CS257298B2 - Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes - Google Patents
Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS257298B2 CS257298B2 CS869547A CS954786A CS257298B2 CS 257298 B2 CS257298 B2 CS 257298B2 CS 869547 A CS869547 A CS 869547A CS 954786 A CS954786 A CS 954786A CS 257298 B2 CS257298 B2 CS 257298B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- hydroxy
- ylidene
- oct
- cyclohexylprop
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 isodecyl Chemical group 0.000 description 23
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KXHYWLWLWOLIFT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methylnon-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)=C(C(=O)O)CC KXHYWLWLWOLIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- XXNAHVHHYNTKRI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(C)=C(CCC)O Chemical compound CCCCCCC(C)=C(CCC)O XXNAHVHHYNTKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-bromoaniline Chemical compound NCC1=CC(Br)=CC=C1N JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L manganese dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mn+2] IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;sodium Chemical compound [Na].OCCN(CCO)CCO CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CKBANSOBPOXHMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC=C(CC)C(O)=O CKBANSOBPOXHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPIVZGPQTZDNL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propylnon-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)=C(C(=O)O)CCC UUPIVZGPQTZDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N CN(CCO)C.C(O)CN Chemical compound CN(CCO)C.C(O)CN OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical class [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L calcium;butanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M lithium;butanoate Chemical compound [Li+].CCCC([O-])=O WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N oct-6-en-2-one Chemical compound CC=CCCCC(C)=O FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Řešení se týká způsobu výroby nových derivátů bicyklo £4.2.oj oktanů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, dále je popsáno jejich použití při léčení kardiovaskulárních onemocněni, farmaceutické přípravky obsahují tyto sloučeniny.The present invention relates to a process for the preparation of novel bicyclo [4.2.1] octanes derivatives and their pharmaceutically acceptable salts and esters, their use in the treatment of cardiovascular diseases, the pharmaceutical preparations comprising these compounds.
Bicyklo[4.2.o] okt-2-en-7-on se snadno připraví z 1,3-cyklohexadienu (Tetrahedron,Bicyclo [4.2.o] oct-2-en-7-one is readily prepared from 1,3-cyclohexadiene (Tetrahedron,
27:615, 1971). Může být použit jako meziprodukt při syntéze prostaglandinů (Tetrahedron Lett., 3091, 1973).27: 615 (1971). It can be used as an intermediate in the synthesis of prostaglandins (Tetrahedron Lett., 3091, 1973).
Jsou známy některé analogy prostaglandinů, které obsahují bicyklícký uhlíkový skelet. Karbacyklin obsahuje bicyklo [3.3.oj oktanový skelet a je popsán v různých publikacích (J.Some analogs of prostaglandins are known which contain a bicyclic carbon skeleton. Carbacycline contains a bicyclo [3.3.1] octane skeleton and is described in various publications (J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1067, 1978, Tetrahedron Lett., 3 743, 1978; Tetrahedron Lett.,Chem. Soc., Chem. Commun., 1067 (1978); Tetrahedron Lett. (1978); Tetrahedron Lett.
433, 1979; Tetrahedron Lett., 2807, 1979; J. Org. Chem. 44: 2 880, 1979) a patentech (belgický patent č. 874 135; britský patent č. 2 014 143; francouzský patent 2 424 908; DE-OS433 (1979); Tetrahedron Lett., 2807 (1979); J. Org. Chem. 44: 2,880, 1979) and patents (Belgian Patent No. 874,135; British Patent No. 2,014,143; French Patent 2,424,908; DE-OS
904 655; japonský patent K 79, 117 450; jihoafrický patent č. 7 900 176). Početné analogy karbaprostacyklinů jsou popsány v následujících publikacích: US patent č. 4 306 076, DE-OS904 655; Japanese Patent K 79,117,450; South African Patent No. 7,900,176). Numerous analogues of carbaprostacyclines are described in the following publications: US Patent No. 4,306,076, DE-OS
146 278, DE-OS 3 204 443; Prost. Leuke. Med., 9:307, 1982; J. Org. Chem. 48, 5341, 1983; Tetrahedron Lett. 3493, 1983; Biochem. Pharmacol. 32:2 405, 1983; Prost. Leuko. Med. 11:391, 1983).146,278, DE-OS 3,204,443; Prost. Leuke. Med., 9: 307 (1982); J. Org. Chem. 48, 5341 (1983); Tetrahedron Lett. 3493,1983; Biochem. Pharmacol. 32: 2,405, 1983; Prost. Leuko. Copper. 11: 391,1983).
Syntetické prostaglandiny (homo PGE2 a homo PGF2ffo) mohou být připraveny s hydroxylovými skupinami a nižšími vedlejšími řetězci v trans-postavení v šestičlenném kruhu (Tetrahedron Lett., 3327, 1971).Synthetic prostaglandins (homo PGE 2 and homo PGF 2ff ) can be prepared with hydroxyl groups and lower side chains in a trans position in a six membered ring (Tetrahedron Lett., 3327, 1971).
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 kdeThe invention relates to a process for the preparation of compounds of formulas 1, 2 and 3 wherein
ηη
RR
RR
R má hodnotu 2 nebo 3, znamená CHjOH, CHO, CO2R nebo CO2H, znamená vodík nebo methyl a znamená přímý nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10 atomů uhlíku, skupinuR is 2 or 3, is CH 3 OH, CHO, CO 2 R or CO 2 H, is hydrogen or methyl, and represents straight or branched alkyl having 5 to 10 carbon atoms,
-(CH2>a- (CH 2> a
CH2 θ ' 'CH2O nebo -(CH2)m-fenyl, kde a má hodnotu 0, 1 nebo 2, b znamená 3 až 7, m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a __, 0 0 i' ii H znamená skupinu-O_J)—X, kde X je -NHCCH^ nebo -NHC-CgHg, a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí a esterů.Θ CH2 'CH2 O or - (CH 2) m -phenyl, wherein a has a value of 0, 1 or 2, b is 3-7, m is 0, 1 or 2 and __ 0 0 i' ii H represents the group -O-X-X, wherein X is -NHCCH3 or -NHC-C8H8, and pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters thereof.
Je popsáno léčení kardiovaskulárních onemocnění živočichů (savců) podáním terapeuticky účinného množství sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich esterů.Disclosed is the treatment of cardiovascular diseases in animals (mammals) by administering a therapeutically effective amount of the compounds of formulas 1, 2 or 3, or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
Dále jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující nejméně jednu farmaceuticky vhodnou přísadu a sloučeninu obecného vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich ester.Further disclosed are pharmaceutical compositions comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient and a compound of Formula 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Farmaceuticky přijatelné, netoxlcké soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3, jsou soli karboxylové kyseliny získané reakcí skupiny COOH ve vzorci 1, 2 nebo 3 COOH ve vzorci 1, nebo 3 s vhodným aminem nebo anorganickou bází. Jejich příprava je uvedena dále.The pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of the compounds of formulas 1, 2 and 3 are the carboxylic acid salts obtained by reacting the COOH group in Formula 1, 2 or 3 with COOH in Formula 1 or 3 with a suitable amine or inorganic base. Their preparation is given below.
Farmaceuticky vhodné estery karboxylové kyseliny odpovídající kyselinám obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví běžnými metodami z kyselin, např. reakcí s vhodným diazolalkanem, nebo aktivovaným derivátem popřípadě za použití kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, reakcí soli s vhodným aktivním alkylačním činidlem, nebo reesterifikaci již existujícího esteru. Specifické přípravy jsou popsány v přípravách a příkladech uvedených níže.Pharmaceutically acceptable carboxylic acid esters corresponding to the acids of formulas 1, 2 and 3 are prepared by conventional acid methods, for example by reaction with a suitable diazolaalkane or activated derivative, optionally using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, reaction of a salt with a suitable active alkylating agent, or reesterification of an existing ester. Specific preparations are described in the preparations and examples below.
Výraz alkyl zahrnuje nasycené přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Charakteristické alkylově skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl.The term alkyl includes saturated straight and branched chain hydrocarbons containing the specified number of carbon atoms. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, octyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl.
Cykloalkyl znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.Cycloalkyl means a saturated monocyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Fenyl zahrnuje všechny možné isoraerní fenylové radikály.Phenyl includes all possible isoraeric phenyl radicals.
Případně nebo popřípadě znamená, že popisované okolnosti se mohou a také nemusí vyskytnout a jsou tak použitím tohoto výrazu zahrnuty obě tyto eventuality.Optionally or optionally means that the circumstances described may or may not occur, and thus the use of this term includes both of these events.
Výraz léčení, který je zde použit, znamená léčení nemocí savců, zejména lidí a zahrnuje:The term treatment as used herein means treating diseases of mammals, particularly humans, and includes:
i) prevenci onemocnění u subjektů, které mohou mít k onemocnění dispozici, ale u kterých nebylo ještě diagnostikováno;(i) prevention of disease in subjects who may have at their disposal but not yet diagnosed;
li) inhibioi onemocnění, tj. zastavení jeho vývoje; nebo iii) odstranění onemocnění, tj. regresi choroby.li) inhibiting the disease, i.e., arresting its development; or iii) eliminating the disease, ie, regression of the disease.
Číselný systém pro bicyklo[4.2.ojoktanový skelet v dále uvedeném schématu je použit při pojmenování meziproduktů a produktů podle vynálezu.The numbering system for the bicyclo [4.2] octane skeleton in the scheme below is used to name the intermediates and products of the invention.
Absolutní stereochemie uhlíků 1,2,3 a 6, a 3' vedlejšího řetězce připojeného k uhlíkovému atomu 2 jsou specifikovány podle Cahn-Ingold-Prelogova R-S systému. Je-li sloučenina čistým enantiomerem, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována buS R nebo S. Je-li sloučenina racemickou směsí, je stereochemie každého chirálního uhlíku specifikována bu3 R* nebo SK, s odkazem na jednotlivý enantiomer v racemátu. Tímto způsobem označování je relativní stereochemie jednoznačná a racemická modifikace je označována hvězdičkou n5t·'. Stereochemie olefinů je označována podle IUPAC E-Z systému. Klasická nomenklatura je použita pro pojmenování sloučenin majících trojnou vazbu jako alkinyl; dvě vazby vycházející ze stejného atomu představují -yliden. Příklady názvů jsou uvedeny dále ve výhodném provedení.The absolute stereochemistry of the carbons 1,2,3 and 6, and the 3 'side chain attached to carbon atom 2 are specified according to the Cahn-Ingold-Prelog RS system. When the compound is a pure enantiomer, the stereochemistry of each chiral carbon is specified by either R S or S. When the compound is a racemic mixture, the stereochemistry of each chiral carbon is specified by either R 3 or S K , referring to the individual enantiomer in the racemate. In this way, the relative stereochemistry is unambiguous and the racemic modification is denoted by the asterisk n5t · '. The olefin stereochemistry is designated according to the IUPAC EZ system. The classical nomenclature is used to name compounds having a triple bond as alkynyl; two bonds starting from the same atom represent -ylidene. Examples of names are given below in a preferred embodiment.
