CS257298B2 - Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů - Google Patents

Description

Řešení se týká způsobu výroby nových derivátů bicyklo £4.2.oj oktanů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, dále je popsáno jejich použití při léčení kardiovaskulárních onemocněni, farmaceutické přípravky obsahují tyto sloučeniny.

Bicyklo[4.2.o] okt-2-en-7-on se snadno připraví z 1,3-cyklohexadienu (Tetrahedron,

27:615, 1971). Může být použit jako meziprodukt při syntéze prostaglandinů (Tetrahedron Lett., 3091, 1973).

Jsou známy některé analogy prostaglandinů, které obsahují bicyklícký uhlíkový skelet. Karbacyklin obsahuje bicyklo [3.3.oj oktanový skelet a je popsán v různých publikacích (J.

Chem. Soc., Chem. Commun., 1067, 1978, Tetrahedron Lett., 3 743, 1978; Tetrahedron Lett.,

433, 1979; Tetrahedron Lett., 2807, 1979; J. Org. Chem. 44: 2 880, 1979) a patentech (belgický patent č. 874 135; britský patent č. 2 014 143; francouzský patent 2 424 908; DE-OS

904 655; japonský patent K 79, 117 450; jihoafrický patent č. 7 900 176). Početné analogy karbaprostacyklinů jsou popsány v následujících publikacích: US patent č. 4 306 076, DE-OS

146 278, DE-OS 3 204 443; Prost. Leuke. Med., 9:307, 1982; J. Org. Chem. 48, 5341, 1983; Tetrahedron Lett. 3493, 1983; Biochem. Pharmacol. 32:2 405, 1983; Prost. Leuko. Med. 11:391, 1983).

Syntetické prostaglandiny (homo PGE₂ a homo PGF_2ffo) mohou být připraveny s hydroxylovými skupinami a nižšími vedlejšími řetězci v trans-postavení v šestičlenném kruhu (Tetrahedron Lett., 3327, 1971).

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 kde

η

R

R

R má hodnotu 2 nebo 3, znamená CHjOH, CHO, CO₂R nebo CO₂H, znamená vodík nebo methyl a znamená přímý nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu

-^(CH2>a

^CH2 θ ' '^CH2O nebo -(CH₂)_m-fenyl, kde a má hodnotu 0, 1 nebo 2, b znamená 3 až 7, m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a __, 0 0 i' ii H znamená skupinu-O_J)—X, kde X je -NHCCH^ nebo -NHC-CgHg, a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí a esterů.

Je popsáno léčení kardiovaskulárních onemocnění živočichů (savců) podáním terapeuticky účinného množství sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich esterů.

Dále jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující nejméně jednu farmaceuticky vhodnou přísadu a sloučeninu obecného vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich ester.

Farmaceuticky přijatelné, netoxlcké soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3, jsou soli karboxylové kyseliny získané reakcí skupiny COOH ve vzorci 1, 2 nebo 3 COOH ve vzorci 1, nebo 3 s vhodným aminem nebo anorganickou bází. Jejich příprava je uvedena dále.

Farmaceuticky vhodné estery karboxylové kyseliny odpovídající kyselinám obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví běžnými metodami z kyselin, např. reakcí s vhodným diazolalkanem, nebo aktivovaným derivátem popřípadě za použití kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, reakcí soli s vhodným aktivním alkylačním činidlem, nebo reesterifikaci již existujícího esteru. Specifické přípravy jsou popsány v přípravách a příkladech uvedených níže.

Výraz alkyl zahrnuje nasycené přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Charakteristické alkylově skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl.

Cykloalkyl znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Fenyl zahrnuje všechny možné isoraerní fenylové radikály.

Případně nebo popřípadě znamená, že popisované okolnosti se mohou a také nemusí vyskytnout a jsou tak použitím tohoto výrazu zahrnuty obě tyto eventuality.

Výraz léčení, který je zde použit, znamená léčení nemocí savců, zejména lidí a zahrnuje:

i) prevenci onemocnění u subjektů, které mohou mít k onemocnění dispozici, ale u kterých nebylo ještě diagnostikováno;

li) inhibioi onemocnění, tj. zastavení jeho vývoje; nebo iii) odstranění onemocnění, tj. regresi choroby.

Číselný systém pro bicyklo[4.2.ojoktanový skelet v dále uvedeném schématu je použit při pojmenování meziproduktů a produktů podle vynálezu.

Absolutní stereochemie uhlíků 1,2,3 a 6, a 3' vedlejšího řetězce připojeného k uhlíkovému atomu 2 jsou specifikovány podle Cahn-Ingold-Prelogova R-S systému. Je-li sloučenina čistým enantiomerem, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována buS R nebo S. Je-li sloučenina racemickou směsí, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována bu3 R* nebo S^K, s odkazem na jednotlivý enantiomer v racemátu. Tímto způsobem označování je relativní stereochemie jednoznačná a racemická modifikace je označována hvězdičkou ^n5t·'. Stereochemie olefinů je označována podle IUPAC E-Z systému. Klasická nomenklatura je použita pro pojmenování sloučenin majících trojnou vazbu jako alkinyl; dvě vazby vycházející ze stejného atomu představují -yliden. Příklady názvů jsou uvedeny dále ve výhodném provedení.

