CS257298B2 - Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů - Google Patents
Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů Download PDFInfo
- Publication number
- CS257298B2 CS257298B2 CS869547A CS954786A CS257298B2 CS 257298 B2 CS257298 B2 CS 257298B2 CS 869547 A CS869547 A CS 869547A CS 954786 A CS954786 A CS 954786A CS 257298 B2 CS257298 B2 CS 257298B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- hydroxy
- ylidene
- oct
- cyclohexylprop
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 isodecyl Chemical group 0.000 description 23
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KXHYWLWLWOLIFT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methylnon-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)=C(C(=O)O)CC KXHYWLWLWOLIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- XXNAHVHHYNTKRI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(C)=C(CCC)O Chemical compound CCCCCCC(C)=C(CCC)O XXNAHVHHYNTKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-bromoaniline Chemical compound NCC1=CC(Br)=CC=C1N JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L manganese dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mn+2] IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;sodium Chemical compound [Na].OCCN(CCO)CCO CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CKBANSOBPOXHMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC=C(CC)C(O)=O CKBANSOBPOXHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPIVZGPQTZDNL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propylnon-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)=C(C(=O)O)CCC UUPIVZGPQTZDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N CN(CCO)C.C(O)CN Chemical compound CN(CCO)C.C(O)CN OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical class [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L calcium;butanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M lithium;butanoate Chemical compound [Li+].CCCC([O-])=O WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N oct-6-en-2-one Chemical compound CC=CCCCC(C)=O FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Řešení se týká způsobu výroby nových derivátů bicyklo £4.2.oj oktanů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, dále je popsáno jejich použití při léčení kardiovaskulárních onemocněni, farmaceutické přípravky obsahují tyto sloučeniny.
Bicyklo[4.2.o] okt-2-en-7-on se snadno připraví z 1,3-cyklohexadienu (Tetrahedron,
27:615, 1971). Může být použit jako meziprodukt při syntéze prostaglandinů (Tetrahedron Lett., 3091, 1973).
Jsou známy některé analogy prostaglandinů, které obsahují bicyklícký uhlíkový skelet. Karbacyklin obsahuje bicyklo [3.3.oj oktanový skelet a je popsán v různých publikacích (J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1067, 1978, Tetrahedron Lett., 3 743, 1978; Tetrahedron Lett.,
433, 1979; Tetrahedron Lett., 2807, 1979; J. Org. Chem. 44: 2 880, 1979) a patentech (belgický patent č. 874 135; britský patent č. 2 014 143; francouzský patent 2 424 908; DE-OS
904 655; japonský patent K 79, 117 450; jihoafrický patent č. 7 900 176). Početné analogy karbaprostacyklinů jsou popsány v následujících publikacích: US patent č. 4 306 076, DE-OS
146 278, DE-OS 3 204 443; Prost. Leuke. Med., 9:307, 1982; J. Org. Chem. 48, 5341, 1983; Tetrahedron Lett. 3493, 1983; Biochem. Pharmacol. 32:2 405, 1983; Prost. Leuko. Med. 11:391, 1983).
Syntetické prostaglandiny (homo PGE2 a homo PGF2ffo) mohou být připraveny s hydroxylovými skupinami a nižšími vedlejšími řetězci v trans-postavení v šestičlenném kruhu (Tetrahedron Lett., 3327, 1971).
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 kde
η
R
R
R má hodnotu 2 nebo 3, znamená CHjOH, CHO, CO2R nebo CO2H, znamená vodík nebo methyl a znamená přímý nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu
-(CH2>a
CH2 θ ' 'CH2O nebo -(CH2)m-fenyl, kde a má hodnotu 0, 1 nebo 2, b znamená 3 až 7, m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a __, 0 0 i' ii H znamená skupinu-O_J)—X, kde X je -NHCCH^ nebo -NHC-CgHg, a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí a esterů.
Je popsáno léčení kardiovaskulárních onemocnění živočichů (savců) podáním terapeuticky účinného množství sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich esterů.
Dále jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující nejméně jednu farmaceuticky vhodnou přísadu a sloučeninu obecného vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich ester.
Farmaceuticky přijatelné, netoxlcké soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3, jsou soli karboxylové kyseliny získané reakcí skupiny COOH ve vzorci 1, 2 nebo 3 COOH ve vzorci 1, nebo 3 s vhodným aminem nebo anorganickou bází. Jejich příprava je uvedena dále.
Farmaceuticky vhodné estery karboxylové kyseliny odpovídající kyselinám obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví běžnými metodami z kyselin, např. reakcí s vhodným diazolalkanem, nebo aktivovaným derivátem popřípadě za použití kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, reakcí soli s vhodným aktivním alkylačním činidlem, nebo reesterifikaci již existujícího esteru. Specifické přípravy jsou popsány v přípravách a příkladech uvedených níže.
Výraz alkyl zahrnuje nasycené přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Charakteristické alkylově skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl.
Cykloalkyl znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Fenyl zahrnuje všechny možné isoraerní fenylové radikály.
Případně nebo popřípadě znamená, že popisované okolnosti se mohou a také nemusí vyskytnout a jsou tak použitím tohoto výrazu zahrnuty obě tyto eventuality.
Výraz léčení, který je zde použit, znamená léčení nemocí savců, zejména lidí a zahrnuje:
i) prevenci onemocnění u subjektů, které mohou mít k onemocnění dispozici, ale u kterých nebylo ještě diagnostikováno;
li) inhibioi onemocnění, tj. zastavení jeho vývoje; nebo iii) odstranění onemocnění, tj. regresi choroby.