Výhodná podtřída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2. Jiná výhodná podtřída jsou sloučeniny podle vynálezu, kde R2 znamená vodík. Ještě další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny, ve kterých znamená CHO, COjR nebo CO2H, výhodně CO2R a COjH, a zvláště výhodně CO-,Η. Další výhodná podtřída zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, kde R3 znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 5 až 10, výhodně nebo 7, zvláště výhodně 5 uhlíkových atomů, -(CH2)y - CH^ J.CH2*b' ~Ctl2~^ ) ' neb°A preferred subclass of compounds of the invention includes compounds of formulas 1, 2 and 3 wherein n is 2. Other preferred subclasses are compounds of the invention wherein R 2 is hydrogen. Yet another preferred subclass includes compounds wherein CHO, CO 3 R or CO 2 H, preferably CO 2 R and CO 3 H, and particularly preferably CO-, Η. Another preferred subclass includes compounds of the invention wherein R 3 is a linear or branched alkyl having 5 to 10, preferably or 7, particularly preferably 5 carbon atoms, - (CH 2 ) y - CH 2 J. CH 2 * b '- Ct 12 or ^
-CH2-O , výhodně -(CH2)a-CH (CH2>b, -CH2~^j~~^ , nebo -CH2 <3 a zvláště výhodně- CH 2 -O, preferably - (CH 2 ) and -CH (CH 2 > b , -CH 2 -, or -CH 2 <3, and particularly preferably
-<CH2>a - C“ Wh- < CH 2> and - C "Wh
Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je COjH, COjR nebo CHO; R2 znamená vodík nebo methyl; a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku, ~(CH2»aAnother preferred sub-group consists of compounds of formulas 1, 2 and 3 wherein n is 2 or 3, R 6 is CO 3 H, CO 3 R or CHO; R 2 represents hydrogen or methyl; and R1 is a linear or branched alkyl of 5 to 10 carbon atoms, - ( CH2 ) a
nebo -CHor -CH
Kromě těchto podskupin jsou výhodnou skupinou sloučeniny obecných vzorců 1, 2 a 3, kde n má hodnotu 2 nebo 3, R^ je CHO, COjR nebo COjH, R2 znamená vodík nebo methyl, a Rj je lineární nebo rozvětvený alkyl s 5 nebo 7 atomy uhlíku, -(CH2)a-CH (CH2)b,In addition to these subgroups, a preferred group of compounds are those of formulas 1, 2 and 3 wherein n is 2 or 3, R 6 is CHO, CO 3 R or CO 3 H, R 2 is hydrogen or methyl, and R 1 is linear or branched alkyl of 5 or 7 carbon atoms, - (CH 2 ) and -CH (CH 2 ) b ,
neboor
Mezi těmito sloučeninami jsou zvláště výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde n je 2 nebo 3, R3 znamená COjR nebo CO2H, R2 je vodík nebo methyl a Rj znamená n-pentyl nebo skupinu -(CH2) -CH (CH2)b. Zvláště výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců 1, a 3, kde n má hodnotu 2, Rj znamená CO2H, R2 je vodík a R3 znamená skupinu -(CH2)a Particularly preferred among these compounds are those compounds of the invention wherein n is 2 or 3, R 3 is CO 3 R or CO 2 H, R 2 is hydrogen or methyl and R 3 is n-pentyl or - (CH 2 ) -CH (CH) 2 ) b . A particularly preferred sub-group consists of compounds of formulas 1, and 3, wherein n is 2, R 1 is CO 2 H, R 2 is hydrogen and R 3 is - (CH 2 ) and
-CH (CH^^, kde a má hodnotu 0 nebo 1 a b znamená 3 až 7, výhodně 4 nebo 5, zvláště výhodně 5; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a estery. Zvláětě výhodnou podskupinou jsou'ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ znamená skupinu COjH; R2 znamená vodík,-CH (CH3) wherein a is 0 or 1 and b is 3 to 7, preferably 4 or 5, particularly preferably 5; and pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters thereof. A particularly preferred subgroup are compounds of formula 1 wherein: R represents a group COjH; R 2 represents hydrogen,
R3 cyklohexyl. Předcházející údaje o výhodných provedeních podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a estery jakož i volné báze sloučenin uvedených výše nebo dále v popise .R 3 cyclohexyl. The foregoing data on preferred embodiments of the invention include the pharmaceutically acceptable salts and esters as well as the free bases of the compounds mentioned above or below.
V současnosti jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu:At present, the most preferred compounds of the invention are:
/Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'S, IR, 2R, 3S, 6R/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2Sxř 3RX, 6Sx/-5~(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo (4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina, /Z/-/3'SX, IR51, 2RX, 3SX, 6RX/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]pentanová kyselina, /E/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideň]máselná kyselina, /E/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpros-l'-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina, /Z/-/3'SX, 1SX, 2SX, 3RX, 6Sx/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxyblcyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné, netoxické soli a jejich estery.(Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) - [2- (3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] pentanoic acid, (Z) - (3'S, IR, 2R, 3S, 6R) -5- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct -7-ylidene] pentanoic acid, (Z) - (3'S X , 1S X , 2S x 3R X , 6S x ) -5- (2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)) -3-hydroxybicyclo (4.2.0) oct-7-ylidene] pentanoic acid, (Z) - / 3'S X , IR 51 , 2R X , 3S X , 6R X / -5- [2- / 3'-hydroxy- 3'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] pentanoic acid, (E) - (3S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2-] 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, (E) - (3'S X , 1S X , 2S X , 3R X , 6S x / -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, (Z) - (3'S), 1S, 2S, 3R, 6S] -4- [2- (3'-Hydroxy-3'-cyclohexylpros-1'-ynyl) -3-hydroxybenzoyl [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, / Z / - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- / 3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'- vinyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, (Z) - / 3'S X , 1S X , 2S X , 3R X , 6S x / -4- [2- / 3'- hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, (Z) - (3'S X , 1S X , 2S X , 3R X , 6S x ) -4- [2- / 3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid, and their pharmaceutically acceptable, non-toxic salts and their esters.
Způsoby přípravy výchozích sloučenin a meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 jsou popsány v AO č. 257 285.Methods for preparing starting compounds and intermediates for preparing compounds of formulas 1, 2 and 3 are described in AO No. 257 285.
Farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin obecných vzorců 1, 2 a 3 se připraví zpracováním volných kyselin s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelné báze.The pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the compounds of formulas 1, 2 and 3 are prepared by treating the free acids with an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable base.
Farmaceuticky přijatelné báze představují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid měánatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý, hydroxid manganitý, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, tripropylamin, ethanolamin', 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, prokain, cholin, betain, ethylendiamin, gluokosamin, methylglukamin, theobromin, purin, piperazin, N-ethylpiperidin, polyamidové pryskyřice a podobně. Například pro přípravu monovalentní kationické soli se volná kyselina (výchozí látka) obecného vzorce 1,2 nebo 3 zpracuje s molárním ekvivalentem far5 maceuticky přijatelné báze ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran. Molárni poměr sloučenin vzorců 1, nebo 3 k bázi se volí tak, aby byl zajištěn požadovaný poměr pro určitou sůl. Například pro přípravu soli divalentního kationtu jako je vápník nebo hořčík, se volná kyselina zpracuje s nejméně jednou polovinou molárního množství farmaceuticky přijatelné báze za vzniku neutrální soli. Podobně, pro sůl s trivalentním hlinitým kationtem se použije nejméně jedna třetina molárního ekvivalentu hlinité báze za vzniku neutrální soli.Pharmaceutically acceptable bases include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, iron hydroxide, cupric hydroxide, manganese hydroxide, aluminum hydroxide, iron hydroxide, manganese hydroxide, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tripropylamine, ethanolamine 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, arginine, histidine, procaine, choline, betaine, ethylenediamine, glucososamine, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, N-ethylpiperidine, polyamide resins and the like. For example, to prepare a monovalent cationic salt, the free acid (starting material) of Formula 1, 2 or 3 is treated with a molar equivalent of a pharmaceutically acceptable base in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxane or tetrahydrofuran. The molar ratio of the compounds of formulas 1 or 3 to the base is selected to provide the desired ratio for a particular salt. For example, to prepare a divalent cation salt such as calcium or magnesium, the free acid is treated with at least one-half molar amount of a pharmaceutically acceptable base to form a neutral salt. Similarly, for a trivalent aluminum cation salt, at least one-third molar equivalent of the aluminum base is used to form the neutral salt.
Nové volné karboxylové kyseliny vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být uvolněny ze svých případných solí zpracováním těchto solí s nejméně stechiometrickým množstvím silné kyseliny, výhodně anorganické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a podobně, při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.The novel free carboxylic acids of formulas 1, 2 and 3 of the invention can be liberated from their possible salts by treating these salts with at least a stoichiometric amount of a strong acid, preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like at temperatures ranging from about 0 to about 50 ° C, preferably at room temperature.
Farmaceuticky přijatelné netoxické estery nových kyselin vzorců 1, 2 a 3 podle vynálezu mohou být připraveny např. esterifikací odpovídajících volných kyselin roztokem vhodného diazoalkanu ve vhodném inertním rozpouštědle jako je diethylether. Alternativní a obecná metoda pro přípravu esterifikovaných kyselin podle vynálezu zahrnuje reakci benzenového roztoku karboxylové kyseliny s alkylhalogenidem za přítomnosti organické báze diazabicykloundekanu (DEU) při teplotách od asi 20 do asi 80 °C po dobu asi 1 až 12 hodin. Tyto podmínky se výhodně používají pro esterifikaci kyselin obsahujících labilní funkční skupiny v molekule, jako jsou prostaglandiny a jejich syntetické analogy, protože se vyhýbají kyselé katalýze a v podstatě nepoužívají drastických činidel (N. Ono a kol., Bull. Chem. Soc. Japan,The pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the novel acids of formulas 1, 2 and 3 of the invention may be prepared, for example, by esterifying the corresponding free acids with a solution of a suitable diazoalkane in a suitable inert solvent such as diethyl ether. An alternative and general method for preparing the esterified acids of the invention involves reacting a benzene solution of the carboxylic acid with an alkyl halide in the presence of an organic diazabicycloundecane (DEU) base at temperatures from about 20 to about 80 ° C for about 1 to 12 hours. These conditions are preferably used to esterify acids containing labile functional groups in the molecule, such as prostaglandins and their synthetic analogs, as they avoid acid catalysis and essentially do not use drastic agents (N. Ono et al., Bull. Chem. Soc. Japan,
51, 2401-2404 (1978)).51, 2401-2404 (1978)).
. Typickými estery jsou estery odvozené od methylalkoholu, ethylalkoholu, propylalkoholu, isopropylalkoholu, butylalkoholu, 2-butylalkoholu, 2-pentylalkoholu, isopentylalkoholu, 2-hexylalkoholu a podobně.. Typical esters are those derived from methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, 2-butyl alcohol, 2-pentyl alcohol, isopentyl alcohol, 2-hexyl alcohol and the like.
Alternativně mohou být alkylestery připraveny transesterifikací, katalyzovanou odpoví-, dajícím alkoxidem podle metod známých v oboru. Při přípravě esterů transesterifikací je výhodné postupovat od nižších esterů k vyšším esterům, např. od methylesteru k isoamylesteru. Nicméně při použití výrazného přebytku nižšího alkoholu mohou být vyšší estery trans esterifikovány na nižší estery; např. za použití výrazného přebytku ethanolu se hexylester převede transesterifikací na ethylester.Alternatively, alkyl esters can be prepared by transesterification catalyzed by the corresponding alkoxide according to methods known in the art. In the preparation of esters by transesterification, it is preferable to proceed from the lower esters to the higher esters, for example from the methyl ester to the isoamyl ester. However, using a significant excess of lower alcohol, the higher esters can be trans esterified to lower esters; for example, using a significant excess of ethanol, the hexyl ester is converted to the ethyl ester by transesterification.