Výhodná podtřída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2. Jiná výhodná podtřída jsou sloučeniny podle vynálezu, kde R₂ znamená vodík. Ještě další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny, ve kterých znamená CHO, COjR nebo CO₂H, výhodně CO₂R a COjH, a zvláště výhodně CO-,Η. Další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, kde R₃ znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10, výhodně nebo 7, zvláště výhodně 5 uhlíkových atomů, ^-(CH₂)_y - CH^ J.^CH2*b' ~^Ctl2~^ ) ' ^neb°

-^CH2-O , výhodně -(CH₂)_a-CH (CH₂>_b, -CH₂~^j~~^ , nebo -CH₂ <3 a zvláště výhodně

-<^CH2>a - ^C“ Wh

Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je COjH, COjR nebo CHO; R₂ znamená vodík nebo methyl; a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku, ~(^CH2»a

nebo -CH

Kromě těchto podskupin jsou výhodnou skupinou sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je CHO, COjR nebo COjH, R₂ znamená vodík nebo methyl, a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 nebo 7 atomy uhlíku, -(CH₂)_a-CH (CH₂)_b,

nebo

Mezi těmito sloučeninami jsou zvláště výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde n je 2 nebo 3, R₃ znamená COjR nebo CO₂H, R₂ je vodík nebo methyl a Rj znamená n-pentyl nebo skupinu -(CH₂) -CH (CH₂)_b. Zvláště výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, a 3, kde n má hodnotu 2, Rj znamená CO₂H, R₂ je vodík a R₃ znamená skupinu ^-(CH₂)_a

-CH (CH^^, kde a má hodnotu 0 nebo 1 a b znamená 3 až 7, výhodně 4 nebo 5, zvláště výhodně 5; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a estery. Zvláětě výhodnou podskupinou jsou'ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ znamená skupinu COjH; R₂ znamená vodík,

R₃ cyklohexyl. Předcházející údaje o výhodných provedeních podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a estery jakož i volné báze sloučenin uvedených výše nebo dále v popise .

V současnosti jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu:

/Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'S, IR, 2R, 3S, 6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'S^X, 1S^X, 2S^xř 3R^X, 6S^x/-5~(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'S^X, IR⁵¹, 2R^X, 3S^X, 6R^X/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]pentanová kyselina, /E/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideň]máselná kyselina, /E/-/3'S^X, 1S^X, 2S^X, 3R^X, 6S^x/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpros-l'-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S^X, 1S^X, 2S^X, 3R^X, 6S^x/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S^X, 1S^X, 2S^X, 3R^X, 6S^x/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxyblcyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné, netoxické soli a jejich estery.

Způsoby přípravy výchozích sloučenin a meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 jsou popsány v AO č. 257 285.

Farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví zpracováním volných kyselin s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelné báze.

Farmaceuticky přijatelné báze představují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid měánatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý, hydroxid manganitý, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, tripropylamin, ethanolamin', 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, prokain, cholin, betain, ethylendiamin, gluokosamin, methylglukamin, theobromin, purin, piperazin, N-ethylpiperidin, polyamidové pryskyřice a podobně. Například pro přípravu monovalentní kationické soli se volná kyselina (výchozí látka) obecného vzorce 1,2 nebo 3 zpracuje s molárním ekvivalentem far5 maceuticky přijatelné báze ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran. Molárni poměr sloučenin vzorců 1, nebo 3 k bázi se volí tak, aby byl zajištěn požadovaný poměr pro určitou sůl. Například pro přípravu soli divalentního kationtu jako je vápník nebo hořčík, se volná kyselina zpracuje s nejméně jednou polovinou molárního množství farmaceuticky přijatelné báze za vzniku neutrální soli. Podobně, pro sůl s trivalentním hlinitým kationtem se použije nejméně jedna třetina molárního ekvivalentu hlinité báze za vzniku neutrální soli.

Nové volné karboxylové kyseliny vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být uvolněny ze svých případných solí zpracováním těchto solí s nejméně stechiometrickým množstvím silné kyseliny, výhodně anorganické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a podobně, při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Farmaceuticky přijatelné netoxické estery nových kyselin vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být připraveny např. esterifikací odpovídajících volných kyselin roztokem vhodného diazoalkanu ve vhodném inertním rozpouštědle jako je diethylether. Alternativní a obecná metoda pro přípravu esterifikovaných kyselin podle vynálezu zahrnuje reakci benzenového roztoku karboxylové kyseliny s alkylhalogenidem za přítomnosti organické báze diazabicykloundekanu (DEU) při teplotách od asi 20 do asi 80 °C po dobu asi 1 až 12 hodin. Tyto podmínky se výhodně používají pro esterifikaci kyselin obsahujících labilní funkční skupiny v molekule, jako jsou prostaglandiny a jejich syntetické analogy, protože se vyhýbají kyselé katalýze a v podstatě nepoužívají drastických činidel (N. Ono a kol., Bull. Chem. Soc. Japan,

51, 2401-2404 (1978)).

. Typickými estery jsou estery odvozené od methylalkoholu, ethylalkoholu, propylalkoholu, isopropylalkoholu, butylalkoholu, 2-butylalkoholu, 2-pentylalkoholu, isopentylalkoholu, 2-hexylalkoholu a podobně.