Číselný systém pro bicyklo[4.2.ojoktanový skelet v dále uvedeném schématu je použit při pojmenování meziproduktů a produktů podle vynálezu.
Absolutní stereochemie uhlíků 1,2,3 a 6, a 3' vedlejšího řetězce připojeného k uhlíkovému atomu 2 jsou specifikovány podle Cahn-Ingold-Prelogova R-S systému. Je-li sloučenina čistým enantiomerem, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována buS R nebo S. Je-li sloučenina racemickou směsí, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována bu3 R* nebo SK, s odkazem na jednotlivý enantiomer v racemátu. Tímto způsobem označování je relativní stereochemie jednoznačná a racemická modifikace je označována hvězdičkou n5t·'. Stereochemie olefinů je označována podle IUPAC E-Z systému. Klasická nomenklatura je použita pro pojmenování sloučenin majících trojnou vazbu jako alkinyl; dvě vazby vycházející ze stejného atomu představují -yliden. Příklady názvů jsou uvedeny dále ve výhodném provedení.
Výhodná podtřída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2. Jiná výhodná podtřída jsou sloučeniny podle vynálezu, kde R2 znamená vodík. Ještě další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny, ve kterých znamená CHO, COjR nebo CO2H, výhodně CO2R a COjH, a zvláště výhodně CO-,Η. Další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, kde R3 znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10, výhodně nebo 7, zvláště výhodně 5 uhlíkových atomů, -(CH2)y - CH^ J.CH2*b' ~Ctl2~^ ) ' neb°
-CH2-O , výhodně -(CH2)a-CH (CH2>b, -CH2~^j~~^ , nebo -CH2 <3 a zvláště výhodně
-<CH2>a - C“ Wh
Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je COjH, COjR nebo CHO; R2 znamená vodík nebo methyl; a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku, ~(CH2»a
nebo -CH
Kromě těchto podskupin jsou výhodnou skupinou sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je CHO, COjR nebo COjH, R2 znamená vodík nebo methyl, a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 nebo 7 atomy uhlíku, -(CH2)a-CH (CH2)b,
nebo
Mezi těmito sloučeninami jsou zvláště výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde n je 2 nebo 3, R3 znamená COjR nebo CO2H, R2 je vodík nebo methyl a Rj znamená n-pentyl nebo skupinu -(CH2) -CH (CH2)b. Zvláště výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, a 3, kde n má hodnotu 2, Rj znamená CO2H, R2 je vodík a R3 znamená skupinu -(CH2)a
-CH (CH^^, kde a má hodnotu 0 nebo 1 a b znamená 3 až 7, výhodně 4 nebo 5, zvláště výhodně 5; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a estery. Zvláětě výhodnou podskupinou jsou'ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ znamená skupinu COjH; R2 znamená vodík,
R3 cyklohexyl. Předcházející údaje o výhodných provedeních podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a estery jakož i volné báze sloučenin uvedených výše nebo dále v popise .
V současnosti jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu:
/Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'S, IR, 2R, 3S, 6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2Sxř 3RX, 6Sx/-5~(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'SX, IR51, 2RX, 3SX, 6RX/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]pentanová kyselina, /E/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideň]máselná kyselina, /E/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpros-l'-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxyblcyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné, netoxické soli a jejich estery.
Způsoby přípravy výchozích sloučenin a meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 jsou popsány v AO č. 257 285.
Farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví zpracováním volných kyselin s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelné báze.
Farmaceuticky přijatelné báze představují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid měánatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý, hydroxid manganitý, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, tripropylamin, ethanolamin', 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, prokain, cholin, betain, ethylendiamin, gluokosamin, methylglukamin, theobromin, purin, piperazin, N-ethylpiperidin, polyamidové pryskyřice a podobně. Například pro přípravu monovalentní kationické soli se volná kyselina (výchozí látka) obecného vzorce 1,2 nebo 3 zpracuje s molárním ekvivalentem far5 maceuticky přijatelné báze ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran. Molárni poměr sloučenin vzorců 1, nebo 3 k bázi se volí tak, aby byl zajištěn požadovaný poměr pro určitou sůl. Například pro přípravu soli divalentního kationtu jako je vápník nebo hořčík, se volná kyselina zpracuje s nejméně jednou polovinou molárního množství farmaceuticky přijatelné báze za vzniku neutrální soli. Podobně, pro sůl s trivalentním hlinitým kationtem se použije nejméně jedna třetina molárního ekvivalentu hlinité báze za vzniku neutrální soli.
Nové volné karboxylové kyseliny vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být uvolněny ze svých případných solí zpracováním těchto solí s nejméně stechiometrickým množstvím silné kyseliny, výhodně anorganické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a podobně, při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Farmaceuticky přijatelné netoxické estery nových kyselin vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být připraveny např. esterifikací odpovídajících volných kyselin roztokem vhodného diazoalkanu ve vhodném inertním rozpouštědle jako je diethylether. Alternativní a obecná metoda pro přípravu esterifikovaných kyselin podle vynálezu zahrnuje reakci benzenového roztoku karboxylové kyseliny s alkylhalogenidem za přítomnosti organické báze diazabicykloundekanu (DEU) při teplotách od asi 20 do asi 80 °C po dobu asi 1 až 12 hodin. Tyto podmínky se výhodně používají pro esterifikaci kyselin obsahujících labilní funkční skupiny v molekule, jako jsou prostaglandiny a jejich syntetické analogy, protože se vyhýbají kyselé katalýze a v podstatě nepoužívají drastických činidel (N. Ono a kol., Bull. Chem. Soc. Japan,
51, 2401-2404 (1978)).
