Przedmiotem wynalazku jest spoaób wytwarzania nowych pochodnych bicyklo /4.2.o/ oktanu, uzytecznych jako srodki przeciw zaburzeniom ukladu sercowo-naczyniowego.Bicyklo /4.2.07 okt-2-enon-7 wytwarza sie latwo z cykloheksadienu-1,3 /Tetrahedron, 27:615, 1971/. Stosuje sie go jako zwiazek posredni w procesie wytwarzania prostaglan- dyn /Tetrahedron Lett., 3091, 1973/.Znanych jest kilka analogów prostaglandyn, które zawieraja dwupierscieniowe szkielety z atomów wegla. Karbscyklina zawiera szkielet bicyklo /3»3.Q7 oktanu. Opisano ja w kilku publikacjach /J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1067, 197b, Tetrahedron Lett., 3743, 1978, Tetrahedron Lett., 433, 1979, J. Org. Chem. 44:2880, 1979/ oraz w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 874 135, brytyjskim opisie patentowym nr 2 014 143, francuskim opisie paten¬ towym nr 2 424 908, opisie patentowym RFN nr DOS 2 904 655, japonskim opisie patentowym nr K 79 117 450, holenderskich opisach patentowych nr nr 7901076 i 8003579 oraz w opisie patentowym RPA nr 79 00 176. Opisano takze wiele analogów karbaprostacykliny /opis paten¬ towy St. Zj. Ameryki nr 4306076, opisy patentowe RFN nr nr DOS 3146278 i DOS 3204443, Prost. Leuko. Med., 9:307, 1982, J. Org. Chem., 48, 5341, 1983, Tetrahedron Lett., 3493, 1983, Biochem. Pharmacol., 32:2405, Prost. Leuko. Med., 11:391, 1983/.Otrzymywane dotychczas syntetyczne prostaglandyny /homo-PGffp i homo-0CF2°^/ maja w szesc ioczlonowym pierscieniu, w polozeniu trans wzgledem siebie, hydroksylowe ugrupowanie funkcyjne i krótki lancuch boczny /Tetrahedron Lett., 3327, 1971/.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze szczególnie korzystne dzialanie farmakologiczne wykazuja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, to jest nowe pochodne bicyklo &.2*oJ oktanu o ogólnym wzorze 1, 2 lub 3, w któryoh to wzorach n oznacza 2 lub 3, R1 oznacza grupe C02H lub grupe o wzorze CO^, r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza prosto- lancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 5-6 atomach wegla, grupe o wzorze 5, lub grupe o wzorze 6, przy czym a oznacza zero lub 1, b oznacza 4 lub 5, a R oznacza grupe 148 4682 148 468 o wzorze 7, w którym X oznacza grupe -NHC/OACH^ lub grupe -NHC/0/-C6Hc, a takze ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole i estry C^-C.-alkilowe.Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 mozna wykorzystywac w sposobie leczenia zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssaków, polegajacym na podawaniu ssakowi terapeutycznie skutecz¬ nej ilosci zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3, wzglednie jego soli lub estru.Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 moga stanowic substancje czynna srodków farmakologicznych, które to srodki obok zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 lub jego soli albo estru zawieraja co najmniej jedna odpowiednia zaróbke.Stosowane tu okreslenie "grupa alkilowa" oznacza nasycony, prostolancuchowy lub rozga¬ leziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy podana liczbe atomów wegla* Typowymi grupami al¬ kilowymi sa grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowe, butylowa, t-butylowa, neo- pentylowa, izopeatylowa, heksylowa, itp.Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona nasycona grupe weglowodorowa o 1-4 atomach wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- butylowa, itp.Stosowana w nazwach zwiazków numeracje pozycji w ukladzie bicyklo /4.2.Q7 oktanu poda¬ no we wzorze 14* Konfiguracje absolutna przy atomach wegla w pozycjach 1f 2, 3t 6 i 3' oznaczono symbo¬ lami R i S zgodnie z systemem Cahna, IngoIda i Preloga. Gdy zwiazek jest czystym enancjo- merem, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono jako R albo S. Gdy zwia¬ zek jest mieszanina racemiczna, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono albo jako R*, albo jako S*, w odniesieniu do pojedynczych enancjomerów zawartych w race ma¬ cie.W ten sposób konfiguracja wzgledna jest podana jednoznacznie, a modyfikacje zwiazane z wystepowaniem racematu zaznaczone sa przez dodanie gwiazdki V. Izomery geometryczne oz¬ naczono symbolami E i Z zgodnie z systemem IUPAC. Zwiazki zawierajace wiazania potrójne nazwano poslugujac sie klasyczna nomenklatura alkinów, zas dwa wiazania wychodzace z tego samego atomu wegla okreslono przez stosowanie koncówki "-ylideno".Korzystna ze wzgledu na sile dzialania farmakologicznego grupe zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 stanowia zwiazki, w któryoh n oznacza 2. Inna korzystna grupe stanowia zwiazki, w których R1 oznacza grupe COpH. Inna korzystna grupe tworza zwiazki, w których R-. ozna¬ cza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 5 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze 4* Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COpH, a R^ oznacza grupe cyklohekeylowa. Wyzej wymienione korzystne grupy i podgrupy obejmuja za¬ równo zwiazki wolne, jak i farmakologicznie dopuszczalne sole i estry C^C.-alkilowe tych zwiazków.Najkorzystniejszymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas /Z/-/3's,1S,2S,3R,6S/-5-/2-/3#-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo/4.2.Q7qkt-7-ylideno/walerianowy, kwas /Z/-/3 V, 1S*,2S*,3R*,6S*/-5-£2-/3 '-hydrokey-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo/4.2.Q7okt-7-ylideno7walerianowy, kwas /Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-5-/2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo/4.2. Q7okt-7-ylide no/walerianowy, kwas /E/-/3 'S, 1S,2S,3R-6S/-4-/2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo/4.2.Q7okt-7-ylideno7-maslowy, 'kwas /E/-/3's*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-/2-/3'- hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo/4.2,07okt-7-ylidenq7maslowy, kwas /Z/-/3 ',S,1S,2S,3R,6s/-4-/2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo/4« 2. Q7okt-7-ylide na/me slowy, kwas /Z/-/3 'S,1S,2S,3R»6s/-4-/2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklopentyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo/4.2.q/okt-7-ylideno7-maslowy i kwas /Z/-/3 'S*,1S*,2S*,3R*.6S*/-4-/2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo/4.2,Q/okt-7-ylidenQ/maslowy, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i estry C1-C.