Alternativně mohou být alkylestery připraveny transesterifikací, katalyzovanou odpoví-, dajícím alkoxidem podle metod známých v oboru. Při přípravě esterů transesterifikací je výhodné postupovat od nižších esterů k vyšším esterům, např. od methylesteru k isoamylesteru. Nicméně při použití výrazného přebytku nižšího alkoholu mohou být vyšší estery trans esterifikovány na nižší estery; např. za použití výrazného přebytku ethanolu se hexylester převede transesterifikací na ethylester.

Soli sloučenin vzorců 1, 2 a 3 mohou být zaměněny využitím různých rozpustností solí, těkavostí nebo aktivit kyselin nebo zpracováním s vhodně zvolenou iontovýměnnou pryskyřicí. Například se záměna provede reakcí soli sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 se slabým stechiometrickým přebytkem kyseliny, která má nižší kPa než kyselina tvořící výchozí sůl. Záměna se provádí při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla použitého jako médium při reakci.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění; zejména mají funkci vasodilatátorů a inhibují akumulaci cholesterolu na vaskulárních stěnách a v plasmě. Jsou též účinnými inhibitory agregace destiček a zbavují je prokoagulantů a pro-atherosklerotických faktorů. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění zahrnujících atherosklerozu, thrombotické a vasopastické onemocnění. Mohou být tak£ použity jako antihypertenziva a činidla snižující hladinu cholesterolu.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují spektrum účinnosti podobné prostacyklinům. Nicméně na rozdíl od prostacyklinú, jejichž terapeutická účinnost je snižována jejich extrémní chemickou nestabilitou, sloučeniny podle vynálezu si udržují vysokou biologickou účinnost, protože mají výrazně vyšší chemickou stabilitu a kombinace jejich výše uvedených vlastností je předpokladem pro profylaktické a/nebo therapeutické použití zvláště při léčení kardiovaskulárních disfunkcí a chofob. Mnohé z těchto sloučenin mají selektivní antithrombotické účinky a dosahují tohoto terapeutického účinku bez podstatného ovlivnění krevního tlaku.

Podání účinných sloučenin ve farmaceutických přípravcích popsaných déle může být provedeno některým ze způsobů podání známých pro činidla ovlivňující kardiovaskulární systém.

Tyto postupy zahrnují orální, parenterální, topikální a jiné systemické podáni. Podle zamýšleného způsobu, přípravky mohou být ve formě pevné, polopevné nebo kapalné dávkové formy, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, kapaliny, suspenze a podobně, výhodně v jednotné dávkové formě vhodné pro podání přesné dávky. Přípravky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou sloučeninu vzorce 1, 2 nebo 3 a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a dále mohou obsahovat jiná léčiva, farmaceutická činidla, nosiče, přísady atd.

Způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění u savců zahrnuje podání účinného množství sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí nebo esterů, nebo farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky, v potřebném množství.

Přípravky vhodné pro podání obsahují sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v přijatelném, netoxickém nosiči.

Množství účinné sloučeniny, které je podáváno, bude samozřejmě záviset^na ošetřovaném subjektu, stupni onemocnění, způsobu podávání a názoru ošetřujícího lékaře. Nicméně se účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,001 do 15 mg/kg/den, výhodně 0,01 až 3 mg/kg/den. Pro člověka o průměrné hmotnosti 70 kg činí toto množství 0,07 až 1 000 mg na den, výhodně 0,7 až 210 mg na den.

Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými vehikuly známými v oboru pro tvorbu kardiovaskulárních přípravků. Obecně je účinné množství účinné látky asi 0,001 % hmot. až asi 10 % hmot. vztaženo na celkovou hmotnost připravovaného přípravku. Zbytek tvoří vhodné přísady v množství od asi 90 % hmot. do asi 99,999 % hmot.

Pro pevné přípravky zahrnují běžné netoxické pevné nosiče například farmaceuticky vhodný mannitol, laktozu, škrob, stearát hořečnatý, sodnou sůl sacharinu, talek, celulózu, glukózu, sacharózu, uhličitan hořečnatý a podobně. Účinné sloučeniny uvedené výše mohou: být formulovány jako čípky za použití například polyalkylenglykolů, např. polypropylenglykolu, jako nosiče Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například připraveny rozpuštěním, dispergací atd. Účinné sloučeniny definované výše a zvolené farmaceutické přísady v nosiči, jako je např. voda, salinický roztok, vodná dextroza, glycerol, ethynol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. Je-li to žádoucí, farmaceutické přípravky mohou také obsahovat malé množství netoxických přídavných látek, jakou jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, například acetát sodný, sorbitat monolaurát, sodná sůl triethanolaminu, triethanolaminoleát atd. Metody pro přípravu těchto dávkových forem jsou známé, nebo budou zřejmé pracovníkům zkušeným v oboru; viz např. Reemington's Pharraaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Kompozice nebo přípravky, které mají být podány, budou v každém případě obsahovat účinnou sloučeninu/y v účinném množství pro zmírnění symptomů choroby léčeného subjektu.

