PL148462B1 - Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane Download PDF

Info

Publication number
PL148462B1
PL148462B1 PL1986258627A PL25862786A PL148462B1 PL 148462 B1 PL148462 B1 PL 148462B1 PL 1986258627 A PL1986258627 A PL 1986258627A PL 25862786 A PL25862786 A PL 25862786A PL 148462 B1 PL148462 B1 PL 148462B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydroxybicyclo
pattern
hydroxy
ynyl
Prior art date
Application number
PL1986258627A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL148462B1 publication Critical patent/PL148462B1/pl

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 1990 03 312 148 462 lub rozgaleziona grupe alkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe o wzorze 4, grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6, przy czym a oznacza zero lub 1, b oznacza 4 lub 5, a R oznacza grupe o wzorze 7, w którym X oznacza grupe -NHC/O/-CH3 lub grupe -NHC/OACeH?, a takze ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i estry Ci-C4-alkilowe.Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 mozna wykorzystywac w sposobie leczenia zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssaków, polegajacych na podawaniu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3, wzglednie jego soli lub estru.Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 moga stanowic substancje czynna srodków farmakologicznych, które to srodki obok zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 lub jego soli albo estru zawieraja co najmniej jedna odpowiednia zaróbke.Stosowane tu okreslenie „grupa alkilowa" oznacza nasycony, prostolancuchowy lub rozgale¬ ziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy podana liczbe atomów wegla. Typowymi grupami alkilowymi sa grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, t-butylowa, neo- pentylowa, izopentylowa, heksylowa, itp.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona nasycona grupe weglowodorowa o 1—4 atomach wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izobu- tylowa, itp.Stosowana w nazwach zwiazków numeracje pozycji w ukladzie bicyklo [4.2.0] oktanu podano we wzorze 11.Konfiguracje absolutna przy atomach wegla w pozycjach 1, 2, 3, 6 i 3' oznaczono symbolami R i S zgodnie z systemem Cahna, Ingolds i Preloga. Gdy zwiazek jest czystym enancjomerem, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono jako R albo S. Gdy zwiazek jest mieszanina racemiczna, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono albo jako R*, albo jako S*, w odniesieniu do pojedynczych enancjomerów zawartych w racemacie. W ten sposób konfiguracja wzgledna jest podana jednoznacznie, a modyfikacje zwiazane z wystepowa¬ niem racematu zaznaczone sa przez dodanie gwiazdki „*". Izomery geometryczne oznaczone symbolami E i Z zgodnie z systemem IUPAC. Zwiazki zawierajace wiazanie potrójne nazwano poslugujac sie klasyczna nomenklatura alkinów, zas dwa wiazania wychodzace z tego samego atomu wegla okreslono przez stosowanie koncówki „-ylideno".Korzystna ze wzgledu na sile dzialania farmakologicznego grupe zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 stanowia zwiazki, w których n oznacza 2. Inna korzystna grupe tworza zwiazki, w których R3 oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, zwlaszcza o 5 atomach wegla, a szczególnie grupe o wzorze 4. Szczególnie korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3, w którym n oznacza 2, Ri oznacza grupe CO2H, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze 4, w którym a oznacza zero lub 1, a b oznacza 4 lub 5, a najkorzystniej 5, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i estry. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe CO2H, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe cykloheksylowa. Wyzej wymienione korzystne grupy i podgrupy obejmuja zarówno zwiazki wolne, jak i farmakologicznie dopuszczalne sole i estry tych zwiazków.Najkorzystniejszymi ze wzgledu na sile dzialania farmakologicznego zwiazkami wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas /ZA/3'S,lS,2S,3S,6SA5-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- heksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]-walerianowy, kwas /ZA/3'S,1R,2R, 3S,6RA5-[2-/3,-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]- -walerianowy, kwas /ZA/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*A5-[3-/3/-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-r-yny- loA3-hydroksybicyklo[4.2.]-okt-7-ylideno]walerianowy, kwas /ZA3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*A5-[2- -/3/-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]-okt-7-ylideno]waleriano- wy, kwas /EA/3,S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3/-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l,-ynyloA3-hydroksy- bicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy, kwas /EA/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*A4-[2-/3,-hydroksy-3,-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy, kwas /ZA/3'S,1S,2S, 3R,6SA4-[2-/3/-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno] maslowy, kwas /ZA/3,S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklopentyloprop-l,-ynyloA3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy, kwas /ZA/3,S*,lS*,2S*,3R*,6S*A4-[2-/3'-hydroksy-3/-148 462 3 -cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]-okt-7-ylideno]maslowy i kwas /Z/-/3'S*, lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2V3,-hydro'ksy-3,-cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydro^ -7-ylideno]maslowy, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i estry Ci-C4-alkilowe.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8 lub 9, w których to wzorach Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z odpowiednio dobranym stabilizowanym anionem lub ylidenem o ogólnym wzorze 10, w którym P' oznacza ugrupowa¬ nie zwykle stosowane w reakcjach wytwarzania zwiazków z wiazaniem olefinowym, n oznacza 2 lub 3, a Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie rozdziela sie powstala mieszanine zwiazku o wzorze 1 i zwiazku o wzorze 2 albo mieszanine zwiazku o wzorze 3 i jego izomeru E, po czym rozdziela sie powstala mieszanine, po czym ewentualnie przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól i/lub przeprowadza sie far¬ makologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub ester Ci-C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w farmakologicz¬ nie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci-C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicz¬ nie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci-C4-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub odpowiednia sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci-C4-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w inny farmakologicznie dopuszczalny, nie¬ toksyczny ester Ci-C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologcznie dopuszczalna, nie¬ toksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3, w inna farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól.W szczególnosci, przy wytwarzaniu zwiazków korzystnych ze wzgledu na sile dzialania, w przypadku wytwarzania kwasu /Z/-/3/S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroksy-3/-cykloheksylo- prop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego, /3/S*,lS*,2S*,3R*,6SV-2-/3/- -hydroksy-S^cykloheksyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo-^^.OJoktanon-? poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfenylofosfoniowym, zas w przypadku wytwarzania kwas /Z/- -/3/S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3,-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l/-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt- -7-ylideno]maslowego, /3S,lR,2S,3R,6S/-2-/3,-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]oktanon-7 poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfenylofosfo- niowym, a w przypadku wytwarzania /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2V3'-hydroksy-3'-cykloheksylo- prop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslanu wapnia, /3S,1R,2S,3R, 6S/-2-/3'- -hydroksy-3/-cykloheksyloprop-l,-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7 poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfenylofosfoniowym.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania zwiazków o wzorach 1, 2 i 3, w których Ri oznacza grupe CO2H przedstawia schemat 1, na którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a pozostale symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów, w których one wyste¬ puja. Na schemacie 1 przedstawiono przy tym nie tylko etap z udzialem zwiazków o wzorach 8, 9 i 10, ale takze etapy go poprzedzajace, a wiec schemat 1 ilustruje takze wytwarzanie zwiazków wyjsciowych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.Przedstawiony na schemacie 1 proces syntezy zaczyna sie od reakcji cykloheksanodienu-1,3 o wzorze 12 z chlorkiem dwuchloroacetylu. W reakcji tej powstaje 8,8-dwuchlorobicyklo[4.2.0] okt-2-enon-7 o wzorze 13, który w reakcji z wodorkiem trójbutylocyny ulega przemianie w bicyklo[4.2.0]okt-2-enon-7 o wzorze 14 (Tetrahedron, 27:515, 1971).Zwiazek o wzorze 14 poddaje sie reakcji z glikolem etylenowym, wytwarzajac acetal o wzo¬ rze 15. Acetal ten poddaje sie reakcji z N-bromoacetamidem i woda w acetonie, otrzymujac mieszanine bromohydryn przedstawiona wzorem 16. Mieszanine te przeprowadza sie w miesza¬ nine epoksy-acetali o wzorach 17 i 18, dzialajac weglanem potasowym.Epoksy-acetale o wzorach 17 i 18 mozna poddac reakcji z odczynnikiem litoorganicznym o wzorze U-R4, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 24, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Pt oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa w lancuchu bocznym. Reak¬ cje te prowadzi sie w obecnosci eteratu trójfluorku boru, otrzymujac diastereoizomeryczne alko¬ hole, przedstawione na schemacie 1 wspólnym wzorem 19.4 148 462 Wytwarzanie zwiazków litoorganicznych o wzorze Li-R4 przedstawiono na schemacie 2, omówionym w dalszej czesci opisu.Odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi Pt sa np. ugrupowania eterów sililowych, eterów t-alkilowych, np. t-butylowych (ewentualnie podstawionych) eterów trójfenylometylowych, ace¬ tali, takich jak etery tetrahydropiranylowe, itp. Na ogól