-alkilowe.148 468 3 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest tot ze ze zwiazku o wzorze 8 lub 9, lub 10, w Któ¬ rym n, R1f R2 i R^ maja wyzej podana znaczenie, a Pt oznacza grupe zabezpieczajaca taka jak ugrupowanie eteru sililowego, eteru trójalkilosililowego lub eteru tetrahydropiraDy¬ lowego, usuwa sie grupy zabezpieczajace dzialajac kwasem, po czym ewentualnie przeprowa¬ dza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub ester C^C^-alkilowy, i/lub przeprowadza sie kwas o wzo¬ rze 1, 2 lub 3 w farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C.~C.-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C^-C^-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub odpowiednia sól, l/lub przeprowadza sie farmako¬ logicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C<|-C,-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w inny farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C^-C.-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1,2 lub 3 w inna farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól* Grupy zabezpieczajace mozna usunac np. metoda opisana w J. Amar. Chem. Soc, 94, 6190 /1972/, zgodnie z która na zabezpieczony zwiazek dziala sie rozcienczonym wodnym roztwo¬ rem kwasu, np. kwasu mineralnego, korzystnie kwasu siarkowego w acetonitrylu, wzglednie fluorowodorem lub fluorkiem czterobutyloamoniowym w THP, w temperaturze 0-40°C, w ciagu 1-24 godzin. Otrzymana mieszanine B/Z mozna rozdzielac na poszczególne izomery chromato¬ graficznie .Jak podano powyzej, odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi Pt sa np. ugrupowania ete¬ rów allilowych, eterów trójfenylometylowych, acetali, takich jak etery tetrahydropirany- lowe,itp. Na ogól korzystne sa etery trójalkilosililowe, a zwlaszcza pochodne t-butylo- dwumetylosililowe• Etery te otrzymuje sie z odpowiednich karbinoli znanymi metodami.Etery t-butylodwumetylosililowe sa bardzo czesto stosowane w chemii prostaglandyn, a wy¬ twarza sie je wygodnie w reakcji odpowiedniego karbinolu z chlorkiem t-butylodwumetylo- siiii owym w roztworze w N,N-dwumetyloformamidzie /DMF/, w obecnosci imidazolu, który spel¬ nia podwójna role, gdyz jest katalizatorem reakcji sililowania, a zarazem zasada zobojet¬ niajaca kwas solny, stanowiacy drugi produkt reakcji.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, 9 i 10 mozna wytwarzac w postaci mieszanin E/Z, poddajac zwiazki o wzorze 15 lub 16 reakcji zabezpieczania grup hydroksylowych grupami Pt, a na¬ stepnie poddajac powstale zwiazki reakcji ze stabilizowanym anionem lub ylidem o wzorze 17, w którym P' oznacza ugrupowanie zwykle stosowane w reakcjach wytwarzania zwiazków z wiazaniem olefinowym, np. z bromkiem 4-hydroksybutylotrójfenylofosfoniowym w rozpuszczal¬ niku nie protonowym, korzystnie w DMSO lub mieszaninie DMSO/THP, w temperaturze 10-60°C, w ciagu 1-24 godzin.Zwiazki o wzorze 11, 12 lub 13 mozna wytwarzac poddajac najpierw reakcji zwiazek o wzorze 15 lub 16 ze zwiazkiem o wzorze 17a, w którym P' ma wyzej podane znaczenie, a Pt" oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, np. z bromkiem 4-/t-butylodwumetylo- sililoksy/-butylotrójfenylofosfoniowym.Wyjsciowe estry i kwasy o wzorach 8, 9 i 10 mozna takze wytwarzac stosujac sposób przedstawiony na bche ma taeh 1i2. Zwiazek o wzorze odpowiednio 15 lub 16 przeprowadza sie w 3- i 3'- zabezpieczone zwiazki o wzorach odpowiednio 18 i 21. Zwiazki te poddaje sie nastepnie reakcji z winylowym odczynnikiem Grignarda, otrzymujac odpowiednio winylo- karbinole o wzorach 19 i 22. Przegrupowanie Claisena winylokarbinoli prowadzi sie przy uzyciu ortooctanu etylu w obecnosci katalizatora kwasowego, sposobami opisanymi w J.Amer. Chem. Soc, 92, 741 /1970/. Otrzymuje sie mieszaniny P/Z odpowiednio zwiazków o wzorze 20a i 20b oraz zwiazków o wzorze 23a i 23b, w których R' oznacza etyl. Rozdzie¬ lanie mieszanin mozna prowadzic chromatograficznie. Odpowiednie kwagy otrzymuje sie zmy- dlajac rozdzielone estry wodorotlenkiem litowym w wodnym roztworze metanolu. Nastepnie, zgodnie z wynalazkiem grupy zabezpieczajace w pozycjach 3 i 3' mozna usunac dzialajac rozcienczonym wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy w acetonitrylu, wzglednie fluorowodorem lub fluorkiem czterobutyloamionowym4 148 468 w THF, w 0-40°C, jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc, 94, 6190 /1972/. Otrzymuje sie wówczas zwiazki o wzorach 1, 2, 3 i izomer E zwiazku o wzorze 3.Farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 wytwarza sie dzialajac na wolne kwasy odpowiednia iloscia farmakologicznie dopuszczalnej zasady.Przyklady farmakologicznie dopuszczalnych zasad to wodorotlenek sodowy, potasowy, litowy, amonowy, wapniowy, magnezowy, zelazowy, cynkowy, miedziowy, manganawy, glinowy, zelazowy i manganowy, izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropylo- amina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, lizyna, arginina, his- tydyna, prokaina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina, teobro¬ mina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydynat zywice poliaminowe, itp.W celu wytworzenia soli np. z kationem