Soli sloučenin vzorců 1, 2 a 3 mohou být zaměněny využitím různých rozpustností solí, těkavostí nebo aktivit kyselin nebo zpracováním s vhodně zvolenou iontovýměnnou pryskyřicí. Například se záměna provede reakcí soli sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 se slabým stechiometrickým přebytkem kyseliny, která má nižší kPa než kyselina tvořící výchozí sůl. Záměna se provádí při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla použitého jako médium při reakci.Salts of compounds of formulas 1, 2 and 3 may be exchanged by utilizing different solubility of salts, volatiles or acid activities or by treatment with a suitably selected ion exchange resin. For example, the exchange is effected by reacting a salt of a compound of Formula 1, 2 or 3 with a slight stoichiometric excess of acid having a lower kPa than the acid forming the starting salt. The exchange is carried out at a temperature between about 0 ° C and the boiling point of the solvent used as the reaction medium.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění; zejména mají funkci vasodilatátorů a inhibují akumulaci cholesterolu na vaskulárních stěnách a v plasmě. Jsou též účinnými inhibitory agregace destiček a zbavují je prokoagulantů a pro-atherosklerotických faktorů. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění zahrnujících atherosklerozu, thrombotické a vasopastické onemocnění. Mohou být tak£ použity jako antihypertenziva a činidla snižující hladinu cholesterolu.The compounds of the invention are useful in the treatment of cardiovascular diseases; in particular, they function as vasodilators and inhibit the accumulation of cholesterol on the vascular walls and in the plasma. They are also potent inhibitors of platelet aggregation and deprive them of procoagulants and pro-atherosclerotic factors. Therefore, these compounds are useful in the treatment and prevention of cardiovascular diseases including atherosclerosis, thrombotic and vasopastic diseases. They can thus be used as antihypertensives and cholesterol lowering agents.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují spektrum účinnosti podobné prostacyklinům. Nicméně na rozdíl od prostacyklinú, jejichž terapeutická účinnost je snižována jejich extrémní chemickou nestabilitou, sloučeniny podle vynálezu si udržují vysokou biologickou účinnost, protože mají výrazně vyšší chemickou stabilitu a kombinace jejich výše uvedených vlastností je předpokladem pro profylaktické a/nebo therapeutické použití zvláště při léčení kardiovaskulárních disfunkcí a chofob. Mnohé z těchto sloučenin mají selektivní antithrombotické účinky a dosahují tohoto terapeutického účinku bez podstatného ovlivnění krevního tlaku.The compounds of the invention exhibit a spectrum of activity similar to prostacyclins. However, unlike prostacyclins whose therapeutic efficacy is reduced by their extreme chemical instability, the compounds of the invention retain high biological activity because they have significantly higher chemical stability and a combination of the above properties is a prerequisite for prophylactic and / or therapeutic use especially in cardiovascular treatment. and dysfunction. Many of these compounds have selective antithrombotic effects and achieve this therapeutic effect without substantially affecting blood pressure.
Podání účinných sloučenin ve farmaceutických přípravcích popsaných déle může být provedeno některým ze způsobů podání známých pro činidla ovlivňující kardiovaskulární systém.Administration of the active compounds in the pharmaceutical compositions described above may be accomplished by any of the routes of administration known for agents affecting the cardiovascular system.
Tyto postupy zahrnují orální, parenterální, topikální a jiné systemické podáni. Podle zamýšleného způsobu, přípravky mohou být ve formě pevné, polopevné nebo kapalné dávkové formy, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, kapaliny, suspenze a podobně, výhodně v jednotné dávkové formě vhodné pro podání přesné dávky. Přípravky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou sloučeninu vzorce 1, 2 nebo 3 a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a dále mohou obsahovat jiná léčiva, farmaceutická činidla, nosiče, přísady atd.Such procedures include oral, parenteral, topical and other systemic administration. According to the intended method, the formulations may be in the form of a solid, semisolid or liquid dosage form, such as tablets, suppositories, pills, capsules, powders, liquids, suspensions and the like, preferably in unitary dosage form suitable for administration of an accurate dose. The compositions may contain conventional pharmaceutical carriers or excipients and the active compound of formula 1, 2 or 3 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may further comprise other drugs, pharmaceutical agents, carriers, additives, etc.
Způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění u savců zahrnuje podání účinného množství sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí nebo esterů, nebo farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky, v potřebném množství.A method of treating cardiovascular disease in a mammal comprises administering an effective amount of the compounds of Formulas 1, 2 or 3, or pharmaceutically acceptable non-toxic salts or esters thereof, or pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients.
Přípravky vhodné pro podání obsahují sloučeniny vzorce 1, 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v přijatelném, netoxickém nosiči.Formulations suitable for administration include the compounds of Formula 1, 2 or 3, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in an acceptable, non-toxic carrier.
Množství účinné sloučeniny, které je podáváno, bude samozřejmě záviset^na ošetřovaném subjektu, stupni onemocnění, způsobu podávání a názoru ošetřujícího lékaře. Nicméně se účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,001 do 15 mg/kg/den, výhodně 0,01 až 3 mg/kg/den. Pro člověka o průměrné hmotnosti 70 kg činí toto množství 0,07 až 1 000 mg na den, výhodně 0,7 až 210 mg na den.The amount of active compound to be administered will of course depend on the subject being treated, the degree of the disease, the mode of administration, and the attending physician's opinion. However, the effective dose is in the range of 0.001 to 15 mg / kg / day, preferably 0.01 to 3 mg / kg / day. For humans with an average weight of 70 kg, this amount is 0.07 to 1000 mg per day, preferably 0.7 to 210 mg per day.
Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými vehikuly známými v oboru pro tvorbu kardiovaskulárních přípravků. Obecně je účinné množství účinné látky asi 0,001 % hmot. až asi 10 % hmot. vztaženo na celkovou hmotnost připravovaného přípravku. Zbytek tvoří vhodné přísady v množství od asi 90 % hmot. do asi 99,999 % hmot.The novel compounds prepared by the process of the invention may be formulated with suitable pharmaceutical excipients known in the art for the production of cardiovascular preparations. In general, the effective amount of the active ingredient is about 0.001% by weight. % to about 10 wt. based on the total weight of the preparation to be prepared. The balance comprises suitable additives in an amount of from about 90% by weight. % to about 99.999 wt.
Pro pevné přípravky zahrnují běžné netoxické pevné nosiče například farmaceuticky vhodný mannitol, laktozu, škrob, stearát hořečnatý, sodnou sůl sacharinu, talek, celulózu, glukózu, sacharózu, uhličitan hořečnatý a podobně. Účinné sloučeniny uvedené výše mohou: být formulovány jako čípky za použití například polyalkylenglykolů, např. polypropylenglykolu, jako nosiče Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například připraveny rozpuštěním, dispergací atd. Účinné sloučeniny definované výše a zvolené farmaceutické přísady v nosiči, jako je např. voda, salinický roztok, vodná dextroza, glycerol, ethynol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. Je-li to žádoucí, farmaceutické přípravky mohou také obsahovat malé množství netoxických přídavných látek, jakou jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, například acetát sodný, sorbitat monolaurát, sodná sůl triethanolaminu, triethanolaminoleát atd. Metody pro přípravu těchto dávkových forem jsou známé, nebo budou zřejmé pracovníkům zkušeným v oboru; viz např. Reemington's Pharraaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Kompozice nebo přípravky, které mají být podány, budou v každém případě obsahovat účinnou sloučeninu/y v účinném množství pro zmírnění symptomů choroby léčeného subjektu.For solid preparations, conventional non-toxic solid carriers include, for example, pharmaceutically acceptable mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, saccharin sodium, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate, and the like. The active compounds mentioned above may be formulated as suppositories using, for example, polyalkylene glycols, e.g. polypropylene glycol, as carriers. Liquid pharmaceutical preparations may be prepared, for example, by dissolution, dispersion, etc. The active compounds as defined above and selected pharmaceutical ingredients in a carrier, such as water, saline solution, aqueous dextrosis, glycerol, ethynol, and the like, to form a solution or suspension. If desired, the pharmaceutical compositions may also contain small amounts of non-toxic additives such as wetting or emulsifying agents, pH adjusting agents and the like, for example, sodium acetate, sorbitate monolaurate, sodium triethanolamine, triethanolamine oleate, etc. Methods for preparing these dosage forms. are known or will be apparent to those skilled in the art; see, eg, Reemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. The compositions or compositions to be administered will in each case contain the active compound (s) in an effective amount to alleviate the symptoms of the disease being treated.
Parenterální podání je obecně injekční, bu3 subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně Injekční přípravky mohou mít běžné formy, bu3 jako kapalné roztoky nebo suspenze, pevné formy vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalinách vhodných pro injekce, nebo jako emulze. Vhodné přísady jsou například voda, salinický roztok, dextroza, glycerol, ethanol a podobně. Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky, které mají být podávány, obsahovat malé množství netoxických vhodných přísad, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, jako je například octan sodný, sorbitan monolaurát, triethanolamin-olát atd.Parenteral administration is generally by injection, either subcutaneously, intramuscularly or intravenously. Injectable preparations may be in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for solutions or suspensions in liquids suitable for injection, or as emulsions. Suitable additives are, for example, water, saline, dextroza, glycerol, ethanol and the like. If desired, the pharmaceutical compositions to be administered may contain a small amount of nontoxic suitable additives such as wetting or emulsifying agents, pH adjusting agents and the like such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, etc.
Novější je parenterální podání, které zahrnuje implantaci pomalu uvolňujícího systému s udržovaným uvolňováním, tak, že je udržována konstatní hladina dávky. Viz např. US patent č. 3 710 795.More recent is parenteral administration, which involves the implantation of a sustained release slow release system so as to maintain a constant dose level. See, eg, US Patent No. 3,710,795.
Pro podání čípky zahrnují běžná pojivá a nosiče, např. polyalkylenglykoly nebo triglyceridy. Čípky mohou být připraveny ze směsí obsahujících účinnou látku v rozmezí od 0,5 do 10 %, výhodně 1 až 2 %.For administration, the suppositories include conventional binders and carriers such as polyalkylene glycols or triglycerides. Suppositories may be prepared from mixtures containing the active ingredient in the range of 0.5 to 10%, preferably 1 to 2%.