. Typickými estery jsou estery odvozené od methylalkoholu, ethylalkoholu, propylalkoholu, isopropylalkoholu, butylalkoholu, 2-butylalkoholu, 2-pentylalkoholu, isopentylalkoholu, 2-hexylalkoholu a podobně.
Alternativně mohou být alkylestery připraveny transesterifikací, katalyzovanou odpoví-, dajícím alkoxidem podle metod známých v oboru. Při přípravě esterů transesterifikací je výhodné postupovat od nižších esterů k vyšším esterům, např. od methylesteru k isoamylesteru. Nicméně při použití výrazného přebytku nižšího alkoholu mohou být vyšší estery trans esterifikovány na nižší estery; např. za použití výrazného přebytku ethanolu se hexylester převede transesterifikací na ethylester.
Soli sloučenin vzorců 1, 2 a 3 mohou být zaměněny využitím různých rozpustností solí, těkavostí nebo aktivit kyselin nebo zpracováním s vhodně zvolenou iontovýměnnou pryskyřicí. Například se záměna provede reakcí soli sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 se slabým stechiometrickým přebytkem kyseliny, která má nižší kPa než kyselina tvořící výchozí sůl. Záměna se provádí při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla použitého jako médium při reakci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění; zejména mají funkci vasodilatátorů a inhibují akumulaci cholesterolu na vaskulárních stěnách a v plasmě. Jsou též účinnými inhibitory agregace destiček a zbavují je prokoagulantů a pro-atherosklerotických faktorů. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění zahrnujících atherosklerozu, thrombotické a vasopastické onemocnění. Mohou být tak£ použity jako antihypertenziva a činidla snižující hladinu cholesterolu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují spektrum účinnosti podobné prostacyklinům. Nicméně na rozdíl od prostacyklinú, jejichž terapeutická účinnost je snižována jejich extrémní chemickou nestabilitou, sloučeniny podle vynálezu si udržují vysokou biologickou účinnost, protože mají výrazně vyšší chemickou stabilitu a kombinace jejich výše uvedených vlastností je předpokladem pro profylaktické a/nebo therapeutické použití zvláště při léčení kardiovaskulárních disfunkcí a chofob. Mnohé z těchto sloučenin mají selektivní antithrombotické účinky a dosahují tohoto terapeutického účinku bez podstatného ovlivnění krevního tlaku.
Podání účinných sloučenin ve farmaceutických přípravcích popsaných déle může být provedeno některým ze způsobů podání známých pro činidla ovlivňující kardiovaskulární systém.
Tyto postupy zahrnují orální, parenterální, topikální a jiné systemické podáni. Podle zamýšleného způsobu, přípravky mohou být ve formě pevné, polopevné nebo kapalné dávkové formy, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, kapaliny, suspenze a podobně, výhodně v jednotné dávkové formě vhodné pro podání přesné dávky. Přípravky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou sloučeninu vzorce 1, 2 nebo 3 a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a dále mohou obsahovat jiná léčiva, farmaceutická činidla, nosiče, přísady atd.
Způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění u savců zahrnuje podání účinného množství sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí nebo esterů, nebo farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky, v potřebném množství.
Přípravky vhodné pro podání obsahují sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v přijatelném, netoxickém nosiči.
Množství účinné sloučeniny, které je podáváno, bude samozřejmě záviset^na ošetřovaném subjektu, stupni onemocnění, způsobu podávání a názoru ošetřujícího lékaře. Nicméně se účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,001 do 15 mg/kg/den, výhodně 0,01 až 3 mg/kg/den. Pro člověka o průměrné hmotnosti 70 kg činí toto množství 0,07 až 1 000 mg na den, výhodně 0,7 až 210 mg na den.
Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými vehikuly známými v oboru pro tvorbu kardiovaskulárních přípravků. Obecně je účinné množství účinné látky asi 0,001 % hmot. až asi 10 % hmot. vztaženo na celkovou hmotnost připravovaného přípravku. Zbytek tvoří vhodné přísady v množství od asi 90 % hmot. do asi 99,999 % hmot.
Pro pevné přípravky zahrnují běžné netoxické pevné nosiče například farmaceuticky vhodný mannitol, laktozu, škrob, stearát hořečnatý, sodnou sůl sacharinu, talek, celulózu, glukózu, sacharózu, uhličitan hořečnatý a podobně. Účinné sloučeniny uvedené výše mohou: být formulovány jako čípky za použití například polyalkylenglykolů, např. polypropylenglykolu, jako nosiče Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například připraveny rozpuštěním, dispergací atd. Účinné sloučeniny definované výše a zvolené farmaceutické přísady v nosiči, jako je např. voda, salinický roztok, vodná dextroza, glycerol, ethynol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. Je-li to žádoucí, farmaceutické přípravky mohou také obsahovat malé množství netoxických přídavných látek, jakou jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, například acetát sodný, sorbitat monolaurát, sodná sůl triethanolaminu, triethanolaminoleát atd. Metody pro přípravu těchto dávkových forem jsou známé, nebo budou zřejmé pracovníkům zkušeným v oboru; viz např. Reemington's Pharraaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Kompozice nebo přípravky, které mají být podány, budou v každém případě obsahovat účinnou sloučeninu/y v účinném množství pro zmírnění symptomů choroby léčeného subjektu.
