném subjektu, stupni onemocnění, způsobu podávání a názoru ošetřujícího lékaře. Nicméně se účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,001 do 15 mg/kg/den,.výhodně 0,01 až 3 mg/kg/den. Pro člověka o průměrné hmotnosti 70 kg činí toto množství 0,07 až 1 000 mg na den, výhodně 0,7 až 210 mg na den.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými vehikuly známými v oboru pro tvorbu účinných kardiovaskulárních přípravků. Obecně je účinné množství účinné látky asi 0,001 % hmot, do asi 10 % hmot, vztaženo na celkovou hmotnost připravovaného přípravku. Zbytek tvoří vhodné přísady v množství od asi 90 % hmot, do asi'99,999 % hmot.
Pro pevné přípravky zahrnují běžné netoxické pevné nosiče například farmaceuticky vhodný mannitol, laktozu, škrob, stearát hořečnatý, sodnou sůl sacharinu, talek, celulózu, glukózu, sacharozu, uhličitan hořečnatý a podobně. Účinné sloučeniny uvedené výše mohou být formulovány jako čípky za použití například polyalkylenglykolů, např. polypropylenglykolu, jako nosiče. Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například připraveny rozpuštěním, dispergací atd. účinné sloučeniny definované výše a zvolené farmaceutické přísady v nosiči, jako je např. voda, salinický roztok, vodná dextroza, glycerol, ethanol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. .
Je-li žádoucí, farmaceutické přípravky mohou také obsahovat malé množství netoxických přídavných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgaČní činidla, Činidla upravující pH a podobně, například acetát sodný, sorbitan monolaurát, triethanolaminacetát sodný, triethanolaminoleát atd. Metody pro přípravu těchto dávkových forem jsou známé, nebo budou zřejmé pracovníkům zkušeným v oboru; viz např. Reemington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Kompozice nebo přípravky, které mají být podány, budou v každém případě obsahovat účinnou sloučeninu /у/ v účinném množství pro zmírnění syptomů choroby léčeného subjektu.
Parenterální podání je obecně injekční, bud subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně. Injekční přípravky mohou mít běžné formy, bud jako kapalné roztoky nebo suspenze, pevné formy vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalinách vhodných pro injekce, nebo jako emulze. Vhodné přísady jsou například voda, salinický roztok, dextroza, glycerol, ethanol a podobně. Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky, které mají být podávány, obsahovat malé množství netoxických vhodných přísad, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, jako je například octan sodný, sorbitan monolaurát, triethanolaminoleát atd.
Novější je parenterální podání, které zahrnuje implantaci pomalu uvolňujícího systému nebo systému s udržovaným uvolňováním, tak, že je udržována konstantní hladina dávky. Viz např. US patent č. 3 710 795.
Pro podání čípky zahrnují běžná pojivá a nosiče např. polyalkylenglykoly nebo triglyceridy. Cípky mohou být připraveny ze směsí obsahujících účinnou látku v rozmezí od 0,5 do 10 %, výhodně 1 až 2 %.
Následující Přípravy a Příklady slouží к ilustraci vynálezu a jeho přiblížení. Nejsou v žádném případě míněny jako omezující a nelimitují jeho rozsah.
Příprava 1
Příprava spiroQbicyklo [4,2,o]okt-2-en-7,2'-Q.,з] dioxolanu] a příbuzných sloučenin vzorce IV
Směs 6,4 g bicyklo β,2,Ó] okt-2-en-7-onu /III/, /Tetrahedron, 27, 615 /1971//, 18,62 g ethylenglykolu, 100 ml benzenu a 25 mg p-toluensulfonové kyseliny se zahřívá 4 hodiny za použití Dean-Starkova nástavce pro účinné oddělení vody. Ochlazená reakční směs se nalije do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje třemi 75 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek destilací ve vakuu poskytne 7,12 g spiro[bicyklo [4,2,6] okt-2-en-7,2[1, з] dioxolanu] /IV/.
Příprava 2
Příprava /1S*,2S*,4R*,7S*/-spiro[3-oxatricyklo(5,2,0,02*nonan-8-2'-Q,3]dioxolanu, /1S*,2R*,4SK, 7S*/-spiro [3-oxatricyklo [5,2,0,02'4]-nonan-8,2'-Q,3]dioxolanu, a příbuzných sloučenin vzorců'VI а VII. ‘
К míchanému roztoku 5 g spiro[bicyklo [4,2,0] okt-2-en-7,2'-Q,3] dioxolan^, připraveného podle přípravy 1, ve 40 ml acetonu a 20 ml vody při 0 °C se přidá 4,76 g N-bromacetamidu 4 během 1 hodiny. Tato směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. К tomuto roztoku se přidá 12,4 g uhličitanu draselného a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Směs se nasytí chloridem sodným a výsledná směs se extrahuje čtyřmi 150 ml podíly diethyletheru.
Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a chromátografickým čištěním zbytku na silikagelu elucí 15% směsí ethylacetátu a hexanu se získá 3,45 g směsi v poměru asi 4:1 /lS*,2S*,4R*,7S*/-spiro [3-oxatricyklo [5,2,0,O2' *] nonan-8,2[1, з]-dioxolanu] VI a /1S*,2R? 4S*, 7Sx/-spiro [3-oxatricykloQ,2,0,02'4]nonan-8ť2'- 1,3 dioxolanu VII.
Příprava 3
Příprava 3-OH-l-alkinů vzorce XVII
A. Rychlý proud acetylenu se nechá procházet roztokem 2M methylmagnesiumbromidu /100 ml/ v THF až do doby, kdy již není pozorováno uvolňování methanu. 10 g hexanalu se přidá při °C, míchá se 1/2 hodiny a přidá se nasycený roztok chloridu amonného. Organický produkt se izoluje extrakcí etherem. Etherový roztok se promyje vodou, solankou, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se kapalina, která se čistí destilací a získá se 3-hydroxyokt-1-in. .
B. Podobně se připraví následující reprezentativní sloučeniny vzorce XVII:
3- cyklohexylprop-l-in-3-ol, l-decin-3-ol, l-tridecin-3-ol, /R/-5-methyl-l-nonin-3-ol, l-nonin-3-ol,
4- fenyl-l-butin-3-ol,
5- fenyl-l-pentil-3-ol, «
3- methyl-4-fenyl-l-butin-3-ol,
4- m-trifluormethylfenyl-l-butin-3-ol,
4-endo-bicyklo [З,1,o] hex-6-yl-l-butin-3-ol,
4-exo-bicyklo [3,1,Ó] hex-6-yl-l-butin-3-ol,
3-methyl-3-cyklobutyl-l-propin-3-ol,
3-me thy 1- 3 -rcyklopenty 1-1 -propin- 3 -ol,
3- cyklopentyl-l-propin-3-ol,
4- cyklopentyl-l-butin-3-ol a 4-cyklohexyl-l-butin-3-ol.
Příprava 4
Příprava 1-cyklohexy1-2-propin-l-onu a příbuzných sloučenin vzorce XVIII.
A. Roztok kyseliny chromové se připraví rozpuštěním 106,88 g oxidu chromového ve 400 ml vody a přidáním 92 ml koncentrované kyseliny sírové. Tento roztok se přidá po kapkách během 3 hodin к ledem chlazenému, míchanému roztoku 120 g 3-cyklohexyl-l-propin-3-olu ve 175 ml acetonu. Výsledná směs se zředí 500 ml vody a produkt se extrahuje do 1 litru diethyletheru. Etherový extrakt se promyje 250 ml nasyceného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a suší síranem sodným. Diethylether se oddestiluje pod dusíkem a získaný zbytek se čistí destilací na koloně plněné kuličkami /65 °C, 13,3 Pa/, získá se 84,9 g l-cyklohexyl-2-propin-1-onu jako oleje: MS m/z 136 /М+/, ‘ vypočteno pro C^H^O: C 79,37, H 8,88 nalezeno: C 79,24, H 8,6
B. Stejným způsobem, ale nahrazením 3-cyklohexyl-l-propin-3-olu l-oktin-3-olem, se připraví l-oktin-3-on.
C. Podobným způsobem se za použití jiných vhodných výchozích sloučenin vzorce XVII, se připraví podle přípravy 3.B. následující sloučeniny vzorce XVIII:
l-decin-3-on, l-tridecin-3-on, /R/-5-methyl-l-nonin-3-on, l-nonin-3-on,
4- fenyl-l-butin-3-on,
5- fenyl-l-pentin-3-on,
4-m-trifluormethylfenyl-l-butin-3-on,
4-endo-bicyklo [j,1,6] hex-6-yl-l-butin-3-on, 4-exo-bicyklo [3,1,o] hex-6-yl-l-butin-3-on,
3- cyklopentyl-l-propin-3-on,
4- cyklopentyl-l-butin-3-on, a 4-cyklohexyl-l-butin-3-on.
Příprava 5
Příprava /S/-3-cyklohexyl-l-propin-3-olu a příbuzných sloučenin vzorce XIX.
Směs 1,6 litru 0,5M 9-borabicyklo Q,3,nonanu v tetrahydrofuranu a 122,6 g /-/-alfa-pinenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny, přebytek /-/-alfa-pinenu a tetrahydrofuranu se přitom odstraní, zbyde hustý olej. Obsah baňky se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá 80 g l-cyklohexyl-2-propin-l-onu, připraveného podle přípravy 4. Výsledná směs se ponechá ohřát na 23 °C a pak.se při této teplotě míchá 16 hodin. Přebytek S-Alpine boranu se rozloží přidáním 44 ml propionaldehydu a mícháním při 23 °C 1 hodinu.
Uvolněný /-/-alfa-pinen se odstraní vakuovou destilací. Výsledná směs se zředí 400 ml tetrahydrofuranu a pak 300 ml 3N hydroxidu sodného. К této míchané směsi se přikape během 1 hodiny 300 ml 30% peroxidu vodíku. Směs se zahřívá na 40 °C 3 hodiny. Po ochlazení se směs extrahuje diethyletherem a tyto extrakty se suší nad síranem hořeČnatým. Odpařením rozpouštědla a vyčištěním zbytku rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5% směsi ethylacetát-hexan se získá 56 g /S/-3-cyklohexyl-l-propin-3-ol, který se při NMR analýze jeví jako 90%.