Sloučeniny výše uvedených vzorců 1, 2 nebo 3 se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se odstraní chránící skupiny ve sloučeninách obecných vzorců 4, 5 nebo 6The compounds of the above formulas 1, 2 or 3 are prepared by the process of the invention by removing the protecting groups in the compounds of the general formulas 4, 5 or 6
(4) (5) (6) za vzniku sloučenin obecných vzorců 1, 2 nebo 3, a získané sloučeniny se popřípadě(4) (5) (6) to form compounds of formulas 1, 2 or 3, and optionally obtain the compounds
a) převedou ze sloučenin, kde R^ znamená COš,H skupinu na odpovídající sloučeniny, kde Rj znamená CH^OH skupinu, nebo(a) convert from compounds wherein R 1 is CO 2, H to the corresponding compounds wherein R 1 is CH 2 OH, or
b) se sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3, kde R3 znamená CO2H, převedou na odpovídající sloučeniny, kde znamená CHO, nebo(b) compounds of formulas 1, 2 or 3 wherein R 3 is CO 2 H are converted to the corresponding compounds where CHO; or
c) se převedou sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, kde R^ znamená COOH na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená COOR a popřípadě sec) converting compounds of formula 1, 2 or 3 wherein R 1 is COOH to the corresponding compounds wherein R 1 is COOR and optionally
d) převedou sloučeniny vzorců 1, 2 nebo 3 na svoje farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, ad) converting compounds of formulas 1, 2 or 3 into their pharmaceutically acceptable, non-toxic salts; and
e) farmaceuticky vhodné, netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo estery a ,(e) the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of the compounds of formulas 1, 2 or 3 are converted into the corresponding acids or esters; and
f) kyseliny vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na farmaceuticky přijatelné, netoxické estery,f) acids of formulas 1, 2 or 3 are converted into pharmaceutically acceptable, non-toxic esters,
g) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na odpovídající kyseliny nebo soli, a(g) converting pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of the compounds of formulas 1, 2 or 3 into the corresponding acids or salts; and
h) farmaceuticky přijatelné, netoxické estery sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické estery ah) converting pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of the compounds of formulas 1, 2 or 3 into other pharmaceutically acceptable non-toxic esters; and
i) farmaceuticky přijatelné netoxické soli sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3 se převedou na jiné farmaceuticky přijatelné netoxické soli.i) converting pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the compounds of formulas 1, 2 or 3 into other pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
Odštěpení může být u chránících skupin provedeno v polohách 3- a 3'- zředěnou vodnou kyselinou, výhodně minerální kyselinou jako je kyselina sírová v acetonitrilu nebo fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumchloridem v tetrahydrofuranu při 0 až 40 °C, jak je popsáno v J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, 2 nebo 3.The cleavage of the protecting groups can be carried out at the 3- and 3'-positions with dilute aqueous acid, preferably a mineral acid such as sulfuric acid in acetonitrile or hydrogen fluoride or tetrabutylammonium chloride in tetrahydrofuran at 0 to 40 ° C as described in J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) to give compounds of formula 1, 2 or 3.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a jeho bližšímu osvětlení. Vynález nikterak neomezují a nevymezují jeho rozsah.The following examples serve to illustrate the invention and its closer illumination. The invention is not limited to the scope of the invention.
PřikladlHe did
Sloučeniny, ve kterých R^ znamená CH2OHCompounds in which R 1 represents CH 2 OH
A. Příprava methyl-/Z/-/3'S,1S>2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu a příbuzných sloučenin.A. Preparation of methyl- (Z) - (3'S, 1S> 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate and related compounds.
Směs 0,52 methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo [4.2. Ojokt-7-ylidenJbutyrátu, 0,55 g terc.butyldimethylsilylchloridu, 0,18 g 4-dimethylaminopyridinu, 2 ml triethylaminu a 10 ml dichlormethanu se míchá při 23 °C 24 hodiny. Po zředění 20 ml dichlormethanu se směs promyje 10 ml vody, třikrát 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ρο-vysušení síranem sodným se získá 0,78 g titulní sloučeniny.A mixture of 0.52 methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2. O-oct-7-ylidene-butyrate, 0.55 g of t-butyldimethylsilyl chloride, 0.18 g of 4-dimethylaminopyridine, 2 ml of triethylamine and 10 ml of dichloromethane were stirred at 23 ° C for 24 hours. After dilution with 20 ml of dichloromethane, the mixture is washed with 10 ml of water, three times with 20 ml of 1N hydrochloric acid and with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Drying over sodium sulfate afforded 0.78 g of the title compound.
Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných esterů, se získají následující sloučeniny:In the same way, but using other suitable esters, the following compounds are obtained:
methyl-/Z/-/3'S,lS,2s,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJpentanoát, methyl-/Z/-/3SX, lS*,2S1,,3R*,6S>t/-4-f2-/3'-terc,butyldimethylsilyloxybicyklo£4,2.0jokt~ -7-ylidenJ butyrát,methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/E/-/3'Sst,lSlt,2SK,3R1,,6Sx/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-oyklohexylprop-l'-inyl/-3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenJbutyrát, methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenjbutyrát a methyl-/Z/-/3'Sx, 1S*, 2SX, 3RX,6S*/-4-f2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentylprop-1'-lny1/3-terč.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát.methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2s, 3R, 6S) -5- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclof4,2.0] oct- 7-ylidene pentanoate, methyl- (Z) - (3S X , 1S *, 2S 1 , 3R *, 6S ) -4- [2- (3'-tert-butyl) dimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate, methyl- (E) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclof4. 2-ioct-7-ylidene-butyrate, methyl- (E) - / 3'S st , 1S lt , 2S K , 3R 1 , 6S x / -4- (2-) -3'- tert -butyldimethylsilyloxy-3'-yklohexylprop- 1 ' 4-O-oct-7-ylidene-butyrate, methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3 ') -inyl] -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2] -cyclopentylprop-1'-ynyl-3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] butyrate and methyl- (Z) - (3'S x , 1S *, 2S X , 3R X , 6S *) - 4 - [2-] - (3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-yl) -3- tert-butyldimethylsilyloxybicyclof4.2.Octo-7-ylidene-butyrate.
B. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-1 *-inyl/-3-terc. butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2,0.Jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin.B. Preparation of (Z) - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- [2- (3'-tert-Butyldimethylsilyloxy) -3'-cyclohexylprop-1-ynyl] -3-tert. butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] -1-butanol and related compounds.
K míchané směsi 0,1 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml diethyletheru se po kapkách přidá roztok 0,78 g methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.oJokt-7-ylidenJbutyrátu v 5 ml diethyletheru. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny. Po ochlazení reakčni směsi se postupně po kapkách přidá 0,1 ml vody, 0,1 ml 15% hydroxidu sodného a 0,3 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 0,7 g titulní sloučeniny.To a stirred mixture of 0.1 g lithium aluminum hydride in 15 ml diethyl ether was added dropwise a solution of 0.78 g methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy)]. 3'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] butyrate in 5 ml diethyl ether. The mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture, 0.1 ml of water, 0.1 ml of 15% sodium hydroxide and 0.3 ml of water are gradually added dropwise. The resulting precipitate was filtered off. Evaporation of the filtrate gave 0.7 g of the title compound.
Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin, připravených podle postupu popsaného výše v odstavci A, se připraví následující sloučeniny:In the same manner, but using other suitable starting compounds prepared according to the procedure described in paragraph A above, the following compounds were prepared:
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ-l-pentanol, /Z/-/3SX,1SX,2SX,3RX,6S*/-4-2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopropyl-1'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJ-1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-f 2-/3'-tero.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohéxylprop-1'-lny1/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2.o]okt-7-ylidenJ -1-butanol, /E/.-/3's’í,lSx,2Si<,3R’l,6s’t/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJ-1-butanol, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-^2-/3'-terč.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklopentyprop-l-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.o]okt-7-ylidenf-1-butanol a /Z/-/3'SK, 1S*, 2SK,3R>t, 6SK/-4-f2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3 '-oyklopentylprop-1*-inyl/-3-terc .butyldimethylsilyloxybicykloi’4.2.0 ]-okt-7-ylidenJ-l-butanol./Z/-/3'S, 1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'- tert -butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop- 1'-inyl/-3- tert -butyldimethylsilyloxybicyclof4.2.0]okt-7 -ylidene-1-pentanol, (Z) - (3S X , 1S X , 2S X , 3R X , 6S *) - 4-2- (3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopropyl-1'-ynyl) -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] -1-butanol, [E] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'- cyclohexylprop-1'-lny1 / -3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof 4.2.a] oct-7-ylidene -1-butanol, /E/.-/3's', x lS, 2S and <*, 3R * l *, 6S * 1- [4- [2- (3'- tert- Butyldimethylsilyloxy) -3'-cyclohexylprop-1'-ynyl] -3- tert -butyldimethylsilyloxybicyclof4.2. oj Oct-7-ylidene-1-butanol, (Z) - / 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S(-4-, 2-, 3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentyprop-1-ynyl) - 3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.o] oct-7-ylidenf-1-butanol and / Z / - / K 3'S *, 1S *, 2S K, 3R> t, 6S K / -4-2- / 3 'tert-butyldimethylsilyloxy-3'-yclopentylprop-1'-vinyl] -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene-1-butanol.
C. Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJ-l-butanolu a příbuzných sloučenin vzorce 1, 2 a 3, ve kterých Rj znamená CH2OH.C. Preparation of /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'- hydroxy-3'- cyclohexylprop- 1'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0jokt-7- 1-butanol, and related compounds of formulas 1, 2 and 3, wherein R 1 is CH 2 OH.
K roztoku 0,15 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo(4.2.0jokt~7-yliden]-l-butanolu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách s při 23 °C roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla a přečištěním produktu velmi rychlou chromatografií na silikagelu se za použití ethylacetátu a hexanu (1:1) získá 0,8 g titulní sloučeniny.To a solution of 0.15 g (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo ( 4.2.0-J-7-ylidene-1-butanol in 3 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran are added, after 12 hours at 23 ° C the solution is diluted with 20 ml of water and extracted into diethyl ether. flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (1: 1) afforded 0.8 g of the title compound.
Stejným způsobem, ale za použití jiných sloučenin, jejichž příprava je popsána v odstavci B tohoto příkladu, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých R^ znamená CHjOH:In the same manner, but using the other compounds described in paragraph B of this example, the following compounds of formulas 1, 2 and 3 are prepared in which R 1 is CH 3 OH:
/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden -1-pentanol, /Z/-/3'S*,ls’e,2s’c,3RM,6SK/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo/'4.2.0jokt-7-yliden -1-butanol, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj ekt-7-yliden -1-butanol /E/-/3'S*,lSlí,2S,t,3R,t,6S,t/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-_ 4.2.0 okt-7-ylideh]-1-butanol, /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybicyklo£ 4.2. Oj okt-7-ylidenJ-1-butanol a / Z/-/3 'SK,lSK,2SK,3RK,6SK/-4-[ 2-/3 '-hydroxy-3' -cyklopentylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.oJ-okt-7-yliden]-1-butanol./Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'- hydroxy-3'-cyclohexylprop- 1'-inyl/-3-hydroxybicyclof4.2.Ojoct-7-ylidene -1 -pentanol, (Z) - (3'S *, 1s ' e , 2s' c , 3R M , 6S K ) -4- (2- / 3'-hydroxy-3'-cycloprop-1'-ynyl) -3- hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene-1-butanol, [E] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)] /-3-hydroxybicyklof4.2.Oj EKT-7-ylidene -1-butanol / E / - / 3'S *, lS divided, 2S, t, 3H, t, 6S, T / 4-f 2- / 3 'hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo-4.2.0 oct-7-ylideh] -1-butanol, (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4 2- (3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] -1-butanol and (Z) - (3 ') K , 15 K 2S K , 3R K , 6S K [-4- [2- / 3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] -1- butanol.
Příklad 2Example 2
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.oJokt-7-yliden)-l-butanalu a příbuzných sloučenin vzorců 1, 2 a 3, kde R^ znamená CHO.Preparation of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- (2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-vinyl) - 3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene) -1-butanal and related compounds of formulas 1, 2 and 3, wherein R 1 is CHO.
A. K míchané směsi 0,25 g pyridiniumchlorchromanu v 7 ml dichlormethanu se .přidá roztok 0,2 g /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-terc.butyldimethylsilyloxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]-l-butanolu, připraveného podle příkladu 1A ve 3 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách při 23 °C se roztok dekantuje od sraženiny a zfiltruje přes 10 g florisllu s dichlormethanem. Filtrát se zahustí na zbytek, který se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidají 2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při 23 °C se tento roztok zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje do diethyletheru. Odpařením rozpouštědla s následující velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu a hexanu (30:70) se získá 0,1 g titulní sloučeniny .A. To a stirred mixture of 0.25 g of pyridinium chlorochromate in 7 ml of dichloromethane is added a solution of 0.2 g of (Z / - / - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-[2-/3'- tert-butyldimethylsilyloxy). 3'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] -1-butanol, prepared according to Example 1A in 3 ml of dichloromethane. After 4 hours at 23 ° C, the solution is decanted from the precipitate and filtered through 10 g of florisil with dichloromethane. The filtrate was concentrated to a residue which was dissolved in 3 mL of tetrahydrofuran. To this solution was added 2 mL of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After 16 hours at 23 ° C, this solution is diluted with 20 ml of water and the product is extracted into diethyl ether. Evaporation of the solvent followed by flash chromatography using ethyl acetate and hexane (30:70) afforded 0.1 g of the title compound.