jednowartosciowym, wyjsciowy wolny kwas o wzo¬ rze 1, 2 lub 3 poddaje sie dzialaniu 1 równowaznika molowego farmakologicznie dopuszczal¬ nej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, izopropsnol, butanol, aceton, dioksan lub THF. Dobiera sie taki stosunek molowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 do zasady, by byl on odpowiedni dla otrzymania danej soli. Gdy np. wytwarza sie sól o kationie dwuwartosciowym, taka jak sól magnezowa lub wapniowa, na wolny kwas o wzorze 1, 2 lub 3 dziala sie co najmniej 0,5 równowaznika molowego zasady dla otrzymania soli obojetnej. Podobnie, w przypadku wytwarzania soli o kationie trójwartosciowym, na kwas dziala sie co najmniej 1/3 równowaznika molowego zasady, np. wodorotlenku glinowego, gdy chce sie otrzymac sól obojetna.Wolne kwasy o wzorach 1, 2 i 3 mozna uwolnic z ich soli dzialajac na sól co najmniej stechiometryczna iloscia mocnego kwasu, korzystnie kwasu nieorganicznego, np. kwasu sol¬ nego, siarkowego, itp., w temperaturze okolo 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne estry C--C,-alkilowe nowych kwasów o wzo¬ rach 1, 2 i 3 mozna wytwarzac np. droga estryfikowania odpowiednich wolnych kwasów za po¬ moca roztworu odpowiedniego dwuazoalkanu w odpowiednim rozpuszczalniku obojetnym, takim jak eter etylowy. Alternatywnie, stosuje sie reakcje benzenowego roztworu danego kwasu karboksylowego z halogenkiem alkilu, w obecnosci zasady organicznej, diazabicyklounde- kanu /DBU/, w temperaturze okolo 20-80°C, w ciagu 1-12 godzin. Warunki sa szczególnie uzyteczne w przypadku wytwarzania estrów kwasów zawierajacych w czasteczoe nietrwale ugrupowania funkcyjne, jak ma to miejsce w prostaglandynach i ich analogach. Unika sie tu stosowania katalizatorów kwasowyoh i mocnych odczynników /N. Ono i inni, Buli. Chem.Soc. Japan, 51, 2401-2404 /1978/.Typowymi estrami sa estry bedace pochodnymi alkoholu metylowego, etylowego, propylo¬ wego, izopropylowego, butylowego i butylowego-2.Alternatywnie, estry alkilowe mozna wytwarzac droga transestryfikacji katalizowanej odpowiednim alkoholanem, realizowanej w znany sposób. Korzystne jest otrzymywanie estrów droga transestryfikacji nizszych estrów z wytworzeniem estrów wyzszych. Stosujac znaczny nadmiar nizszego alkoholu mozna jednak przeprowadzic transestryfikaoje wyzszego estru w nizszy.Sole zwiazków o wzorze 1, 2 lub 3 mozna poddawac reakcji wymiany wykorzystujac rózna rozpuszczalnosc soli oraz rózna lotnosc i aktywnosc kwasów, wzglednie stosujac zywice jonowymienne o odpowiednim ladunku. Przykladowo, wymiane mozna przeprowadzic poddajac sól kwasu o wzorze 1, 2 lub 3 reakcji z niewielkim stechiometrycznym nadmiarem kwasu o war¬ tosci pKa nizszej od wartosci kwasu tworzacego wyjsciowa sól. Przemiane te prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika stanowiacego srodo¬ wisko reakcji.Zwiazki, których wzory tu przedstawiono, ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku wlacznie, maja wiele centrów chiralnosci i sa optycznie czynne. Ze wzgledów praktycznych rysowano tylko jeden izomer optyczny, lecz zakresem wynalazku objete sa wszystkie izomery optyczne i ioh mieszaniny, takze mieszaniny zawierajace racematy i mieszaniny diestere izomeryczne we wszelkich mozliwych proporcjach. Gdy zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 wytwarza sie ze zwiazków bez czynnosci optycznej i nie stosuje sie przy tym chiralnych odczynników, produkty otrzymuje sie w postaci mieszanin racemicznych.148 468 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki stosowane w le¬ czeniu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza jako srodki powodujace rozszerza¬ nie naczyn i zapobiegajace gromadzeniu sie cholesterolu w sciankach naczyn i w osoczu. Sa one takze silnie dzialajacymi inhibitorami agregacji plytek, zapobiegajacymi wydzielaniu sie czynników sprzyjajaoyoh koagulacji oraz stwardnieniu tetnic. Tak wiec zwiazki o wzo¬ rach 1, 2 i 3 sa uzyteczne w leczeniu stwardnienia tetnic, zaburzen angispastycznych i zaburzen w krzepliwosci krwi, a takze jako leki hipotensyjne i obnizajace poziom choles¬ terolu* Stosowane tu okreslenie "leczenie" obejmuje wszelkie mozliwe rodzaje leczenia ssaków, w tym ludzi, takie jak zapobieganie wystapieniu choroby u osobnika, który moze byc na nia podatny, lecz u którego jeszcze jej nie zdiagnozowano, hamowanie choroby, to jest pow¬ strzymywanie jej rozwoju, wzglednie powodowanie cofania sie choroby* Zakres dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku odpowiada zakresowi dzialania prostacykliny, jednak w odróznieniu od prostacykliny, wykazujacej wyjatkowa nietrwalosc chemiczna, zwiazki te maja silne dzialanie biologiczne przy znacznie lepszej trwalosci chemicznej. To polaczenie korzystnych cech czyni z nich obiecujace srodki do stosowania w profilaktyce i/lub terapii, zwlaszcza w leczeniu zaburzen i chorób ukladu sercowo-naczyniowego. Wiele z tych zwiazków dziala selektywnie jako srodki przeciwzakrze- powe, bez znaczacego wplywu na cisnienie krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac dowolna droga wlasciwa dla srodków wplywajacych na uklad sercowo-naczyniowy, w tym doustnie, pozajelitowo, miejsco¬ wo lab doukladowo. W zaleznosci od przewidywanej drogi podawania zwiazkom nadaje sie forme stalych, pólstalych lub cieklych postaoi dawkowanych, takich jak np. tabletki, czop¬ ki, pigulki, kapsulki, proszki, plyny, zawiesiny,itp., korzystnie zawierajacych dawki jednostkowe, umozliwiajace jednorazowe podanie okreslonej dawki.Srodki farmakologiczne, zawierajace jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól albo farmakologicznie dopuszczalny ester, moga zawierac obok znanego aosnika lub zarobki inne srodki stosowane w farmacji i inne substancje farmakologicznie czynne.Jak wspomniano uprzednio, sposób leczenia zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssa¬ ków obejmuje podawanie potrzebujacemu leczenia paojentowi skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 albo jego soli lub estru, wzglednie zawierajacego taki zwiazek srodka farmakologicznego.