Rektrystalizací z hexanu se získá 45 g čistého S izomeru, t*t. 56 až 58 °C, /a /^5 = -11,1° /с = 0,53, Et^O/.
B. Stejným způsobem, ale nahrazením l-cyklohexyl-2-propin-l-onu l-oktin-3-onem, se připraví postupem podle přípravy 4.B. /S/-l-oktin-3-ol, / a » -39,7° /с = 1, CHCl^/.
C. Podobně, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorce XVIII, postupem podle přípravy 4.C., se připraví následující sloučeniny:
/S/-l-decin-3-ol, /S/-l-tridecin-3-ol, /3S,5R/-5-methyl-l-nonin-3-ol, /S/-l-nonin-3-ol, /S/-4-fenyl-l-butin-3-ol, /S/-5-fenyl-l-pentin-3-ol, /S/-4-m-trifluormethylfenyl-l-butin-3-ol, /S/-4-endo-bicyklo [з,1, Ó] hex-6-yl-l-butin-3-ol, /S/-4-exo-bicyklo [з,1, o] hex-6-yl-l-butin-3-ol, /S/-3-cyklopentyl-l-propin-3-ol, /S/-3-cyklooktyl-l-propin-3-ol, /S/-4-cyklopentyl-l-butin-3-ol a /S/-4-cyklohexyl-l-butin-3-ol.
Příprava 6
Příprava /S/-3-cyklohexyl-l-propin-3-olu a podobných sloučenin vzorce XXV.
A. Směs 50 g racemického 3-cyklohexyl-l-propin-3-olu, připraveného podle přípravy 3, 53,3 g ftalanhydridu a 100 ml pyridinu se zahřívá na 90 °C 4 hodiny. Po ochlazení na 0 °C se tato směs přidá za míchání ke směsi 350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 900 ml ledu. Olejovitá pevná látka, která se oddělí se rozpustí v 600 ml diethyletheru. Roztok se promyje nasyceným ro2tůkem chloridu sodného a suší nad síranem sodným. Odpařením ' a rektrystalizací ze směsi aceton-hexan se získá hemi-ftalát, t.t. 136 až 138 °C. Tento hemi-ftalát /38,5 g/ se suspenduje v 80 ml dichlormethanu a během 15 minut se za míchání přidá roztok 16,2 g /-/-alfa-fenylethylamínu ve 250 ml dichlormethanu.
Směs sé po 1 hodině zfiltruje a filtrát se odpaří, získá se směs diastereoizomerních solí. Tato směs se rektrystalizuje pětkrát z acetonitrilu, získá se 7 g čisté diastereoizomerní soli, t.t. 142 až 143 °C, /a /Q = -36,7° /с = 1, CHCl^/. Tato sůl /2 g/ se přidá к míchané směsi 25 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml diethyletheru. Etherová vrstva se odloží a vodná vrstva se extrahuje 3krát 25 ml podíly diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje důkladně diethyletherem. Etherový extrakt se suší nad síranem sodným a odpařením do sucha se získá 1,37 g /S/-3-cyklohexylprop-l-in-3-olu, t.t. 70 až 74 °C, /« /D = -35,8° /с = 1, СНС13/.
В. Podobně, ale za použití jiných sloučenin vzorce XVII, se připraví podle přípravy
3.B., následující sloučeniny vzorce XXV:
/S/-l-oktin-3-ol, ‘ /S/-l-decin-3-ol, /S/-l-tridecin-3-ol, /3S,5R/-5-methyl-l-nonin-3-ol, /S/-l-nonin-3-ol, /S/-4-fenyl-l-butin-3-ol, /S/-5-fenyl-l-pentil-3-ol, /S/-4-m-trifluormethylfenyl-l-butin-3-ol, /S/-4-endo-bicyklo[з,1,Ó] hex-6-yl-l-butin-3-ol, /S/-4-exo-bicyklo [з,1,Ó]hex-6-yl-l-butin-3-ol, /S/-3-cyklopentyl-3-methyl-l-propin-3-ol, /S/-3-cyklobutyl-3-methyl-l-propin-3-ol, /S/-3-cyklooktyl-l-propin-3-ol, /S/-4-cyklopentyl-l-butin-3-ol, /S/-3-cyklopentyl-l-propin-3-ol a /S/-4-cyklohexyl-l-butin-3-ol.
Příprava 7
Příprava 3-terc.butyldimethylsilyloxyokt-l-inu a příbuzných silyletherů vzorce IX.
A. К roztoku /S/-3-cyklohexyl-l-propin-3-olu /získaného podle přípravy 5.A./ /2,76 g, 0,02 mol/, v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu /DMF/, ochlazenému na 0 °C, se přidá imidazol /2,1 g/, a pak terč.butyldimethylchlorsilan /3,1 g, 0,02 mol/. Směs se 3 hodiny míchá. Přidají se voda /80 ml/ a hexan /80 ml/, organická vrstvy se oddělí a spojí s 2 x 80 ml hexanovými extrakty vodné vrstvy. Rozpouštědlo se odstraní /ve vakuu/, po sušení nad síranem sodným se získá surový zbytek /4,3 g/, který se chromatografuje na silikagelu /80 g/, elucí směsí ethylacetátu a hexanu /2:1, obj/obj./, se získá 3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklohexylprop-l-in.
B. Obdobným způsobem, ale nahrazením 3-cyklohexyl-l-propin-3-olu /S/-l-oktin-3-olem, připraveným podle přípravy 5.B, se získá /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxyokt-l-in.
C. Podobně, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorce XIX, připravených podle přípravy 5.C, se získají následující sloučeniny vzorce .XX:
/S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-decin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-tridecin, /3S,5R/-3-terč.butyldimethylsilyloxy-5-methy1-1-nonin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-nonin, .
/S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-feny1-1-butin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-5-fenyl-l-pentin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluormethylfeny1-1-butin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-endo-bicyklo [3,1,0] hex-6-yl-l-butin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-exo-bicyklo [з,1,Ó] hex-6-yl-l-butin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyl-l-propin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklooktyl-l-propin, /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-cyklopentyl-l-butin a /S/-3-terč.buťyldimethylsilyloxy-4-cyklohexyl-1-butin.
D. Podobně, ale za použití racemických sloučenin vzorce XVIII, připravených podle přípravy 3, se připraví následující racemické sloučeniny vzorce XX:
3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-oktin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-decin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-tridecin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-l-nonin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-fenyl-l-butin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-5-fenyl-l-pentin,
3-terc.butyIdimethylsilyloxy-4-m-trifluormethylfeny1-1-butin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-endo-bicyklo [3,1,F| hex-6-yl-l-butin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-exo-bicyklo [3,1,o] hex-6-yl-l-butin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklopentyl-l-propin,
3-terc.butyIdimethylsilyloxy-3-cyklohexy1-1-propin, 3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklooktyl-l-propin, 3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-cyklopentyl-l-butin, 3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-cyklohexyl-l-butin,
3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-methyl-3-cyklobutyl-l-propin a 3-terc.butyldimeťhylsilyloxy-3-methyl-3-cyklopentyl-l-propin.
Příprava 8
Příprava /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylterc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7,2'- Q.,3 dioxolanu] /VIII/, /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,5]“ oktan-7,2[1,з] dioxolaniQ /IV/ a příbuzných sloučenin vzorce VIII а IX. .
A. Ke směsi 21 g /S/-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklohexyl-l-propinu připraveného podle přípravy 7 ve 100 ml tetrahydrofuranu při 0 °C pod atmosférou argonu se přidá během 20 minut 60 ml 1,26M n-butyllithia v hexanu. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a přidá se roztok 5,5 g spiro [3-oxatricyklo[5,2,0,o2'4J-nonan-8,2'-£l,3]dioxolanu] ve 25 ml tetrahydrofuranu. К této míchané směsi se při -78 °C přidá 2,5 ml bortrifluoridetherátu během minut po kapkách. К této směsi se přidá 25 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se důkladně ethylacetátem. Roztok se suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu, získá se olejovitý zbytek. Tento se destiluje na destilačním zařízením Kugelrohr při 95 °C /13,3 Pa/, získá se 9,28 g zbytku, který se dále čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití 1% směsi aceton-dichlormethan. Tímto postupem se získá 5,87 g směsi titulních sloučenin ve formě oleje.
B. Stejným způsobem, ale nahrazením 3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-cyklohexyl-l-propinu jinými vhodnými sloučeninami vzorců XIX а XXII, připravenými podle přípravy 5 a 6, se získají následující směsi sloučenin VIII а IX:
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč,butyldimethylsilyloxy-okt-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5]“ oktan-7,2'-Ql,з] dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro (2~/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-okt-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, ojoktan-7,2' - Q,3] dioxolanj.
C. Podobně, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorců XXI а VI nebo VII, se připraví následující směsi sloučenin vzorců VII а IX:
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-dec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]oktan-7, 2' - Ql, 3 -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-dec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5]oktan-7,2'-[l,3jdioxolan] ; .