Parenterální podání je obecně injekční, bu3 subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně Injekční přípravky mohou mít běžné formy, bu3 jako kapalné roztoky nebo suspenze, pevné formy vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalinách vhodných pro injekce, nebo jako emulze. Vhodné přísady jsou například voda, salinický roztok, dextroza, glycerol, ethanol a podobně. Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky, které mají být podávány, obsahovat malé množství netoxických vhodných přísad, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, jako je například octan sodný, sorbitan monolaurát, triethanolamin-olát atd.

Novější je parenterální podání, které zahrnuje implantaci pomalu uvolňujícího systému s udržovaným uvolňováním, tak, že je udržována konstatní hladina dávky. Viz např. US patent č. 3 710 795.

Pro podání čípky zahrnují běžná pojivá a nosiče, např. polyalkylenglykoly nebo triglyceridy. Čípky mohou být připraveny ze směsí obsahujících účinnou látku v rozmezí od 0,5 do 10 %, výhodně 1 až 2 %.

Sloučeniny výše uvedených vzorců 1, 2 nebo 3 se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se odstraní chránící skupiny ve sloučeninách obecných vzorců 4, 5 nebo 6

(4) (5) (6) za vzniku sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, a získané sloučeniny se popřípadě

a) převedou ze sloučenin, kde R^ znamená COš,H skupinu na odpovídající sloučeniny, kde Rj znamená CH^OH skupinu, nebo

b) se sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde R₃ znamená CO₂H, převedou na odpovídající sloučeniny, kde znamená CHO, nebo

c) se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená COOH na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená COOR a popřípadě se

d) převedou sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3 na svoje farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a

e) farmaceuticky vhodné, netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery a ,

f) kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery,

g) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo soli, a

h) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické estery a

i) farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické soli.

Odštěpení může být u chránících skupin provedeno v polohách 3- a 3'- zředěnou vodnou kyselinou, výhodně minerální kyselinou jako je kyselina sírová v acetonitrilu nebo fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumchloridem v tetrahydrofuranu při 0 až 40 °C, jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, 2 nebo 3.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a jeho bližšímu osvětlení. Vynález nikterak neomezují a nevymezují jeho rozsah.

Přikladl

Sloučeniny, ve kterých R^ znamená CH₂OH

A. Příprava methyl-/Z/-/3'S,1S>2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu a příbuzných sloučenin.

Směs 0,52 methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2. Ojokt-7-ylidenJbutyrátu, 0,55 g terc.butyldimethylsilylchloridu, 0,18 g 4-dimethylaminopyridinu, 2 ml triethylaminu a 10 ml dichlormethanu se míchá při 23 °C 24 hodiny. Po zředění 20 ml dichlormethanu se směs promyje 10 ml vody, třikrát 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ρο-vysušení síranem sodným se získá 0,78 g titulní sloučeniny.

Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných esterů, se získají následující sloučeniny:

methyl-/Z/-/3'S,lS,2s,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJpentanoát, methyl-/Z/-/3S^X, lS*,2S^1,,3R*,6S^>t/-4-f2-/3'-terc,butyldimethylsilyloxybicyklo£4,2.0jokt~ -7-ylidenJ butyrát,methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/E/-/3'S^st,lS^lt,2S^K,3R^1,,6S^x/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-oyklohexylprop-l'-inyl/-3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenjbutyrát a methyl-/Z/-/3'S^x, 1S*, 2S^X, 3R^X,6S*/-4-f2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-lny1/3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát.

B. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1 *-inyl/-3-terc. butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2,0.Jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin.

K míchané směsi 0,1 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml diethyletheru se po kapkách přidá roztok 0,78 g methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.oJokt-7-ylidenJbutyrátu v 5 ml diethyletheru. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny. Po ochlazení reakčni směsi se postupně po kapkách přidá 0,1 ml vody, 0,1 ml 15% hydroxidu sodného a 0,3 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 0,7 g titulní sloučeniny.

Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin, připravených podle postupu popsaného výše v odstavci A, se připraví následující sloučeniny:

/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ-l-pentanol, /Z/-/3S^X,1S^X,2S^X,3R^X,6S*/-4-2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopropyl-1'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJ-1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-f 2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohéxylprop-1'-lny1/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2.o]okt-7-ylidenJ -1-butanol, /E/.-/3's’^í,lS^x,2S^i<,3R’^l,6s’^t/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJ-1-butanol, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-^2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentyprop-l-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.o]okt-7-ylidenf-1-butanol a /Z/-/3'S^K, 1S*, 2S^K,3R^>t, 6S^K/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3 '-oyklopentylprop-1*-inyl/-3-terc .butyldimethylsilyloxybicykloi’4.2.0 ]-okt-7-ylidenJ-l-butanol.

C. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin vzorce 1, 2 a 3, ve kterých Rj znamená CH₂OH.

K roztoku 0,15 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo(4.2.0jokt~7-yliden]-l-butanolu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách s při 23 °C roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla a přečištěním produktu velmi rychlou chromatografií na silikagelu se za použití ethylacetátu a hexanu (1:1) získá 0,8 g titulní sloučeniny.