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin, připravených postupem podle příkladu 1, se připraví následující sloučeniny vzorců 1, 2 a 3, ve kterých znamená CHO:B. In the same manner, but using other suitable compounds prepared by the procedure of Example 1, the following compounds of Formulas 1, 2 and 3 are prepared in which CHO is:
/Z/-/3'SKlSj2St3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jekt-7-yliden]-1-pentanal, /Z/-/3'S5í,ls’t,2S5t,3R,<,6s’</-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l-inyl/-3-hydroxybícyklof4.2.0jokt~7-yliden]-1-butanal, /E/-/3'S,1S,2S,3R,6B/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /E/-/31*, 1S*,2S!Í, 3RK, 6Slí/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexyl-prop-l'-inyl/-3-hydroxybioykloi4 .2.Ojokt-7-yliden]-1-butanal, /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0] okt-7-yliden]-1-butanal a /Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]-1-butanal./Z/-/3'SKlSj2St3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyclof4.2.0jekt-7-yliden]-1-pentanal, (Z) - / 3'S 5i , 1s ' t , 2S 5t , 3R , < , 6s'</ -4- f2-/3'-hydroxy-3'-cycloprop- 1-vinyl/-3- hydroxybicyclof4.2.0joct 7-ylidene-1-butanal, [E] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6B) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3- hydroxybicyclo £ 4.2.Ojokt-7-ylidene] -1-butanal, / E / - / 3 1 *, 1S *, 2S! Í K 3R, 6S li / -4-2- / 3'-hydroxy-3 * -cyclohexyl-prop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] -1-butanal, [Z] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -5-f2- / 3 '-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl / -3-hydroxybioylclo [4.2.0] oct-7-ylidene] -1-butanal and (Z) - / 3'S X , 1S X , 2S X , 3R K , 6S K / -4-f2-/3'- Hydroxy-3'- cyclopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt-7-yliden]-1-butanal.
Příklad 3Example 3
Příprava methyl-/Z/-/3S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrátu a příbuzných sloučenin a jiných farmaceuticky přijatelných esterů.Preparation of methyl- (Z) - (3S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct -7-ylidene / butyrate and related compounds and other pharmaceutically acceptable esters.
A. K roztoku 0,5 g /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0] okt-7-yliden] máselné kyseliny v 10 ml diethyletheru se přidává přebytek ethe rického diazomethanu tak dlouho, dokud roztok není žlutě zbarvený. Odpařením rozpouštědla se získá 0,52 g titulní sloučeniny, /íú/D = +134° (MeOH); elementární analýza: vypočteno C 73,37 % H 8,95 %, nalezeno C 73,03 %, H 9,15 %.A. To a solution of 0.5 g (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo- 4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid in 10 ml of diethyl ether is added an excess of ethereal diazomethane until the solution turns yellow. Evaporation of the solvent gave 0.52 g of the title compound, [.alpha.] D = + 134 DEG (MeOH); Elemental analysis: calculated C 73.37% H 8.95%, found C 73.03%, H 9.15%.
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných výchozích sloučenin vzorců 1, 2 a 3 se získají následující estery: methyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.O]okt-7-ylidenJbutyrát;B. In the same manner, but using other suitable starting compounds of formulas 1, 2 and 3, the following esters are obtained: methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- / 3'- hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl-3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate;
methyl-/Z/-/3'SK,1SK,2SX,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0.]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH+ 361, elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno 73,54 %, H 8,82 %;methyl- (Z) - (3'S K , 1S K , 2S X , 3R K , 6S K ) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo] 4.2.0 .] oct-7-ylidene] butyrate, MS m / z 378 (M + NH4 +; MH + 361, elemental analysis: calculated C 73.30%, H 8.95%, found 73.54%, H 8 82%;
methyl-/E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4{2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0Jokt-7-yliden]butýrát;methyl- (E) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- {2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene ] butyrate;
methyl-/E/-/3'Si*,1SH,2SK,3RK,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.o]okt-7-yliden] butyrát;methyl / E / - / i 3'S *, 1 S H, K 2 S, 3 R K K 6S /-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2 10] oct-7-ylidene] butyrate;
methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden/butyrát;methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7 -ylidene / butyrate;
methyl-/Z/-/3'SX,1SK,2SK,3RK,6SK/-4-£ 2-/3'-hydroxy-3'-cyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát a methyl-/Z/-/3'SH,lRM,2R5í,3S,t,6RK/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.0]okt-7-yliden]butyrát, MS m/z 378 (M + NH^/; MH+ 361; elementární analýza: vypočteno C 73,30 %, H 8,95 %, nalezeno C 73,47 %, H 8,81 %.methyl- (Z) - (3'S X , 1S K , 2S K , 3R K , 6S K ) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2] .Ojokt-7-ylidene] butyrate and methyl / Z / - / H 3'S, lR M, 5R 2R, 3S, t, 6R K / -4- [2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l 1-vinyl [-3-hydroxybicyclo [2.2.0] oct-7-ylidene] butyrate, MS m / z 378 (M + NH4 +; MH + 361; elemental analysis: calculated C 73.30%, H 8.95% Found C 73.47%, H 8.81%.
Příklad 4Example 4
Příprava p-benzamidofenyl-/Z/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'11Preparation of p-benzamidophenyl- (Z) - (3 * S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'11)
-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2,o]okt-7-yliden] butyrátu a příbuzných sloučenin vzorců 1,.2 a 3, kde znamená COjR.3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate and related compounds of formulas 1, 2 and 3, where CO is R.
A. Roztok /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3~hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (35 mg, 0,101 mmol) v acetonu (2,7 ml) se zpracuje s triethylaminem (28,2,ul, 0,202 mmol). Roztok se ochladí na -5 °C pod dusíkem a přidá se isobutylchlorkarbonát (27,3^1, 0,202 mmol). Po 5 minutách při -5 °C se přidá roztok p-benzamidofenolu (109,2 mg, 0,51 mmol) v suchém pyridinu (1,1 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (vakua). Zbytek se extrahuje dichlormethanem a pevná látka (přebytek p-benzamidofenolu) se odfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií za použití 30% acetonu v hexanu, získá se titulní sloučenina (12 mg). Hmotové spektrum: m/z 541 (M+). Elementární analýza pro Cj^H^gOgN: vypočteno: C 75,39 %, H 7,26 %, N 2,59 %, nalezeno: C 75,28 %, 7,23 %, N 2,48 %. T.t. 154 až 155 °C; (<Z)D = 86,9° (CHClj).A. Solution /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l'-inyl/-3~hydroxybicyclo[4.2.0]okt- 7-ylidene] butyric acid (35 mg, 0.101 mmol) in acetone (2.7 mL) was treated with triethylamine (28.2, µL, 0.202 mmol). The solution was cooled to -5 ° C under nitrogen and isobutyl chlorocarbonate (27.3 µL, 0.202 mmol) was added. After 5 min at -5 ° C, a solution of p-benzamidophenol (109.2 mg, 0.51 mmol) in dry pyridine (1.1 mL) was added. After 3 hours at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure (vacuum). The residue was extracted with dichloromethane and the solid (excess p-benzamidophenol) was filtered off. After evaporation of the solvent, the residue was purified by column chromatography using 30% acetone in hexane to give the title compound (12 mg). Mass spectrum: m / z 541 (M < + >). Elemental analysis for C ^ ^H ^ gOON: Calculated: C 75.39%, H 7.26%, N 2.59%. Found: C 75.28%, 7.23%, N 2.48%. Mp 154-155 ° C; (? Z) D = 86.9 ° (CHCl 3).
B. Stejným způsobem, ale za použití jiných vhodných sloučenin vzorců 1, 2 nebo 3, ve kterých R^ znamená CC^H, s nahrazením p-benzamidofenolu jinými vhodnými substituovanými fenoly se připraví následující sloučeniny, ve kterých znamená CO2R: p-acetylfenyl-/Z/-/3'S,1S,2S, 3R, 6S/-5~f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0.Jokt-7-ylidenjpentanoát; p-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0.]okt-7-ylidenJbutyrát, elementární analýza: vypočtenoB. In the same manner, but using other suitable compounds of formulas 1, 2 or 3, wherein R 1 is CC 1 H, replacing p-benzamidophenol with other suitable substituted phenols, the following compounds are prepared in which R 2 is CO 2 : p- acetylphenyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -5- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7- ylidenepentanoate; p-acetylaminophenyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0.] oct-7-ylidene butyrate, elemental analysis: calculated
C 72,62 %, H 7,78 %, N 2,92 %, nalezeno C 72,25 %, H 7,86 %, N 2,56 %;C 72.62%, H 7.78%, N 2.92%, found C 72.25%, H 7.86%, N 2.56%;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3SK,1SX,2SK,3RX,6Sx/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cykloprop-l'-inyl/-3-hydroxy bicyklo f4.2.0] okt-7-ylidenJ butyrát, p-N' ,N'-dimethy.lureidofenyl-/E/-/3'S, 1S, 2S,3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden]butyrát;p-benzoylphenyl- (Z) - (3S K , 1S X , 2S K , 3R X , 6S x ) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cycloprop-1'-ynyl) -3-hydroxy bicyclo (4.2.0) oct-7-ylidene] butyrate, pN ', N'-dimethyllureidophenyl- (E) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'- cyclohexylprop-1'-vinyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate;
p-benzamidofenyl-/E/-3'Sx,1SX,2SX,3RX,6SX/-4~Í 2-/3'-hydroxy-3'-hydroxy-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden] butyrát;p-benzamidophenyl- (E) -3'S x , 1S X , 2S X , 3R X , 6S X / -4- [2- (3'-hydroxy-3'-hydroxy-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3- hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate;
p-benzoylfenyl-/Z/-/3'S, 1S,2S j>3R, 6S/-4-]2-/3-hydroxy-3'-cyklopentylprop~l'-inyl/-3-hydro xybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát a p-methylureidofenyl-/Z/-/3'SX,1SX,2SX,3RX,6Sx/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklopentylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. 0] okt-7-yliden] butyrát.p-benzoylphenyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4-] 2- (3-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate and p-methylureidophenyl- (Z) - / 3'S X , 1S X , 2S X , 3R X , 6S x / -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1)] 4'-vinyl] -3-hydroxybicyclo [4.2]. O] oct-7-ylidene] butyrate.
Příklad 5Example 5
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu sodnéhoPreparation /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt-7 sodium butyl butyrate
58,3 mg 2-ethylhexanoátu sodného se rozpustí v 0,2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1). Po kapkách se přidá tetrahydrofuran až do získání čirého roztoku. 70 mg kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-] 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]másené se rozpustí ve 3 ml acetonu a smísí s roztoketa 2-ethylhexanoátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří dosucha. K suché hmotě se přidá 6 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a směs se refluxuje 30 minut. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje 2 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (9:1) a suší ve vakuu, získá se 56,0 mg titulní sloučeniny.58.3 mg of sodium 2-ethylhexanoate is dissolved in 0.2 ml of a 9: 1 mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran was added dropwise until a clear solution was obtained. 70 mg of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4-] 2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7 -ylidene] butane was dissolved in 3 ml of acetone and treated with a solution of sodium 2-ethylhexanoate. The mixture was stirred for 30 minutes and then evaporated to dryness. 6 ml of a 9: 1 mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran was added to the dry mass and the mixture was refluxed for 30 minutes. The solid was collected by filtration, washed with 2 mL of a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran (9: 1) and dried in vacuo to give 56.0 mg of the title compound.