Parenterální podání je obecně injekční, bu3 subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně Injekční přípravky mohou mít běžné formy, bu3 jako kapalné roztoky nebo suspenze, pevné formy vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalinách vhodných pro injekce, nebo jako emulze. Vhodné přísady jsou například voda, salinický roztok, dextroza, glycerol, ethanol a podobně. Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky, které mají být podávány, obsahovat malé množství netoxických vhodných přísad, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, jako je například octan sodný, sorbitan monolaurát, triethanolamin-olát atd.
Novější je parenterální podání, které zahrnuje implantaci pomalu uvolňujícího systému s udržovaným uvolňováním, tak, že je udržována konstatní hladina dávky. Viz např. US patent č. 3 710 795.
Pro podání čípky zahrnují běžná pojivá a nosiče, např. polyalkylenglykoly nebo triglyceridy. Čípky mohou být připraveny ze směsí obsahujících účinnou látku v rozmezí od 0,5 do 10 %, výhodně 1 až 2 %.
Sloučeniny výše uvedených vzorců 1, 2 nebo 3 se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se odstraní chránící skupiny ve sloučeninách obecných vzorců 4, 5 nebo 6
(4) (5) (6) za vzniku sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, a získané sloučeniny se popřípadě
a) převedou ze sloučenin, kde R^ znamená COš,H skupinu na odpovídající sloučeniny, kde Rj znamená CH^OH skupinu, nebo
b) se sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde R3 znamená CO2H, převedou na odpovídající sloučeniny, kde znamená CHO, nebo
c) se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená COOH na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená COOR a popřípadě se
d) převedou sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3 na svoje farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a
e) farmaceuticky vhodné, netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery a ,
f) kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery,
g) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo soli, a
h) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické estery a
i) farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
Odštěpení může být u chránících skupin provedeno v polohách 3- a 3'- zředěnou vodnou kyselinou, výhodně minerální kyselinou jako je kyselina sírová v acetonitrilu nebo fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumchloridem v tetrahydrofuranu při 0 až 40 °C, jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, 2 nebo 3.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a jeho bližšímu osvětlení. Vynález nikterak neomezují a nevymezují jeho rozsah.
Přikladl
Sloučeniny, ve kterých R^ znamená CH2OH
A. Příprava methyl-/Z/-/3'S,1S>2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu a příbuzných sloučenin.
Směs 0,52 methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2. Ojokt-7-ylidenJbutyrátu, 0,55 g terc.butyldimethylsilylchloridu, 0,18 g 4-dimethylaminopyridinu, 2 ml triethylaminu a 10 ml dichlormethanu se míchá při 23 °C 24 hodiny. Po zředění 20 ml dichlormethanu se směs promyje 10 ml vody, třikrát 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ρο-vysušení síranem sodným se získá 0,78 g titulní sloučeniny.
Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných esterů, se získají následující sloučeniny:
methyl-/Z/-/3'S,lS,2s,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJpentanoát, methyl-/Z/-/3SX, lS*,2S1,,3R*,6S>t/-4-f2-/3'-terc,butyldimethylsilyloxybicyklo£4,2.0jokt~ -7-ylidenJ butyrát,methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/E/-/3'Sst,lSlt,2SK,3R1,,6Sx/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-oyklohexylprop-l'-inyl/-3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenjbutyrát a methyl-/Z/-/3'Sx, 1S*, 2SX, 3RX,6S*/-4-f2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-lny1/3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát.
B. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1 *-inyl/-3-terc. butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2,0.Jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin.
K míchané směsi 0,1 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml diethyletheru se po kapkách přidá roztok 0,78 g methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.oJokt-7-ylidenJbutyrátu v 5 ml diethyletheru. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny. Po ochlazení reakčni směsi se postupně po kapkách přidá 0,1 ml vody, 0,1 ml 15% hydroxidu sodného a 0,3 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 0,7 g titulní sloučeniny.
Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin, připravených podle postupu popsaného výše v odstavci A, se připraví následující sloučeniny:
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ-l-pentanol, /Z/-/3SX,1SX,2SX,3RX,6S*/-4-2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopropyl-1'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJ-1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-f 2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohéxylprop-1'-lny1/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2.o]okt-7-ylidenJ -1-butanol, /E/.-/3's’í,lSx,2Si<,3R’l,6s’t/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJ-1-butanol, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-^2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentyprop-l-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.o]okt-7-ylidenf-1-butanol a /Z/-/3'SK, 1S*, 2SK,3R>t, 6SK/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3 '-oyklopentylprop-1*-inyl/-3-terc .butyldimethylsilyloxybicykloi’4.2.0 ]-okt-7-ylidenJ-l-butanol.
C. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin vzorce 1, 2 a 3, ve kterých Rj znamená CH2OH.
K roztoku 0,15 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo(4.2.0jokt~7-yliden]-l-butanolu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách s při 23 °C roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla a přečištěním produktu velmi rychlou chromatografií na silikagelu se za použití ethylacetátu a hexanu (1:1) získá 0,8 g titulní sloučeniny.
Stejným způsobem, ale za použití jiných sloučenin, jejichž příprava je popsána v odstavci B tohoto příkladu, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých R^ znamená CHjOH:
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden -1-pentanol, /Z/-/3'S*,ls’e,2s’c,3RM,6SK/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo/'4.2.0jokt-7-yliden -1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj ekt-7-yliden -1-butanol /E/-/3'S*,lSlí,2S,t,3R,t,6S,t/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-_ 4.2.0 okt-7-ylideh]-1-butanol, /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybicyklo£ 4.2. Oj okt-7-ylidenJ-1-butanol a / Z/-/3 'SK,lSK,2SK,3RK,6SK/-4-[ 2-/3 '-hydroxy-3' -cyklopentylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.oJ-okt-7-yliden]-1-butanol.