Stejným způsobem, ale za použití jiných sloučenin, jejichž příprava je popsána v odstavci B tohoto příkladu, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých R^ znamená CHjOH:

/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden -1-pentanol, /Z/-/3'S*,ls’^e,2s’^c,3R^M,6S^K/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo/'4.2.0jokt-7-yliden -1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj ekt-7-yliden -1-butanol /E/-/3'S*,lS^lí,2S^,t,3R^,t,6S^,t/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-_ 4.2.0 okt-7-ylideh]-1-butanol, /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybicyklo£ 4.2. Oj okt-7-ylidenJ-1-butanol a / Z/-/3 'S^K,lS^K,2S^K,3R^K,6S^K/-4-[ 2-/3 '-hydroxy-3' -cyklopentylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.oJ-okt-7-yliden]-1-butanol.

Příklad 2

Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.oJokt-7-yliden)-l-butanalu a příbuzných sloučenin vzorců 1, 2 a 3, kde R^ znamená CHO.

A. K míchané směsi 0,25 g pyridiniumchlorchromanu v 7 ml dichlormethanu se .přidá roztok 0,2 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]-l-butanolu, připraveného podle příkladu 1A ve 3 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách při 23 °C se roztok dekantuje od sraženiny a zfiltruje přes 10 g florisllu s dichlormethanem. Filtrát se zahustí na zbytek, který se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidají 2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při 23 °C se tento roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla s následující velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu a hexanu (30:70) se získá 0,1 g titulní sloučeniny .

B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin, připravených postupem podle příkladu 1, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých znamená CHO:

/Z/-/3'SKlSj2St3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jekt-7-yliden]-1-pentanal, /Z/-/3'S^5í,ls’^t,2S^5t,3R^,<,6s’^</-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l-inyl/-3-hydroxybícyklof4.2.0jokt~7-yliden]-1-butanal, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6B/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /E/-/3¹*, 1S*,2S^!Í, 3R^K, 6S^lí/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexyl-prop-l'-inyl/-3-hydroxybioykloi4 .2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0] okt-7-yliden]-1-butanal a /Z/-/3'S^X,1S^X,2S^X,3R^K,6S^K/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]-1-butanal.

Příklad 3

Příprava methyl-/Z/-/3S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrátu a příbuzných sloučenin a jiných farmaceuticky přijatelných esterů.

A. K roztoku 0,5 g /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0] okt-7-yliden] máselné kyseliny v 10 ml diethyletheru se přidává přebytek ethe rického diazomethanu tak dlouho, dokud roztok není žlutě zbarvený. Odpařením rozpouštědla se získá 0,52 g titulní sloučeniny, /íú/_D = +134° (MeOH); elementární analýza: vypočteno C 73,37 % H 8,95 %, nalezeno C 73,03 %, H 9,15 %.

B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin vzorců 1, 2 a 3 se získají následující estery: methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.O]okt-7-ylidenJbutyrát;

methyl-/Z/-/3'S^K,1S^K,2S^X,3R^K,6S^K/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0.]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH⁺ 361, elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno 73,54 %, H 8,82 %;

methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4{2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]butýrát;

methyl-/E/-/3'Sⁱ*,1S^H,2S^K,3R^K,6S^K/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.o]okt-7-yliden] butyrát;

methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrát;

methyl-/Z/-/3'S^X,1S^K,2S^K,3R^K,6S^K/-4-£ 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát a methyl-/Z/-/3'S^H,lR^M,2R^5í,3S^,t,6R^K/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.0]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH⁺ 361; elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,47 %, H 8,81 %.

Příklad 4

Příprava p-benzamidofenyl-/Z/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'11

-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2,o]okt-7-yliden] butyrátu a příbuzných sloučenin vzorců 1,.2 a 3, kde znamená COjR.

A. Roztok /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3~hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (35 mg, 0,101 mmol) v acetonu (2,7 ml) se zpracuje s triethylaminem (28,2,ul, 0,202 mmol). Roztok se ochladí na -5 °C pod dusíkem a přidá se isobutylchlorkarbonát (27,3^1, 0,202 mmol). Po 5 minutách při -5 °C se přidá roztok p-benzamidofenolu (109,2 mg, 0,51 mmol) v suchém pyridinu (1,1 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (vakua). Zbytek se extrahuje dichlormethanem a pevná látka (přebytek p-benzamidofenolu) se odfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií za použití 30% acetonu v hexanu, získá se titulní sloučenina (12 mg). Hmotové spektrum: m/z 541 (M+). Elementární analýza pro Cj^H^gOgN: vypočteno: C 75,39 %, H 7,26 %, N 2,59 %, nalezeno: C 75,28 %, 7,23 %, N 2,48 %. T.t. 154 až 155 °C; (<Z)_D = 86,9° (CHClj).