Příklad 6Example 6
Příprava /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0jokt-7-yliden]butyrátu sodného.Preparation of / Z/- / 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- (2-) - 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl-3-hydroxybenzoylof4.2.0joct-7-ylidene-butyrate sodium.
mg /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklof4,2.0jokt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 1 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 18,5 mg hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 1 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, dvakrát azeotropicky destiluje s benzenem a suší za vysokého vakua 3 hodiny. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru a suší ve vakuu za teploty místnosti přes noc, získá se 75 mg titulní sloučeniny, fx )Q - 112,4°, t.t. 73 až 83 °C.mg /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyclof4,2.0jokt-7-ylideneButyric Acids Dissolve in 1 ml of methanol and add 18,5 mg of sodium bicarbonate dissolved in 1 ml of water. The mixture was stirred at room temperature for one hour, azeotroped twice with benzene and dried under high vacuum for 3 hours. The solid was recrystallized from methanol and diethyl ether and dried in vacuo at room temperature overnight to give 75 mg of the title compound, fx) Q - 112.4 °, mp 73-83 ° C.
Stejným způsobem se získá /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden]butyrát draselný, (oč ) D “ 110,3° (MeOH); t.t. 73 až 83 °C.In the same way there is obtained / Z / - 3'S, 1S, 2S, 3S, 6,6R, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S, 4S; Potassium-7-ylidene] butyrate, [α] D = 110.3 ° (MeOH); mp 73-83 ° C.
Příklad 7Example 7
Příprava /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-í2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybioyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého.Preparation of /Z/-/3*S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4- 1,2-/3*- hydroxy-3'-cyclohexylprop- 1'-vinyl/-3- hydroxybenzoylof4.2.0Joc-7-ylidene-butyrate calcium.
mg /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0jokt-7-yliden]máselné kyseliny a 7,01 ml oxidu vápenatého se smísí v 1,5 ml vody amg /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-12-/3'- hydroxy-3'- cyclohexylprop- 1'-inyl/-3-hydroxybicyclo4.2.0jokt-7-yliden]butyric acid and 7.01 ml of calcium oxide are mixed in 1.5 ml of water and
1,2 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na 50 °C 30 minut a filtruje. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá.15 ml etheru. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 15 ml etheru. Sraženina se míchá při teplotě místnosti a pak filtruje. Pevná látka se promyje bezvodným etherem a suší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti přes noc, získá se 66 mg titulní sloučeniny, (oč)D “ 114,0°, t.t. 138 až 143 °C.1.2 ml tetrahydrofuran. The mixture was heated at 50 ° C for 30 minutes and filtered. The residue was dissolved in 1.2 mL of tetrahydrofuran and then 15 mL of ether was added. The residue was dissolved in 1.2 mL of tetrahydrofuran and then 15 mL of ether was added. The precipitate was stirred at room temperature and then filtered. The solid was washed with anhydrous ether and dried under high vacuum at room temperature overnight to give 66 mg of the title compound, [α] D = 114.0 °, mp 138-143 ° C.
Stejným způsobem se připraví /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý, (¢()D = 122,2° (MeOH); t.t.In the same way are prepared / Z / - / - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- [2- (3'-hydroxy) -3'-cyclohexylprop- (1'-vinyl) -3-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt- 7-ylidene] magnesium butyrate, [ .alpha. ] D = 122.2 DEG (MeOH);
131 až 135 °C.Mp 131-135 ° C.
Příklad 8Example 8
Příprava ethylendiaminové soli kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6s/-4-/’2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-l*-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0,Jokt-7-yliden]máselné kyselinyPreparation of ethylenediamine salt of (Z) - / 3'S, 1S, 2S, 3R, 6s / 4- / '2- / 3'-hydroxy-3'-oxy-hexylprop- 1*-inyl/-3- hydroxybicyclo[4.2.0 , Joc-7-ylidene] butyric acid
95,3 mg kyseliny /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-ylidenJmáselné kyseliny se rozpustí v 5 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá 7,5 mg ethylendiaminu rozpuštěného ve 4 ml etheru. Sraženina se vytvoří okamžitě. Suspenze se míchá při 30 °C 30 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 60 mg titulní sloučeniny.95.3 mg of (Z) - (3) 3S, 1S, 2S, 3S, 6S, 4S, 4S-4'-hydroxy-3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-ynyl-3-hydroxybicyclo-4.2. O-oct-7-ylidene-butyric acid was dissolved in 5 ml of ether and 7.5 mg of ethylenediamine dissolved in 4 ml of ether was added. A precipitate formed immediately. The suspension was stirred at 30 ° C for 30 minutes. The precipitate was filtered off, washed with ether and dried under high vacuum at room temperature overnight to give 60 mg of the title compound.
Stejným způsobem se připraví sůl dicyklohexylaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-7-ylidenJmáselnou.The dicyclohexylamine acid salt of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo] is prepared in the same manner. 4.2.Ojokt-7-ylideneButyric acid.
Příklad 9Example 9
Příprava soli tromethaminu s kyselinou /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-/'2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Oj okt-7-ylidenJ máselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0]okt-7-yliden máselné se rozpustí v 1 ml methanolu a přidá se 26,7 mg trometh·*· aminu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 10 minut, ochladí se na teplotu místnosti a k čirému roztoku se přikapává ethylacetát, dokud se roztok nezakalí. Směs se míchá při teplótě místnosti 4 hodiny a zfiltruje se, promyje ethylacetátem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přse noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 48 až 51 °C; (dt)p “ 83,8° (MeOH); MS m/z 364 (M + NH^); elementární analýza; vypočteno C 61,83 ΐ, H 8,93 %,’N 2,88 %, nalezeno C 62,12 %, H 8,90 %, N 2,93 %.Preparation of the tromethamine acid salt of (Z) - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4-, 2'-3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-vinyl / 3-hydroxybicyclo [4.2]. Oj oct-7-ylidene butyric acid [Z] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo] -butyric acid 4.2.0] Butyric oct-7-ylidene is dissolved in 1 ml of methanol and 26.7 mg of tromethanolamine are added. The reaction mixture was heated at 50 ° C for 10 minutes, cooled to room temperature, and ethyl acetate was added dropwise to the clear solution until the solution became cloudy. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and filtered, washed with ethyl acetate and dried under high vacuum at room temperature overnight to give 90 mg of the title compound, m.p. Mp 48-51 ° C; (dt) β 83.8 ° (MeOH); MS m / z 364 (M + NH 4); elementary analysis; calculated C 61.83 H, H 8.93%, ´ N 2.88%, found C 62.12%, H 8.90%, N 2.93%.
Stejným způsobem se připraví sůl diethanolaminu s kyselinou /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2~/3'-hydroxy-3'-cyklohexylpropú-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0jokt-7-ylidenJmáselnou. Příklad 10In the same way, the diethanolamine salt of (Z) - / - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- (2'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-vinyl) -3-hydroxybicyclo-4.2 is prepared. Butyl-7-ylidene. Example 10
Příprava soli N-methyl-D-glukaminu s kyselinou /Z/-/3'S, 1S,2S,_3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3 -cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0Jokt-7-ylidenJmáselnou mg kyseliny /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselné se rozpustí ve 2 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší za vysokého vakua při teplotě místnosti přes noc, získá se 90 mg titulní sloučeniny, t.t. 52 až 55 °C, (oí)D “ 62,8°; mS m/z 364 (M + NH4); elementární analýza: vypočteno C 62,09 %, H 8,75 %, N 2,59 %, nalezeno C 60,34 %, H 9,15 %,Preparation of the N-methyl-D-glucamine salt of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclof4] .2.0Jokt-7-ylidenebutyric acid [Z] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo] [4.2.0] oct-7-ylidene] is dissolved in 2 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate are added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The formed crystals were filtered, washed with ether and dried under high vacuum at room temperature overnight to give 90 mg of the title compound, mp 52-55 ° C, [α] D = 62.8 °; MS m / z 364 (M + NH 4); Elemental analysis: calculated C 62.09%, H 8.75%, N 2.59%, found C 60.34%, H 9.15%,
N 2,47 %.N, 2.47%.
Příklad 11Example 11
Směs 448'mg triethylaminové soli s kyselinou /Z/-/3*S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicykloÍ4.2.0]okt-7-yliden]máselnou v 7 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s oxidem vápenatým (28 mg) a směs se zahřívá na 50 °C jednu hodinu. Tetřahydrofuran se pak odpaří za sníženého tlaku a voda se odstraní za vakua za vzniku /Z/-/3'S,lR,'2R,3S,6R/-4-r2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu vápenatého, který se dále čistí postupem popsaným v příkladu 7.A mixture of 448'mg of triethylamine salt with (Z) - (3 * S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4] 2.0] oct-7-ylidene] butyric acid in 7 ml of water and 6 ml of tetrahydrofuran was treated with calcium oxide (28 mg) and the mixture was heated at 50 ° C for one hour. The tetrahydrofuran is then evaporated under reduced pressure and the water is removed under vacuum to give (Z) - (3'S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2-] / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'- calcium 3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate, which is further purified as described in Example 7.
Příklad 12Example 12
Roztok methyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo(4.2.0]okt-7-yliden]butyrátu (200 mg) v 5 ml isopropanolu se přivede do styku s katalyticky -účinným množstvím isopropoxidu sodného (10 mg) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 3 hodiny, dokud se neoddestiluji asi 2 ml rozpouštědla z baňky. Výsledný roztok se odpaří dosucha, zpracuje s 5 ml fosforečnanového. pufru o pH 7 a vzniklý Isopropylový ester s extrahuje ethylacetátem. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethylacetátu a hexanu se získá čistý ester.A solution of methyl- (Z) - (3'S, IR, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo (4.2.0) oct- 7-ylidene] butyrate (200 mg) in 5 ml of isopropanol was contacted with a catalytically effective amount of sodium isopropoxide (10 mg) and heated to reflux for 3 hours until about 2 ml of solvent was distilled off the flask. It is evaporated to dryness, treated with 5 ml of pH 7 phosphate buffer, and the isopropyl ester formed is extracted with ethyl acetate, and purified by flash chromatography on silica gel eluting with a 40% ethyl acetate / hexane mixture to give the pure ester.
Příklad 13Example 13
Směs /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselné kyseliny (448 mg), 152 mg diazabicykloundekanu a 156 mg jodethanu v 5 ml suchého benzenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se dobře promyjí vodou, suší: se síranem hořečnatým a odpaří, získá se ethyl-(Z)-(3'S,1R>2R,3S,6R/-4-T2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát.Mixture /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt-7 -ylidene] butyric acid (448 mg), 152 mg of diazabicycloundecane and 156 mg of iodoethane in 5 ml of dry benzene were heated at reflux for 6 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the residue was treated with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed well with water, dried: MgSO4 and evaporated to give ethyl (Z) - (3'S, 1R> 2R, 3S, 6R) -4-T2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop- 1'-Inyl / -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate.