korzystne sa etery trójalkiloallilowe, a zwlaszcza pochodne t-butylodwumetylosililowe. Etery te otrzymuje sie z odpowiednich karbinoli znanymi metodami. Etery t-butylodwumetylosililowe sa bardzo czesto stosowane w chemi pro- staglandyn, a wytwarza sie je wygodnie w reakcji odpowiedniego karbinolu z chlorkiem t- -butylodwumetylosililowym w roztworze w N,N-dwumetyloformamidzie (DMF), w obecnosci imidazolu, który spelnia podwójna role, gdyz jest katalizatorem reakcji sililowania, a zarazem zasada zobojetniajaca kwas solny, stanowiacy drugi produkt reakcji.Alkinylowe odczynniki litoorganiczne wytwarza sie z odpowiednich alkin-l-oli-3, które z kolei mozna latwo otrzymac droga reakcji acetylenowego odczynnika Grignarda, to jest halo¬ genku etynylomagnezowego, wzglednie acetylenku litu z aldehydami lub ketonami, prowadzacej do powstania etynylokarbinoli o wzorze 25, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Wytwarzanie alkino-l-oli-3 opisano bardziej szczególowo w czesci A przykladu III.W wyniku zabezpieczenia grupy hydroksylowej odpowiednia grupa zabezpieczajaca, taka jak wyzej podane, otrzymuje sie odpowiednie etery o wzorze 26, w którym R2, R3 i Pt maja wyzej podane znaczenie. Przemiane w odczynnik litoorganiczny prowadzi sie na ogól droga reakcji wymiany, stosujac stechiometryczna ilosc bardziej reaktywnych zwiazków litoorganicznych, np. zwiazku o wzorze Li-R4. Otrzymuje sie acetylenowy odczynnik litoorganiczny o ogólnym wzorze 27, w którym R2, i R3 i Pt maja wyzej podane znaczenie.W reakcji acetylenowego odczynnika litoorganicznego z epoksy-acetalami o wzorach 17 i 18 przemianie ulega wylacznie a-epoksy-acetal o wzorze 17. Atak odczynnika litoorganicznego nastepuje selektywnie w pozycji 2 zwiazku o wzorze 17, w wyniku czego powstaje mieszanina zwiazków przedstawiona na schemacie 1 sumarycznym wzorem 19. Przykladowo, w wyniku reakcji zwiazków o wzorze 17 i 18 z /S/-l-litio-3-/t-butylodwumetylosililoksy/-3-cykloheksylo- propynem-1, w obecnosci eteratu trójfluorku boru powstaje mieszanina diastereoizomerycznych karbinoli, to jest /3'S, 1 S,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-t-butylodwumetylosililoksy-3'-cykloheksyloprop- -l,-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2,,-/l//,3//-dioksolanu/] i ^'SJS^R^S^RZ-spiro^- -t-butylodwumetylosililoksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2"- -/l",3"-dioksolanu/]. Mieszanine diastereoizomerycznych bicyklo [4.2.0] oktanoli przedstawiona wzorem 19 przeprowadza sie w mieszanine kompleksowych zwiazków dwukobaltoszesciokarbo- nylowych o wzorach 20 i 22, w reakcji z dwukobaltoosmiokarbonylem w eterze etylowym. Te zwiazki kompleksowe rozdziela sie chromatograficznie, otrzymujac oddzielnie zwiazek o wzorze 22. Kazdy z tych zwiazków osobno poddaje sie reakcji z azotanem cerowoamonowym, otrzymu¬ jac odpowiednio zwiazki o wzorach 21 i 23, np. /3'S,lR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-t-butylodwu- metylosililoksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybickylo[4.2.0]oktano-7,2,,-/r/,3,/-diokso- lan/] i /S^JS^R^SjóRAspiro-^-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksyloprop-r-ynylo/- -3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2,,-/r,,3,,-dioksolan/]. Zwiazki te osobno poddaje sie reakcji z rozcienczonym kwasem siarkowym, powodujac hydrolize acetalu i hydrolize zabezpieczajacej grupy sililowej. Otrzymuje sie odpowiednio zwiazki o wzorach 8 i 9, np. /3/S,lR,2S,3R,6S/-2-/3'- -hydroksy-S^cykloheksyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.OJoktanon^ i /3'S,1S,2R,3S,6R)- -2-/3,-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7.Zwiazek o wzorze 8 poddaje sie nastepnie reakcji z odpowiednio dobranym stabilizowanym anionem lub ylidem o wzorze lOa, w którym P' oznacza ugrupowanie zwykle stosowane w reak¬ cjach wytwarzania olefin, a n oznacza 2 lub 3, takim jak ylid trójfenylofosforowy o lancuchu zawierajacym 4—5 atomów wegla. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w dwumetylosulfotlenku (DMSO) lub mieszaninie tetrahydrofuranu (THF) i DMSO, w temperaturze 10—60°C, w ciagu 1—24 godzin. Otrzymuje sie mieszanine izomerów Z i E kwasów alkanokarboksylowych, to jest zwiazków o wzorach la i 2a, np. kwasu Z- i E- -/3/S,lS,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-l/-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-y-148 462 5 lidenoalkanokarboksylowego. Mieszanine te rozdziela sie chromatograficznie na izomer Z i izo¬ mer E (odpowiednio wzór la i 2a).Podobnie, bicyklooktanoalkinyl o wzorze 9 poddaje sie reakcji z wybranym stabilizowanym anionem lub ylidem o wzorze lOa, takim jak ylid trójfenylofosforanowy zawierajacy lancuch o 4—5 atomach wegla, otrzymujac mieszanine kwasów alkanokarboksylowych Z i E o wzorach odpowiednio 3a i 3b. Mieszanine te rozdziela sie chromatograficznie, otrzymujac np. kwas Z- V3/S,lR,2R,3S,6R/-2V3/-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-l,-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7- -ylidenoalkanokarboksylowy oraz izomer E tego kwasu.Zwiazki, których wzory tu przedstawiono, ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku wlacznie, maja wiele centrów chiralnosci i sa optycznie czynne. Ze wzgledów prakty¬ cznych rysowano tylko jeden izomer optyczny, lecz zakresem wynalazku objete jest wytwarzanie wszystkich izomerów optycznych i ich mieszanin, takze mieszanin zawierajacych racematy i mie¬ szaniny diastereoizomeryczne we wszystkich mozliwych proporcjach. Gdy zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 wytwarza sie ze zwiazków bez czynnosci optycznej i nie stosuje sie przy tym chiralnych odczynników, produkty otrzymuje sie w postaci mieszanin racemicznych.W celu wytworzenia ylidów trójfenylofosforanowyeh, stosowanych w reakcji przemiany zwiazków o wzorach 8 i 9 w zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 (reakcja Wittiga), odpowiednio sole trójfenylofosfoniowe deprotonuje sie za pomoca metylosulfinylosodu w dwumetylosulfotlenku.Sole trójfenylosulfoniowe wytwarza sie w reakcji kondensacji trójfenylofosfiny z kwasem fl- -chlorowcokarboksylowym (J.Org.Chem. 27, 3404 /1962/). Surowe sole fosfoniowe oczyszcza sie zwykle przez przemywanie eterem etylowym lub rekrystalizacje z acetonitrylu lub mieszaniny etanolu z eterem etylowym.Optycznie czynne zwiazki acetylenowe, w których R2 oznacza atom wodoru, stosowane w procesie zilustrowanym schematem 1, wytwarza sie metoda przedstawiona na schemacie 2. Alko¬ hol propargilowy o wzorze 28 utlenia sie za pomoca odczynnika Jonesa, otrzymujac keton pro- pargilowy o wzorze 29. Keton ten redukuje sie przy uzyciu izopinokamfenylo-9-borabicyklo[3.3.1] nonanu metoda opisana w J.Amer.Chem.Soc, 101, 2352 (1979), otrzymujac chiralne alkohole propargilowe o wzorze 30. Alkohole te przeprowadza sie w pochodne O-zabezpieczone o wzorze 31 w reakcji kondensacji z chlorkami trójalkilosililowymi i imidazolem. Zwiazki o wzorze 31 poddaje sie reakcji z butylolitem, otrzymujac litio-zwiazki o wzorze 32, stosowane w procesie ze schematu 1 w reakcji przemiany epoksydu o wzorze 17 w zwiazki przedstawione wzorem 19.Alkohole propargilowe o wzorze 28, w którym R2 oznacza grupe metylowa, wytwarza sie metoda opisana w Organie Synthesis, Collective Volume 3, str. 320 (1955).Optycznie czynne zwiazki acetylenowe, w których R2 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, stosowane w procesie ze schematu 1, mozna wytwarzac takze sposobem zilustrowanym schematem 3. Jest to metoda Frieda, opisana w Ann.N.Y.Acad.Sci., 180, 39 (1971). Zgodnie z ta metoda hemiftalan racemicznego zwiazku o wzorze 28, powstajacy w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 28 z bezwodnikiem ftalowym, przeprowadza sie w mieszanine diastereoizomerycznych soli o wzorach 33 i 34, stosujac odpowiednia optycznie czynna amine. Mieszanine soli rekrystali- zuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika, zwykle z acetonitrylu, otrzymujac czysta diastereo- izomeryczna sól o wzorze 33. Na sól te dziala sie rozcienczonym kwasem solnym, otrzymujac pólftalan o wzorze 35, który hydrolizuje sie przy uzyciu wodnego roztworu zasady, z wytworze¬ niem chiralnego alkoholu o wzorze 36.Alternatywny sposób wytwarzania chiralnych zwiazków posrednich ze schematu 1, polega¬ jacy na uzyciu racemicznych zwiazków posrednich, ilustruje schemat 4.Racemiczny zwiazek o wzorze 21 (mieszanina izomerów d i 1) poddaje sie kondensacji z izocyjanianem /R/-/-/-a-naftyloetylu, otrzymujac mieszanine diastereoizomerów o wzorach 37 i 38. Rozdziela sie je chromatograficznie, otrzymujac oddzielnie diastereoizomer o wzorze 37 i diastereoizomer o wzorze 38. Zwiazki poddaje sie oddzielnie reakcji z glinowodorkiem litu, otrzymujac odpowiednio enancjomery o wzorach 21 i 23.Farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 wytwarza sie dzialajac na wolne kwasy odpowiednia iloscia farmakologicznie dopuszczalnej zasady. Przyklady6 148 462 farmakologicznie dopuszczalnych zasad to wodorotlenek sodowy, potasowy, litowy, amonowy, wapniowy, magnezowy, zelazowy, cynkowy, miedziowy, manganowy, glinowy, zelazowy i man¬ ganowy, izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, lizyna, arginina, histydyna, prokaina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, pu- ryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe, itp. W celu wytworzenia soli np. z kationem jednowartosciowym, wyjsciowy wolny kwas o wzorze 1, 2 lub 3 poddaje sie dzialaniu 1 równowaznika molowego farmakologicznie dopuszczalnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioksan lub THF. Dobiera sie taki stosunek molowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 do zasady, by byl on odpowiedni dla otrzymania danej soli. Gdy np. wytwarza sie sól o kationie dwuwartosciowym, taka jak sól magnezowa lub wapniowa, na wolny kwas o wzorze 1, 2 lub 3 dziala sie co najmniej 0,5 równowaznika molowego zasady dla otrzymania soli obojetnej. Podobnie, w przypadku wy¬ twarzania soli o kationie trójwartosciowym, na kwas dziala sie co najmniej 1/3 równowaznika molowego zasady, np. wodorotlenku glinowego, gdy chce sie otrzymac sól obojetna.Wolne kwasy o wzorach 1, 2 i 3 mozna uwolnic z ich soli dzialajac na sól co najmniej stechiometryczna iloscia mocnego kwasu, korzystnie kwasu nieorganicznego, np. kwasu solnego, siarkowego, itp. w temperaturze okolo 