B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3, ve kterých R^ znamená CC^H, s nahrazením p-benzamidofenolu jinými vhodnými substituovanými fenoly se připraví následující sloučeniny, ve kterých znamená CO₂R: p-acetylfenyl-/Z/-/3'S,1S,2S, 3R, 6S/-5~f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0.Jokt-7-ylidenjpentanoát; p-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0.]okt-7-ylidenJbutyrát, elementární analýza: vypočteno

C 72,62 %, H 7,78 %, N 2,92 %, nalezeno C 72,25 %, H 7,86 %, N 2,56 %;

p-benzoylfenyl-/Z/-/3S^K,1S^X,2S^K,3R^X,6S^x/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxy bicyklo f4.2.0] okt-7-ylidenJ butyrát, p-N' ,N'-dimethy.lureidofenyl-/E/-/3'S, 1S, 2S,3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden]butyrát;

p-benzamidofenyl-/E/-3'S^x,1S^X,2S^X,3R^X,6S^X/-4~Í 2-/3'-hydroxy-3'-hydroxy-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden] butyrát;

p-benzoylfenyl-/Z/-/3'S, 1S,2S j>3R, 6S/-4-]2-/3-hydroxy-3'-cyklopentylprop~l'-inyl/-3-hydro xybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát a p-methylureidofenyl-/Z/-/3'S^X,1S^X,2S^X,3R^X,6S^x/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. 0] okt-7-yliden] butyrát.

Příklad 5

Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu sodného

58,3 mg 2-ethylhexanoátu sodného se rozpustí v 0,2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1). Po kapkách se přidá tetrahydrofuran až do získání čirého roztoku. 70 mg kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-] 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]másené se rozpustí ve 3 ml acetonu a smísí s roztoketa 2-ethylhexanoátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří dosucha. K suché hmotě se přidá 6 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a směs se refluxuje 30 minut. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje 2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a suší ve vakuu, získá se 56,0 mg titulní sloučeniny.

Příklad 6

Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0jokt-7-yliden]butyrátu sodného.

mg /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4,2.0jokt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 1 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 18,5 mg hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 1 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, dvakrát azeotropicky destiluje s benzenem a suší za vysokého vakua 3 hodiny. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru a suší ve vakuu za teploty místnosti přes noc, získá se 75 mg titulní sloučeniny, fx )_Q - 112,4°, t.t. 73 až 83 °C.

Stejným způsobem se získá /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden]butyrát draselný, (oč ) _D “ 110,3° (MeOH); t.t. 73 až 83 °C.

Příklad 7

Příprava /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-í2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého.

mg /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0jokt-7-yliden]máselné kyseliny a 7,01 ml oxidu vápenatého se smísí v 1,5 ml vody a

1,2 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na 50 °C 30 minut a filtruje. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá.15 ml etheru. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 15 ml etheru. Sraženina se míchá při teplotě místnosti a pak filtruje. Pevná látka se promyje bezvodným etherem a suší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti přes noc, získá se 66 mg titulní sloučeniny, (oč)_D “ 114,0°, t.t. 138 až 143 °C.

Stejným způsobem se připraví /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý, (¢()_D = 122,2° (MeOH); t.t.

131 až 135 °C.

Příklad 8

Příprava ethylendiaminové soli kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6s/-4-/’2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0,Jokt-7-yliden]máselné kyseliny

95,3 mg kyseliny /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 5 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá 7,5 mg ethylendiaminu rozpuštěného ve 4 ml etheru. Sraženina se vytvoří okamžitě. Suspenze se míchá při 30 °C 30 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 60 mg titulní sloučeniny.

Stejným způsobem se připraví sůl dicyklohexylaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-ylidenJmáselnou.

Příklad 9

Příprava soli tromethaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj okt-7-ylidenJ máselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden máselné se rozpustí v 1 ml methanolu a přidá se 26,7 mg trometh·*· aminu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 10 minut, ochladí se na teplotu místnosti a k čirému roztoku se přikapává ethylacetát, dokud se roztok nezakalí. Směs se míchá při teplótě místnosti 4 hodiny a zfiltruje se, promyje ethylacetátem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přse noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 48 až 51 °C; (dt)p “ 83,8° (MeOH); MS m/z 364 (M + NH^); elementární analýza; vypočteno C 61,83 ΐ, H 8,93 %,’N 2,88 %, nalezeno C 62,12 %, H 8,90 %, N 2,93 %.

Stejným způsobem se připraví sůl diethanolaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2~/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpropú-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0jokt-7-ylidenJmáselnou. Příklad 10

Příprava soli N-methyl-D-glukaminu s kyselinou /Z/-/3'S, 1S,2S,_3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3 -cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJmáselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselné se rozpustí ve 2 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 52 až 55 °C, (oí)_D “ 62,8°; mS m/z 364 (M + NH⁴); elementární analýza: vypočteno C 62,09 %, H 8,75 %, N 2,59 %, nalezeno C 60,34 %, H 9,15 %,

N 2,47 %.

Příklad 11

Směs 448'mg triethylaminové soli s kyselinou /Z/-/3*S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0]okt-7-yliden]máselnou v 7 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s oxidem vápenatým (28 mg) a směs se zahřívá na 50 °C jednu hodinu. Tetřahydrofuran se pak odpaří za sníženého tlaku a voda se odstraní za vakua za vzniku /Z/-/3'S,lR,'2R,3S,6R/-4-r2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého, který se dále čistí postupem popsaným v příkladu 7.

Příklad 12

Roztok methyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu (200 mg) v 5 ml isopropanolu se přivede do styku s katalyticky -účinným množstvím isopropoxidu sodného (10 mg) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 3 hodiny, dokud se neoddestiluji asi 2 ml rozpouštědla z baňky. Výsledný roztok se odpaří dosucha, zpracuje s 5 ml fosforečnanového. pufru o pH 7 a vzniklý Isopropylový ester s extrahuje ethylacetátem. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethylacetátu a hexanu se získá čistý ester.