Příklad 14Example 14
Ke směsi 0,2 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu lithného v 0,5 ml methanolu se přidá 35 mg ethyl-/Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-C2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJbutyrátu a směs se míchá pod dusíkem 24 hodiny. Rozpouštědlo se pak odstraní za vakua a zbytek po trituraci s etherem poskytne /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden butyrát lithný.To a mixture of 0.2 ml of a 0.5N aqueous lithium hydroxide solution in 0.5 ml of methanol was added 35 mg of ethyl- (Z) - / 3'S, IR, 2R, 3S, 6R / -4-C2- / 3'-hydroxy 3'-Cyclohexylprop-1-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate, and the mixture was stirred under nitrogen for 24 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue triturated with ether to give (Z) - (3'S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)] Lithium butyrate -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene.
Přiklad 15 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0] okt-7-yliden butyrát vápenatý (1,52 g) se rozdělí mezi ďichlormethan (100 ml) a 0,5% vodnoú kyselinu octovou (100 ml) a dobře se vytřepe. Vodná vr 'a se oddělí a extrahuje čtyřikrátExample 15 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyclof4.2.0] oct-7- The calcium ylidene butyrate (1.52 g) was partitioned between dichloromethane (100 mL) and 0.5% aqueous acetic acid (100 mL) and shaken well. The aqueous phase was separated and extracted four times
100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší (bezvodý síran sodný) a odpaří dosucha, získá se 1,38 g /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-/2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklofá.2.o]okt-7-yliden]máselné kyseliny.100 ml of dichloromethane. The combined extracts were dried (anhydrous sodium sulfate) and evaporated to dryness to give 1.38 g (Z) - / 3'S, IR, 2R, 3S, 6R / -4- / 2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop 1- (1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [phi] oct-7-ylidene] butyric acid.
Příklad 16Example 16
Inhibice srážení destičekInhibition of platelet clotting
Lidská žilní krev dobrovolníků neužívajících léčiva byla odebrána do 15ml vakuovaných nádobek a natikoagulována 0,5 ml 11,4% citranu sodného. Krev byla odstředěna při teplotě místnosti po dobu 15 minut při 150 g v Sorvallově GLC-28 centrifuze a supernatant obsahující destičkami bohatou plazmu (PRP) byl oddělen odsátím. Destičkami chudá plazma (PPR) byla připravena odstředěním krve, ze které byla PRP odstraněna odstředěním při 12 800 g po dobu 3 minut v Eppendořfově centrifuze při teplotě místnosti. Srážení destiček bylo provedeno způsobem dle Borna (J. Physiology, 168, 178 (1983) v Paytonově aggregometru. Srážení destiček bylo vyvoláno přídavkem ADP (2 až 5 nmol) do 1 ml PRP obsahujícího 10zul různých koncentrací testovaných sloučenin nebo vehikula, inkubovaných v aggregometrické kyvetě při 37 °C po dobu 5 minut při otáčkách 500 min-1. Potom pro každou z testovaných sloučenin byla na semilogaritmický papír nanesena závislost % inhibice vzhledem ke koncentraci a koncentrace odpovídající 50% inhibici byla vyjádřena jako ICgg dané sloučeniny. Všechny testované slou- . čeniny (1-2 mg) byly připraveny jako 0,01 mol zásobního roztoku v 10% ethanolu a 59 mM uhličitanu sodném.Human venous blood from non-drug volunteers was collected into 15 ml vacuum vials and naticoagulated with 0.5 ml 11.4% sodium citrate. Blood was centrifuged at room temperature for 15 minutes at 150 g in a Sorvall GLC-28 centrifuge and the supernatant containing platelet-rich plasma (PRP) was aspirated. Platelet-poor plasma (PPR) was prepared by centrifugation of blood from which PRP was removed by centrifugation at 12,800 g for 3 minutes in an Eppendorf centrifuge at room temperature. Platelet coagulation was performed according to the method of Born (J. Physiology, 168, 178 (1983) in a Payton aggregometer. Platelet coagulation was induced by the addition of ADP (2-5 nmol) to 1 ml PRP containing 10 of µl of different concentrations of test compounds or vehicle incubated. aggregometrické in a cuvette at 37 ° C for 5 minutes at a speed of 500 min -1. Then, for each of the test compounds were applied on semilogarithmic paper dependency% inhibition relative to the concentration and the concentration corresponding to 50% inhibition was expressed as ICGG the compound. All tested Compounds (1-2 mg) were prepared as 0.01 mol stock in 10% ethanol and 59 mM sodium carbonate.
Následující ředění byla provedena vodou. Dále uvedená tabulka shrnuje výsledky testu:Subsequent dilutions were made with water. The following table summarizes the test results:
SloučeninaCompound
PGEX 0,02-0,08 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,0034 /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexy lprop- l'-iny l/-3-hydroxybicyklo [4 . 2.Ojokt-7-yliden]máselná kyselina 0,004PGE X 0,02-0,08 /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'/-3-hydroxybicyclof4.2.0 Oct-7-ylidene-butyric acid 0.0034 (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3] -hydroxybicyclo [4. 2. Oocok-7-ylidene] butyric acid 0.004
4-acetylaminofenyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJ butyrát 0,0042 tromethaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S/3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.0 Jokt-7-yliden]máselné 0,0114-acetylaminophenyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclof4,2.0] oct-7- Butylene 0,0042 tromethamine acid salt / Z / - / - 3'S, 1S, 2S / 3R, 6S / 4- [2-, 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-vinyl] -3-hydroxybicyclo-4.2 0.01 Joct-7-ylidene] butyric 0.011
N-methyl-D-glukaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,~N-methyl-D-glucamine salt of (Z) - (3'S, 1S, -)
2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-12S, 3R, 6S / -4- [2- / 3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1
-inyl/-3-hydroxybicyklo[4,2,o]okt-7-yliden] máselné 0,012 dicyklohexylaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselné 0,014 diethanolaminová sůl kyseliny /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenJ máselná 0,011 ethylenaminová sůl kyseliny /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/- t (vinyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid 0.012 dicyclohexylamine salt of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- (2'-hydroxy) 3'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene butyric acid 0.014 diethanolamine salt of (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [ 2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene butyric acid 0,011 ethyleneamine salt of (Z) - / 3 * S, 1S, 2S, 3R, 6S / t
-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJmáselná 0,0084 /Z/-/3'S5ť,lSK,2SK,3Rít,6SK/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl(-3-hydroxybicyklo[4.2.oJokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,012 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-(3'-hydroxy-3'-oykloprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo [i.2.o]okt-7-ylidenJ pentanová kyselina-4- [2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l'-ynyl / -3-hydroxybicyklof4.2.0] oct-7-ylidenJmáselná 0.0084 / Z / - / 5T 3'S, lS K, K 2 S 3R IT 6S /-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl(-3-hydroxybicyklo[4.2.oJokt-7-ylidenJmáselná acid 0.012 K / Z / - / 3'S, lS 2S, 3R, 6S / -5- [2- (3'-Hydroxy-3'-cycloprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [1,2-a] oct-7-ylidene] pentanoic acid
0,010.01
Sloučenina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo1*4.2. oj okt-7-ylidenJ butyrát vápenatý 0,015 /Z/-/3'S*,IR*,2R*,3S*,6R*(-4-f2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.o]okt-7-yliden]máselná kyselina 0,014 /Z/-/3S,lR,2R,3S,6R/-5-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0Jokt-7-ylidenJpentanová kyselina 0,017 /Z/-/3'S*,lS5íí2s’',3R’í,6S5t/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0 Jokt-7-ylidenJpentaová kyselina 0,022 /Z/-/3'SK,lRK,2RK,3SJÍ,6RK/-5-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden]pentanová kyselina 0,027 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-(2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1 '-inyl /-3-hydroxybicyklo 1.4. 2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,045 methyl-/Z/-/3'Si',lR’t,2RK, 3S*, 6R*/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-yliden] butyrát 0,11 /E/-/3'S* ,1S* , 2S* ,3R* ,6SM/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklo[4.2.0] okt-7-ylidenjmáselná kyselina 0,1 /E/-/3'S,1S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0]ekt-7-ylidenJ pentanová kyselina 0,17 methyl-/Z/-/3'S*,1S*,3R*,6SH/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklofá.2.0jokt-7-ylidenJbutyrát 0,35 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden máselná kyselina 0,25 /E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-ylidenJpentanová kyselina . 0,19 methyl-/Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-eyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.oj okt-7-ylideiř|butyrát 0,35 /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2. oj okt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,45 /Z/-/3's’í,1r’!,2RM,3S}',6R,í/-4-/' 2-/3'-hydroxy -3*-cyklohexylbut-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-ylidenJmáselná kyselina 0,32 /E/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydsroxyokt-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-ylidenj máselná kyselina 0,85Compound / Z / - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4'-2'-3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl-3-hydroxybicyclo* 4.2. Calcium butyrate 0.015 (Z) - / 3'S *, IR *, 2R *, 3S *, 6R * (-4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl)) (3-Hydroxybicyclof4.2.o]oct-7-ylidene) butyric acid 0.014 (Z) - (3S, 1R, 2R, 3S, 6R) -5- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-)] 1'-ynyl / hydroxybicyklof 4.2.0Jokt -3-7-ylidenJpentanová acid 0.017 / Z / - / 3'S *, lS I2S 5R *, 3R * 'i, 6S 5t / -5- [2- / 3'-hydroxy -3'-cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] pentanoic acid 0.022 (Z) - (3'S K , 1R K , 2R K , 3S J , 6R K ) -5-12-] 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl-3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] pentanoic acid 0.027 (E) - / 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / -4- ( 2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl / -3-hydroxy 4/1 2.Ojokt-7-ylidene-methyl-butyric acid 0.045 / Z / - / i 3'S, lR t 2R K , 3S *, 6R * [4- (2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyrate 0.11 (E) - / 3'S *, 1S *, 2S *, 3R *, 6S M / -4- f2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyclo[4.2.0] oct-7 - Butylidenbuttering acid to 0,1 /E/-/3'S,1S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyclof4.2.0]ekt-7- pentanic acid 0,17 methyl- (Z) - (3'S *, 1S *, 3R *, 6S H ) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclophosphate] .2.0jokt-7-ylidene-butyrate 0.35 / Z / - 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-f2-/3'-hydroxyoct-l'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0jokt- 7-ylidene-butyric acid Pentyl-7-ylidene-pentanoic acid. 0,19 methyl- (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- (2 '- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo] Butyrate 0.35 (Z) - / 3'S, 1R, 2R, 3S, 6R / 4- [2- (3'-hydroxy) oct-1'-vinyl] -3-hydroxybicyclof4.2. oj oct-7-ylidenJmáselná 0.45 acid / Z / - / 3's' i, 1 R! 2R M , 3S } ', 6R , 4' - (4 ') - 2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylbut-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene-butyric acid 0.32 /E/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxyoct- 1'-inyl/-3-hydroxybicyclof4.2.Octok-7-ylidene butyric acid 0,85
4-benzamidofenyl-/E/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklof 4.2.0]okt-7-ylidenj butyrát 0,02 24-Benzamidophenyl- [E] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct -7-ylidene butyrate 0.02 2
SloučeninaCompound
/Z/-/3'S,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexyl prop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo(.4.2.0Jokt-7-ylidenjbutyrát sodný /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy-3'-oyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.0]okt-7-ylidenJ butyrát draselný /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]butyrát hořečnatý /Z/-/3'RM,1S*>2s,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroxy-4'-endobicyklof3.1.0]hex-6-ylbut-l'-inylJ-3-hydroxybicyklo[4.2.0)okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S*,lS>t,2S*j3Rie,6S*/-4-f2-/3'-hydroxy-3*-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2,0]okt-7-ylidenJmáselná kyselina /E/-/3'S*,1S*,2SX,3R*,6SK/-4-í2-(3'-hydroxy-3(Z) - (3'S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo (4.2.0) oct-7-ylidene] butyrate (Z) - / 3'S, 1S, 2S, 3R, 6S / 4- (2-) - 3'-hydroxy-3'-yoyl-hexylprop-1'-ynyl (3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene) potassium butyrate /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt-7-yliden ] Magnesium butyrate (Z) - (3'R M , 1S *> 2s, 3R *, 6S *) - 4- [2- / 3'-hydroxy-4'-endobicyclof3.1.0] hex-6-ylbut-1 '-inylJ-3-hydroxybicyclo [4.2.0) oct-7-ylidene] butyric acid / Z / - / 3'S *, lS> t, 2S *, 3R ie, 6S * / - 4-2- / 3'-hydroxy -3 * -cyclopentylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene-butyric acid (E) - / 3'S *, 1S *, 2S X , 3R *, 6S K / -4- 12- (3'-hydroxy-3)
-cyklopentylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo f4.2.ojokt-7-ylidenJmáselná kyselina-cyclopentylprop-1'-ynyl / -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidenebutyric acid
0,00420,0042
0,00660.0066
0,0160.016
0,10.1
0,620.62
0,140.14
Příklad 17Example 17
Antihypertenzivní účinnostAntihypertensive activity
Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny na spontánně · hypertenzivních krysách (SHR/NCrlBR). Za etherové anestéze byly zavedeny kanyly do femorálních arterií a žil a krysy byly fixovány ve hřbetní poloze. Po ukončení anestéze byl podán lidokain. Krevní tlaky byly získány pomocí kanyly z femorální arterie a zaznemanány na Beckemanově R611 polygrafu. Skupiny 4 krys byly studovány pro každou sloučeninu. Vehikulum bylo podáno na začátku pokusu a sloučeniny byly pak intravenosně podávány v 30minutovýoh intervalech ve vzrůstajících dávkách 1, '3, 10, 30 a 100^g/kg. Výchozí průměrný arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před první dávkou sloučeniny. ED2q bYly vypočteny lineární regre sí procentálního snížení středního krevního tlaku po podání každé dávky sloučeniny. Doba účinku byla stanovena jako návratnost na 90 % kontrolního krevního tlaku při intravenozním podání 100zug/kg.The antihypertensive effects of prostaglandin-like compounds were evaluated in spontaneously hypertensive rats (SHR / NCrlBR). Under ether anesthesia, cannulas were inserted into the femoral arteries and veins and rats were fixed in the dorsal position. Lidocaine was administered after anesthesia. Blood pressures were obtained using a femoral artery cannula and recorded on a Beckeman R611 polygraph. Groups of 4 rats were studied for each compound. The vehicle was administered at the beginning of the experiment and the compounds were then administered intravenously at 30 minute intervals at increasing doses of 1, 3, 10, 30 and 100 µg / kg. The baseline mean arterial blood pressure was the blood pressure immediately before the first dose of the compound. ED 2 b q yls calculated by linear regression procentálního net reduction in mean blood pressure after administration of each dose of the compound. The duration of action was determined as a return to 90% of the control blood pressure when administered intravenously at 100 of µg / kg.