0—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne estry Ci-C4-alkilowe nowych kwasów o wzo¬ rach 1, 2 i 3 mozna wytwarzac np. droga estryfikowania odpowiednich wolnych kwasów za pomoca roztworu odpowiedniego dwuazoalkanu w odpowiednim rozpuszczalniku obojetnym, takim jak eter etylowy. Alternatywnie, stosuje sie reakcje benzenowego roztworu danego kwasu karboksylowego z halogenkiem alkilu, w obecnosci zasady organicznej, diazabicykloundekanu (DBU), w temperaturze okolo 20—80°C, w ciagu 1—12 godzin. Warunki sa szczególnie uzyte¬ czne w przypadku wytwarzania estrów kwasów zawierajacych w czasteczce nietrwale ugrupowa¬ nia funkcyjne, jak ma to miejsce w prostaglandynach i ich analogach. Unika sie tu stosowania katalizatorów kwasowych i mocnych odczynników (N.Ono i inni, Bull.Chem.Soc.Japan, 51, 2401 — 2404/1978/).Typowymi estrami sa estry bedace pochodnymi alkoholu metylowego, etylowego, propylo¬ wego, izopropylowego, butylowego i butylowego-2.Alternatywnie, estry alkilowe mozna wytwarzac droga transestryfikacji katalizowanej odpo¬ wiednim alkoholanem, realizowanej w znany sposób. Korzystne jest otrzymywanie estrów droga transestryfikacji nizszych estrów z wytworzeniem estrów wyzszych. Stosujac znaczny nadmiar nizszego alkoholu mozna jednak przeprowadzic transestryfikacje wyzszego estru w nizszy.Sole zwiazków o wzorze 1, 2 lub 3 mozna poddawac reakcji wymiany wykorzystujac rózna rozpuszczalnosc soli oraz rózna lotnosc i aktywnosc kwasów, wzglednie stosujac zywice jo¬ nowymienne o odpowiednim ladunku. Przykladowo, wymiane mozna przeprowadzic poddajac sól kwasu o wzorze 1, 2 lub 3 reakcji z niewielkim stechiometrycznym nadmiarem kwasu o wartosci pKa nizszej od wartosci kwasu tworzacego wyjsciowa sól. Przemiane te prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika stanowiacego srodowisko reakcji.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki stosowane w leczeniu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza jako srodki powodujace rozszerzenie naczyn i zapobiegajace gromadzeniu sie cholesterolu w sciankach naczyn i w osoczu. Sa one takze silnie dzialajacymi inhibitorami agregacji plytek, zapobiegajacymi wydzielaniu sie czynni¬ ków sprzyjajacych koagulacji oraz stwardnieniu tetnic. Tak wiec zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 sa uzyteczne w leczeniu stwardnienia tetnic, zaburzen angiospastycznych i zaburzen w krzepliwosci krwi, a takze jako leki hipotensyjne i obnizajace poziom cholesterolu.Stosowano tu okreslenie „leczenie" obejmuje wszelkie mozliwe rodzaje leczenia ssaków, w tym ludzi, takie jak zapobieganie wystapieniu choroby u osobnika, który moze byc na nia podatny, lecz u którego jeszcze jej nie zdiagnozowano, hamowanie choroby, to jest powstrzymy¬ wanie jej rozwoju, wzglednie powodowanie cofania sie choroby.148 462 7 Zakres dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku odpowiada zakre¬ sowi dzialania prostacykliny, jednak w odróznieniu od prostacykliny, wykazujacej wyjatkowa nietrwalosc chemiczna, zwiazki te maja silne dzialanie biologiczne przy znacznie lepszej trwalosci chemicznej. To polaczenie korzystnych cech czyni z nich obiecujace srodki do stosowania w profilaktyce i/lub terapii, zwlaszcza w leczeniu zaburzen i chorób ukladu sercowo-naczyniowego.Wiele z tych zwiazków dziala selektywnie jako srodki przeciwzakrzepowe, bez znaczacego wplywu na cisnienie krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac dowolna droga wlasciwa dla srodków wplywajacych na uklad sercowo-naczyniowy, w tym doustnie, pozajelitowo, miejs¬ cowo lub doukladowo. W zaleznosci od przewidywanej drogi podawania zwiazkom nadaje sie forme stalych, pólstalych lub cieklych postaci dawkowanych, takich jak np. tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, plyny, zawiesiny, itp., korzystnie zawierajacych dawki jednostkowe, umozliwiajace jednorazowe podanie okreslonej dawki.Srodki farmakologiczne, zawierajace jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól albo farmakologicznie dopuszczalny ester, moga zawierac obok znanego nosnika lub zarobki inne srodki stosowane w farmacji i inne substancje farmakologicznie czynne.Jak wspomniano uprzednio, sposób leczenia zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssa¬ ków obejmuje podawanie potrzebujacemu leczenia pacjentowi skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 albo jego soli lub estru, wzglednie zawierajacego taki zwiazek srodka farmako¬ logicznego.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy od leczonego pacjenta, nasilenia schorzenia, spo¬ sobu podawania i osadu lekarza. Podawana dawka wynosi zwykle 0,001—15 mg/kg, korzystnie 0.01—3 mg/kg dziennie. W przypadku przecietnego czlowieka o wadze 70 kg dawka dzienna wynosi 0,07—1000 mg, korzystnie 0,7—210 mg.Jak wspomniano powyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, nadajac im postac preparatów szczególnie skute¬ cznych w leczeniu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego. Na ogól ilosc substancji czynnej w preparacie wynosi okolo 0,001—10% wagowych. Reszte preparatu, okolo 90—99,999% wago¬ wych, stanowi odpowiednia zaróbka.W przypadku stalych preparatów, do znanych nietoksycznych stalych nosników naleza far¬ maceutyczne gatunki mannitu, laktozy, skrobi, stearynianu magnezu, soli sodowej, sacharozy, talku, celulozy, glikozy, cukrozy, weglanu magnezowego, itp.Substancji czynnej mozna nadawac postac czopków, stosujac jako nosniki np. glikole poli- akilenowe, takie jak glikol propylenowy, wzglednie trójglicerydy. Czopki mozna wytwarzac z mieszanin zawierajacych 0,5—10%, korzystnie 1—2% wagowych substancji czynnej.Preparaty ciekle mozna sporzadzac przez rozpuszczenie, zdyspergowanie, itp. substancji czynnej i ewentualnie srodków pomocniczych w takim nosniku jak np. woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, etanol, itp., w wyniku czego otrzymuje sie roztwór lub zawiesine.W razie potrzeby preparat moze takze zawierac niewielkie ilosci srodków pomocniczych, takich jak zwilzacze, emulgatory, bufory pH, itp., np. octan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, sól sodowa octanu trójetanoloaminy, oleinian trójetanoloaminy, itd.Sposoby wytwarzania preparatów sa znane lub beda oczywiste dla fachowców (patrz np.Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pensylwania, wydanie 15, 1975).W kazdym przypadku preparat lub srodek farmakologiczny zawiera zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku w ilosci skutecznie zmniejszajacej objawy choroby u leczonego pacjenta.Podawanie pozajelitowe prowadzi sie na ogól przez wstrzykniecie: dozylne, domiesniowe lub podskórne. Preparaty do wstrzykniec przygotowuje sie w znany sposób, jako ciekle roztwory lub zawiesiny, preparaty stale nadajace sie do rozpuszczenia lub zdyspergowania w cieczy przed iniekcja, lub jako emulsje. Odpowiednimi zarobkami sa w tym przypadku woda, solanka, deks-8 148 462 troza, gliceryna, etanol, itp. Dodatkowo, w razie potrzeby preparaty te moga zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, takich jak zwilzacze, emulgatory, bufory pH, itp., np. octan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy, itd. Ostatnio podawanie pozajelitowe realizuje sie czesto przez wszczepienie ukladu uwalniajacego substancje powoli lub w przedluzonym okresie czasu, co pozwala na utrzymanie stalego poziomu dawki (patrz np. opis patentowy St.Zj.Amer. nr 3 710 795).Ponizej opisano próby biologiczne dowodzace farmakologicznego dzialania zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku.Próba A. Badanie dzialania hamujacego agregacje plytek krwi.Krew zylna pochodzaca od nie bioracych leków ludzi — ochotników zebrano do 15 ml fiolek i podzialano na nia srodkiem przeciw krzepnieciu, to jest 0,5 ml 11,4% cytrynianiu sodo¬ wego. Krew odwirowywano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, przy 150 g, w wirówce Sorvall GLC-28. Plyn znad osadu, osocze bogate w plytki (PRP), odessano. Osocze ubogie w plytki (PPP) uzyskano przez odwirowanie krwi, z której usunieto PRP, przy 12800 g, w ciagu 3 minut, w wirówce Eppendorfa. Agregacje plytek badano metoda Borna (J.Physiology, 168, 178 /1963/) w agregometrach Paytona. Agregacje wywolywano dodajac 2—5 nmoli ADP do 1 ml PRP zawierajacego 10 iA roztworu badanego zwiazku (stosowano roztwory o róznych steze¬ niach), wzglednie nosnika, a nastepnie prowadzac inkubacje w kuwecie agregometru, w 37°C, przez 5 minut, stosujac mieszanie z predkoscia 500 obrotów na minute. Dla kazdego badanego zwiazku wykreslono na papierze póllogarytmicznym krzywa zahamowania procentowe — steze¬ nie, i stezenie odpowiadajace 50% zahamowaniu wyrazano jako IC50. Wszystkie badane zwiazki (1—2 mg) przygotowywano w postaci 0,01 m roztworu podstawowego w 10% etanolu zawieraja¬ cego 59 mmoli Na2C03. Rozcienczanie prowadzono przy uzyciu wody. Wyniki próby przedsta¬ wiono w tabeli 1.Tabela 1 | Zwiazek 1 1 PGE, Kwas /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy 1 kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3,-hydroksy-3/-cyklohek- syloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan 4-acetyloaminofenylu sól trometaminy i kwasu /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2- -/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego sól N-metylo-D-glukaminy i kwasu /Z/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/- -3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego sól dwucykloheksyloaminy i kwasu /Z/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/- -3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego IC50 0-imole) 2 0,02—0,08 0,0034 0,004 0,0042 0,011 0,012 0,014 1148 462 1 sól dwuetanoloaminy i kwasu /ZA/3'S,1S,2S,3R,6SA -4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hy- droksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego sól etylenoenaminy i kwasu /ZA/3'S,1S,2S,3R,6SA4- -[2-/3'-hydroksy-3;-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hy- droksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego kwas /Z/-/3,S*,lS*,2S*,3R*,6SV-4-[2-/3'-hydroksy- -3'cykloheksyloprop- l'-ynyloA3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas /ZA/3'S,lS,2S,3R,6SA5-[2V3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]walerianowy /ZA/3,S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3/-hydroksy-3'-cyklohek- syloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan wapniowy kwas /ZA/3/S*,lR*,2R*,3S*,6R*A4-[2-/3/-hydroksy- 3'-cykloheksyloprop- l'-ynyloA3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas /ZA/3'S,lR,2R,3S,6RA5-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-l'-ynylo/3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt- -7-ylideno]walerianowy kwas /ZA/3/S*,lS*,2S*,3R*,6S*A5-[2-/3'-hydroksy- 3'-cykloheksyloprop- l'-ynyloA3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-yIideno]walerianowy kwas /ZA/3/S*,lR*,2R*,3S*,6R*A5-[2-/3'-hydroksy- -3'-cykloheksyloprop-l'-ynyloA3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy kwas /EA/3'S,lS,2S,3R,6SA4-[2V3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy /ZA/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*A4-[2-/3;-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksy-bicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslan metylu kwas /EA/3,S*,lS*,2S*,3R*,6S*A4-[2-/3,-hydroksy- -3'-cykloheksyloprop-r-ynyloA3'-hydroksybicy- klo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas/E/-/3'S,lS,2S,3R,6SA5[2-/3'-hydroksy-3'-cykIo- heksyloprop-l'-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt- 7-ylideno]walerianowy /ZA/3/S*,lS*,2S*,3R*,6SV-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslan metylu kwas /ZA/3'S,lS,2S,3R,6SA4-[2V3'-hydroksyokt-l'- ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas /EA/3'S,lS,2S,3R,6SA5-[2-/3'-hydroksy-3;-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]walerianowy | 2 0,011 0,0084 0,012 0,01 0,015 1 0,014 0,017 0,022 0,027 0,045 0,11 0,1 0,17 0,35 0,25 0,19 |10 148 462 r 1 kwas /Z/-/3/S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3/-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno] maslan metylu kwas /Z/-/3,S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroksyokt-r- -ynylo/-3'-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno] ma¬ slowy kwas /Z/-/3/S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3/-hydroksy- -3'-cykloheksylobut-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksyokt-l'- -ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslo- wy /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklohek- syloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan 4-benzamidofenylu /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklohek- syloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan sodowy /zy-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykIohck- syloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan potasowy /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/^-[2-/3'-hydroksy-3'-cykIohek- syloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-yli- deno]maslan magnezowy kwas /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroksy- -4'-edno-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylobut-r-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3/S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3/-hydroksy-3' -cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas/E/-/3/S*,lS*,2S*,3R*,6SV-4-[2-/3'-hydroksy-3/ -cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy 2 0,35 0,45 0,32 0,85 0,022 0,0042 0,0066 0,0016 0,1 0,62 0,14 Próba B. Badanie dzialania hipotensyjnego.Dzialanie hipotensyjne podobnych do prostaglandyn zwiazków badano na szczurach z wro¬ dzonym nadcisnieniem /SHR/NC^Br/. W narkozie eterowej wprowadzono szczurom zglebniki do tetnicy udowej i zyly udowej, po czym szczury unieruchomiono w pozycji lezacej na wznak.Po przebudzeniu sie szczurów podano im lidokaine. Cisnienie krwi badano za posrednictwem zglebnika w tetnicy udowej i rejestrowano je na poligrafie Beckman Ról 1. Kazdy zwiazek poda¬ wano 4 szczurom. Na poczatku próby podawano nosnik, a nastepnie, w odstepach co 30 minut, podawano dozylnie badany zwiazek, zwiekszajac dawki od 1 do 3, 10, 30 i 100 Mg/kg. Jako srednie podstawowe cisnienie tetnicze krwi przyjeto cisnienie zarejestrowane bezposrednio przed podaniem pierwszej dawki zwiazku. Na podstawie regresji liniowej procentowego spadku sred¬ niego cisnienia krwi po podaniu kazdej z dawek zwiazku obliczono wartosci ED20. Czas trwania dzialania hipotensyjnego oznaczono jako czas potrzebny do odzyskania 90% wartosci sredniego podstawowego cisnienia krwi od chwili dozylnego podania dawki 100 Mg/kg.148 462 11 Wyniki próby przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Zwiazek 1 1 kwas /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroksy- -3'cykloheksyloprop- l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S,lS,2S)3R,6S/-5-[2-/3'-hydroksy-3'-cy- kloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]walerianowy kwas /Z/-/3'S*,lR*,2R*,3S*,6R*/-4-[2-/3'-hydroksy- 3'-cykloheksyloprop- l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7rylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*)6S*/-5-[2-/3'-hydroksy- 3'-cykloheksyloprop- l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroksy- -3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicy- klo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslan metylu /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksyokt-l'-ynylo/ -3-hydroksybicyklo [4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy kwas/Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroksyokt-l'- ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslo- wy ED20 (Mg/kg) 2 23 16 45 19 55 19 68 | 35 100 Próba C. Badanie dzialania hipotensyjnego.Samce i samice kotów mieszanców uspiono pentobarbitalem i kazdemu zwierzeciu wprowa¬ dzono kaniule do zyly udowej i tetnicy udowej, a po chirurgicznym otwarciu klatki piersiowej do prawej komory serca zamocowano przyrzad Walter-Brodie przenoszacy naprezenia. Po operacji badano uklad sercowo-naczyniowy i autonomiczny uklad nerwowy zwierzat w tescie polegajacym na podawaniu róznych autokoidów, przed lub po podaniu badanego leku w róznych dawkach.Rejestrowano srednie cisnienie krwi, sile skurczu miesnia sercowego i szybkosc tetna. Badane zwiazki podawano dozylnie w dawkach 1, 30, 10 i 30 Mg/kg, przy czym bodzców autokoidowych nie stosowano po podaniu dawki 30 jug/kg. Za srednie podstawowe cisnienie krwi przyjeto war¬ tosc cisnienia bezposrednio przed danym podaniem badanego zwiazku. Z liniowej rejestracji pro¬ centowego spadku sredniego cisnienia krwi (dla kilku kotów po podaniu kazdej z dawek zwiaz¬ ków) obliczono wartosci ED20.Wyniki próby przedstawiono w tabeli 3.148 462 Tabela 3 Zwiazek kwas /Z/-/3'S,lR,2R,3S,6R/-4-[2-/3'-hydroksy-3' -cyklopentyloprop-1 '-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3' -cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroksy-3' -cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]walerianowy ED20 (Mg/kg) 4 5 13 Ponizsze przyklady I—VI ilustruja sposób wedlug wynalazku. Przyklady VII—XVII ilus¬ truja wytwarzanie reprezentatywnych zwiazków bedacych zwiazkami wyjsciowymi w sposobie wedlug wynalazku lub ich prekursorami. Stosowany w przykladach skrót „t.t." oznacza tempera¬ ture topnienia.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu /ZA/S^JS^S^R^S/^-^-ZS^hydroksy-S^cykloheksylo- prop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego i kwasu /E/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-[2-/3/-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]ma- slowego oraz podobnych zwiazków.A. Przygotowuje sie roztwór podstawowy metylosulfinylosodu przez rozpuszczenie 1,56 g wodorku sodowego w 65 ml dwumetylosulfotlenku w 65°C, w atmosferze azotu. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 2,06 g bromku 3-karboksypropylotrójfenylofosfoniowego w 10 ml DMSO dodaje sie w atmosferze azotu 9,4 ml roztworu podstawowego metylosulfinylosodu. Po uplywie 20 minut w temperaturze 23°C dodaje sie 260 mg /3'S,lR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroksy-3'-cyklo- heksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]-oktanonu-7 w 1 ml DMSO (w jednej porcji).Mieszanine utrzymuje sie w 23°C przez 4 godziny, a potem wlewa ja do 15 ml 15% Na2C03.Mieszanine przemywa sie dwiema 30 ml porcjami octanu etylu i zakwasza stezonym kwasem solnym. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzema 50 ml porcjami eteru etylowego. Polaczone eks¬ trakty eterowe zateza sie do objetosci 20 ml i zatezony ekstrakt utrzymuje sie w —20°C przez 2 godziny. Wytracony osad odsacza sie i odrzuca. Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 430 mg oleju, który oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine kwasu octowego, octanu etylu i heksanu (0,25:75:25) jako eluent. Otrzymuje sie 337 g oleju.Nastepnie jako eluent stosuje sie mieszanine kwasu octowego, metanolu i dwuchlorometanu (0,2:5,3:94,5), rozdzielajac mieszanine produktów na dwa oddzielne zwiazki, to jest w kolejnosci eluowania: 138 g kwasu /E/-/3/S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo- -3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego o [afv = +113° (c = 0,5, CHC13) Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73.Stwierdzono: C 72,58, H 8,44, oraz 138 mg kwasu /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2V3'-hydroksy-3'- cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego o [o]d =+105° (c = 0,4, CHCb) Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73.Stwierdzono: C 73,00, H 8,51.B. W podobny sposób, zastepujac /3'S,lR,2S,3R,6S/-2-/3Miydroksy-3'-cykloheksyloprop- r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7 innymi odpowiednimi zwiazkami, otrzymuje sie i rozdziela nastepujace zwiazki o wzorach 1 i 2: Kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksyokt-148462 13 -l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy o [a]o = +114° (CHCh) MS: m/z = = 352 (M + NHj) Analiza elementarna: Obliczono: C 71,82, H 9,04.Stwierdzono: C 71,94, H 8,97, oraz kwas /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksyokt-4'-ynylo/- -3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego o [a]o =+81,2° (CHCh) MS: m/z = 352 (M + NHl) Analiza elementarna: Obliczono: C 71,80, H 9,04.Stwierdzono: C 71,82, H 8,83.C. W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorach 1 i 2: kwas /Z/- -/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-4-[2-/3'-hydroksycyklo-heksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0] okt-7-ylideno]maslowy, MS: m/z = 364 (M + NHj) Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73.Stwierdzono: C 72,52, H 8,72. kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklopentyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybi- cyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy. Widmo NMR (CDCh) 5: 1,3—2,5 (20H, m), 2,65—3,2 (2H, m, H-6 i H-8), 3,5 (1H, m, H-3), 4,25 (1H, d, H-15), 5,15 (1H, szeroki s, H-4') MS m/z = 314(M-H20)+ kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybi- cyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy, [a]D = +113° (CHCh), MS: m/z = 378 (M + NHj).Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95.Stwierdzono: C 72,43, H 8,86 kwas/Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy-4'-cykloheksylobut-l'-ynylo/-3-hydroksybicy- klo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy. Widmo IR (cm"'): 3400 (OH), 1720 (c = 0). Widmo NMR (CDCh) 5: 0,8—2,4 (24H, m), 2,73 (1H, m, H-8), 3,09 (1H, szeroki s, H-6), 3,48 (1H, dwa t, H-3), 4,46 (1H, t, H-15), 5,15 (1H, szeroki s, H-4'). kwas /Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6SV-4-[2-/3'-hydroksy-4'-endobicyklo[3.1.0]heks-6-ylobut-l'- ynylo/-3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy. Widmo NMR (CDCb) 8: 0,8 (1H, m, H-17), 1,2—2,8 (23H, m), 3,45 (1H, m, H-3), 4,5 (1H, t, H-15), 5,1 (1H, m, H-4'), MS: m/z = 354 (M — H20)+ kwas/Z/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-5-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy, MS: m/z = 378 (M + NH4), Analiza elementarna: Obliczono: C 73,50, H 8,95.Stwierdzono: C 73,37, H 9,00. kwas /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-5-[3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicy- klo[4.2.0]okt-7-ylideno-7-walerianowy, [a]D = +97,4° (CHCh) MS: m/s = 378 (M + NH}), kwas/E/-/3'S*,lS*,2S*,3R*,6S*/-5-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy, MS: m/z = 378 (M + NH4), Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,32, H 8,98 Z-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy/-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo- [4.2.0]okt-7-ylideno]-maslan p-benzamidofenylu, [a]D = 86,9° (CHCh); t.t. = 154—155°C, MS: m/z = 541 (M+) Analiza elementarna: Obliczono: C 75,39, H 7,26, N 2,59 Stwierdzono: C 75,28, H 7,23, N 2,48./Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3'-hydroksy/-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/3-hydroksybicyklo14 148 462 [4.2.0]okt-7-ylideno]-maslan p-acetyloaminofenylu, [a]D = 89,09° (c = 0,322, CHC13), t.t. 65—67°C, Widmo NMR (CDCb) 5: 0,95—2,85 (24H, m), 2,17 (3H, s), 2,7—2,8 (1H, m, H-6), 3,12 (1H, m, H-8), 3,45—3,55 (1H, dd, H-3), 4,15 (1H, dd, H-15), 5,20 (1H, m, H-4'), 7,05 i 7,5 (4H, m, aryl), MS: m/z = 479 (M+).D. W podobny sposób, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 3: kwas /Z/-/3'S,lR,3S,2R,6R/-4-[2-/3,-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-r-yny- lo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy o [a]D = -107° (CHCh) Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73 Stwierdzono: C 72,96, H 8,82, kwas/ZA/S^JR^R^S^RAS-^/S^hydroksy-S^cykloheksyloprop-r-ynyloAS-hydroksybi- cyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy o [a]D = -96,7° (CHCh) MS: m/z = 378 (M + NHj).E. Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 3: kwas /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4- -[2-/3'-hydroksyokt-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy o [«]d = —104° (CHCh). MS: m/z = 352 (M +NH4), Analiza elementarna: Obliczono: C 71,82, H 9,03.Stwierdzono: C 71,85, H 8,94. kwas/Z/V3'S*,lR*,2R*,3S*,6RV-4-[2V3,-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-l,-ynylo/o-hyd ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowy, MS: m/z = 364 (M + NHj).Analiza elementarna: Obliczono: C 72,80, H 8,73 Stwierdzono: C 72,76, H 8,71. kwas/Z/V3'S*,lR*,2R*,3S*,6RV-5-[2-/3,-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-l/-ynylo/-3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]walerianowy, MS: m/z = 378 (M + NH4).Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,38, H 9,01, Przyklad II. Wytwarzanie /ZA/S^JS^S^R^S/^-^-ZS^hydroksy-S^cykloheksyloprop-r-ynylo/ A3-hydroksybicyklo[4.2.0]-okt-7-ylideno]maslan metylu i podobnych farmakologicznie dopu¬ szczalnych estrów.A. Do roztworu 0,5 g kwasu /ZA/S^JS^S^R^S/^-p-ZS^hydroksy^^cykloheksyloprop- -r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego w 10 ml eteru etylowego dodaje sie nadmiar eterowego roztworu dwuazometynu do uzyskania trwalego zóltego zabarwienia. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,52 g zwiazku tytulowego o [«]d = +134° (CH3OH) Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,03, H 9,15.B. Podobnie, stosujac odpowiednie zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 otrzymuje sie nastepujace estry: /ZA/3,S*,lS*,2S*,3R*,6S*A4-[2-/3/-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-l/-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslan metylu, MS: m/z = 378 (M + NHj), 361 (MN+), Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,54, H 8,82, /ZA/3/S*,lR*,2R*,3S*,6RV-4-[2-/3/-hydroksy-3'-cykloheksylo- prop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslan metylu, MS: m/z = 378 (M + + NHJ), 361 (MH+), Analiza elementarna: Obliczono: C 73,30, H 8,95 Stwierdzono: C 73,47, H 8,81.Przyklad III. Wytwarzanie /ZA/S^JS^S^R^S/^-^/S^hydroksy-S^cykloheksyloprop-r- -ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslanu sodowego. 80 m g kwasu /Z/V3'SJS,2S,3R,6S/^-[2V3'-hydroksy-3'^ykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hy-148462 15 droksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego rozpuszcza sie w 1 ml metanolu i do roztworu dodaje roztwór 18,5 mg wodoroweglanu sodowego w 1 ml wody. Mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej przez 1 godzine, poddaje dwukrotnie destylacji azeotropowej z benzenem i suszy pod bardzo niskim cisnieniem w ciagu 3 godzin. Substancje stala rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny eteru etylowego i metanolu i suszy w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze pokojowej, otrzymujac 75 mg zwiazku tytulowego o t.t. 73—83°C i [«]d = 112,4°.W podobny sposób wytwarza sie /ZA/3'S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3'-hydroksy-3'-cyklohek- syloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno]maslan potasowy o t.t. 73—83°C i .[o]d= 110,3°(CH3OH).Przyklad IV. Wytwarzanie /ZA/S^JS^S^R^S/^-^/S^hydroksy-S^cykloheksyloprop-r- -ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]-okt-7-ylideno]maslanu wapniowego 96 mg kwasu /Z/-/3,S,lS,2S,3R,6S/-4-[2-/3/-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-l,-ynylo/-3-hy- droksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego i 7,01 mg tlenku wapniowego miesza sie w 1,5 ml wody i 1,2 ml THF. Mieszanine ogrzewa sie w 50°C przez 30 minut i przesacza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1,2 ml THF i dodaje do 15 ml eteru. Wytracony osad miesza sie w temperaturze pokojowej, a potem odsacza. Substancje stala przemywa sie bezwodnym eterem i suszy w ciagu nocy pod bardzo niskim cisnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 66 mg tytulowego zwiazku o t.t. 138—143°C i [a]D = 114,0°.W podobny sposób wytwarza sie sól magnezowa kwasu /ZA/S^jlS^S^RjóS/^-^/S'- -hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego o t.t. 131—135°C i [a]D = 122,2° (CH3OH).Przyklad V. Wytwarzanie soli trometaminy i kwasu /ZA/3'S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3'-hydro- ksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego. 75 mg kwasu /ZA/3'S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hy- droksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego rozpuszcza sie w 1 ml metanolu i 26,7 mg trome¬ taminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w 50°C przez 10 minut, chlodzi do temperatury poko¬ jowej i do powstalego roztworu wkrapla sie octan etylu do uzyskania jego zmetnienia. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, przesacza, przemywa octanem etylu i suszy w ciagu nocy pod bardzo niskim cisnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 90 mg zwiazku tytulowego o t.t. 48—51°C i [a]D = 83,8° (CH3OH). MS: m/z = 364 (M + NHj).Analiza elementarna: Obliczono: C 61,83, H 8,93 Stwierdzono: C 62,12, H 8,90.Przyklad VI. Wytwarzanie soli N-metylo-D-glukaminy i kwasu /ZA/3,S,lS,2S,3R,6SA4-[2- -/3/-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-l,-ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego. 70 mg kwasu /ZA/3,S,lS,2S,3R,6SA4-[2-/3,-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l,-ynyloA3-hy- droksybicyklo-[4.2.0]okt-7-ylideno]maslowego rozpuszcza sie w 2 ml metanolu i do tego roz¬ tworu dodaje sie 38,7 mg N-metylo-D-glukaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej przez 30 minut, a do powstalego roztworu dodaje 10 ml octanu etylu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa eterem i suszy w ciagu nocy pod bardzo niskim cisnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymujac 90 mg tytulowego zwiazku o t.t. 52—55°C i [a]D = 62,8°. MS: m/z = 364 (M + NHj).Analiza elementarna: Obliczono C 62,09, H 8,75, N 2,59 Stwierdzono: C 60,34, H 9,15, N 2,47.Przyklad VII. Wytwarzanie spiro[bicyklo[4.2.0]okt-2-eno-7,2Vl\3'-dioksolanu/].Mieszanine 6,4 g bicyklo[4.2.0]okt-2-enonu-7 (Tetrahedron, 27, 615, /1971/), 18,62 g glikolu etylenowego, 100 ml benzenu i 25 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, stosujac lapacz kropel Dean-Starka dla ciaglego usuwania wody. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wlewa sie do 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i powstala mieszanine ekstrahuje sie trzema 75 ml porcjami eteru etylowego. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie 100 ml nasyconego roztworu chlorku16 148 462 sodowego, a potem suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,12 g zwiazku tytulowego.Przyklad VIII. Wytwarzanie /lS*,2S*,4R*,7SV-spiro[3-oksatricyklo-[5.2.0.02,4]nonano-8,r- Vl\3,-dioksolanu/]i/lS*,2R*,4S*,7S*/-spiro[3-oksatricyklo[5.2.0.02,4]nonano-8,2V^ lanu].W trakcie mieszania do roztworu 5 g spiro[bicyklo[4.2.0]okt-2-eno-7,2/-/r,3,-dioksolanu/] w 40 ml acetonu i 20 ml wody dodaje sie w 0°C 4,76 g N-bromoacetamidu. Dodawanie prowadzi sie w ciagu 1 godziny. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin. Do roztworu dodaje sie 12,4 g weglanu potasowego i powstala mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Po nasyceniu mieszaniny chlorkiem sodowym ekstrahuje sie ja czterema 150 ml porcjami eteru etylowego. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie 100 ml nasyco¬ nego roztworu NaCl i suszy nad Na2S04. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent 15% roz¬ twór octanu etylu w heksanie. Otrzymuje sie 3,45 g mieszaniny 4:1 izomeru /1S*,2S*,4R*,7SV i /1S*,2R*,4S*,7SV.Przyklad IX. Wytwarzanie 3-OH-alkinów-l.A. Przez 2m roztwór bromku metylomagnezowego (100 ml) w THF przepuszcza sie szyb¬ kim strumieniem acetylen, do ustania wydzielania sie metanu. W 0°C dodaje sie 10 g heksanalu i po mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie nasycony roztwór NH4CI. Produkt organiczny ekstra¬ huje sie przez ekstrakcje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda i solanka, suszy nad MgSCU i odparowuje, otrzymujac ciecz. Po jej oczyszczeniu droga destylacji otrzymuje sie 3-hydroksyoktyn-1.W podobny sposób otrzymuje sie 3-cykloheksylo-propyn-l-ol-3, 4-endo-bicyklo[3.1.0]heks-6- -ylobutyn-l-ol-3, 3-cyklopentylopropyn-l-ol-3 i 4-cykloheksylobutyn-l-ol-3.Przyklad X. Wytwarzanie l-cykloheksylopropyn-2-onu-l i podobnych zwiazków.A. Sporzadza sie roztwór kwasu chromowego przez rozpuszczanie 106,88 g trójtlenku chromu w 400 ml wody i dodanie 92 ml stezonego kwasu siarkowego. Roztwór ten wkrapla sie w ciagu 3 godzin do chlodzonego lodem i poddawanego mieszaniu roztworu 120 g 3-cykloheksy- lopropyn-l-olu-3 w 175 ml acetonu. Powstala mieszanine rozciencza sie 500 ml wody i produkt ekstrahuje 1 litrem eteru etylowego. Ekstrakt eterowy przemywa sie 250 ml nasyconego roztworu wodorosiarczynu sodowego i suszy nad Na2S04. Eter etylowy oddestylowuje sie w atmosferze azotu, a pozostalosc oczyszcza droga destylacji z uzyciem chlodnicy kulkowej (65°C, 13,3 Pa), otrzymujac 84,9 g l-cykloheksylo-propyn-2-onu-l w postaci oleju.MS: m/z = 136 (M+) Analiza elementarna dla C9H12O: Obliczono: C 79,37, H 8,88 Stwierdzono: C 79,24, H 8,6.B. W podobny sposób, zastepujac 3-cykloheksylopropyn-l-ol-3 okty-l-olem-3 otrzymuje sie oktyn-l-on-3.C. Podobnie, stosujac odpowiednie zwiazku wyjsciowe, wytwarza sie: decyn-l-on-3, tridecyn-l-on-3, /R/-5-metylononyn-l-on-3, nonyn-l-on-3, 4-fenylobutyn-l-on-3, 5-fenylopentyn-l-on-3, 4-m-trójfluorometylofenylobutyn-1 -on-3, 4-endo-bicyklo[3.1,0.]heks-6-ylobutyn-3-on-3, 3-cyklopentylopropyn-l-on-3 i 4-cy kloheksylobutyn-1 -on-3.Przyklad XI. Wytwarzanie /S/-3-cykloheksylopropyn-l-olu-3 i podobnych zwiazków.148 462 17 Mieszanine 1,6 litra 0,5 m roztworu 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu w THF i 122,6 g /-/-a-pi- nenu ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie nadmiar /-/-a-pinenu i THF, otrzymu¬ jac gesty olej. Zawartosc kolby chlodzi sie do 0°C i w trakcie mieszania dodaje sie 80 g 1-cyklo- heksylopropyn-2-onu-l. Pozwala sie, by powstala mieszanina uzyskala temperature 23°C i miesza sie ja w tej temperaturze przez 16 godzin. Nadmiar S-Alpine borane niszczy sie przez dodanie 44 ml propionaldehydu i mieszanie w 23°C przez 1 godzine. Uwolniony /-/-a-pinen usuwa sie droga destylacji prózniowej. Powstala mieszanine rozciencza sie 400 ml THF, a potem 300 ml 3N NaOH. W trakcie mieszania wkrapla sie do powstalej mieszaniny 300 ml 30% nadtlenku wodoru, w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny ekstrahuje sie ja eterem etylowym i ekstrakt suszy sie nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent 5% roztwór octanu etylu w heksanie.Otrzymuje sie 56 g /S/-3-cykloheksylopropyn-l-olu-3, którego czystosc wedlug analizy NMR wynosi 90%. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 45 g czystego izomeru S o t.t. 56—58°C. [a$ - —11,1° (c = 0,53, /C2H5/2O) B. W podobny sposób, zastepujac l-cykloheksylopropyn-2-on-l oktyn-l-onem-3 wytworzo¬ nym w czesci B przykladu IV, otrzymuje sie /S/-oktyn-l-ol-3. [a]v = -39,7° (c = 1, CHCb).C. W podobny sposób, lecz z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie /S/-4-endo-bicyklo-[3.1.0.]heks-6-ylobutyn-l-ol-3, /S/-3-cyklopentylopropyn-l-ol-3 i /S/-4-cyklo- heksylobutyn-l-ol-3.Przyklad XII. Wytwarzanie /S/-3-cykloheksylopropyn-l-olu-3 i podobnych zwiazków.A. Mieszanine 50 g racemicznego 3-cykloheksylopropyn-l-olu-3, 53,3 g bezwodnika ftalo¬ wego i 100 ml pirydyny ogrzewa sie w 90°C przez 4 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny do 0°C dodaje sie ja w trakcie mieszania do mieszaniny 350 ml stezonego kwasu solnego i 900 ml lodu.Wydzielony oleisty staly produkt rozpuszcza sie w 600 ml eteru etylowego i roztwór przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, a potem suszy nad Na2S04. Po odparowaniu i rekrystalizacji z acetonu z heksanem otrzymuje sie pólftalan o t.t. 136—138°C. 38,5 g tego pólftalanu dysperguje sie w 80 ml dwuchlorometanu i w trakcie mieszania dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 16,2 g /-/-a-fenyloetyloaminy w 250 ml dwuchlorometanu. Mieszanine przesacza sie po uplywie 1 godziny i przesacz odparowuje, otrzymujac mieszanine diastereoizomeiycznych soli. Mieszanine te rekrystalizuje sie pieciokrotnie z acetonitrylu, otrzymujac 7 g czystej diastereoizomerycznej soli o t.t. 142—143°C i [a]D = -36,7° (c = 1, CHCb). 2 g tej soli dodaje sie w trakcie mieszania do mieszaniny 25 ml 5% NaHC03 i 25 ml eteru etylowego. Warstwe eterowa odrzuca sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi 25 ml porcjami steru etylowego. Warstwe wodna zakwasza sie 4n HC1 i ekstrahuje dokladnie eterem etylowym. Ekstrakt eterowy suszy sie nad Na2S04 i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,37 g /S/-3-cykloheksylopropyn-l-olu-3 o t.t. 70_74oC i [a]D = -35,8° (c = 1, CHCb).B. W podobny sposób, lecz z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie /SAoktyn-l-ol-3, /S/-4-endo-bicyklo[3.1.0.]heks-6-ylobutyn-l-ol-3, /S/-3-cyklooktyIopropyn-1- -ol-3 i /S/-4-cykloheksylobutyn-l-ol-3.Przyklad XIII. Wytwarzanie 3-t-butylodwumetylosililoksy-3-cykloheksylopropynu-l i po¬ dobnych zwiazków.A. Do ochlodzonego do 0°C roztworu 2,76 g (0,02 mola) /S/-3-cykloheksylopropyn-l-olu-3 w 10 ml DMF dodaje sie kolejno 2,1 g imidazolu i 3,1 g (0,02 mola) t-butylodwumetylochlo- rosilanu. Mieszanine miesza sie przez 3 godziny, a potem dodaje do niej 80 ml wody i 80 ml heksanu. Warstwe organiczna oddziela sie i laczy z ekstraktami z dwukrotnej ekstrakcji warstwy wodnej 80 ml porcjami heksanu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i po wysuszeniu pozostalosci nad Na2S04 chromatografuje sie surowy produkt (4,3 g) na 80 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu (2:1 objetosciowo).Otrzymuje sie 3-t-butylodwumetylosililoksy-3-cykloheksylopropyn-l.B. Podobnie, zastepujac 3-cykloheksylopropyn-l-ol-3 /S/-okty-l-olem-3, wytwarza sie /SA -3-t-butylodwumetylosililoksyoktyn-1.18 148 462 C. Podobnie, z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie: /SA3-t-buty- lodwumetylosililoksy-4-endo-bicyklo[3.1.0.]heks-6-ylobutyn-l, /SA3-t-butylodwumetylosililoksy- -3-cyklopentylopropyn-1 i /S/-3-t-butylodwumetylosililoksy-4-cykloheksylobutyn-1.D. Podobnie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe racemiczne zwiazki otrzymane jak w przy¬ kladzie IX, otrzymuje sie nastepujace racemiczne produkty: 3-t-butylodwumetylosililoksyoktyn- -1, 3-t-butylodwumetylosililoksy-4-endo-bicyklo[3.1.0]-heks-6-ylobutyn-l, 3-t-butylodwumetylosi- liloksy-3-cyklopentylopropyn-1, 3-t-butylodwumetylosililoksy-3-cykloheksylopropyn-1 i 3-t-buty- lodwumetylosililoksy-4-cykloheksylobutyn-1.Przyklad XIV. Wytwarzanie /S^JR^S^R^SAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cy- kloheksyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.Ojoktano-T^^/l^^^dioksolanu/] i/3'S,lS,2R, SS^RAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo [4.2.0]-oktano-7,2%/r\3"-dioksolanu/] oraz zwiazków podobnych.A. Do mieszaniny 21 g/SA3-t-butylodwumetylosililoksy-3-cykloheksylopropynu-l i 100 ml THF dodaje sie w atmosferze argonu, w 0°C, w ciagu 20 minut, 60 ml 1,26 m roztworu n-butylo- litu w heksanie. Powstaly roztwór chlodzi sie do —78°C i dodaje don roztwór 5,5 g spiro[3-oksa- tricyklo^^.O.O^^nonano-S^^/r^^dioksolanu/] w 25 ml THF. Mieszajac mieszanine w -78°C wkrapla sie do niej w ciagu 25 minut 2,5 ml eteratu trójchlorku boru. Do powstalej mieszaniny dodaje sie 25 ml nasyconego roztworu siarczanu sodowego, calosc ogrzewa do temperatury pokojowej i ekstrahuje octanem etylu, a ekstrakt suszy nad Na2S04 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc. Substancje lotne usuwa sie droga destylacji z uzyciem chlodnicy kulkowej (95°C, 13,3 Pa), otrzymujac 9,28 g pozostalosci, która oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym, stosujac 1,8% roztwór acetonu w dwuchloro- metanie jako eluent. Otrzymuje sie 5,87 g mieszaniny zwiazków wymienionych w tytule w postaci oleju.B. W podobny sposób, zastepujac 3-t-butylodwumetylosililoksy-3-cykloheksylopropyn-l od¬ powiednimi zwiazkami z przykladów XI i XII otrzymuje sie mieszanine /3'S,lR,2S,3R,6S/-spiro ^-/S^t-butylodwumetylosililoksyokt-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.Oloktano^^^-Zr^S^-diok- solanu/] i/S^JS^R^S^RAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosililoksyokt-r-ynyloAS-hydroksybicy- klo[4.2.0]-7,2/,-/r,,3"-dioksolanu/].C. Podobnie, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, otrzymuje sie: /3'S,lR,2S,3R,6SAspi- ro[2-/3,-t-butylodwumetylosililoksy-4'-edno-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylobut- T-ynyloA3-hydroksybicy- klo[4.2.0]oktano-7,2'V1^3'' sy-4'-endo-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylob ksolan/], /S^JR^S^RjóSAspiro^^S^t-butylodwumetylosililoksy-S^metylo-S^cyklopentyloprop- -r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.OJoktano^^^/l^^^-dioksolan/] i /3'S,lS,2R,3S,6RAspiro[2-/ /S^t-butylodwumetylosililoksy-S^metylo-S^cyklopentyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.O] oktano-7,2'V1^3''-dioksolan/], /S^JR^S^R^SAspiroP-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cy- klopentyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo-^^.OJoktano^^^-Zl^^^-dioksolan/] i /3'S,1S,2R, SS^RAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cyklopentyloprop-r-ynyloAB-hydroksybicyklo- -[4.2.0]oktano-7,2%a^3''-dioksolan/], ^'S^R^S^R^SAspiro^-Za^t-butylodwumetylosililoksy- 