Příklad 13

Směs /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (448 mg), 152 mg diazabicykloundekanu a 156 mg jodethanu v 5 ml suchého benzenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se dobře promyjí vodou, suší: se síranem hořečnatým a odpaří, získá se ethyl-(Z)-(3'S,1R>2R,3S,6R/-4-T2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát.

Příklad 14

Ke směsi 0,2 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu lithného v 0,5 ml methanolu se přidá 35 mg ethyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-C2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu a směs se míchá pod dusíkem 24 hodiny. Rozpouštědlo se pak odstraní za vakua a zbytek po trituraci s etherem poskytne /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden butyrát lithný.

Přiklad 15 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden butyrát vápenatý (1,52 g) se rozdělí mezi ďichlormethan (100 ml) a 0,5% vodnoú kyselinu octovou (100 ml) a dobře se vytřepe. Vodná vr 'a se oddělí a extrahuje čtyřikrát

100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší (bezvodý síran sodný) a odpaří dosucha, získá se 1,38 g /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-/2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.o]okt-7-yliden]máselné kyseliny.

Příklad 16

Inhibice srážení destiček

Lidská žilní krev dobrovolníků neužívajících léčiva byla odebrána do 15ml vakuovaných nádobek a natikoagulována 0,5 ml 11,4% citranu sodného. Krev byla odstředěna při teplotě místnosti po dobu 15 minut při 150 g v Sorvallově GLC-28 centrifuze a supernatant obsahující destičkami bohatou plazmu (PRP) byl oddělen odsátím. Destičkami chudá plazma (PPR) byla připravena odstředěním krve, ze které byla PRP odstraněna odstředěním při 12 800 g po dobu 3 minut v Eppendořfově centrifuze při teplotě místnosti. Srážení destiček bylo provedeno způsobem dle Borna (J. Physiology, 168, 178 (1983) v Paytonově aggregometru. Srážení destiček bylo vyvoláno přídavkem ADP (2 až 5 nmol) do 1 ml PRP obsahujícího 10_zul různých koncentrací testovaných sloučenin nebo vehikula, inkubovaných v aggregometrické kyvetě při 37 °C po dobu 5 minut při otáčkách 500 min^-1. Potom pro každou z testovaných sloučenin byla na semilogaritmický papír nanesena závislost % inhibice vzhledem ke koncentraci a koncentrace odpovídající 50% inhibici byla vyjádřena jako ICgg dané sloučeniny. Všechny testované slou- . čeniny (1-2 mg) byly připraveny jako 0,01 mol zásobního roztoku v 10% ethanolu a 59 mM uhličitanu sodném.

Následující ředění byla provedena vodou. Dále uvedená tabulka shrnuje výsledky testu:

Sloučenina

PGE_X 0,02-0,08 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,0034 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexy lprop- l'-iny l/-3-hydroxybicyklo [4 . 2.Ojokt-7-yliden]máselná kyselina 0,004

4-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJ butyrát 0,0042 tromethaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S/3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0 Jokt-7-yliden]máselné 0,011

N-methyl-D-glukaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,~

2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1

-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]okt-7-yliden] máselné 0,012 dicyklohexylaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselné 0,014 diethanolaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJ máselná 0,011 ethylenaminová sůl kyseliny /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/- _t

-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJmáselná 0,0084 /Z/-/3'S^5ť,lS^K,2S^K,3R^ít,6S^K/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl(-3-hydroxybicyklo[4.2.oJokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,012 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-(3'-hydroxy-3'-oykloprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [i.2.o]okt-7-ylidenJ pentanová kyselina

0,01

Sloučenina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo1*4.2. oj okt-7-ylidenJ butyrát vápenatý 0,015 /Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden]máselná kyselina 0,014 /Z/-/3S,lR,2R,3S,6R/-5-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0Jokt-7-ylidenJpentanová kyselina 0,017 /Z/-/3'S*,lS^5íí2s’',3R’^í,6S^5t/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0 Jokt-7-ylidenJpentaová kyselina 0,022 /Z/-/3'S^K,lR^K,2R^K,3S^JÍ,6R^K/-5-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina 0,027 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl /-3-hydroxybicyklo 1.4. 2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,045 methyl-/Z/-/3'Sⁱ',lR’^t,2R^K, 3S*, 6R*/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden] butyrát 0,11 /E/-/3'S* ,1S* , 2S* ,3R* ,6S^M/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,1 /E/-/3'S,1S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]ekt-7-ylidenJ pentanová kyselina 0,17 methyl-/Z/-/3'S*,1S*,3R*,6S^H/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklofá.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát 0,35 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden máselná kyselina 0,25 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJpentanová kyselina . 0,19 methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-eyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.oj okt-7-ylideiř|butyrát 0,35 /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,45 /Z/-/3's’^í,1r’^!,2R^M,3S^}',6R^,í/-4-/' 2-/3'-hydroxy -3*-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,32 /E/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydsroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,85

4-benzamidofenyl-/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0]okt-7-ylidenj butyrát 0,02 2