VýsledkyResults
Sloučenina /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-£2-/3*-hydroxy-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3 'S, 1S, 2S, 3R, 6S/-4-f 2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0]okt-7.-ylidenJmáselná kyselina /Z/-/3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*/-4- [2-/3'-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydsroxy-3'-oyklohexylprop-1 *-inyl/-3-hydroxybioyklo[4.2.0]akt--7-ylidenJpentanová kyselina /Z/-/3'SK,IR*,2R*,3S*,6R*,/-4-f2-/3'-hydroxyED2Q//ig/kgCompound /Z/-/3'S,1R,2R,3S,6R/-4-£2-/3*-hydroxy-3'-cyclohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyclo[4.2.0]okt-7 -ylidene] butyric acid (Z) - (3 'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2] .0] oct-7-ylidene-butyric acid [Z] - (3'S *, 1S *, 2S *, 3R *, 6S *) - 4- [2- / 3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'- vinyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid [Z] - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -5- [2- (3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 *)] -inyl / -3-hydroxybioyklo [4.2.0] n-7-ylidene-pentanoic acid (Z) - / 3'S K , IR *, 2R *, 3S *, 6R *, [4- (2-3) -hydroxy] 2Q // ig / kg
-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.OJokt-7-ylidenJ máselná kyselina /Z/-/3's’‘,ls“,2SSI,3R,‘,6S,</-5-f2-/3'-hydroxy19-3'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.-oct-7-ylidene] butyric acid (Z) - '3'',1s', 2S SI , 3R , ', 6S , < / -5 -? - / 3'-hydroxy19
-3'-cyklohexylprop-1'-inyl/-3-hydroxybicyklo£4.2.Ojokt-7-ylidenJpentanová kyselina methyl-/Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'- 683 ' -cyclohexylprop-1 ' -yl] -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] pentanoic acid methyl- [Z] - (3'S *), 1S *, 2S *, 3R *, 6S * / -4- [ 2- / 3'- 68
-hydroxy-3'-cyklohexylprop-1'-iny1/-3-hydroxybicyklof4.2.Ojokt-7-yliden]butyrát /Z/-/3'S,1S,2S,3R,6S/-4-Í2-/3'-hydroxyokt-l'- 35(hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-ynyl) -3-hydroxybicyclo [4.2.1] oct-7-ylidene] butyrate (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4-η 2 - / 3 ' -hydroxyoct-1'- 35
-inyl/-3-hydroxybicyklo[4.2.Ojokt-l-ylidenjmáselná kyselina /Z/-3'S,IR,2R,3S,6R/-4-f2-/3'-hydroxyokt-l'- 100-inyl / -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-1-ylidene-butyric acid / Z / -3'S, IR, 2R, 3S, 6R / -4- [2- (3'-hydroxyoct-1'-100)]
-inyl/-3-hydroxybicyklo [i. 2. Oj okt-7-ylidenJ máselná kyselina-inyl / -3-hydroxybicyclo [i. 2. Oct-7-ylidene butyric acid
Příklad 19Example 19
Antihypertenzivní účinky prostaglandinům podobných sloučenin byly hodnoceny u samčích i samičích nečistokrevných koček podrobených pentobarbitalové anestézi se zavedenými kanylami do femorálních arterií a žil a thorakotomií tak, aby bylo možno zavést Walton-Brodieovu jehlu do pravé srdeční komory. Po chirurgii byly u zvířat hodnoceny kardiovaskulární a autonomické testy, které zahrnovaly podání různých autocoidů, před a po intravenozním podání každé ze 7 dávek testované sloučeniny. Střední krevní tlak, myokardiální síla a srdeční rytmus odvozený od krevního tlaku byly monitorovány. Testovaná sloučenina byla podána intravenozně v dávkách 1, 3, 10 a 30/um/kg. Autocoidy nebyly aplikovány po dávce 30 >ug/kg. Výchozí střední arteriální krevní tlak byl krevní tlak bezprostředně před každým podáním testované sloučeniny. Hodnoty Εϋ2θ byly vypočteny lineární regresí procentického snížení průměrného krevního tlaku několika koček po každé dávce sloučeniny.The antihypertensive effects of prostaglandin-like compounds have been evaluated in male and female non-blooded cats under pentobarbital anesthesia with cannulas inserted into the femoral arteries and veins and thoracotomies to insert the Walton-Brodie needle into the right ventricle. After surgery, animals were evaluated for cardiovascular and autonomic tests, which included administration of various autocoids, before and after intravenous administration of each of the 7 doses of the test compound. Mean blood pressure, myocardial strength and heart rate derived from blood pressure were monitored. The test compound was administered intravenously at doses of 1, 3, 10 and 30 µm / kg. Autocoids were not administered after a dose of 30 µg / kg. Baseline arterial blood pressure was blood pressure immediately prior to each administration of the test compound. The Εϋ 2 θ values were calculated by linear regression of the percent reduction in mean blood pressure of several cats after each dose of compound.
VýsledkyResults
Sloučenina ED20/^ug/kg/ /Z/-/3'S,IR,2R,3S,6R/-4-ř2-/3'-hydroxy- 4Compound ED 20 (µg / kg) (Z) - (3'S, IR, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3'-hydroxy)]
-3'-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-[4.2.0jokt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-f2-/3'-hydroxy- 53'-Cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid (Z) - (3'S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- (2 '- 3') -hydroxy- 5
-3*-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklo-f4.2.0]okt-7-yliden]máselná kyselina /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/-5-f2-/3'-hydroxy-3'- 13-3 * -cyclohexylprop-1'-ynyl] -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] butyric acid (Z) - (3 * S, 1S, 2S, 3R, 6S) -5-f2- (3'-Hydroxy-3'-13)
-cyklohexylprop-l'-inyl/-3-hydroxybicyklof4.2.0jokt-7-yliden]pentanová kyselina-cyclohexylprop-1'-ynyl / -3-hydroxybicyclo [4.2.0] oct-7-ylidene] pentanoic acid
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS869547A CS257298B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/716,872 US4608388A (en) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties |
CS862135A CS257285B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-03-26 | Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves |
CS869547A CS257298B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS257298B2 true CS257298B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=25745563
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS869547A CS257298B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
CS869548A CS257299B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS869548A CS257299B2 (en) | 1985-03-27 | 1986-12-18 | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS257298B2 (en) |
-
1986
- 1986-12-18 CS CS869547A patent/CS257298B2/en unknown
- 1986-12-18 CS CS869548A patent/CS257299B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS257299B2 (en) | 1988-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4234489A (en) | Pyroglutamic acid derivatives and analogs | |
EP0055208B1 (en) | Carbacyclins, process for their preparation and their utilization as pharmaceutical preparations | |
DK144247B (en) | 16-PHENOXY-OMEGA-TETRANOR PROSTAGLANDINES OF E-OR F-SERIES FOR USE AS FERTILITY CONTROLS | |
EP0184905B1 (en) | 2-acetoacetylglycerol derivatives, their production and use | |
US3931279A (en) | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs | |
US5491254A (en) | Prostaglandin derivatives | |
US3984400A (en) | 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins | |
EP0178261A2 (en) | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts | |
US4117014A (en) | Prostaglandin derivatives | |
CS257298B2 (en) | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes | |
EP0196617B1 (en) | [4.2.0]bicyclooctane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
EP0121350A2 (en) | Substituted unsaturated mercaptocarboxylic acids and derivatives as leukotriene antagonists | |
US4341789A (en) | Cycloaliphatic prostaglandin analogues | |
US4001306A (en) | Prostaglandin F.sub.α 15-monoacrylates | |
FI66367C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 7-OXOPROSTACYKLINDERIVAT | |
US3822303A (en) | Trimethyl silyl esters of prostaglandin e acids and esters and process therefor | |
US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
FR2515642A1 (en) | NOVELS (11R) -11-DEOXY-11-ALKYL-6-OXO-PROSTAGLANDINS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
US4364950A (en) | 5-Cyano-prostacyclin derivatives and use as medicines | |
CA1202968A (en) | Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives | |
US3979440A (en) | Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds | |
US4125622A (en) | 1,4-Oxathianes | |
CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
US4091207A (en) | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring | |
US4324905A (en) | Phenacyl-type esters of PGF2α and its 15-methyl analogs |