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-tridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] oktan-7,2'-[1,3 “dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-tridec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,3 oktan-7,2'- [1, з] dioxolan) ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxy~ bicyklo [4,2,5] oktan-7,2' - [1,3 dioxolan] a /3'S, 1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-l'-inyl/ 3-hydroxybicyklo [4,2,3 oktan-7,2 *- Q., 3 dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-non-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,3 oktan-7,2'-[1,3] dioxolan] a ’ /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro^2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] oktan-7,2 '- β, Ϊ] dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro 2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 4,2,0 oktan-7,2'- 1,3 dioxolan a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2—/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'- β, З] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 '- β, з] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]oktan-7,2'-β,i]dioxolan];
< ’ ' - r ' /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 '-Q1,3j-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro (~2—/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2 , o]oktan-7,2β, з] -dioxolatí] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2, o]oktan-7,2'-β,3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro^2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, Ó] oktan-7,2 '- β,З] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicýklo β,1,Ó] hex-6-ylbut-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, oj oktan-7,2' - β,З] -dioxolai^ a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo β, 1, o] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, o] oktan-7,2' - [1,3] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiroβ-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklo β,1,Ó] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7,2'- β,3j-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiroβ-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklo β,1,o]hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo^4,2,0] oktan-7,2'- β ,3j-dioxolan] ;* /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o)oktan-7, 2 '- β , 3j -dioxolan]a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiroβ-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] oktan-7, 2' - β , з] -dioxolan];
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methy1-3'-cyklopentyl-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,o]oktan-7,2'-Q, 3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'-β,3]-dioxolan];
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiroβ-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl-3-hydroxybicyklo β, 2 ,.0] oktan-7,2 '- β , 3] dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, O] oktan-7, 2 ' - β, 3J -dioxolan] ;
/3S,IR,2S,3R,6S/-spiro £Ž-/3-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o] oktan-7,2-[1,3] -dioxolan] a /3S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3-cyklooktylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7, 2 - Q1,3] -dioxolan] ;
/3S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3hydroxybicyklo β, 2, o] oktan-7,2 - [1,з]-dioxolan] a /3S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 *- Q1,3] -dioxolan] ;
/3S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/З-terč.butyldimethylsilyloxy-4-cyklohexylbut-1-inyl/-3hydroxybicyklo [4,2,(] oktan-7,2'- [1,3] -dioxolan]; a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-4-cyklohexylbut-1'-inyl/-3hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7,2' - Q , З] -dioxolan] .
Příprava 9
Příprava /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,O?oktan-7,2 -Q1,з]-dioxolanu]a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butylr dimethylsilyloxy-3-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, Ó] oktan-7, 2' - [1, з] -dioxolanu] a příbuzných sloučenin vzorců XII а XIII.
A. Ke směsi 500 mg diastereoisomerní směsi výše uvedených titulních sloučenin získaných postupem podle přípravy 8, v 15 ml diethyletheru se přidá 472 mg dikobaltoktakarbonylu. Výsledný roztok se míchá při 23 °C 1 hodinu. Směs se zředí 20 ml diethyletheru a výsledný roztok se pak zfiltruje přes 10 g silikagelu. Filtrát se zahustí na olej, který se Čistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi 13 % ethylacetátu a hexanu. Získají se dvě složky: A /vysoký Rf/ а В /nízký Rf/. Složka A /350 mg/ se rozpustí ve 20 ml směsi acetonu a vody /9:1/, ke které se přidá 1,34 g síranu ceričito-amonného. Po 2 minutách se tato směs zředí 50 ml vody. Produkt se izoluje extrakcí s diethyletherem. .
Po sušení a odpaření se získá 182 mg /3s,lR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2, o]oktan-7,2'- Q., 3] -dioxolam] ve formě oleje: CIMS m/z 452 /М + NH*/.
₽r° C25H42S1O4 vypočteno: C 69,08 %, H 9,74 %. nalezeno : C 69,22 %, H 9,97 %.
Stejně se složka В /325 mg/ převede na /3S,lS,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]oktan-7,2'-Ql,3]-dioxolan] ve formě oleje: CIMS m/z 452 /М + NH* /.
Pro C25H42SiO4 ' vypočteno: C 69,08 %, H 9,74 %, nalezeno : C 69,22 %, H 9,97 %.
B. Stejným způsobem, ale použitím jiných diastereoisomerních směsí sloučenin vzorců VIII а IX, se získají následující individuální enantiomery vzorců XII а XIII:
/3S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3-terč.butyldimethylsilyloxy-okt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] a /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-okt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, oj oktan-7, 2 * - β, 3j -dioxolan].
C. Stejným způsobem se připraví jiné sloučeniny vzorců XII а XIII za použití směsí sloučenin vzorců VIII а IX z přípravy 8.C.:
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-dec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,6] oktan-7,2'- Q1,з]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethyIsilyloxy-dec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7,2'- [1,з] -dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-tridec-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2,6] oktan-7,2'-[1,3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsrlyloxy-tridec-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ] oktan-7, 2 '- β , з] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 '- [[1,З] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/—spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,6] oktan-7,2'-β ,3]-dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7,2'-β , 3]-dioxolan] a /3S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-non~l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ]~ oktan-7,2' - β,3]-dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] oktan-7,2' - [1,3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4.2.6] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro(2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo- (4.2.6] oktan-7,2 ' - β , З] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2 , Ó] oktan-7,2'-β , 3]-dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3hydroxybicyklo β , 2, o] oktan-7,2 '- β, 3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro(2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-l'-inyl/-3hydroxybicyklo β , 2 ,θ] oktan-7,2'-β , 3]-dioxolanj ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, o] oktan-7,2'-β,3]-dioxolan];
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo β,1,6] hex-6-ylbut-1'-iny 1 /-3-hydroxybicyklo β, 2,6] oktan-7,2'-β, 3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo [3,1,Ó] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7,2'-Q1,3]-dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiroQ2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklo [3,1, o] hex-6-ylbut-1*-lnyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,(]oktan-7, 2 '-£1,з]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklo [3,1,0] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2' - [1,3] -dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] a /3~S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]oktan-7,2'- [1,3]-dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-ťerc.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'- [1,3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro Q>-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-*hydroxybicyklo [4,2,] oktan-7, 2 ' - [1,3] -dioxolar] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7,2 '- £1,3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4,2, Ó] oktan-7,2 ' - [1,3] -dioxolan] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro Q>-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7, 2 ' - Q1,3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2'- £1,3] -dioxolai] ; c /3'S,IR,2S,3R,6S?-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklopentylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [д, 2, ] oktan-7,2'-Q., 3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2'-Q1,3] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2 , o] oktan-7,2' - [1,3]-dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] .
Příprava 10
Příprava /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-oxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 ' - Q1,3] -dioxolanu] , /3 'R, 1S, 2R,3S, 6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohéxylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,] oktan-7, 2' - [1,3] -dioxolanu] a příbuzných individuálních enantiomerů vzorců XII а XIII.
A. Směs 2,25 g /3'SX,1RX,2SX,3RX,6Sx/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykló[4,2,Ó] oktan-7,2'-[1,3]dioxolanu] , 20 ml ethyldiisopropylaminu, 0,76 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,65 g /R/-/-/-l-naftyletyhlisokyanátu se míchá při 45 °C 8 hodin. Ethyldiisopropylamin se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethyl25 acetátu. Roztok se promyje dvěma 25 ml dávkami IN kyseliny chlorovodíkové a 25 ml vody. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří, zbytek se dále čistí na silikagelu rychlou chromatografií za použití směsi rozpouštědel ethylacetát-dichlormethan-hexan /7,5:22,5:70/. V následujícím pořadí se takto získá:
1.31 g /3'S, 1R, 2S, 3R, 6S/-spiro p-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l*-
-inyl/-3-0-[/R/-l-naftylethylkarbaiTioyl] bicyklo [4,2,3 oktan-7,2'-Q1,3j dioxolanu] , t.t. 57 aŽ 59 °C, /«/q -25,4° /с = 1, CHClj/,
1.32 g /3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3*-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-
-inyl/-3-0-f/R/-l-naftylethylkarbamoylJ bicyklo [4,2 , Ó] oktan-7,2'-Q , 5] dioxolarT], t.t. 107 až 109 °C. / a /25 -24,5°. Stejně se za použití /3'S*, 1S*,2RX,3S*,6R*/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3- f/R/-l-naftylethylkarbamoy3 bicyklo [4,2,0] oktan-7,2'-[1,з] dioxolanu] jako výchozí látky připraví:
/3*R,1S,2R,3S,6R/-spiro (2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-^/RZ-l-naftylethylkarbamoyl·] bicyklo [4,2,o3 oktan-7,2'-[1,5] dioxolan] , t.t. 81 aŽ 83 °C, / « /25 +25° /с = 1, CHC13/;
/3S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-0-[?R/-l-naf tylethylkarbamoyf] bicyklo [4,2,<3 oktan-7,2'-Q,3] dioxolan] , t.t. 139 až 141 °C, /«/θ5 -28,4°.
К míchané směsi 0,3 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá roztok 1,25 g /3'S, IR, 2S, 3R, 6S/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-0-[/R/-l-naftylethylkarbainoyl] bicyklo [4,2,0] oktan-7,2*-[1,3] dioxolanu] v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Po ochlazení na 23 °C se postupně zpracuje přikapáním 0,5 ml vody, 0,5 ml 1,5% roztoku hydroxidu sodného a 1,5 ml vody. Výsledná pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a tento roztok se promyje dvěma 20 ml podíly vody a pak se suší nad síranem sodným. Odpařením se získá roztok, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu /15:85/, získá se /3'S,lR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3”-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,3 oktan-7,2 [1,3 -dioxolanu], / a +7,95° /с = 0,3, СНС13/.
B. Stejně se připraví: <
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'-Q1,3j-dioxolanj , /a/25 0°, /с = 0,3, СНС13/.
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro(2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2 ,ϋ] oktan-7,2'-Ql, 33-dioxolan] , /ft/23 +56,6° /с = 0,4, СНС13/.
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3 *-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,3oktan-7,2[1,33-dioxolan], / «/θ5 -54,0° /с = 0,5, СНС13/.