4,-cyklopentylobut-l,-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]-oktano-7,2V-l'\3,,-dioksolan/] i /3'S,1S, 2R,3S,6R/-spiro[2-/3,-t-butylodwumetylosililoksy-4'-cyklopentylobut-r-ynyloA3-hydroksybicyklo- -[4.2.0]oktano-7,2W1^3''-dioksolan/], ^S^R^S^R^SAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy- -^-cykloheksylobut-r-ynylo/S-hydroksybicyklo-^^.Ojoktano^^Wl^^^-dioksolan/] i /3'S,1S, 2R,3S,6R/-spiro[2-/3/-t-butylodwumetylosililoksy-4,-cykloheksylobut-r-ynyloA3-hydroksybicyklo- -[4.2.0]oktano-7,2//-/l,,,3"-dioksolan/].Przyklad XV. Wytwarzanie /S^JR^S^R^SAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cy- kloheksyloprop-l/-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2/Vl",3"-dioksolanu/] i/3'S,lS,2R, SS^RAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksyloprop-T-ynyloAS-hydroksybicyklo- [4.2.0]oktano-7,2"-/r',3"-dioksolanu/] oraz podobnych zwiazków.A. Do mieszaniny 500 mg mieszaniny diastereoizomerycznej zwiazków wymienionych w tytule przykladu XIV w 15 ml eteru etylowego dodaje sie 472 mg dwukobaltoosmiokarbonylu.148 462 19 Powstaly roztwór miesza sie w 23°C przez 1 godzine, po czym mieszanine rozciencza sie 20 ml eteru etylowego i powstaly roztwór przesacza przez 10 g zelu krzemionkowego. Przesacz zateza sie, a otrzymany olej oczyszcza droga chromatografii rzutowej, stosujac 13% roztwór octanu etylu w heksanie. Otrzymuje sie dwa skladniki: A (wysoka wartosc Rf) i B (mala wartosc Rf).Skladnik A (350 mg) rozpuszcza sie w 20 ml acetonu z woda (9:1), po czym do roztworu dodaje sie 1,34 g azotanu cerowoamonowego. Po uplywie 2 minut mieszanine te rozciencza sie 50 ml wody. Produkt wyodrebnia sie przez ekstrakcje eterem etylowym. Po wysuszeniu i odparowa¬ niu otrzymuje sie 182 mg izomeru /3'S,1R,2S,3R,6S/ w postaci oleju. CIMS: m/z 452 (M + NH4) Analiza elementarna dla C2sH42Si04 Obliczono: C 69,08, H 9,74 Stwierdzono: C 69,22, H 9,97.W podobny sposób 325 mg skladnika B przeprowadza sie w izomer /3'S,1S,2R,3S,6R/ majacy postac oleju. CIMS: m/z 452 (M + NHj) Analiza elementarna dla C25H42Si04 Obliczono: C 69,08, H 9,74 Stwierdzono: C 69,22, H 9,97.B. W podobny sposób, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednia mieszanine diastereo- izomeryczna, otrzymuje sie nastepujace pojedyncze enancjomery: /3'S,lS,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-t- -butylodwumetylosililoksyokt-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2"-/r,,3',-dioksolan/] i/3'S,lR,2S,3R,6SAspiro[2-/3'-t-butylodwumetylos oktano-7,2"-/l",3"-dioksolan/].C. Podobnie, stosujac odpowiednie mieszaniny diastereoizomeryczne jako zwiazki wyjs¬ ciowe, otrzymuje sie nastepujace pojedyncze enancjomery: /S^JR^S^RjóSAspiro^-ZS^t-buty- lodwumetylosililoksy-^-endo-bicyklotS.l.Olheks-ó-ylobut-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.Olokta- no-7,2''-/l'',3''-dioksolan/] i/3'S,lS,2R,3S,6R/-spiro[2-/3'-t-butylodwumetylosililoksy-4'-endo-bi- cyklo[3.1.0]heks-6-ylobut-l'-ynyloA3-hydroksy^ lR,2S,3R,6S/-spiro[2-/3'-t-butylodwumetylosililok^^ hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2Wl"^^ metylosililoksy-3,-metylo-3/-cyklopentyloprop-^-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2',-/^,, 3"-dioksolan/], /S^lR^S^RjóSAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosH -ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0^ -t-butylodwumetylosililoksy-3'-cyklopentyloprop-l'-ynyloA3-hydro -/l",3"-dioksolan/], /3'S,lR,2S,3R,6SAspiro[2-/3'-t-butylodwumetylosim -ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0^^ -t-butylodwumetylosililoksy-^-cykloheksylobut-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.Ol-oktanoJ^"- -/l",3"-dioksolan/].Przyklad XVI. Wytwarzanie /S^JR^S^R^SAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2,/-/r/,3/'-dioksolanu/] i /3'R,1S,2R, SS^RAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksyloprop-T-ynyloAS-hydroksybicyklo- -[4.2.0]oktano-7,2/,-/r,,3"-dioksolanu/] oraz podobnych zwiazków.A. Mieszanine 2,25 g /3,S*,lR*,2S*,3R*,6S*Aspiro-[2-/3,-t-butylodwumetylosililoksy-3,-cy- kloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2/Vl,,,3,,-dioksolanu/], 20 ml etylo- dwuizopropyloaminy, 0,76 g 4-dwumetyloaminopirydyny i 3,65 g /RAAAizocyjanianiu 1-na- ftyloetylu miesza sie w 45°C przez 8 godzin. Etylodwuizopropyloamine usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 100 ml octanu etylu. Roztwór przemywa sie dwiema 25 ml porcjami In HC1 i 25 ml wody. Po wysuszeniu roztworu nad Na2S04 rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc oczyszcza metoda chromatografii rzutowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu, dwuchlorometanu i heksanu (7,5:22,5: :70). W kolejnosci eluowania otrzymuje sie: 1,31 g/S^JR^S^R^SAspiro^/S^t-butylodwume- tylosililoksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-0-[/RAl-naftyloetylokarbamoilo]bicyklo[4.2.0]okta- no-7,2"-/l",3"-dioksolanu/] o t.t. 57—59°C i [a]i5 = -25,4° (c = 1, CHCI3) i 1,32 g /3'R,1R, 2S,3R,6R/-spiro-[2-/3/-t-butylodwumetylosililoksy-3,-3,-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-0-[/R/-l-na-20 148 462 ftyloetylokarbamoilo]bicyklo-[4.2.0]oktano-7-2/Vl//,3"-dioksolanu/] o t.t. 107—109°C i [<*]d = = -24,5°C.Podobnie, stosujac jako zwiazek wyjsciowy /3/S*,lS*;2R*,3S*,6R*/-spiro[2-/3'-t-butylodwu- metylosililoksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-[/R/-l-naftyloetylokarbamoilo]bicyklo[^ no-7,2"-/l",3"-dioksolan/] otrzymuje sie: /S^JS^R^S^RAspiro^/S^t-butylodwumetylosili- loksy-3,-cykloheksyloprop-^-ynylo/-3-[/R/-l-naftyloetylokarbamoilo]bicyklo[4.2.0]oktano-7,2,,- /l",3"-dioksolan/] o t.t. 81—83°C i [a]2D5 =+25° (c = 1, CHC13) oraz /3'S,1S,2R,3S,6RA -spiro[2V3'-t-butylodwumetylosililoksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-0-[/RAl-naftyloetylokar- bamoilo]bicyklo[4.2.0]oktano-7,2/Vl,,,3,/-dioksolan/] o t.t. 139—144°C i [a]" = -28,4°.W trakcie mieszania w temperaturze 0°C do mieszaniny 0,3 g glinowodorku litu i 50 ml THF dodaje sie roztwór l^g/S^JR^jSRjóSAspiroP^-t-butylodwumetylosililoksyO^klohek- syloprop-r-ynyloA3-0-[/RAl-naftyloetylokarbamoilo]bicyklo[4.2.0]oktano-752,,-/l,/,3//-dioksola- nu/] w 10 ml THF. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny do 23°C dodaje sieja obróbce polegajacej na wkro- pleniu kolejno 0,5 ml wody, 0,5 ml 15% NaOH i 1,5 ml wody. Powstala substancje stala odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu i roztwór ten przemywa sie dwiema 20 ml porcjami wody, a potem suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu (15:85). Otrzymuje sie /3'S,1R, 2S,3R,6SAspiro[2-/3/-t-butylodwumetylosililoksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicy- ko[4.2.0]oktano-7,2'Vl'',3''-dioksolan/] o [a]b5 = +7,95° (c = 0,3, CHCb).B. W podobny sposób otrzymuje sie: /3'R,lS,2R,3S,6RAspiro[2-/3'-t-butylodwumetylosililok- sy-3/-cykloheksyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0]oktano-7,2"-/r/,3//-dioksolan/], [a]o = 0° (c = 0,3, CHCh), ^'R^R^S^R^SAspiroP-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksy- loprop-l,-ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0]oktano-7,2/Vl,/,3//-dioksolan/], |]d = +56,6° (c = = 0,4, CHCh) i /S^JS^R^S^RAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cykloheksyloprop-l'- -ynyloAS-hydroksybicyklo-^^.OJoktano^^^/l^^^-dioksolan/], [a]l5 = -54,0° (c = 0,5, CHCh).C. W podobny sposób wytwarza sie: /3'S,lR,2S,3R,6SAspiro[2-/3'-t-butylodwumetylosili- loksyokt-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.OJoktano^^^/l^^^dioksolan/], /3'R,1S,2R,3S,6RA -spiro[2V3'-t-butylodwumetylosim^ dioksolan/], /3'R,lR,2S,3R,6SAspiro[2-/3'-t-butylodw^ bicyklo[4.2.0]oktano-7,2'V1^3"-diokso liloksyokt-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.Oloktano^^^/l^^^-dioksolan/], /3'S,1R,2S,3R,6SA -spiro[2-/3/-t-butylodwumetylosililoksy-4'-endo-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylobut-r-ynyloA3-hydroksy- bicyUo[4.2.0]oktano-7,2Vr^ liloksy-4'-endo-bicyklo[3.1.0]heks^ -dioksolan/], /3'R, lR,2S,3R,6SAspiro[2-/3'-t-butylodwumetylosililoksy-4'-endo-bicyklo[3.1.0] heks-6-ylobut-l/-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2/,-/l,,,3',-dioksolan/], /3'S,1S,2R,3S, 6R/-spiro[2-/3/-t-butylodwumetylosililoksy-4/-endo-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylobut-l/-ynyloA3-hydro- ksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2'V1^3"^ losililoksy-3'-metylo-3/-cyklopentyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2/,-/r,,3,,-dio- ksolan/], /S^JS^R^SjóRAspiro^-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^metylo-S^cyklopentylo- prop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.OJoktano^^^/r^S^-dioksolan^^S^^R^SJR^SAspiro ^-/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^metylo-S^cyklopentyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.O] oktano-7,2'Vl'',3"-dioksolan/], /S^JS^R^S^RZ-spiroP-ZS^t-butylodwumetylosililoksy-S^me- tylo-3'-cyklopentyloprop4/-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktano-7,2'Vr\3,,-dioksolan/], /3'S, lR,2S,3R,6SAspiro[2V3'-t-butylodwumetyto cyklo[4.2.0]-oktano-7,2"-/l/,,3/'-dioksolan/], ^R^S^R^S^RZ-spiro^/S^t-butylodwumetylosi- liloksy-3'-cyklopentyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]-oktano-7,2"-/r,,3/,-dioksolan/]5 /S^JR^S^RjóSAspiro^/S^t-butylodwumetylosililoksy-S^cyklopentyloprop-r-ynyloAS-hydro- ksybicyklo[4.2.0]-oktano-7,2"-/l",3',-dioksolan/], /3'S,lS,2R,3S,6RAspiro[2-/3'-t-butylodwume-148 462 21 tylosililoksy-3'-cyklopentyloprop-l'-ynyloA3-hydroksybicyklo^ lan/].Przyklad XVII. Wytwarzanie /ys^R^S^R^S/^/S^hydroksy-S^cykloheksyloprop-r-yny- lo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanonu-7 i podobnych zwiazków.A. Roztwór 182 g /3,S,lR,2S,3R,6S/-cykloheksylopropynylo-acetalu z przykladu XV (A) lub XVI (A), 1 ml acetonitrylu, 0,2 ml wody i 0,2 ml 2n kwasu siarkowego miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty suszy sie za pomoca MgS04 i odparowuje do sucha, a pozostalosc oczyszcza w krótkiej kolumnie chromato¬ graficznej z zelem krzemionkowym, stosujac octan etylu z heksanem (7:3) jako eluent. Otrzymuje sie 94 mg /3'S,lR,2S,3R,6S/-2-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo [4.2.0]oktanonu-7 o t.t. 93—98°C.B. W podobny sposób wytwarza sie: /3'S,lR,2S,3R,6SA2-/3'-hydroksyokt-r-ynyloA3-hy- droksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3/S,lR2S,3R,6S/-2-/3/-hydroksy-4'-endo-bicyklo[3.1.0]-heks-6- -ylobut-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3/S,lR,2S53R,6S/-2-/3'-hydroksy-3,-mety- lo-3'-cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3'S,lR,2S,3R,6SA2-/3'-hy- droksy-3,-cyklopentyloprop-l,-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3'S,lR?2S,3R,6S/-2- /3,-hydroksy-3'-cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3'S*,1R*,2S*, 3R*,6S*/-2-/3,-hydroksy-4-endo-bicyklo-[3.1.00heks-6-ylobut-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo-[4.2.