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy od leczonego pacjenta, nasilenia schorzenia, sposobu podawania i osadu lekarza. Podawana dawka wynosi zwykle 0,001-15 mg/kg, korzyst¬ nie 0,01-3 mg/kg dziennie. W przypadku przecietnego czlowieka o wadze 70 kg dawka dzienna wynosi 0,07-1000 mg, korzystnie 0,7-210 mg.Jak wspomniano powyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, nadajac im postac preparatów szczególnie skute¬ cznych w leczeniu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego. Na ogól ilosc substancji czynnej w preparacie wynosi okolo 0,001-10* wagowych. Reszte prepsratu, okolo 90-99.999£ wagowych, stanowi odpowiednia zaróbka.W przypadku stalych preparatów, do znanych nietoksycznych stalych nosników naleza far¬ maceutyczne gatunki mannitu, laktozy, skrobi, stearynianu magnezu, soli sodowej sacharo¬ zy, talku, celulozy, glikozy, cukrozy, weglanu magnezowego, itp.Substancji czynnej mozna nadawac postac czopków, stosujac jako nosniki np. glikole po- lialkilenowe, takie jak glikol propylenowy, wzglednie trójglicerydy. Czopki mozna wytwa¬ rzac z mieszanin zawierajacych 0,5-10%, korzystnie 1-2* wagowych substancji czynnej.Preparaty ciekle mozna sporzadzac przez rozpuszczenie, zdyspergowanie, itp. substancji czynnej i ewentualnie srodków pomocniczych, w takim nosniku, jak np. woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy, glioeryna, etanol, itp., w wyniku czego otrzymuje sie roztwór lub za¬ wiesine. W razie potrzeby preparat moze takze zawierac niewielkie ilosci srodków pomocni¬ czych, takich jak zwilzaoze, emulgatory, bufory pH, itp., np. ootan sodowy, jednolaurynian aorbitanu, sól sodowa octanu trójetanoloaminy, oleinian trójetanoloaminy, itd.6 148 468 Sposoby wytwarzania preparatów sa zaane lub beda oczywiste dla fachowców /patrz np.Remington's Pharmaceutical Sciences, Maok Publishing Company, Easton Pensylwania, wyda¬ nie 15, 1975/.W kazdym przypadku preparat lub srodek farmakologiczny zawiera zwiazek wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku w ilosci skutecznie zmniejszajacej objawy choroby u leczonego pac¬ jenta.Podawanie pozajelitowe prowadzi sie na ogól przez wstrzykniecie, dozylne, domiesniowe lub podskórne* Preparaty do wstrzykniec przygotowuje sie w znany sposób, jako ciekle roztwory lub zawiesiny, preparaty stale nadajace sie do rozpuszczenia lub zdyspergowania w cieczy przed iniekcja, lub jako emulsje. Odpowiednimi zarobkami sa w tym przypadku woda, solanka, dekstroza, gliceryna, etanol, itp. Dodatkowo, w razie potrzeby preparaty te moga zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, takich jak zwil- zacze, emulgatqry, bufory pH, itp., np* ootan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy, itd* Ostatnio podawanie pozajelitowe realizuje sie.czesto przez wszcze¬ pianie ukladu uwalniajacego substancje powoli lub w przedluzonym okresie czasu, co pozwa¬ la na utrzymanie stalego poziomu dawki /patrz np* opis patentowy St. Zj* Amer* nr 3 710 795/.Ponizej opisano szereg prób, których wyniki dowodza korzystnego dzialania farmakolo¬ gicznego zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku* Próba A* Badanie dzialania hamujacego agregacje.plytek krwi Krew zylna pochodzaca od nie bioracych leków ludzi-ochotników zebrano do 15 ml fiolek i podzialano na nie srodkiem przeciw krzepnieciu, to jest 0,5 ml 11,4* cytrynianu sodo¬ wego* Krew odwirowywano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, przy 150 g, w wirówce Sorvall GLC-28* Plyn znad osadu, osocze bogate w plytki /PR?/, odesssno* Osocze ubogie w plytki /PPP/ uzyskano przez odwirowanie krwi, z której usunieto PRP, przy 12 800 g, w ciagu 3 minut, w wirówce Eppendorfa. Agregacje plytek badano metoda Borna /J. Physio- logy, 168, 178, /1963/ w agregometrach Paytona. Agregacje wywolywano dodajac 2-5 nmoli ADP do 1 ml PRP zawierajacego 10 jul roztworu badanego zwiazku /stosowano roztwory o róz¬ nych stezeniach/, wzglednie nosnika, a nastepnie prowadzac inkubacje w kuwecie agregó¬ rne tru, w 37°C, przez 5 minut, stosujac mieszanie z predkoscia 500 obrotów na minute* Dla kazdego badanego zwiazku wykreslono na papierze póllogarytmicznym krzywa zahamowa¬ nia procentowe-stezenie, i stezenie odpowiadajace 50% zahamowaniu wyrazono jako ICcn- Wszystkie badane zwiazki /1-2 mg/ przygotowywano w postaci 0,01 m roztworu podstawowego w 10$ etanolu zawierajacym 59 mmoli NagCO-* Rozcienczanie prowadzono przy uzyciu wody.Wyniki próby przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 j Zwiazek i ICc0 /jamole/ I [ ¦ ' ¦ PGB1 |r kwas /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-/2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.Q7okt-7- -ylidena/maslowy j kwas /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/2-/3'-hydroksy-3 -cyklo- 1 heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/~4.2.0 _7okt-7- j -ylideno «7maslowy r /Z/-/3 's,1S,2S,3R,63/-4-/"2-/3'-hydroksy-3 '-cykloneKsy- I loprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 ^7okt-7-ylideno J maslan 4-acetyloaminofenylu [ sól trometaminy i kwasu /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6s/-4-/*2-/3'- -hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyk- lo/"4.2.0./okt-7-ylideno ^maslowego i i 0,02-0,08 | 0,0034 | i 0,004 | 0,0042 j 0,011 ITablica 1 - ciag dalszy 146 468 7 j sol N-metylo-D-glukaminy i kwasu /Z/-/3 'S,1S,2S,3R,6S/-4- -/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- I ksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylideno _7maslowego I sól dwucykloheksyloaminy i kwasu /Z/-/3 'S, 1S,2S,3R,6S/- J -4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- I -hydroksybicyklo/^4.2.0 _7-okt-7-ylideno ^maslowego I sól dwuetanoloaminy i kwasu /Z/-/3 S,1S,2S,3R,6S/~ I -4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- I -hydroksybicyklo/*4.2.0 _7-okt-7-ylideno _7maslowego sól etyle noenaminy i kwasu /Z/-/3 S, 1S,2S,3R,6S/-4- ! -/ 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- I -hydroksybicyklo/" 4.2.0 _7okt-7-ylideno ^maslowego | kwas /Z/-/3 S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '- -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0J -okt-7-ylideno ^maslowy | kwas /Z/-/3 S,1S,2S,3R,6S/-5-/" 2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- I heksyloprop-1 '-yny 1o/-3-hydroksybicyklo/4.2.0 ^okt-7- j -ylideno ,/walerianowy I /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6S/-4-/* 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksy- | loprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 _7okt-7- | -ylideno Jwaslaa wapniowy [ kwas /Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3'- I -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/r 4.2.0 _7okt- j -7-ylideno ^maslowy f kwas /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-5-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklo¬ heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 Jokt-7- I -ylideno ^walerianowy Hkwas /Z/-/3 'S^.IS*, 2Sa,3Rll,6s*/-5-^r 2-/3 '-hydroksy-3 '- ! -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.0 J- i -okt-7-ylideno_7walerianowy f kwas /Z/-/3 's*,IR*, 2R*, 3S*, SR^/^S 2-/3 '-hydroksy-3 '- 1 -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo^4.2.0J- [ okt-7-ylideno ^walerianowy j kwas /E/-/3's,1S,2S,3R,6S/-4-Z~ 2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- I I heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/l#2.0 ./okt-7- ] j -ylideno _7maslowy [ /Z/-/3 #Sxf 1R",2RB,3S"t 6R*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklo- | heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksy-bicyklo/~4.2.0 Jokt-7- | j -ylideno ^maslan metylu i I kwas /E/-/3'3?,1S*,2S*,3R*,6S*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3'- j j -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/~4.2.0 J- j -okt-7-ylideno «7maelowy i kwas /B/-/3'sf1S,2S#3R,6S/-5-/2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- 1 heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 .7okt-7- -ylideno_7walerianowy I I /Z/-/3 'Sx,1S*f 2S*,3R*,6s*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3'-oykio- \ heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicykloZ"4.2.0 ./okt-7- j -ylideno _7maslan metylu 0,012 I [ 0f0U 1 1 0,011 0,0084 0,012 | 0,01 j 0,015 I 0,014 | i 0,017 | 0,022 0,027 0,045 j 0,11 I 0f1 0,17 | 0,35 |8 148 468 Tablica 1 - ciag dalszy I kwas /Z/-/3 '-Sf 1S, 2S,3R.6S/-4-/* 2-/3 '-hydroksyokt-1 '- -ynylo/-3-hydroksybicyklo,/"4.2.0 _7okt-7-ylideno _7maslowy I kwas /E/-/3 'sf 1Sf 2S,3R,6S/-5-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklo- hekeyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/~4.2.0 .7okt-7- -ylideno ^walerianowy I /Z/-/3 'st1S,2S,3R,6S/-4-/' 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklohekeylo- I prop-1 '-ynylo/-3-hydrokeybicyklo/4. 2.0 ./okt-7-ylidenoJ maslaa metylu | kwas /Z/-/3 's,1R,2R,3S,6R/-4-/*2-/3 '-hydroksyokt-1 '- I -ynylo/-3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 _7okt-7-ylideno _7maslowy I kwas /Z/-/3 'S*, 1R*, 2R*,3SX, 6R*/-4-/ 2-/3 '-hydroksy-3 '- -oyklohaksylobut-1 '-ynylo/-3-hydroksybicykloi~4.2.0 _7- -okt-7-ylideno ^maslowy I kwas /E/-/3 'S,1S,2S,3R,6S/-4-2T 2-/3 '-hydroksyokt-1 '- -yaylo/-3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 .7okt-7-ylideno ^maslowy I /5/-/3 's,1S,2S,3R,6s/-4-Z"2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksylo- | prop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylidenoJ I maslan 4-benzamidofenylu i 1 /Z/-/3 's,1S,2S,3R, 6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklohe ksylo- prop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0_7okt-7-ylidaaoJ i maslan sodowy | /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/"2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksylo- | prop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/~4.2.0 .7okt-7-ylideno J i maslan potasowy | /Z/-/3 'S, 1S,2S,3R,6S/-4-/ 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksy- j loprop-l'-ynylo/-3-hydrokeybicyklo/"4.2.0 _7okt-7- I I -ylideno _7maslan magnesowy ! kwas /Z/-/3 'S*,1S*, 2S*,3R*,6S*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-4 '-endo-j bicyklo/"3.1.0 Jheks-6-ylobut-l '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/ I 1 /4.2.0_7okt-7-ylideno _7maslowy kwas /Z/-/3's,i,1Sx,2S,i,3R,i,6S,i/-4-/2t/3'-hydroksy-3'- j | -cyklopentyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo2r4.2.0J I okt-7-ylideno^maslowy I kwas /E/-/3'S3lf1S*,2S*,3Ril,6SJI/-4-/' 2-/3 '-hydroksy-3'- I -cyklopentyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/*4.2.0J okt-7-ylideno ^maslowy j 0,25 j i 0f19 i 1 035 1 1 °*45 ! 1 °i2 i Of85 j 0,022 | i 1 | 0,0042 j 0,0066 0,016 I 0,1 I 0,62 ! 