C. Stejným způsobem se získají následující individuální sloučeniny vzorců XII а XIII:
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,3 oktan-7,2 '-p., 33-dioxolan3 ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,3 oktan-7,2'-[1,33-dioxola3 ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,3 oktan-7,2'- [1,33 -dioxola3 , /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro02-/3 '-terč.butyldimethylsilyloxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7,2' - 01, з] -dioxolan] ;
/3 'S, IR, 2S, 3R, 6S/-spiro 0-/3'-terč.butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7,2 ' - 01,3] -dioxolan] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] oktan-7,2*-01,3]-dioxolan] ;
/3'R,lR,2S,3R,6S/-spiro (2-/3'-terč.butyldimethylsi.lyloxydec-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7,2'-0.,3] -dioxolar] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro0-/3'-terč.butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan- 7,2 ' - 0., з] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro 02-/3'-terc.butyldimethylsilyloxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,6] oktan-7,2 ' - 0 , з] -dioxolan] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro 0-/3'-terc.butyldimethylsilyloxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,6] oktan-7,2'- 0,3] -dioxolan] ;
/3'R,1R,2S,3R,6S/-spiro02-/3'-terc.butyldimethylsilyloxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,6] oktan-7,2 '- 0, з]-dioxolan] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro02-/3'-terc.butyldimethylsilyloxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,0] oktan-7,2' - 0., 3] -dioxolan] ;
’ /3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7, 2 ' - 0L, 3] -dioxolan] ;
/3'R,lS,2R,3S,6R/-spiro 02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,0] oktan-7,2'- 0,3] -dioxolan] ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro 02-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,o] oktan-7,2'-0,3]-dioxolan];
/3'S,lS,2R,3S,6R/-spiro 02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,0]oktan-7,2' - 0,3]-dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7,2'-0,3]-dioxolai] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro 0-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] oktan-7,2'-0,3]-dioxolai] ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro 0-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 ' - 0,3] -dioxolan] ;
* /3 's, 1S, 2R, 3S, 6R/-spiro 0-/3 '-terč.butyldimethylsilyloxy-non-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2, o] oktan-7,2' - 0,3] -dioxolan] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro 0-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,6] oktan-7,2'- 0 , З] -dioxolan] ;
/3'R,lS,2R,3S,6R/-spiro 02-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,0] oktan-7,2'-0L,3]-dioxolan] ;
/3'R, IR,2S,3R, 6S/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbut-1'-inyl·/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7,2' - [1,3] -dioxolaň] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spi.ro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-fenylbutAl*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] oktan-7, 2' - [1,3] -dioxolaň].;
/3 'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7,2 '-[1,3] -dioxolaň] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,Ó] oktan-7,2'-[1,3]-dioxolaň] ; 1 /3'R,1R,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terc.butyldiinethylsilyloxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7,2'-[i, 3|-dioxolaň] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7, 2'-[l,3] -dioxolaň] ;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2 , Ó] oktan-7,2 ' - [1, З] -dioxolaň] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7,2'- [1,3] -dioxolaň] ; .
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2, Ó] oktan-7,2 '- [i, 3]-dioxolaň] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methy1-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2'- [1, з] -dioxolaň] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2 '- [1,3] -dioxolaň] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro 2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, θ| oktan-7,2'-[1,3]-dioxolaň] ;
/3'R,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2' - [1, з] -dioxolaň] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2, θ] oktan-7, 2' - [1,3] -dioxolaň] ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo β,1, Ó] hex-6-ylbut-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2 , Ó] oktan-7, 2'- [1,3] -dioxolaň] ;
/3'R,1R,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo β, 1, Ó]hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,o] °ktan-7,2'-[1,3]-dioxolaň] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3’-terc.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo [3,1,ojhex-6-ylbut-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2 , Ó] oktan-7,2 '- [1,3]-dioxolaň] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyklo β,1,θ]hex-6-ylbut-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2 , θ) oktan-7,2'- [1, З] -dioxolai^ ;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-spiro β-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklohex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2 , θ] oktan-7,2' - [1, -dioxolaň] ;
/3'R, 1S,2R, 3S,6R/-spiro [2-/3'-terč .butyldimethylsilyloxy-4*-exo-bicyklohex-6-ylbut-l '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 ' - Q1, з] -dioxolan] ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklohex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2*-[1,3] -dioxolan] ;
/3'S,1S,2R, 3S,6R/-8piro [2-/3 '-terč. butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyklohex-6-ylbut-l '-inyl/-3-hydroxybicyklo (4,2,0] oktan-7,2 '- [1,3] -dioxolan] ;
/3 'S,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2 '- [1, з] -dioxolai] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/—spiro Q2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4,2,o]oktan-7,2'- [1,3] -dioxolan];
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7,2'-[1, 3] -dioxolai] ;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7,2 '- Q, 3] -dioxolan] ; * /3'S, IR, 2S,3R, 6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1 -inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7,2 * - Q, 3] -dioxolan] ;
/3'R,1S,2R,3S,6R/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7,2 '- £1,3] -dioxolan] ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/З'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7,2 ' - [1,3] -dioxolan] ;
/3'S, 1S, 2R, 3S, 6R/-spiro £2-/3 '-terč .butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo 3,2,6] oktan-7,2'- Q1,3] -dioxolan] ;
/3'S,IR, 2S,3R,6S/-spiro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-1'-inyl/-3-hydrokybicyklo [4,2,6] oktan-7, 2 ' - Q., i] -dioxolan] ;
/3*R,1S,2R,3S,6R/-8piro [2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7,2 '- [Ϊ , i] -dioxolan] ;
/3'R,IR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7, 2 ' - Q1,3] -dioxolan] a /3'S,1S,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklooktylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]oktan-7,2'-[1,3]-dioxolan] .
Příprava 11
Příprava /3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydróxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-onu a příbuzných sloučenin vzorců XIV а XV.
A. Roztok 182 mg /3'S,IR,2S,3R,6S/-cyklohexylpropinylacetalového produktu z přípravy
9.A, nebo přípravy 10.A, 1 ml acetonitrilu, 0,2 ml vody a 0,2 ml 2N kyseliny sírové se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakce se přeruší neutralizací vodným hydrogenuhličitanem sodným a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakty se suší síranem hořečnatým, odpaří se dosucha a zbytek se čistí chromatografii na krátkém sloupci silikagelu. Elucí směsi ethylacetátu a hexanu /7:3/ se získá 94 mg /3'S,lR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,q]oktan-7-onu, t.t. 93 až 98 °C.
В. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorce XII se získají následující sloučeniny vzorce XIV:
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxydec-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o]oktan-7-on;
/3'S,1R,2S,3R, 6S/-2-/3'-hy<3roxytridec-l '-iny1/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/3'S,5'R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-5'-methyl-non-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7-on;
/3'S*, IR*,2S*, 3R*,6S*/-2-/3'-hydroxyokt-1'-iríyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/3'S*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/З-S*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxytridec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]oktan-7-on;
/3'S*,5'R*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxy-5'-methyl-non-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] oktan-7-on;
/3'S*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxynon-1'-iny1/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]oktan-7-on;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3 -hydroxy-4'-fenylbut-1 -inyl/-3-hyďroxybicyklo [4,2,Ó]oktan-7-on;
/3 'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-5'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6]oktan-7-on;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,6] oktan-7-on;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,O]oktan-7-on;
/3'S*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxy-4fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]oktan-7-on;
/3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/3'S*,IR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo Q,2,o] -oktan-7-on;
/3'S*,IR*,2S*,3R*,es*/-2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] -oktáh*7-onV /3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-4'-endo-bicyklo [3 ,l,0]hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7-on;
/3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-4'-exo-bicyklo[3, 1,0] -hex-6-ylbut-l'-inyl-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7-on;
/3 S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy.-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,6]-oktan-7-pn;
/3'S, IR, 2S, 3R, 6S/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l'-inyl-3-hydroxybicyklo [4,2,^)r-oktan-7-on;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyk<looktylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7-on;
/3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, o] oktan-7-on; /3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o] oktan-7-on; /3'S,1R,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2,6] oktan-7-on;
/3'SX,1RX,2SX,3RX,6SX/-2-/3'-hydroxy-4'-endo-bicykl o [3,1,6] -hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] oktan-7-on; , /3'Sx,1RX,2SX,3RX,6SX/-2-/3'-hydroxy-4'-exo-bicyklo[з,1,6] hex-6-ylbut-l'-inyl-3-hydroxybicyklo[4,2,o] oktan-7-on;
/3'Sx,1RX,2SX,3RX,6Sx/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7-on;
/3'sX,1RX,2SX,3RX,6SX/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] oktan-7-on;
/3'SX,1RX,2SX,3RX,6Sx/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,6] oktan-7-on;
/3'SX,1RX,2SX,3RX,6SK/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,6] oktan-7-on; a /3'SX,1RX,2SX,3RX,6SX/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,6]cktan-7-on. ·
C. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorce XIII, se získají následující sloučeniny vzorce XV: .
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on; /3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2 ,θ] oktan-7-on; /3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,6] oktan-7-on; /3'S,5'R, 1S,2R,3S,6R/-4- 2-/3'-hydroxy-5'-methyl-non^-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-on; /3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxynon-1*-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, (] oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6Rx/-2-/3'-hydroxyokt-1 -inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ]oktan-7-on;
/3'Sx,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6Rx/-2-/3'-hydroxytridec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] oktan-7-on;
/3'Sx,5'Rx,lSx,2RX,3Rx,6Rx/-2-/3'-hydroxy-5'-methyl-non-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxynon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo 4,2,0. oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,o] oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, (J
-oktan-7-on;
/3'S*,1SX,2RX,3SX,6R*/-2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ]oktan-7-on;
/3'Sx,1Sx,2RX,3SX,6R*/-2-/3'~hydroxy~5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, (J oktan-7-on;
/3'Sx,1SX,2RX,3Sx,6Rx/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybícykloβ,2,Ó] - oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] oktan-7-on;
/3'S,1S,2r,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-4'-endo-bicyklo 3,1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0] oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S, 6R/-2-»/3'-hydroxy-4 '-exo-bicyklo 3,1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2, oj oktan-7-on; . , /3'S,1S,2r,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]-oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,б] -oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, (J oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,0]oktan-7-on;
/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1”-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o] oktan-7-on;
/Z/-/3'S,1S,2R,3S,6R/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, (J oktan-7-on;
/3'Sx,1SX,2RX,3SX, 6RX/-2-/3'-hydroxy-4 '-endo-bicyklo [3,1,Ó] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2 , oj oktan-7-on;
/3'Sx,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/ 3 '-hydroxy-4 '-exo-bicyklo β, 1, o] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ ,2,oj oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutyprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,Ó] oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1*-inyl/-3-hýdroxybicykloβ ,2, Oj oktan-7-on;
/3'SX,1RX,2RX,3RX,6Rx/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, Č] oktan-7-on;
/3'Sx,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, (J oktan-7-on;
/3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] oktan-7-on a /3'SX,1SX,2RX,3SX,6RX/-2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, ČJ oktan-7-on.