^ oktanon-7,/3/S^lR^2S^3R^6SV-2V3'-h^^ /-3-hydroksybicyklo-[4.2.0]oktanon-7,/3,S*,lR*,2S^3R^6SV-2-/3,-hydroksy-3'-metylo-3'-cyklo- pentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3/S*,lR*,2S*,3R*,6S*/-2-/3'-hydro- ksy-3'-cyklopentyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7.C. W podobny sposób, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, wytwarza sie: /3'S,1S,2R, 3S,6RA2-/3MiydroksyokM'-ynyloA3-hydro^ -2V3'-hydroksyokt-l'-ynyloA3-hydroksytó ksy-4'-endo-bicyklo[3.1.0]4ieks-6-ylo^ 3S,6RA2V3Miydroksy-3'-cyklopentylopro^ 2R,3S,6RA2-/3'-hydroksy-3/-metylo-3,-cyklopentyloprop-l,-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]okta- non-7,/3,S,lS,2R,3S,6RA2-/3,-hydroksy-3'-cyklopentyloprop-r-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0] oktanon-7, /ZA/3'S,lS,2R,3S,6RA2-/3'-hydroksy-4/-cykloheksylobut-r-ynyloA3-hydroksybicy- klo[4.2.0]oktanon-7,/3'S*,lS*,2R*,3S*,6RV-2V3,-hydroksy-4'-endo-bicyklo-[3.1.0]heks-6-ylob -l'-ynyloA3-hydroksybicyklo-[4.2.0]oktanon-7, /3/S*,lS*,2R*,3S*,6R*A2-/3'-hydroksy-3'-mety- lo-3/-cyklopentyloprop-l'-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*A2- -/S^hydroksy-S^cyklopentyloprop-r-ynyloAS-hydroksybicyklo^^.OJoktanon-?, /3'S*,1S*,2R*, 3S*,6R*A2-/3,-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l/-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7, /3'S*, lS*,2R*,3S*,6R*A2-/3/-hydroksy-4,-cykloheksylobut-l'-ynyloA3-hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7. PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bicyklo[4.2.0]oktanu o ogólnym wzorze 1, 2 lub 3, w których to wzorach n oznacza 2 lub 3, Ri oznacza grupe CO2H lub grupe o wzorze CO2R, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe o wzorze 4, grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6, w których to grupach a oznacza zero lub 1, a b oznacza 4 lub 5, a R oznacza grupe o wzorze 7, w którym X oznacza grupe —NHC/O/—CH3 lub grupe —NHC/O/—CóHs, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych nietoksycznych soli i estrów Ci—C4-alkilowych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8 lub 9, w których to wzorach R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z odpowiednio dobranym stabilizowanym anionem lub ylidem o ogólnym wzorze 10, w którym F oznacza ugrupowanie zwykle stosowane w reakcjach wytwarzania zwiazków z wiaza¬ niem olefinowym, n oznacza 2 lub 3, a Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie rozdziela sie22 148 462 powstala mieszanine zwiazku o wzorze 1 i zwiazku o wzorze 2 albo mieszanine zwiazku o wzorze 3 i jego izomeru E, po czym ewentualnie przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie do¬ puszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub ester Ci—C4-al- kilowy, i/lub przeprowadza sie kwas o wzorze 1, 2 lub 3 w farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci—C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nie¬ toksyczny ester Ci—C4-alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w odpowiedni kwas lub odpowied¬ nia sól, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci—C4- -alkilowy zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w inny farmakologicznie dopuszczalny, nietoksyczny ester Ci—C4-alkilowy, i/lub przeprowadza sie farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w inna farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu /Z/-/3'S*, lS*,2S*,3R*,6S*/V4-[2V3/-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-l,-ynylo/-3-hydroksybicyW -7-ylideno]maslowego, /3/S*,lR*,2S*,3R*,6SV-2-/3'-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3- -hydroksybicyklo[4.2.0]oktanon-7 poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfeny- lofosfoniowym. 3. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu /Z/-/3,S, lS,2S,3R,6S/-4-[2V3Miydroksy-3'-cykloheksyto^ deno]maslowego, /3'S,lR,2S,3R,6S/-2-/3,-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo[4.2.0]oktanon-7 poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfenylofosfonio- wym. 4. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/-/3'S,1S,2S, 3R,6S/-4-[2-/3,-hydroksy-3,-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybicyklo[4.2.0]okt-7-ylideno] maslanu wapnia, /3S,lR,2S,3R,6S/-2-/3,-hydroksy-3/-cykloheksyloprop-r-ynylo/-3-hydroksybi- cyklo[4.2.0]oktanon-7 poddaje sie reakcji z bromkiem 3-karboksypropylotrójfenylofosfoniowym. Bi ¦ Pi HO i'OH R2 Wzór 2 HO /OH -CHhF) <2 'Wzór 3 Wzór 5 -ch2-^ -@-x Wzór6 Wzór Z148 462 H 9 HO ""H HO ^OH WzOr 9 roH R2 Wzór 8 P-^H-fCH^R, P'-CH-(CH2)nC02H Wzor 10 Wzor 10a fa HC-C-C^*' Wzor11 \iP\ UM Wzór 2U WzOr 25 HC-C-C -Ra \ R2 OR Wzór 26 Li-C-C-C-R2 i OR Wzor 27 HO, Br Wzor 16 o o Wzor 17 Wzor 18 Wzor 19 Schemat 1,cd148 462 Schemat
1. cd I Wzór 2a Schemat 1, cd HO /I l/m (coj.cdU K* To(CO)3 Wzór 20 l Schemat 1,cd Wzór 9148 462 •O. Wzor 28 Wzcir 29 WzcJr 30 Wzdr 31 Li- R R* Wzór 32 Schemat 2 © zwiazek *^R3 H3N\/R5 o wzorze _ X-3 X ^ R 28 r; m . r^r q ~^ 2 ^cof R o- Wzor 33 H3NV^R Wzor 34 R4 R6 R, Ra ^yC02H . r2 * Wzar^5 WZ°r 36 Schemat 3148 462 Wzór 21 Wzór 37 zwiqzek o wzorze 21 0 Wzor 38 zwiazek o wzorze 23 Schemat L Pracownia Poligraficzna UP RP.Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL PL
PL1986258627A 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane PL148462B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL148462B1 true PL148462B1 (en) 1989-10-31

Family

ID=24879801

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263590A PL148468B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane
PL1986258627A PL148462B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane
PL1986263591A PL263591A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane
PL1986263593A PL148469B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane
PL1986263592A PL263592A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263590A PL148468B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263591A PL263591A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane
PL1986263593A PL148469B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane
PL1986263592A PL263592A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (pl)
EP (1) EP0196617B1 (pl)
JP (1) JPS61227544A (pl)
KR (1) KR910000254B1 (pl)
AT (1) ATE43575T1 (pl)
AU (1) AU599018B2 (pl)
CA (1) CA1284654C (pl)
CS (1) CS257285B2 (pl)
DD (1) DD244132A5 (pl)
DE (1) DE3663660D1 (pl)
DK (1) DK145286A (pl)
ES (2) ES8800146A1 (pl)
FI (1) FI861324A (pl)
GR (1) GR860778B (pl)
HU (1) HU195634B (pl)
IL (1) IL78273A0 (pl)
NO (1) NO164017C (pl)
NZ (1) NZ215610A (pl)
PH (1) PH23489A (pl)
PL (5) PL148468B1 (pl)
PT (1) PT82286B (pl)
SU (2) SU1500153A3 (pl)
ZA (1) ZA862278B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL78273A0 (en) 1986-07-31
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
SU1500153A3 (ru) 1989-08-07
CS213586A2 (en) 1987-09-17
PL148469B1 (en) 1989-10-31
AU5528986A (en) 1986-10-02
PL263592A1 (en) 1987-08-24
AU599018B2 (en) 1990-07-12
HUT42426A (en) 1987-07-28
DK145286A (da) 1986-09-28
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
GR860778B (en) 1986-06-19
PL263590A1 (en) 1987-08-24
NO164017C (no) 1990-08-22
CA1284654C (en) 1991-06-04
KR860007212A (ko) 1986-10-08
ES557637A0 (es) 1988-07-16
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
DD244132A5 (de) 1987-03-25
ES8800146A1 (es) 1987-11-01
US4608388A (en) 1986-08-26
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
HU195634B (en) 1988-06-28
CS257285B2 (en) 1988-04-15
FI861324A (fi) 1986-09-28
PH23489A (en) 1989-08-16
ES553437A0 (es) 1987-11-01
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
PL148468B1 (en) 1989-10-31
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
DK145286D0 (da) 1986-03-26
PL263591A1 (en) 1987-08-24
PL263593A1 (en) 1987-08-24
PT82286B (pt) 1988-05-27
FI861324A0 (fi) 1986-03-26
JPS61227544A (ja) 1986-10-09
NO164017B (no) 1990-05-14
PT82286A (en) 1986-04-01
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
ZA862278B (en) 1987-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
US4126754A (en) 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds
US3932479A (en) Lithium 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl alanates
PL148462B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane
EP0496548A1 (en) Carbacyclin analogs
US4060540A (en) Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl alanates
CH643254A5 (fr) Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPS58198467A (ja) 新規プロスタグランデイン誘導体類
US4007210A (en) Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanates
JPS60161967A (ja) イオウ含有６‐ケトプロスタクランジン化合物
EP0255098B1 (en) Novel 8-(lower alkyl) bicyclo [4.2.0] octane derivatives with valuable therapeutic properties
CA1273956A (en) Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
CA1060889A (en) 2a,2b-dihomo-15-alkylprostaglandin analogs
US4089896A (en) 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4123456A (en) Novel 11-hydroxy-9-keto-5,6-cis-13,14-cis-prostadienoic acid derivatives
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
FR2533917A1 (fr) Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation
US4888358A (en) 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives
US4343949A (en) Novel 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols, and various 2-substituted-cyclopentenones
US4296121A (en) Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture
US3966773A (en) 2-Substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, and 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols
GB2046750A (en) 16-methoxy-16-methyl-prostaglandin e1 derivatives a process for preparing them and their use as gastroprotective agents
Wu et al. Stereochemical consequences of 6-and 8-substitution in reactions of bicyclo [4.2. 0] octan-7-ones