0,14 | Próba B. Badanie dzialania hipotensyjnego Dzialanie hipotensyjne podobnych do prostaglandyn zwiazków badano na szczurach z wrodzonym nadcisnieniem /SHR/NCr Br/. W narkozie eterowej wprowadzono szczurom zgleb¬ niki do tetnicy udowej i zyly udowej, po czym szczury unieruchomiono w pozycji lezacej na wznak. Po przebudzeniu sie szczurów podano im lidokaine. Cisnienie krwi badano za posrednictwem zglebnika w tetnicy udowej i rejestrowano je na poligrafie Beckman R611.Kazdy zwiazek podawano 4 szczurom. Na poczatku próby podawano nosnik, a nastepnie, w odstepach co 30 minut, podawano dozylnie badany zwiazek, zwiekszajac dawki od 1 do 3, 10, 30 i 100 ig/kg. Jako srednie podstawowe cisnienie tetnicze krwi przyjeto cisnienie zarejestrowane bezposrednio przed podaniem pierwszej dawki zwiazku. Na podstawie re¬ gresji liniowej procentowego spadku sredniego cisnienia krwi po podaniu kazdej z dawek zwiazku obliczono wartosci EDpQ. Czas trwania dzialania hipotensyjnego oznaozono jako148 468 9 czas potrzebny do odzyskania 90£ wartosci sredniego podstawowego cisnienia krwi od chwil dozylnego podania dawki 100 ig/kg.Wyniki próby przedstawiono w tablicy 2.Tablica 2 j Zwiazek I kwas /Z/-/3 'S, 1Rf 2R,3S,6R/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3'-cyklo- I heksyloprop-1 '-ynyio/-3-hydroksybicyklo^"4.2.0_7okt-7- | -ylideno ^maslowy | kwas /Z/-/3 'S,1Sf2S,3Rt6S/-4-Z~ 2-/3 '-hydrokey-3 '-cyklo¬ heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 .7okt-7- j -ylideno ./maslowy j kwas /Z/-/3 'S^.IS11,2S*,3R,lf6SJI/-4-/ 2-/3 '-hydroksy-3 '- I -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo^"4.2.0 .7okt- -7-ylideno/maslowy kwas /Z/-/3 'S,1S, 2S,3R,6S/-5-/'2-/3-hydroksy-3 '-cykloheksylo¬ prop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylidenoJ- i walerianowy kwas /Z/-/3 's*f 1R*,2R*t3S*,6R*/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '- -cykloheksylopro-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 «7okt- -7-ylidenoJ maslowy kwas /Z/-/3 'sKf1Sil,2SlIf3RiI,6S*/-5-/ 2-/3 '-hydroksy-3'- i -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/~4.2.0 ,7okt- I -7-ylideno^walerianowy j I /Z/-/3 's*, 1 S*f 2S*,3R"t6S*/-4-/r 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksy-1 i loprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/*4.2.0 7okt-7-ylideno J | maslan metylu [ kwas /Z/-/3's,1S,2S,3R,6s/-4-^2-/3'-hydroksyokt-1 '-ynylo/ j I /-3-hydroksybicyklo/"4.2.0_7okt-7-ylideno ^maslowy j kwas /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-/'2-/3'-hydrok8yokt-1'-ynylo/- -3-hydroksybicyklo/'4• 2.0 ^okt-7-ylideno ^maslowy i ED^/ ^g/kg/ 23 | 16 | 45 19 j 55 j 19 j 68 | 35 j — - - -I 100 i I Próba C. Badanie dzialania hipotensyjnego Samce i samice kotów mieszanców uspiono pentobarbitalem i kazdemu zwierzeciu wprowa¬ dzono kaniule do zyly udowej i tetnicy udowej, a po chirurgicznym otwarciu klatki pier¬ siowej do prawej komory serca zamocowano przyrzad Walter-Brodie przenoszacy naprezenia.Po operacji badano uklad sercowo-naczyniowy i autonomiczny uklad nerwowy zwierzat w tes¬ cie polegajacym na podawaniu róznych autokoidów, przed lub po podaniu badanego leku w róznych dawkach. Rejestrowano srednie cisnienie krwi, sile skurczu miesnia sercowego i szybkosc tetna. Badane zwiazki podawano dozylnie w dawkach 1, 3, 10 i 30 ig/kg, przy czym bodzców autokoidowych nie stosowano po podaniu dawki 30/ig/kg. Za srednie podsta¬ wowe cisnienie krwi przyjeto wartosc cisnienia bezposrednio przed danym podaniem bada¬ nego zwiazku. Z liniowej regresji procentowego spadku sredniego cisnienia krwi /dla kil¬ ku kotów po podaniu kazdej z dawek zwiazków/ obliczono wartosci HDpQ.Wyniki próby przedstawiono w tablicy 3.10 14B 468 Tablica 3 I ZwiazeJc I kwas /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-/2-/3'-hydroksy-3'-cyklo¬ heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyk!o/"4.2.0 ./okt-7- I -ylideno ./maslowy I kwas /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-r 2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- | heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicykio/" 4.2.0 _7okt-7- -ylideno ./maslowy | kwas /Z/-/3's,1S,2S,3R,6S/-5-/" 2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- I heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo,/" 4.2.0 J^okt-7- -ylideno ./walerianowy EB20 /ig/kg/ ! 4 I 5 " i Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób wedlug wynalazku, w których skrót "t.t." oznacza temperature topnienia* Przyklad I. Wytwarzanie kwasu Z-/3's,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3'-hydroksy-3-cyklo- heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylideno _7maslowego A. Roztwór 80 mg kwasu Z-/3 'S,1S,2S,3R,6S/-4-f 2-/3'-t-butylodwumetylosililoksy-3'- -cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-t-butylodwumetyloeililoksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylideno J maslowego w 3 ml mieszaniny rozpuszczalnikowej THF - kwas octowy - woda /3:1:1/ miesza sie w temperaturze 55°C przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstra¬ huje octanem etylu. Ekstrakty przemywa sie solanka i suszy nad Na^SO-. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej z zelem krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina dwuchlorometan-metanol-kwas octowy /94,5:3,3:0,2/. Otrzymuje sie 29 mg kwasu Z-/3's,1St2Sf3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1'-ynylo/-3- -hydroksybicyklo/4.2.0 7okt-7-ylideno ^maslowego o f^J^ = +105° /c = 0,4, CHC13/.B. W podobny sposób wytworzono nastepujace zwiazki: Kwas /2/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo/"4.2.o7okt-7-ylideno7maslowy, /"oC7 Analiza elementarna: obliczono: C 72,80, H 8,73 Stwierdzono: C 72,58, H 8,44 Kwas /Z/-/3's,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroksyokt-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0J okt-7-ylideno_7maslowy, /"<^7D = +114° /CHOlj/.MS:m/z = 352 /M + NH4+/ Analiza elementarna: Obliczono: C 71,82, H 9,04 Stwierdzono: C 71,94, H 8,97 Kwas /B/-/3's,1S,2S,3R,6S/-4- okt-7-ylideno Jmaslowy, f<^JB = +81,2° /CHC13/ MS:m/z = 352 /M + MH4V Analiza elementarna: Obliczono: C 71,80, H 9,04 Stwierdzono: C 71,81, H 8,83 Kwas /Z/-/3's,1S,2S,3R,6S/-4-/"2-/3 '-hydroksy-3'-cyklopentyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- keybicyklo/~4.2.0 ^okt-7-ylideno _7maslowy.Widmo NMR /CDC13/ : 1,3-2,5 /20H, m/, 2,65-3,2 /2H, m, H6 i H-8/, 3,5 /1H, m, H-3/, 4.25 /1H, d, H-15/, 5,15 /1H, szeroki s, H-4/ MS:m/z = 314 /M + H20/+ Kwas /Z/-/3 's,1S,2S,3Rt6S/-5-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo^"4.2.0 7okt-7-ylideno-7walerianowy, f&CJ^ = +113° /CHC13/ MS:m/z = 378 /M + NHAV,148 468 11 Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 72,43, H 8,86 Kwas Z-/3's,1S,2S,3R,6s/-4-/2-/3'-hydroksy-4'-cykloheksylobut-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/" 4.2*0 7okt-7-ylideno ^maslowy.Widmo IR /cm"1/: 3400 /OH/, 1720 /C = 0/ Widmo NMR /CDC^/cT : 0,8-2,4 /24H, m/f 2,73 /1H, m, H-B/, 3,09 /1H, szeroki e, H-6/, 3,48 /1H, dwa t, H-3/, 4,46 /1H, t, H-15/, 5,15 /1H, szeroki s, H-4 7.Kwaa /Z/-/3's",1s"f2S"f3R*.6s"/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-4'-endobicyklo^f3.1.0 7heks-6- -ylobut-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo^"4.2.0 .7okt-7-ylideno .7maslowy Widmo NMR /CDC^/cT : 0,8 /1H, m9 H-17/, 1,2-2,8 /23H, m/, 3,45 /1H, m, H-3/, 4,5 /1H, t, H-15/,5,1 /1H, m, H-47 MS:m/z = 354 /M-H20/+ /Z/-/3's,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/4.2.0 7okt-7-ylideno 7maslan p-benzamidofenylu, foCj = 86,9° /CHCK/, t.t. = 154-155°C MS: m/z » 541 /M+/ Analiza elementarna: Obliczono: C 75,39, H 7,26, N 2,59 Stwierdzono: C 75,28, H 7,23, N 2,48 /Z/-/3's,1S,2S,3R,6s/-4-^2-/3#-hydroksy»3'-cyklohekayloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/" 4.2.0 ^okt-7-ylideno Jmaslan p-aoetyloaminofenylu, C&-]^ - 89,09° /c = 0,322 CHC13/, t.t. 65-67°C Widmo NMR: /CDC13/(T : 0,95 - 2,85 /24 H, m/, 2,17 /3H, a/, 2,7-2,8 /1H, m, H-6/, 3,12 /1H, m, H-B/, 3,45-3,55 /1H, dd, H-3/, 4,15 /1H, dd, H-15/, 5,20 /1H, m, H-4 7, 7,05 i 7,5 /4H, m, aryl/.MS: m/z = 479 H?I.Kwas /Z/T/3'S*,1Sx,2Sx,3R*,6sV-5-2r2-/3'-hydrokay-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3- hydroksybicyklo^4.2.0J okt-7-ylideno ^walerianowy MS: m/z 378 /M + NH4*7 Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,37, H 9,00 Kwaa /Z/-/3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*/-5- -hydroksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylideno ^walerianowy MS: m/z = 378 /M + NH4*7 Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,38, H 9,01 Kwas /S/-/3's",1S*t2S*,3R"f6s"/-4-/' 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo^*4.2.0 ^okt-7-ylideno ^maslowy MS: m/z = 364 /M + NH4+/ Analiza elementarna: Obliczono: 72,80, H 8,73 Stwierdzono: 73,05, H 8,65 Kwas /Z/-/3 's"f 1S", 2S", 3R*.6s"/-4-r2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3- -hydroksybicyklo^4.2.0 _7okt-7-ylideno ^maslowy MS: m/z = 364 /M + NH4*7 Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73 Stwierdzono: C 72,52, H 6,72 Przyklad II. Wytwarzanie /Z/-/3 ' S,1S,2S,3R,6s/-4-/2-/3'-hydroksy-3'-cyklo¬ heksyloprop-1'-ynylo/-3-hydroksybicyklo/^ 4.2.0-7okt-7-ylideno-7maslan metylu i podobnych farmakologicznie dopuszczalnych estrów.A. Do roztworu 0,5 g kwasu /Z/-/3 's, 1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3"-cyklohekeylo- prop-1'-ynylo/-3-hydroksybicyklo/"4.2.0 .7okt-7-ylide no _7maslowego w 10 ml eteru etylowe¬ go dodaje sie nadmiar eterowego roztworu dwuazometanu do uzyskania trwalego zóltego za¬ barwienia. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,52 g zwiazku tytulowego o A*7D = + 134° /CH50H/.12 148 468 Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,03, H 9,15.B. Podobnie, stosujac odpowiedni zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujace estry: /Z/-/3 's*, 1S*, 2S*,3R*.6Sil/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksylopro-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/4.2.0 Jokt-7-ylideno-7maslan metylu, MS: m/z = 378 /M + NH4+/, 361 /MhV Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,54, H 8,82 i /Z/-/3 'S*, IR*,2R*,3S,i,6R*/-4-Z 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo^ 4*2.0 .7okt-7-ylideno ^maslan metylu MS: m/z = 378 /M + NH4+/f 361 /MH+/ Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,47, H 8,81.Przyklad III. Wytwarzanie /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6s/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-oyklo- heksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.0 _7okt-7-ylideno ^maslanu sodowego 80 mg kwasu /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloneksyloprop-1 '-ynyl 0/- -3-hydroksybicyklo/^.2.0 ^okt-7-ylideno ^maslowego rozpuszcza sie w 1 ml metanolu i do roztworu dodaje roztwór 18,5 mg wodoroweglanu sodowego w 1 ml wody. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, poddaje dwukrotnie destylacji azeotropowej z benzenem i suszy pod bardzo niskim olsnieniem w ciagu 3 godzin. Substancje stala re- krystalizuje sie z mieszaniny eteru etylowego i metanolu i suszy w ciagu nocy pod zmniej szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymujac 75 mg zwiazku tytulowego o t.t. 73-83°C i foCJB = 112,4°.W podobny sposób wytwarza sie /Z/-/3 'S, 1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksy¬ loprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo^~4.2.0_7okt-7-ylideno _7maslan potasowy o t.t. 73-83°C i /"<^7D = 110,3° /CH30H/.Przyklad IV. Wytwarzanie /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyklo¬ heksyloprop-1 '-yny 1o/-3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 .7okt-7-ylideno.7maslanu wapniowego 96 mg kwasu /Z/-/3 'S, 1S,2S,3R,6S/-4-,T 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/- -3-hydroksybicyklo/" 4.2.0 ^okt-7-ylide no ^maslowego i 7,01 mg tlenku wapniowego miesza sie w 1,5 ml wody i 1,2 ml THP. Mieszanine ogrzewa sie w 50°C przez 30 minut i przesa¬ cza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1,2 ml THF i dodaje do 15 ml eteru. Wytracony osad miesza sie w temperaturze pokojowej, a potem odsacza. Substancje stala przemywa sie bez¬ wodnym eterem i suszy w ciagu nocy pod bardzo niskim cisnieniem w temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymuje sie 66 mg tytulowego zwiazku o t.t. 138-143°C i fd-J^ = 114,0°.W podobny sposób wytwarza sie sól magnezowa kwasu /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/"2-/3 '- -hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo-3-hydroksybicyklo/4.2.0 .7okt-7-ylideno Jma- slowego o t.t. 131-135°C i /"<=*7D = 122,2°C /CH30H/.Przyklad V. Wytwarzanie soli trometaminy i kwasu /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6S/-4- -/2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/*4.2.0 _7okt-7-ylide- no ^maslowego. 