Příklad 1
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/- 4-g -/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2, Ó] okt-7-yliden] butanové kyseliny a/E/-/3*S,lS,2S,3R,§S/-4-(2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden]butanové kyseliny a příbuzných sloučenin vzorců 1, 2 a 3, ve kterých R^ znamená CO2H.
A. Roztok dimsyl sodné sloučeniny se připraví rozpuštěním 1,56 g hydridu sodného v 65 ml dimethylsulfoxidu při 65 °C pod dusíkem. К míchané suspenzi 2,06 g 3-karboxypropyltrifenylfosfonium bromidu v 10 ml dimethylsulfoxidu pod dusíkem se přidá 9,4 ml připraveného roztoku dimsyl sodné sloučeniny. Po 20 minutách se najednou přidá při 23 °C roztok 260 mg /3'S,IR,2S,3R,6S/-2-/3 *-hydroxy-3 *-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] oktan-7-onu v 1 ml dimethylsulfoxidu. Po 4 hodinách se při 23 °C směs vlije do 15 ml 5% roztoku uhličitanu sodného. Směs se promyje dvakrát 30 ml ethylacetátu a pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Vodná vrstva se extrahuje třikrát 50 ml podíly diethyletheru. Spojené etherové extrakty se zahustí na 20 ml a uchovávají 2 hodiny při -20 °C. Výsledná sraženina se odfiltruje a odloží. Odpařením filtrátu se získá 430 mg oleje. Tento materiál se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi kyséliný octové-ethylacetátu-hexanu /0,25:75:25/, za vzniku 337 mg oleje. Dalším čištěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi kyseliny octové-methanolu-ďichlormethanu /0,2:5,3:94,5/ se směs rozdělí na individuální sloučeniny vzorců 2 a 1.
Jako první se eluuje:
/Е/-/3 *S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-1*-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,O] okt-7-yliden] máselná kyselina, 138 mg: /a /25 +113° /с = 0,5, СНС13/. .
Elementární analýza:
vypočteno: C 72,80 %, H 8,73 %, nalezeno,: C 72,58 %, H 8,44 %.
Jako druhá se eluuje:
/Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-^-/3*-hydroxy-3*-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina, 138 mg: /a/25 +105° /с = 0,4, CHCl^/.
Elementární analýza:
vypočteno: C 72,80 %, H 8,73 %, nalezeno : C 73,00 %, H 8,51 %.
B. Stejným způsobem, ale nahrazením /3*S,lR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] oktan-7-onu jinými vhodnými sloučeninami vzorce XIV, získanými postupem popsaným v přípravě 11.B., se získají a oddělí následující sloučeniny vzorců /1/ a /2/:
/Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden]máselná kyselina, /a /D = +114° /CHC13/; MS m/z 352 /М + NH4 +/;
elementární analýza:
vypočteno: C 71,82 %, H 9,04 %, nalezeno : C 71,94 %, H 8,97% a /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-ylideň]máselná kyselina, / a/D = +81,2° ,'CHC13/; MS m/z 352 /М + NH4 +/;
elementární analýza:
vypočteno: C 71,80 %, H 9,04 %, nalezeno : C 71,81 %, H 8,83 %.
C. Stejným způsobem se získají následující sloučeniny vzorců /1/ a /2/:
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,б] okt-7-yliden máselná kyselina;
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[j , 2 , o] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,5'R,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-5'-methy1-non-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4- [2-/3'-hydroxynon-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5- [2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-Q>-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,18*,2S*,3R*,6S*/-4-[j2-/3 -hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-5-Q2-/3'-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,5'Ř*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-methyl-non-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] okt-7-ylidenJmáselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxynon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] okt-7-ylideň] máselná kyselina; ' .
/Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxyhexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina, MS m/z /М + NH4/;
elementární analýza: , ’ vypočteno: C 72,80 %, H 8,73 %, nalezeno : C 72,52 %, H 8,72 %;
/Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-5-Q2-/3-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] okt-7-yliden)pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybičyklo[4,2,0okt-7-ylideň] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-β-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1*-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina; · /Z/-/3'SX,lSX,2SX,3RX,6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4,2,Ó]okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'SX,lSx,2SX,3Rx,6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-5-02-/3'-hydroxy-3'-methyl-4-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0]okt-7-yliden| pentanová kyselina; .
/Z/-/3'Sx,1SX,2SX,3RX,6Sx/-5-02-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ]okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo 3,1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-02-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo 3,1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-exobicyklo 3,1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo5f2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5- 02-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] okt-7-ylidei{] pentanová kyselina;’ /Z/-/3.'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden] máselná kyselina; .' /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,6] okt-7-yliden]pentanová kyselina, /α /D = +113° /СНС13/, MS m/z 378 /М + NH^+/, elementární analýza:, vypočteno: C 73,30 %, H 6,95 %, nalezeno : C 72,43 %, H 8,86 %;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 04,2,Ó] okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'Sx,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4-02-/3'-hydroxy-4-endobicyklo 03,1,o] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Е/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-5-[2-/3'-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] okt-7-ylidei] pentanová kyselina;
/E/-/3'S*,5'Rx,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-methylnon-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo6,2,6| okt-7-yliden]máselná kyselina;
/E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4- [2-/3'-hydroxynon-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2, Ó] okt-7-yliden] máselná kyselina; ’ /E/-/3'SX, 1SX,2SX,3RX,6SX/-5- [2-/3'-hydroxynon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-ylidei] pentanová kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4, 2, oJokt-7máselná kyselina;
/E/-/3S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o] ekt-7-yliden]máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/- 5-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden]pentanová kyselina; · /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-ylidei] pentanová kyselina;
/E/-/3'SX, 1SX, 2SX,3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-4 '-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4,2, o] okt-7-ylideň]máselná kyselina;
/E/-/3'SX,1SX,2s*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/E/-/3'SX, 1SX,2SX,3RX, 6Sx/-5- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/E/-/3'SX, 1SX,2SX,3RX, 6SX/-5- [2-/3'-hydroxy-4'-m-trif luormethylfenylbut-l-inyl/-3-hydroxybicyklo(4,2,0] okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-éndobicyklo [3,1, o] hex-6-ylbut-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-4'-éndobicyklo [з ,1,o] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-exobicyklo [3,1, б] hex-6-ylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklpentylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0]okt-7-yliden]máselná kyselina;
/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybi jyklo 6»2/íl“ okt^-7-yliden] pentanová kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklooktylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-ylidej]máselná kyselina;
/2/-/3'Sx,ls\2SX,3Rx,6S*/-5-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo[3,l,6]hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-ylideň] pentanová kyselina;
/Z/-/3'SX,lSX,2SX,3Rx,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-exobicyklo [3,1,6] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3*SX, 1SX,2SX,3RX,6SX/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3 '“Cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] ©kt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1SX, 2SX,3RX, 6SX/-4-[2-/3*-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
« /Z/-/3'SX, lSX,2S*,3Rx,6Sx/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Z/-/3'SX, 1SX, 2SX,3RX,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3-SX, lSX,2SX,3R*,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,6] okt-7-ylideň] máselná kyselina;
/Z/-/3'SX, 1SX, 2SX,3RX, 6Sx/-5- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2 , 6] -okt-7-yliden] pentanová kyselina; MS m/z 378 /М + NH4 + /, elementární analýza;
vypočteno: C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno : C 73,37 %, H 9,00 %;
/Z/-/3'SX, 1SX, 2SX,3RX, 6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6]okt-7-ýliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'SX,lSX,2SX,3RX,6SX/-5-[2-/З'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4- [2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-ylideri] máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/З'-hydroxytridec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/E/-/3'S,5'’R, 1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-5-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina; , /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxynon-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,6] okt-7-ylidei^ máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3~hydroxybicyklo 0,2,6] okt-7-yliden] pentanová kyselina; , /E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-4-[2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 4,2,0 -okt-7-yliden máselná kyselina;
/E/-/3*SX, 1SX, 2SX,3RX, 6S*/-4-[2-/З*-hydroxydec-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina; * /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,] okt-7-ylidei] máselná kyselina;
/Е/-/3S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, Ó]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5- β-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó]okt-7-ylider] pentanová kyselina; / a /^ = +97,4° /CHCl^/, MS m/z 378 /М + NH^*/;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-β-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-Q2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, θ| okt-7-ylidei] pentanová kyselina;
/Е/-/3'S*, 1SX, 2SM,3RX, 6SX/-4- [2-/3 '-hydroxy-4 '-endobicyklo β, 1, Ó] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, θ] okt-7-ylideň] máselná kyselina;
/E/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-5-[2-/З'-hydroxy-4'-endobicyklo [3,1,0] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/E/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-exobicykloβ,1,o] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ď] okt-7-ylideň] máselná kyselina;
/E/-/3'SX,1S*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxy-. bicyklo β , 2,0] okt-7-ylidei] máselná kyselina;
/Е/-/3'Sx,1SX,2SX,3RX,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina; .
/E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2,0] okt-7-ylideň] pentanová kyselina;
/Е/-/3'Sx,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4- β-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/E/-/3'SX,1SX,2SX,3R*,6SX/-4-£2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,o] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,6]okt-7-ylidei] pentanová kyselina, MS m/z 378 /М + NH^/;
elementární analýza:
vypočteno: C 73,30 %, H 8,95%, nalezeno : C 73,32 %, H 8,96 %;
/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina, elementární analýza:
vypočteno: C 72,80 %, H 8,73 %, nalezeno : C 73,05 %, H 8,65 %;
/Е/-/3*SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-4-p-/3*-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina a /Е/-/3~SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-5-Qí-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0]okt-7-уliden] pentanová kyselina.