Příklad 2
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.oJokt-7-yliden)-l-butanalu a příbuzných sloučenin vzorců 1, 2 a 3, kde R^ znamená CHO.
A. K míchané směsi 0,25 g pyridiniumchlorchromanu v 7 ml dichlormethanu se .přidá roztok 0,2 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]-l-butanolu, připraveného podle příkladu 1A ve 3 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách při 23 °C se roztok dekantuje od sraženiny a zfiltruje přes 10 g florisllu s dichlormethanem. Filtrát se zahustí na zbytek, který se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidají 2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při 23 °C se tento roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla s následující velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu a hexanu (30:70) se získá 0,1 g titulní sloučeniny .
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin, připravených postupem podle příkladu 1, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých znamená CHO:
/Z/-/3'SKlSj2St3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jekt-7-yliden]-1-pentanal, /Z/-/3'S5í,ls’t,2S5t,3R,<,6s’</-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l-inyl/-3-hydroxybícyklof4.2.0jokt~7-yliden]-1-butanal, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6B/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /E/-/31*, 1S*,2S!Í, 3RK, 6Slí/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexyl-prop-l'-inyl/-3-hydroxybioykloi4 .2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0] okt-7-yliden]-1-butanal a /Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]-1-butanal.
Příklad 3
Příprava methyl-/Z/-/3S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrátu a příbuzných sloučenin a jiných farmaceuticky přijatelných esterů.
A. K roztoku 0,5 g /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0] okt-7-yliden] máselné kyseliny v 10 ml diethyletheru se přidává přebytek ethe rického diazomethanu tak dlouho, dokud roztok není žlutě zbarvený. Odpařením rozpouštědla se získá 0,52 g titulní sloučeniny, /íú/D = +134° (MeOH); elementární analýza: vypočteno C 73,37 % H 8,95 %, nalezeno C 73,03 %, H 9,15 %.
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin vzorců 1, 2 a 3 se získají následující estery: methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.O]okt-7-ylidenJbutyrát;
methyl-/Z/-/3'SK,1SK,2SX,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0.]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH+ 361, elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno 73,54 %, H 8,82 %;
methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4{2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]butýrát;
methyl-/E/-/3'Si*,1SH,2SK,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.o]okt-7-yliden] butyrát;
methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrát;
methyl-/Z/-/3'SX,1SK,2SK,3RK,6SK/-4-£ 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát a methyl-/Z/-/3'SH,lRM,2R5í,3S,t,6RK/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.0]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH+ 361; elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,47 %, H 8,81 %.
Příklad 4
Příprava p-benzamidofenyl-/Z/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'11
-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2,o]okt-7-yliden] butyrátu a příbuzných sloučenin vzorců 1,.2 a 3, kde znamená COjR.
A. Roztok /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3~hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (35 mg, 0,101 mmol) v acetonu (2,7 ml) se zpracuje s triethylaminem (28,2,ul, 0,202 mmol). Roztok se ochladí na -5 °C pod dusíkem a přidá se isobutylchlorkarbonát (27,3^1, 0,202 mmol). Po 5 minutách při -5 °C se přidá roztok p-benzamidofenolu (109,2 mg, 0,51 mmol) v suchém pyridinu (1,1 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (vakua). Zbytek se extrahuje dichlormethanem a pevná látka (přebytek p-benzamidofenolu) se odfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií za použití 30% acetonu v hexanu, získá se titulní sloučenina (12 mg). Hmotové spektrum: m/z 541 (M+). Elementární analýza pro Cj^H^gOgN: vypočteno: C 75,39 %, H 7,26 %, N 2,59 %, nalezeno: C 75,28 %, 7,23 %, N 2,48 %. T.t. 154 až 155 °C; (<Z)D = 86,9° (CHClj).
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3, ve kterých R^ znamená CC^H, s nahrazením p-benzamidofenolu jinými vhodnými substituovanými fenoly se připraví následující sloučeniny, ve kterých znamená CO2R: p-acetylfenyl-/Z/-/3'S,1S,2S, 3R, 6S/-5~f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0.Jokt-7-ylidenjpentanoát; p-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0.]okt-7-ylidenJbutyrát, elementární analýza: vypočteno
C 72,62 %, H 7,78 %, N 2,92 %, nalezeno C 72,25 %, H 7,86 %, N 2,56 %;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3SK,1SX,2SK,3RX,6Sx/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxy bicyklo f4.2.0] okt-7-ylidenJ butyrát, p-N' ,N'-dimethy.lureidofenyl-/E/-/3'S, 1S, 2S,3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden]butyrát;
p-benzamidofenyl-/E/-3'Sx,1SX,2SX,3RX,6SX/-4~Í 2-/3'-hydroxy-3'-hydroxy-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden] butyrát;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3'S, 1S,2S j>3R, 6S/-4-]2-/3-hydroxy-3'-cyklopentylprop~l'-inyl/-3-hydro xybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát a p-methylureidofenyl-/Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. 0] okt-7-yliden] butyrát.