75 mg kwasu /Z/-/3 's,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/ /-3-hydrokaybicyklo/"4.2.0 ^okt-7-ylideno ^maslowego rozpuszcza sie; w 1 ml metanolu i 26,7 mg trometaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w 50°C przez 10 minut, chlodzi do temperatury pokojowej i do powstalego roztworu wkrapla sie octan- etylu do uzyskania jego zmetnienia. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, przesa¬ cza, przemywa octanem etylu i suszy w ciagu nocy pod bardzo niBklm cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymuje sie 90 mg zwiazku tytulowego o t.t. 48-51 °c i f^J^ = 83,8° /CH30H/.MS: m/z = 364 /M + WHA+/.146 468 13 Analiza elementarna: Obliczono: C 61,83, H Bt93, N 2,86 Stwierdzono: C 62,12, H 8,90, N 2,93.Przyklad VI. Wytwarzanie soli N-metylo-D-glukaminy i Kwasu /Z/-/3 '3,1S,2S,3R, 6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo/*4.2.0 ./ok-t-7- -ylideno .7maslowego« 70 mg kwasu /Z/-/3 's, 1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/- -3-hydroksybicyklo/"4.2.0 ./okt-7-ylideno ./maslowego rozpuszcza sie w 2 ml metanolu i do tego roztworu dodaje 38,7 mg N-metylo-D-glukaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a do powstalego roztworu dodaje 10 ml octanu ety¬ lu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a wytracone Kryszta¬ ly odsacza sie, przemywa eterem i suszy w ciagu nocy pod bardzo niskim cisnieniem w tem¬ peraturze pokojowej, otrzymujac 90 mg tytulowego zwiazku o t.t. 52-55°C i [°t~]w= 62,8°.MS: m/z = 364 M + NH4+/.Analiza elementarna: Obliczono: C 62,09, H 8,75, N 2,59 Stwierdzono: C 60,34, H 9,15, N 2,47.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bicyklo/"4.2.0 ^oktanu o ogólnym wzorze 1, 2 lub 3, w których to wzorach n oznacza 2 lub 3, R1 oznacza grupe COpH lub grupe o wzorze COpR, Rp oznacza atom wodoru, R^ oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 5-6 atomach wegla, grupe o wzorze 4, grupe o wzorze 5, lub grupe o wzorze 6, przy czym a oznacza zero lub 1, b oznacza 4 lub 5, a R oznacza grupe o wzorze 7, w którym X oznacza grupe -NHC/0/-CH^ lub grupe -NHC/0/-C^Hc, a takze ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych, nietoksycznych soli i estrów C^C. -alkilowych, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 8 lub 9 lub 10, w którym n, R., Rp i R^ maja wyzej podane znacze¬ nie, a Pt oznacza grupe zabezpieczajaca taka jak ugrupowanie eteru sililowego, eteru trójalkilosililowego lub eteru tetrahydropiranylowego, usuwa sie grupy zabezpieczajace dzialajac kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub ester C1-C.-alkilowy, i/lub przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w farmakologicznie do¬ puszczalny, nietoksyczny ester C1-C*-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C^-C.-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub obojetna sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nietokeyczn ester C--C4-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w inny farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester C--C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1,2 lub 3 w inna farmakologicznie dopuszczalna, nie¬ toksyczna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu /Z/-/3'S*,1S*,2S?,3R*, 6S*/-4- -hydroksybicyklo/*4.2.0-7okt-7-ylideno ^maslowego odszczepia sie grupe t-butylodwumety- losililowa w kwasie Z-/3 's*,1S*,2S*,3R*,6s*/-4-if 2-/3 '-t-butylodwumetylosililoksy-3 '- -cykloheksyloprop-1'-ynylo/-3-/t-butylodwumetylosililoksybicyklo/~4.2.0 ^okt-7-ylidenoJ maslowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/"4.2.0 ^okt-7-ylideno _7maslowego odszczepia sie grupe t-butylodwuznetylosililowa w kwasie Z-/3rS,1S,2S,3R,6S/-4-/" 2-/3 -t-butylodwumetylosililoksy-3 -cykloheKsyloprop- -1 '-ynylo/-3-/t-butylodwumetylosililoksyloksybicyklo/"4.2.0 _7okt-7-ylideno _7maslowym.14 148 468 4* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/-/3 'S, 1S, 2S,3R, 6S/-4-/" 2-/3 '-hydroksy-3 '-cyicloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyic- lo/" 4.2*0 ^okt-7-ylideno_7maslanu wapnia odszczepia sie grupe t-butylodwumetylosililowa w kwasie /Z/-/3's, 1S, 2S,3Rf6S/-4-^2-/3'-t-butylodwumetylosililoksy-3 '-cykloheksyloprop- -1 '-ynylo/-3-/t-butylodwumetylosililok8yloksybicyklo/~4«2.0 _7okt-7-ylideno ^maslowym i powstaly kwas przeprowadza sie w sól wapniowa.WzcfM Wzor 3 -CH.-0 Wzór 6 (CH2)Q-CH (CH2)b Wzor 4 -CH O Wzor 5 ^ Wzór 7 PtO D'"QPt Wzor 8 PtO R2 Wzor 10 CH20Pt Hv(CH2)n PtO R'/0Pt Wzctr 9 2 CH20Pt (CH2)n-^H V s/R3 HO' £0H Wzor 12 Wzor 13148 468 Wzcfr U Wzór 16 0 HO R 3 OH Wzór 15 0 P-CH-(CH2)nR, Wzar 17 P'-CH-(CH2)nCKOPf Wzór 17q zwiazek o wzorze 15 COOR (CH2)n\/H OPt ' "OPt R2 Wzór 20 b HO l OPt /"'OPt WzOr 19 Schemat 1148 468 zwiazek o wzorze 16 COOR' OPt /'"OPt Wzór 21 COOR' Wzór 23a ""H - ¦*<* /R3 OPt £'0Pt Wztfr 22 Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL PL PL PL PL PL PL