D. Stejným způsobem za použití vhodných sloučenin vzorce XV, získaných postupem popsaným v přípravě 10. C, se získají následující sloučeniny vzorce 3:
/Z/-/3*S,IR, 2R, 3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4,2 , Ó] okt-7-yliden] máselná kyselina /а = -107° /СНС13/, elementární analýza:
vypočteno: C 72,80 %, H 8,73 %, · nalezeno : C 72,96 %, H 8,82 %;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,Ó| okt-7-yliden] pentanová kyselina, /a /D = -96,7° /CHC13/; MS m/z 378 /М + NH^+/ a ?Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-βί-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-bydroxybicyklo β,2,Ó] okt-7-yliden] máselná kyselina
E. Stejným způsobem se získají následující sloučeniny vzorce 3:
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[j2-/3'-hydroxydec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,O] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-5-[2-/3'-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o] okt-7-yliden] - ‘ pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,5*R,IR,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3*S,1S,2S,3R, 6S/-4-[j2-/3'-hydroxynon-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-5-Q2-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo Q, 2, o] okt-7-yl i deň] pentanová kyselina;
/Z/-/3S,1S,2S,3R,6S/-4-[l·-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o] okt-7-ylideň] máselná kyselina, / a/Q = -104° /CHC13/; MS m/z 352 /М + NH4 +/;
elementární analýza:
vypočteno: C 71,82 %, H 9,04 %, nalezeno : C 71,85 %, H 8,94 %;
/Z/-/3'SK,1RX,2RX,3SX,6RX/-4-[2-/З'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o] okt-7-y liden] máselná kyselina;
/Z/-/3'SX,1RX,2RX,3SX,6Rx/-4- [2-/3'-hydroxydec-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0]okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3-Sx,1RX,2RX,3SX,6Rx/-5-[2-/3-hydroxytridec-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]okt-7-yliden]pentanová kyselina;
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs /Z/-/3'S*,5'R*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-methylnon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2, Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina; .
/Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-4- [2-/3'-hydroxynon-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo &,2,o] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-5- [2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]okt-7-ylidei] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-5- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] — okt-7-yliden)pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-5- 2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo4,2,0 okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-fenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,O) okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-5'-fenylpent-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-5-[2-/3'-hydroxy-4'-m-trifluormethylfenylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-ylideň] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo [3,1, Ó] hexr6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0]okt-7-yliden] máselná kyselina; .
/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-5- [2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo [3,1,6] hex-6-ýlbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,θ]okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-exobicyklo [3,1,Ó] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ] okt-7ryliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/ Z /—/3S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo Q,2,o]okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/З'-hydroxy-4'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]okt-7-yliden]máselná kyselina; ' /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-ylider] máselná kyselina;
/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0]okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-5-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,5] okt-7-yliden]pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo [3,1,5] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo Q,2,5] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-5- [2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo(3,1,5]hex-6-yLbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-ylideň] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4- [2-/3'-hydroxy-4'-exobicyklo [3,1,6] hex-6-ylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,o] okt-7-yliden]máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklobutylprop-1'-inyl/-3-hydroxy-. bicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-methyl-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-5-[2-/З'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden] pentanová kyselina;
/Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo- * [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-l-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina; i /Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2,6] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-cyklopentylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] okt-7-ylideň] máselná kyselina;
/Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina, MS m/z 364 /М + NH4 +/, elementární analýza:
vypočteno C 72,80 %, H 8,73 %, nalezeno C 72,76 %, H 8,71 %;
/Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxyOicykloβ,2,6] okt-7-ylideň] pentanová kyselina, MS m/z 378 /М + NH4 +/, elementární analýza:
vypočteno 73,30 % C, 8,95% H, 4 nalezeno 73,38 % C, 9,01 % H;
/Z/-/3'S*,1RX,2R*,3SX,6R*/-4-β-/3 '-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina a /2/-/3'S*,IR*,2r*,3SK,6RK/-5-^2-/3'-hydroxy-4'-cyklohexylbut-1'-iny1/-3'-hydroxybicykloβ, 2,o] -okt-7-yliden] pentanová kyselina.
Příklad 2 '
Příprava methyl-/Z/-/3'S, 1S, 2S , 3R, 6S/-4-^2-/3‘’-hydroxy-3-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ] okt-7~yliden] butyrát, příbuzných sloučenin vzorce XXVIII a jiných farmaceuticky přijatelných esterů.
A. К roztoku 0,5 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ|okt-7-ylideň] máselné kyseliny v 10 ml diethyletheru se přidává přebytek etherického diazomethanu tak dlouho, dokud roztok není žlutě zbarvený. Odpařením rozpouštědla se získá 0,52 g titulní sloučeniny, / a/Q = +134° /MeOH/;
elementární analýza:
vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,03 %, H 9,15 %.
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin vzorců /1/, /2/ a /3/ se získají následující estery:
methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6δ/-4-β-/3'-hydroxy-3'-cyklbhexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2 , oj okt-7-yliden] butyrát;
methyl-/Z/-/3 'S*, 1RX, 2RX, 3S*, 6R*/-4-β-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyk*loβ, 2,0] okt-7-yliden] butyrát, MS m/z 378/M + NH4 +/; MH+ 361, elementární analýza:
vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,54 %, H 8,82 %;
methyl-/Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop“l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2,0] okt-7-yliden] butyrát;
methyl-/E/-/3'S*,1SX,2SK,3RX,6SK/-4-β-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ , 2,0] okt-7-yliden] butyrát;
methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-β-/3'-hydroxy-3-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2, Ó] okt-7-yliden]butyrát;
methyl-/Z/-/3'S*,lS*,2SK,3R*,6S*/-4-£2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydřoxybicykloβ, 2, Ó] okt-7-yliden] butyrát a methyl-/Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*Z-4-β-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'“inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-yliden] butyrát, MS m/z 378 /М + NH4 +/; MH+ 361;
elementární analýza:
vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,47 %, H 8,81 %.
P ř í klad 3
Příprava /Z/-/3 'S, 1S, 2S, 3R,6S/-4-[j2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-2'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,q] okt-7-yliden]-1-butanolu a příbuzných sloučenin vzorců /1/, /2/ a /3/, kde R2 znamená CHO.
A. К míchané směsi 0,25 g pyridiniumchlorchromanu v 7 ml dichlormethanu se přidá roztok 0,2 g /Z/-/3S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden]-1-butanolu, ve 3 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách při 23 °C se roztok dekantuje od sraženiny a zfiltruje přes 10 g florisilu s dichlormethanem. Filtrát se zahustí na zbytek, který se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. К tomuto roztoku se přidají 2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při 23 °C se tento roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla s následující velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu a hexanu /30:70/ se získá 0,1 g titulní sloučeniny.
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorce XXX, se připraví následující sloučeniny vzorců /1/, /2/ a /3/, ve kterých Rx znamená CHO:
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o] okt-7-yliden] -1-pentanal;
/Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,3okt-7-yliden]-l-butanal;
/E/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,3 okt-7-y1iden]-1-butana1;
/E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-4-^2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ] -okt-7-yliden]-1-butanal;
/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-t2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4,2, o] okt-7-yliden]-1-butanal a /Z/-/3'SX,lSx,2SX,3RX,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,3 -okt-7-yliden] -1-butanal.
Příklad 4
Příprava p-benzamidofenyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,3okt-7-ylideň]butyrátu a příbuzných sloučenin vzorců /1/, /2/ a /3/, ve kterých R^ znamená CO2R.
A. Roztok /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,ojokt-7-yliden] máselné kyseliny /35 mg, 0,101 mmol/ v acetonu /2,7 ml/ se zpracuje s triethylaminem /28,1 ^il, 0,202 mmol/. Roztok se ochladí na -5 °C pod dusíkem a přidá se isobutylchlorkarbonát /27,3 yul, 0,202 mmol/. Po 5 minutách při -5 °C se přidá roztok p-benzamidofenolu /109,2 mg# 0,51 mmol/ v suchém pyridinu /1,1 ml/. Po 3 hodinách při teplotě místnosti, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku /vakua/. Zbytek se extrahuje dichlormethanem a pevná látka /přebytek р-benzamidofenolu/ se odfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií za použití 30% acetonu v hexanu, získá se 12 mg titulní sloučeniny. Hmotové spektrum: m/z = 541 /М+/.
Elementární analýza pro C^H^O^N:
vypočteno C 75,39 %, H 7,26%, N2,59%, nalezeno C 75,28 %, H 7,23 %, N 2,48 %.
T.t. 154 až 155 °C; /a / = 86,9° /СНС13/
В. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorců /1/, /2/ nebo /3/, ve kterých R1 znamená CO2H, a nahrazením p-benzamidofenolu jinými vhodnými substituovanými fenoly, se připraví následující sloučeniny, ve kterých R^ znamená CC^R:
p-acetylfenyl-/Z/-/3 *S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o]okt-7-yliden] pentanoát ;
p-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] okt-7-yliden] butyrát, elementární analýza:
vypočteno C 72,62 %, H 7,78 %, N 2,92 nalezeno C 72,25 %, H 7,86 %, N 2,56 %;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3Sx,1SX,2SX,3RX,6SX/-4- [2-/3*-hydroxy-3'-cykloprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, δ] okt-7-yliden] butyrát;
p-N',N'-dimethylureidofenyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o) okt-7-yliden]butyrát;
p-benzamidofenyl-/E/-/3-Sx,lSx,2Sx,3Rx,6Sx/-4-[2-/3--hydroxy-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0]okt-7-yliden] butyrát;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3~S(lS,2S,3R,6S7-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,0] okt-7-yliden] butyrát a p-methylureidofenyl-/3/-/3'SM,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4- £2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, θ| okt-7-yliden] butyrát,.
Příklad 5
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ] okt-7-yliden]butyrátu sodného
58,3 mg 2-ethylhexanoátu sodného se rozpustí v 0,2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu /9:1/. Po kapkách se přidá tetrahydrofuran až do získání čirého roztoku. 70 mg kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2 ,θ] okt-7-yliden] máselné se rozpustí ve 3 ml acetonu a smísí s roztokem 2-ethylhexanoátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří do sucha. К suché hmotě se přidá 6 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu /9:1/ a směs se refluxuje 30 minut. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje 2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu /9:1/ a suší ve vakuu, získá se 56,0 mg titulní sloučeniny.
Příklade
Příprava /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,0] okt-7-yliden] butyrátu sodného.
mg /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0] okt-7-ylideň]máselné kyseliny se rozpustí v 1 ml methanolu а к tomuto roztoku se přidá
18,5 mg hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 1 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, dvakrát azeotropicky destiluje s benzenem a suší za vysokého vakua 3 hodiny.