Příklad 5
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu sodného
58,3 mg 2-ethylhexanoátu sodného se rozpustí v 0,2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1). Po kapkách se přidá tetrahydrofuran až do získání čirého roztoku. 70 mg kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-] 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]másené se rozpustí ve 3 ml acetonu a smísí s roztoketa 2-ethylhexanoátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří dosucha. K suché hmotě se přidá 6 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a směs se refluxuje 30 minut. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje 2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a suší ve vakuu, získá se 56,0 mg titulní sloučeniny.
Příklad 6
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0jokt-7-yliden]butyrátu sodného.
mg /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4,2.0jokt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 1 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 18,5 mg hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 1 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, dvakrát azeotropicky destiluje s benzenem a suší za vysokého vakua 3 hodiny. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru a suší ve vakuu za teploty místnosti přes noc, získá se 75 mg titulní sloučeniny, fx )Q - 112,4°, t.t. 73 až 83 °C.
Stejným způsobem se získá /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden]butyrát draselný, (oč ) D “ 110,3° (MeOH); t.t. 73 až 83 °C.
Příklad 7
Příprava /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-í2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého.
mg /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0jokt-7-yliden]máselné kyseliny a 7,01 ml oxidu vápenatého se smísí v 1,5 ml vody a
1,2 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na 50 °C 30 minut a filtruje. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá.15 ml etheru. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 15 ml etheru. Sraženina se míchá při teplotě místnosti a pak filtruje. Pevná látka se promyje bezvodným etherem a suší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti přes noc, získá se 66 mg titulní sloučeniny, (oč)D “ 114,0°, t.t. 138 až 143 °C.
Stejným způsobem se připraví /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý, (¢()D = 122,2° (MeOH); t.t.
131 až 135 °C.
Příklad 8
Příprava ethylendiaminové soli kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6s/-4-/’2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0,Jokt-7-yliden]máselné kyseliny
95,3 mg kyseliny /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 5 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá 7,5 mg ethylendiaminu rozpuštěného ve 4 ml etheru. Sraženina se vytvoří okamžitě. Suspenze se míchá při 30 °C 30 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 60 mg titulní sloučeniny.
Stejným způsobem se připraví sůl dicyklohexylaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-ylidenJmáselnou.
Příklad 9
Příprava soli tromethaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj okt-7-ylidenJ máselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden máselné se rozpustí v 1 ml methanolu a přidá se 26,7 mg trometh·*· aminu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 10 minut, ochladí se na teplotu místnosti a k čirému roztoku se přikapává ethylacetát, dokud se roztok nezakalí. Směs se míchá při teplótě místnosti 4 hodiny a zfiltruje se, promyje ethylacetátem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přse noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 48 až 51 °C; (dt)p “ 83,8° (MeOH); MS m/z 364 (M + NH^); elementární analýza; vypočteno C 61,83 ΐ, H 8,93 %,’N 2,88 %, nalezeno C 62,12 %, H 8,90 %, N 2,93 %.
Stejným způsobem se připraví sůl diethanolaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2~/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpropú-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0jokt-7-ylidenJmáselnou. Příklad 10
Příprava soli N-methyl-D-glukaminu s kyselinou /Z/-/3'S, 1S,2S,_3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3 -cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJmáselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselné se rozpustí ve 2 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 52 až 55 °C, (oí)D “ 62,8°; mS m/z 364 (M + NH4); elementární analýza: vypočteno C 62,09 %, H 8,75 %, N 2,59 %, nalezeno C 60,34 %, H 9,15 %,
N 2,47 %.
Příklad 11
Směs 448'mg triethylaminové soli s kyselinou /Z/-/3*S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0]okt-7-yliden]máselnou v 7 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s oxidem vápenatým (28 mg) a směs se zahřívá na 50 °C jednu hodinu. Tetřahydrofuran se pak odpaří za sníženého tlaku a voda se odstraní za vakua za vzniku /Z/-/3'S,lR,'2R,3S,6R/-4-r2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého, který se dále čistí postupem popsaným v příkladu 7.
Příklad 12
Roztok methyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu (200 mg) v 5 ml isopropanolu se přivede do styku s katalyticky -účinným množstvím isopropoxidu sodného (10 mg) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 3 hodiny, dokud se neoddestiluji asi 2 ml rozpouštědla z baňky. Výsledný roztok se odpaří dosucha, zpracuje s 5 ml fosforečnanového. pufru o pH 7 a vzniklý Isopropylový ester s extrahuje ethylacetátem. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethylacetátu a hexanu se získá čistý ester.
Příklad 13
Směs /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (448 mg), 152 mg diazabicykloundekanu a 156 mg jodethanu v 5 ml suchého benzenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se dobře promyjí vodou, suší: se síranem hořečnatým a odpaří, získá se ethyl-(Z)-(3'S,1R>2R,3S,6R/-4-T2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát.
Příklad 14
Ke směsi 0,2 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu lithného v 0,5 ml methanolu se přidá 35 mg ethyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-C2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu a směs se míchá pod dusíkem 24 hodiny. Rozpouštědlo se pak odstraní za vakua a zbytek po trituraci s etherem poskytne /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden butyrát lithný.
Přiklad 15 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden butyrát vápenatý (1,52 g) se rozdělí mezi ďichlormethan (100 ml) a 0,5% vodnoú kyselinu octovou (100 ml) a dobře se vytřepe. Vodná vr 'a se oddělí a extrahuje čtyřikrát
100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší (bezvodý síran sodný) a odpaří dosucha, získá se 1,38 g /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-/2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.o]okt-7-yliden]máselné kyseliny.