Sloučenina

/Z/-/3'S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo(.4.2.0Jokt-7-ylidenjbutyrát sodný /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ butyrát draselný /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý /Z/-/3'R^M,1S*>2s,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklof3.1.0]hex-6-ylbut-l'-inylJ-3-hydroxybicyklo[4.2.0)okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S*,lS^>t,2S*j3R^ie,6S*/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2,0]okt-7-ylidenJmáselná kyselina /E/-/3'S*,1S*,2S^X,3R*,6S^K/-4-í2-(3'-hydroxy-3

-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo f4.2.ojokt-7-ylidenJmáselná kyselina

0,0042

0,0066

0,016

0,1

0,62

0,14

Příklad 17

Antihypertenzivní účinnost

Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny na spontánně · hypertenzivních krysách (SHR/NCrlBR). Za etherové anestéze byly zavedeny kanyly do femorálních arterií a žil a krysy byly fixovány ve hřbetní poloze. Po ukončení anestéze byl podán lidokain. Krevní tlaky byly získány pomocí kanyly z femorální arterie a zaznemanány na Beckemanově R611 polygrafu. Skupiny 4 krys byly studovány pro každou sloučeninu. Vehikulum bylo podáno na začátku pokusu a sloučeniny byly pak intravenosně podávány v 30minutovýoh intervalech ve vzrůstajících dávkách 1, '3, 10, 30 a 100^g/kg. Výchozí průměrný arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před první dávkou sloučeniny. ED₂q ^bYly vypočteny lineární regre sí procentálního snížení středního krevního tlaku po podání každé dávky sloučeniny. Doba účinku byla stanovena jako návratnost na 90 % kontrolního krevního tlaku při intravenozním podání 100_zug/kg.

Výsledky

Sloučenina /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-£2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3 'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7.-ylidenJmáselná kyselina /Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydsroxy-3'-oyklohexylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]akt--7-ylidenJpentanová kyselina /Z/-/3'S^K,IR*,2R*,3S*,6R*,/-4-f2-/3'-hydroxyED_2Q//ig/kg

-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.OJokt-7-ylidenJ máselná kyselina /Z/-/3's’‘,ls“,2S^SI,3R^,‘,6S^,</-5-f2-/3'-hydroxy19

-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-ylidenJpentanová kyselina methyl-/Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'- 68

-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxyokt-l'- 35

-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-l-ylidenjmáselná kyselina /Z/-3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'- 100

-inyl/-3-hydroxybicyklo [i. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselná kyselina

Příklad 19

Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny u samčích i samičích nečistokrevných koček podrobených pentobarbitalové anestézi se zavedenými kanylami do femorálních arterií a žil a thorakotomií tak, aby bylo možno zavést Walton-Brodieovu jehlu do pravé srdeční komory. Po chirurgii byly u zvířat hodnoceny kardiovaskulární a autonomické testy, které zahrnovaly podání různých autocoidů, před a po intravenozním podání každé ze 7 dávek testované sloučeniny. Střední krevní tlak, myokardiální síla a srdeční rytmus odvozený od krevního tlaku byly monitorovány. Testovaná sloučenina byla podána intravenozně v dávkách 1, 3, 10 a 30/um/kg. Autocoidy nebyly aplikovány po dávce 30 >ug/kg. Výchozí střední arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před každým podáním testované sloučeniny. Hodnoty Εϋ₂θ byly vypočteny lineární regresí procentického snížení průměrného krevního tlaku několika koček po každé dávce sloučeniny.

Výsledky

Sloučenina ED₂₀/^ug/kg/ /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-ř2-/3'-hydroxy- 4

-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy- 5

-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-f4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'- 13

-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden]pentanová kyselina

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby derivátů bicyklo f4.2. Oji oktanů obecného vzorce 1, 2 nebo 3 (3) kde

   -ch₂ , -CH₂ -Qy nebo -/CH₂/_m-fenyl, kde znamená 2 nebo 3, znamená skupinu CH^OH, CHO, COjR nebo COjH, znamená vodík nebo methyl a znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinu

   -/CH₂/-CH^~7cH₂/_b, a znamená 0, 1 nebo b znamená 3 až 7, m znamená 0, 1 nebo

   2,
2. 2 a znamená skupinu obecného, vzorceX, kde X znamená skupinu -NHČCH^ nebo -NHČ-CgHg, a jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických solí a jejich esterů, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupiny ve sloučeninách obecných vzorců 4, 5 nebo 6 <4) (6) kde oba substituenty Rj, R₂ a Rj mají a získané sloučeniny se popřípadě výše uvedený význam a Pt znamená chránící-skupinu.

   a) převedou ze sloučenin, kde Rj znamená skupinu CO₂H na odpovídající sloučeniny, kde R'i znamená skupinu CHjOH, nebo

   b) se sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená skupinu COjH, převedou na odpovídající sloučeniny, kde Rj, znamená skupinu CHO, nebo

   c) se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená COOH na odpovídajíc! sloučeniny, kde Rj znamená COOR a popřípadě se

   d) převedou sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3 na svoje farmaceuticky přijatelné, netoxické sole a

   e) farmaceuticky vhodné, netoxické sole sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery a

   f) kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery,

   g) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídajíc! kyseliny nebo sole a

   h) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické estery a

   i) farmaceuticky přijatelné netoxické sole sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické soli.