Pevná látka se rektrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru a suší ve vakuu za teploty místnosti přes noc, získá se 75 mg titulní sloučeniy, / a/Q « 112,4 °C, t.t. 73 až 83 °€.
Stejným způsobem se získá /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2, o] okt-7-yliden] butyrát draselný, /a = 110,3° /MeOH/; t.t. 73 až 83 °C.
Příklad 7 .
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo- [4,2,6] okt-7-yliden] butyrátu vápenatého mg /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2, o] okt-7-ylidei]máselné kyseliny a 7,01 ml oxidu vápenatého se smísí v 1,5 ml vody a 1,2 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na 50 °C 30 minut a filtruje. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 15 ml etheru. Sraženina se míchá při teplotě místnosti a pak filtruje. Pevná látka se promyje bezvodým etherem a suší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti přes noc, získá se 66 mg titulní sloučeniny, /a = 114,0°, t.t.
138 až 143 °C. .
Stejným způsobem se připraví /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,(] okt-7-ylidei]butyrát hořečnatý, /a = 122,2° /MeOH/; t.t. 131 áž 135 °C.
Příklad 8
Příprava ethylendiaminové soli kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,Ó] okt-7-ylidei] máselné
95,3 mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,o]okt-7-yliden] máselné kyseliny se rozpustí v 5 ml etheru а к tomuto roztoku se přidá 7,5 mg ethylendiaminu rozpuštěného ve 4 ml etheru. Sraženina se vytvoří okamžitě. Suspenze se míchá při 30 °C 30 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 60 mg titulní sloučeniny.
Stejným způsobem se připraví sůl dicyklohexylaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-hydroxybicyklo β, 2,0] okt-7-y lideň] máselnou.
Příklad 9
Příprava soli tranethaminu s kyselinou/Z/-/3'S, 1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,θ| okt-7-yliden]máselnou.
mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0]okt-7-ylidei] máselné se rozpustí v 1 ml methanolu a přidá se 26,7 mg tromethaminu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 10 minut, ochladí se na teplotu místnosti а к čirému roztoku se přikapává ethylacetát, dokud se roztok nezakalí. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a zfiltruje se, promyje e.thylacetátem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 48 až 51 °C; /σ/Q = ' - 83,8° /MeOH/; MS m/z 364 /М + NH4 +/;
elementární analýza: .
ř·· vypočteno C 61,83 %, H 8,93 %, N 2,88 %, nalezeno C 62,12 %, H 8,90 %, N 2,93 %.
Stejným způsobem se připraví sůl diethanolaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/“4-β-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0]okt-7-yliden] máselnou.
Příklad 10
Příprava soli N-methy1-D-glukaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β , 2 , Ó] okt-7-ylideň] máselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,Ó] okt-7-yliden] máselné se rozpustí ve 2 ml methanolu а к tomuto roztoku se přidá 38,7 mg N-methy1-D-glukaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. К tomuto homogennímu roztoku se přidá 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 52 až 55 °C, /Cl = = 62,8°; MS m/z 364 /М + NH4 +/;
elementární analýza:
vypočteno C 62,09 %, H 8,75 %, N 2,59 %, nalezeno C 60,34 %,. H 9,15 %, N 2,47 %.
Příklad 11
Směs 448 mg triehtylaminové soli s kyselinou /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ] okt-7-yliden] máselnou v 7 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s oxidem vápenatým /28 mg/ a směs se zahřívá na 50 °C jednu hodinu. Tetrahydrofuran se pak odpaří za sníženého tlaku a voda se odstraní za vakua za vzniku /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2, θ] okt-7-yliden] butyrátu vápenatého, který se dále čistí postupem popsaným v příkladu 8.
Příklad 12
Roztok methyl-/Z/-/3'S, IR, 2R, 3S, 6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3''-cyklohexylprop-l''-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,ď] okt-7-ylideň] butyrátu /200 mg/ v 5 ml isopropanolu se přivede do styku s katalyticky účinným množstvím isopropoxidu sodného /10 mg/ a zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny, dokud se neoddestilují asi 2 ml rozpouštědla z baňky. Výsledný roztok se odpaří dosucha, zpracuje 5 ml fosforečnanového pufru o pH 7 a vzniklý isopropylový ester se extrahuje ethylacetátem. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethylacetátu a hexanu se získá čistý ester.
Příklad 13
Směs /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inýl/-3-hydroxybicykloβ,2,θ] okt-7-yliden]máselné kyseliny /448 mg/, 152 mg diazabicykloundekanu a 156 mg jodethanu v 5 ml suchého benzenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se dobře promyjí vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří, získá se ethyl-/Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,θ] okt-7-yliden] butyrát.
P ř í к 1 a d 14 .
Ke směsi 0,2 ml 0,5N vodného roztoku lithného hydroxidu v 0,5 ml methanolu se přidá mg ethyl-/Z/-/3's,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ, 2,θ] okt-7-yliden] butyrátu a směs se míchá pod dusíkem 24 hodin. Rozpouštědlo se pak odstra- v ní za vakua a zbytek po trituraci s etherem poskytne /Z/-/3 S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3 -hydroxy-З'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [~4,2, θ] okt-7-ylidei] butyrát lithný.
Příklad 15 /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[0-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2, o] okt-7-ylidei] butyrát vápenatý /1,52 g/ se rozdělí mezi dichlormethan /100 ml/ a 0,5% vodnou kyselinu octovou /100 ml/ a dobře se třepe. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje čtyřikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší /bezvodý síran sodný/ a odpaří dosucha, získá se 1,38 g /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-02-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 04,2 , Ó] okt-7-ylidet] máselné kyseliny.
Příklad 16
Inhibice srážení destiček
Lidská žilní krev zdravých dobrovolníků neužívajících léčiva byla odebrána do 15 ml vakuovaných nádobek a antikoagulována 0,5 ml 11,4 % citranu sodného. Krev byla odstředěna při teplotě místnosti po dobu 15 minut při 150 g v Sorvallově GLC-28 centrifuze a supernatant obsahující destičkami-bohatou plaznu /PRP/ byl oddělen odsátím. Destičkami chudá plazma /РРР/ byla připravena odstředěním krve, ze které byla PRP odstraněna odstředěním při 12 800 g po dobu 3 minut v Eppendorfově centrifuze při teplotě místnosti. Srážení destiček bylo provedeno způsobem dle Borna /J. Physiology, 168, 178 /1963/ v Paytonově aggregometru. Srážení destiček bylo vyvoláno přídavkem ADP /2 až 5 nmol/ do 1 ml PRP obsahujícího 10 Д11 různých koncentrací testovaných sloučenin nebo vehikula, inkubovaných v aggregometrické kyvetě při 37 °C po dobu 5 minut při otáčkách 500 min Potom pro každou z testovaných sloučenin byla na semilogaritmický papír nanesena závislost % inhibice vzhledem ke koncentraci a koncentrace odpovídající 50% inhibici byla vyjádřena jako IC5Q dané sloučeniny. Všechny testované sloučeniny /1 až ‘ 2 mg/ byly připraveny jako 0,01 mol zásobní roztoky v 10% ethanolu a 59 mM uhličitanu sodném.
Následující ředění byla provedena vodou. Dále uvedená tabulka shrnuje výsledky testu:
Sloučenina
PGE1
IC50//*M/
0,02 až 0,08 /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-0-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-*3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina 0,003 4 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4- 02-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 ' -inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,0] okt-7-yliden] máselná kyselina *0,004
4-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-02-/3'-
-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo0,2,0] okt-7-ylider] butyrát 0,004 2
Tromethaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/- *
-4-02-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,(] okt-7-ylideň] máselné0,011
N-methyl-D-glukaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-02-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,] okt-7-ylidei] máselné0,012 dicyklohexylaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-0-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo 0,2,Ó] okt-7-yliden]máselné0,014
4Ί /
diethaňolamínová sůl kyseliny /2/-/3'S,1S,2S,3R,6S/- 4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3hydroxybicyklo Q,2,o]okt-7-yliden]máselné 0,011
Tabulka
Sloučenina
PGEj pokračování
0,02 až 0,08 ethylenaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,] okt-7-ylide] máselné 0,008 4 /Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0] okt-7-ylide] máselná kyselina0,012 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,] okt-7-ylidei]pentanová kyselina0,01 /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,] okt-7-ylideň] butyrát vápenatý '0,015 /Z/-/3'SX,1RX,2RX,3SX,6RX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,] okt-7-yliden|máselná kyselina0,014 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop- 1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,] okt-7-yliden]pentanová kyselina0,017 /Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6SX/-5-[2-/З'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,] okt-7-yliden]pentanová kyselina0,022 /Z/-/3'SX,1RX,2RX,3SX,6Rx/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,] okt-7-yliden] pentanová kyselina0,027 /Е/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,] okt-7-ylideiT] máselná kyselina0,045 methyl-/Z/-/3'SX,1RX,2RX,3SX,6RX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2 , ] okt-7-yliden]butyrát0,11 /E/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,] okt-7-yliden]máselná kyselina0,1 /E/-/3'S,1S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2 , ] okt-7-yliden]pentanová kyselina0,17
Tabulka pokračování
Sloučenina
PGE| methyl-/Z/-/3'S*, lS*,3R*,6S*/-4-[2-/3-hydroxy-3 *-cyklohexylprop-l'-inyl/-3hydroxybicyklo β, 2,0 okt-7-ylide0 butyrát
ICso/ZlM/
0,02 až 0,08
0,35 /Z/-/3'S,1S,2S,3Rr6S/-4-[2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2,0 okt-7-yliden]máselná kyselina 0,25 /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0 okt-7-ylideň] pentanová kyselina 0,19 methyl-/Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[Í,2,0 okt-7-yliden] butyrát 0,35 /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-yliden]máselná kyselina 0,45 /Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-yliden] máselná kyselina 0,32 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxyokt-1. -inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-ylideň] máselná kyselina 0,85
4-benzamidofenyl-/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,0 okt-7-ylideix) butyrát 0,022 /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0 okt-7-yliden] butyrát sodný 0,004 2 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloβ,2,0okt-7-ylide0 butyrát draselný 0,006 6 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hýdroxy-3'-cyklohexylprop-1*-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-ylide0butyrát hořečnatý 0,016 /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklo β, 1,0 hex-6-ylbut-l'-inyl -3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-ylideň]máselná kyselina0,1 /Z/-/3*Sll,lS,<,2S*,3R*t,6s“/-4-[2-/3--hydroxy-3--cyklopentylprop-1*-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0 okt-7-yliden]máselná kyselina0,62 /E/-/3'S*,lSx,2Sx,3Rll,6SK/-4-Q2-/3*-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0okt-7-ylideň] máselná kyselina0,14
Příklad 17
Antihypertenzivní účinnost
Antihypertenzivní účinky prostaglandinů podobných sloučenin byly hodnoceny na spontánně hypertenzivních krysách /SHR/NCrlBR/. Za etherové anestéze byly zavedeny kanyly do femorálních arterií a žil a krysy byly fixovány ve hřbetní poloze. Po ukončení anestéze byl podán lidokain. Krevní tlaky byly získány pomocí kanyly z femorální arterie a zaznamenány na Beckmanově R611 polygrafu. Skupiny 4 krys byly studovány pro každou sloučeninu. Vehikulum bylo podáno na začátku pokusu a sloučeniny byly pak intravenozně podávány v 30 minutových intervalech ve vzrůstajících dávkách 1, 3, 10, 30 a 100 ^ug/kg. Výchozí průměrný arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před první dávkou sloučeniny. ED2Q byly vypočteny lineární regresí procentálního snížení středního krevního tlaku po podání každé dávky sloučeniny. Doba účinku byla stanovena jako návratnost na 90 % kontrolního krevního tlaku při intravenozním podání 100 yug/kg.