Příklad 16
Inhibice srážení destiček
Lidská žilní krev dobrovolníků neužívajících léčiva byla odebrána do 15ml vakuovaných nádobek a natikoagulována 0,5 ml 11,4% citranu sodného. Krev byla odstředěna při teplotě místnosti po dobu 15 minut při 150 g v Sorvallově GLC-28 centrifuze a supernatant obsahující destičkami bohatou plazmu (PRP) byl oddělen odsátím. Destičkami chudá plazma (PPR) byla připravena odstředěním krve, ze které byla PRP odstraněna odstředěním při 12 800 g po dobu 3 minut v Eppendořfově centrifuze při teplotě místnosti. Srážení destiček bylo provedeno způsobem dle Borna (J. Physiology, 168, 178 (1983) v Paytonově aggregometru. Srážení destiček bylo vyvoláno přídavkem ADP (2 až 5 nmol) do 1 ml PRP obsahujícího 10zul různých koncentrací testovaných sloučenin nebo vehikula, inkubovaných v aggregometrické kyvetě při 37 °C po dobu 5 minut při otáčkách 500 min-1. Potom pro každou z testovaných sloučenin byla na semilogaritmický papír nanesena závislost % inhibice vzhledem ke koncentraci a koncentrace odpovídající 50% inhibici byla vyjádřena jako ICgg dané sloučeniny. Všechny testované slou- . čeniny (1-2 mg) byly připraveny jako 0,01 mol zásobního roztoku v 10% ethanolu a 59 mM uhličitanu sodném.
Následující ředění byla provedena vodou. Dále uvedená tabulka shrnuje výsledky testu:
Sloučenina
PGEX 0,02-0,08 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,0034 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexy lprop- l'-iny l/-3-hydroxybicyklo [4 . 2.Ojokt-7-yliden]máselná kyselina 0,004
4-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJ butyrát 0,0042 tromethaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S/3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0 Jokt-7-yliden]máselné 0,011
N-methyl-D-glukaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,~
2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1
-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]okt-7-yliden] máselné 0,012 dicyklohexylaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselné 0,014 diethanolaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJ máselná 0,011 ethylenaminová sůl kyseliny /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/- t
-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJmáselná 0,0084 /Z/-/3'S5ť,lSK,2SK,3Rít,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl(-3-hydroxybicyklo[4.2.oJokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,012 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-(3'-hydroxy-3'-oykloprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [i.2.o]okt-7-ylidenJ pentanová kyselina
0,01
Sloučenina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo1*4.2. oj okt-7-ylidenJ butyrát vápenatý 0,015 /Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden]máselná kyselina 0,014 /Z/-/3S,lR,2R,3S,6R/-5-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0Jokt-7-ylidenJpentanová kyselina 0,017 /Z/-/3'S*,lS5íí2s’',3R’í,6S5t/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0 Jokt-7-ylidenJpentaová kyselina 0,022 /Z/-/3'SK,lRK,2RK,3SJÍ,6RK/-5-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina 0,027 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl /-3-hydroxybicyklo 1.4. 2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,045 methyl-/Z/-/3'Si',lR’t,2RK, 3S*, 6R*/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden] butyrát 0,11 /E/-/3'S* ,1S* , 2S* ,3R* ,6SM/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,1 /E/-/3'S,1S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]ekt-7-ylidenJ pentanová kyselina 0,17 methyl-/Z/-/3'S*,1S*,3R*,6SH/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklofá.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát 0,35 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden máselná kyselina 0,25 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJpentanová kyselina . 0,19 methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-eyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.oj okt-7-ylideiř|butyrát 0,35 /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,45 /Z/-/3's’í,1r’!,2RM,3S}',6R,í/-4-/' 2-/3'-hydroxy -3*-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,32 /E/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydsroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,85
4-benzamidofenyl-/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0]okt-7-ylidenj butyrát 0,02 2
Sloučenina
/Z/-/3'S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo(.4.2.0Jokt-7-ylidenjbutyrát sodný /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ butyrát draselný /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý /Z/-/3'RM,1S*>2s,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklof3.1.0]hex-6-ylbut-l'-inylJ-3-hydroxybicyklo[4.2.0)okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S*,lS>t,2S*j3Rie,6S*/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2,0]okt-7-ylidenJmáselná kyselina /E/-/3'S*,1S*,2SX,3R*,6SK/-4-í2-(3'-hydroxy-3
-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo f4.2.ojokt-7-ylidenJmáselná kyselina
0,0042
0,0066
0,016
0,1
0,62
0,14
Příklad 17
Antihypertenzivní účinnost
Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny na spontánně · hypertenzivních krysách (SHR/NCrlBR). Za etherové anestéze byly zavedeny kanyly do femorálních arterií a žil a krysy byly fixovány ve hřbetní poloze. Po ukončení anestéze byl podán lidokain. Krevní tlaky byly získány pomocí kanyly z femorální arterie a zaznemanány na Beckemanově R611 polygrafu. Skupiny 4 krys byly studovány pro každou sloučeninu. Vehikulum bylo podáno na začátku pokusu a sloučeniny byly pak intravenosně podávány v 30minutovýoh intervalech ve vzrůstajících dávkách 1, '3, 10, 30 a 100^g/kg. Výchozí průměrný arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před první dávkou sloučeniny. ED2q bYly vypočteny lineární regre sí procentálního snížení středního krevního tlaku po podání každé dávky sloučeniny. Doba účinku byla stanovena jako návratnost na 90 % kontrolního krevního tlaku při intravenozním podání 100zug/kg.
Výsledky
Sloučenina /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-£2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3 'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7.-ylidenJmáselná kyselina /Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydsroxy-3'-oyklohexylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]akt--7-ylidenJpentanová kyselina /Z/-/3'SK,IR*,2R*,3S*,6R*,/-4-f2-/3'-hydroxyED2Q//ig/kg
-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.OJokt-7-ylidenJ máselná kyselina /Z/-/3's’‘,ls“,2SSI,3R,‘,6S,</-5-f2-/3'-hydroxy19
-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-ylidenJpentanová kyselina methyl-/Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'- 68
-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxyokt-l'- 35
-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-l-ylidenjmáselná kyselina /Z/-3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'- 100
-inyl/-3-hydroxybicyklo [i. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselná kyselina
Příklad 19
Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny u samčích i samičích nečistokrevných koček podrobených pentobarbitalové anestézi se zavedenými kanylami do femorálních arterií a žil a thorakotomií tak, aby bylo možno zavést Walton-Brodieovu jehlu do pravé srdeční komory. Po chirurgii byly u zvířat hodnoceny kardiovaskulární a autonomické testy, které zahrnovaly podání různých autocoidů, před a po intravenozním podání každé ze 7 dávek testované sloučeniny. Střední krevní tlak, myokardiální síla a srdeční rytmus odvozený od krevního tlaku byly monitorovány. Testovaná sloučenina byla podána intravenozně v dávkách 1, 3, 10 a 30/um/kg. Autocoidy nebyly aplikovány po dávce 30 >ug/kg. Výchozí střední arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před každým podáním testované sloučeniny. Hodnoty Εϋ2θ byly vypočteny lineární regresí procentického snížení průměrného krevního tlaku několika koček po každé dávce sloučeniny.
Výsledky
Sloučenina ED20/^ug/kg/ /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-ř2-/3'-hydroxy- 4
-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy- 5
-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-f4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'- 13
-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden]pentanová kyselina
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů bicyklo f4.2. Oji oktanů obecného vzorce 1, 2 nebo 3 (3) kde-ch2 , -CH2 -Qy nebo -/CH2/m-fenyl, kde znamená 2 nebo 3, znamená skupinu CH^OH, CHO, COjR nebo COjH, znamená vodík nebo methyl a znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu-/CH2/-CH^~7cH2/b, a znamená 0, 1 nebo b znamená 3 až 7, m znamená 0, 1 nebo2,
- 2 a znamená skupinu obecného, vzorceX, kde X znamená skupinu -NHČCH^ nebo -NHČ-CgHg, a jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických solí a jejich esterů, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupiny ve sloučeninách obecných vzorců 4, 5 nebo 6 <4) (6) kde oba substituenty Rj, R2 a Rj mají a získané sloučeniny se popřípadě výše uvedený význam a Pt znamená chránící-skupinu.a) převedou ze sloučenin, kde Rj znamená skupinu CO2H na odpovídající sloučeniny, kde R'i znamená skupinu CHjOH, nebob) se sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená skupinu COjH, převedou na odpovídající sloučeniny, kde Rj, znamená skupinu CHO, neboc) se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená COOH na odpovídajíc! sloučeniny, kde Rj znamená COOR a popřípadě sed) převedou sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3 na svoje farmaceuticky přijatelné, netoxické sole ae) farmaceuticky vhodné, netoxické sole sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery af) kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery,g) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídajíc! kyseliny nebo sole ah) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické estery ai) farmaceuticky přijatelné netoxické sole sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS869547A CS257298B2 (cs) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/716,872 US4608388A (en) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties |
| CS862135A CS257285B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-03-26 | Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves |
| CS869547A CS257298B2 (cs) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257298B2 true CS257298B2 (cs) | 1988-04-15 |
Family
ID=25745563
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869547A CS257298B2 (cs) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
| CS869548A CS257299B2 (cs) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869548A CS257299B2 (cs) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS257298B2 (cs) |
-
1986
- 1986-12-18 CS CS869547A patent/CS257298B2/cs unknown
- 1986-12-18 CS CS869548A patent/CS257299B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS257299B2 (cs) | 1988-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234489A (en) | Pyroglutamic acid derivatives and analogs | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DK144247B (da) | 16-phenoxy-omega-tetranorprostaglandiner af e-eller f-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler | |
| EP0184905B1 (en) | 2-acetoacetylglycerol derivatives, their production and use | |
| US3931279A (en) | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs | |
| US5491254A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US3984400A (en) | 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins | |
| EP0178261A2 (en) | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts | |
| US4117014A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| CS257298B2 (cs) | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů | |
| EP0196617B1 (en) | [4.2.0]bicyclooctane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0121350A2 (en) | Substituted unsaturated mercaptocarboxylic acids and derivatives as leukotriene antagonists | |
| US4341789A (en) | Cycloaliphatic prostaglandin analogues | |
| US4001306A (en) | Prostaglandin F.sub.α 15-monoacrylates | |
| FI66367C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat | |
| US3822303A (en) | Trimethyl silyl esters of prostaglandin e acids and esters and process therefor | |
| US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4364950A (en) | 5-Cyano-prostacyclin derivatives and use as medicines | |
| CA1202968A (en) | Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives | |
| US3979440A (en) | Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds | |
| US4125622A (en) | 1,4-Oxathianes | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US4091207A (en) | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring | |
| US4324905A (en) | Phenacyl-type esters of PGF2α and its 15-methyl analogs |