Výsledky sloučenina /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l-inyl/-3-hydroxybicykloQ,2,3 okt-7-yliden] máselná kyselina /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-ylide3máselná kyselina /Z/-/3'S*,lSX,2S*,3R*,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3 '-cyklohexy lprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo β,2,0] okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-yliden]pentanová kyselina /Z/-/3'SX,1RX,2RX,3SX,6RX/-4-Q2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, o]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3 'S*,1S*,2S*,3R*, 6S*/-5-[22-/3'-hydroxy*3 '-cyklohexy lprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] okt-7-yliden]pentanová kyselina methyl-/Z/-/3'SX,lSX,2Sx,3Rx,6SX/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,0] okt-7-ylideň] butyrát /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Q2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, θ| okt-7-yliden]-máselná kyselina /Z/-/3'S,1R, 2R, 3S, 6R/-4- |j2—/3 '-hydroxyokt-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo β, 2, Ó] okt-7-ylideň] máselná kyselina
100
Příklad 18
Antihypertenzivní účinky prostaglandinů podobných sloučenin byly hodnoceny u samčích i samičích nečistokrevných koček podrobených pentobarbitalové anestézi se zavedenými kanylami do femorálních arterií a Žil a thorakotomií tak, aby bylo možno zavést Walton-Brodieovu jehlu do pravé srdeční komory. Po chirurgii byly u zvířat hodnoceny kardiovaskulární a autonomické testy, které zahrnovaly podání různých autocoidů, před a po intravenozním podání každé ze 7 dávek testované sloučeniny. Střední krevní tlak, myokardiální síla a srdeční rytmus odvozený od krevního tlaku byly monitorovány. Testovaná sloučenina byla podána intravenozně v dávkách 1, 3, 10 a 30 ^ig/kg. Autocoidy nebyly aplikovány po dávce 30 yug/kg. Výchozí střední arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před každým podáním testované sloučeniny. Hodnoty ED2o byly vypočteny lineární regresí procentického snížení průměrného krevního tlaku několika koček po každé dávce sloučeniny.
Výsledky Sloučenina ED^/yug/kg
/Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] okt-7-ylide3máselná kyselina 4
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,6] okt-7-ylideň) máselná kyselina 5
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4,2,o] okt-7-yliden] pentanová kyselina 13
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů bicyklo [4,2,5] oktanů obecného vzorce 1, 2 nebo 3
    I1 «1 (ch^L h H <.CH2)n lCHaln _H ά Hx Wh = А А3 но Ж / ZOH r2 ν'Α D H0 7% / 'OH r 2 HO 4 «3 r2 /1/ /2/ /3/
    kde má hodnotu 2 nebo 3,
    R1 znamená CH2OH, CHO, CO2R nebo CO2H,
    R2 znamená vodík nebo methyl a
    Rj znamená přímý nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu kde kde nebo -/CH2/ro -fenyl, má hodnotu 0, 1 nebo 2, znamená 3 až 7, má hodnotu 0, 1 nebo 2 a znamená skupinu obecného vzorce znamená skupinu -NHcícH^ nebo -NH^-CgH^, a jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických solí a esterů, vyznačující se tím, že se · nechá reagovat sloučenina obecného vzorce s vhodně zvoleným stabilizovaným aniontem nebo ylidem obecného vzorce
    Θ
    P' - CH - /СН2/ Rx kde
    P' je zbytek běžně používaný pro olefinační reakce, n má hodnotu 2 nebo 3 a
    R^ má výše uvedený význam, nebo chráněné deriváty nebo sole těchto sloučenin, za vzniku směsi sloučenin obecných vzorců
    1 a 2 nebo směsi sloučenin obecného vzorce 3 a jejich odpovídajících E-sloučenin, s následujícím dělením směsí a popřípadě se převedou následující stupně a/ převedou se sloučeniny obecných vzorců 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená skupinu CO2H na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená CH2OH, nebo b/ se převedou sloučeniny obecných vzorců 1, 2 nebo 3, kde R3 znamená CO2H, na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená CHO, nebo с/ se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde znamená skupinu CO2H, na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená skupinu CO2R, s následujícími případnými stupni:
    d/ kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické sole a e/ farmaceuticky vhodné, netoxické sole sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery a f/ kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery a g/ farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorce 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo sole, a h/ farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorce 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné, netoxické estery a i/ farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické sole.
CS862135A 1985-03-27 1986-03-26 Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves CS257285B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS869547A CS257298B2 (cs) 1985-03-27 1986-12-18 Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů
CS869548A CS257299B2 (cs) 1985-03-27 1986-12-18 Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS213586A2 CS213586A2 (en) 1987-09-17
CS257285B2 true CS257285B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=24879801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS862135A CS257285B2 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (cs)
EP (1) EP0196617B1 (cs)
JP (1) JPS61227544A (cs)
KR (1) KR910000254B1 (cs)
AT (1) ATE43575T1 (cs)
AU (1) AU599018B2 (cs)
CA (1) CA1284654C (cs)
CS (1) CS257285B2 (cs)
DD (1) DD244132A5 (cs)
DE (1) DE3663660D1 (cs)
DK (1) DK145286A (cs)
ES (2) ES8800146A1 (cs)
FI (1) FI861324A (cs)
GR (1) GR860778B (cs)
HU (1) HU195634B (cs)
IL (1) IL78273A0 (cs)
NO (1) NO164017C (cs)
NZ (1) NZ215610A (cs)
PH (1) PH23489A (cs)
PL (5) PL148462B1 (cs)
PT (1) PT82286B (cs)
SU (2) SU1500153A3 (cs)
ZA (1) ZA862278B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES557637A0 (es) 1988-07-16
FI861324A (fi) 1986-09-28
PT82286B (pt) 1988-05-27
ZA862278B (en) 1987-11-25
HU195634B (en) 1988-06-28
PL148462B1 (en) 1989-10-31
PL148469B1 (en) 1989-10-31
DK145286A (da) 1986-09-28
US4608388A (en) 1986-08-26
GR860778B (en) 1986-06-19
PT82286A (en) 1986-04-01
PL263591A1 (en) 1987-08-24
PH23489A (en) 1989-08-16
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
ES8800146A1 (es) 1987-11-01
PL263592A1 (en) 1987-08-24
ES553437A0 (es) 1987-11-01
CS213586A2 (en) 1987-09-17
IL78273A0 (en) 1986-07-31
AU599018B2 (en) 1990-07-12
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
PL263593A1 (en) 1987-08-24
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
PL148468B1 (en) 1989-10-31
AU5528986A (en) 1986-10-02
DK145286D0 (da) 1986-03-26
NO164017C (no) 1990-08-22
PL263590A1 (en) 1987-08-24
DD244132A5 (de) 1987-03-25
KR860007212A (ko) 1986-10-08
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
CA1284654C (en) 1991-06-04
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
JPS61227544A (ja) 1986-10-09
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
SU1500153A3 (ru) 1989-08-07
HUT42426A (en) 1987-07-28
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
NO164017B (no) 1990-05-14
FI861324A0 (fi) 1986-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000185B1 (ko) 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 화합물
IE49085B1 (en) Improvements in or relating to prostacyclin derivatives
US3950406A (en) Hydroxylated 15-deoxy derivatives of 9-hydroxy-13-trans-prostenoic acid
CS257285B2 (en) Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves
DE2629644A1 (de) 16,16-spirocycloalkylprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US4117014A (en) Prostaglandin derivatives
EP0106576B1 (en) Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
US4556675A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
Cooper et al. Synthesis of the four stereoisomers of enprostil
US4788319A (en) Novel isocarbacyclins and processes for production thereof
US4735966A (en) Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
EP0255098B1 (en) Novel 8-(lower alkyl) bicyclo [4.2.0] octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4111959A (en) 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters and intermediates in their preparation
US4681951A (en) Bicyclo(3.3.0)octene derivatives
US4321405A (en) 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters
JP2503073B2 (ja) ２―置換―２―シクロペンテノン類およびそれを含有する骨形成促進剤又は制ガン剤
US4888358A (en) 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
US4983627A (en) Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives
US4190597A (en) Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4190596A (en) Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4219664A (en) 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters
US4239900A (en) Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4107441A (en) Novel 16 hydroxy 15-deoxy-5-cis-prostenoic acids and esters