SE453594B - Karbacyklinanaloger - Google Patents

Description

453 594 logerna att betecknas med de trivialnamn som anges i N.A. Nelsons nomenklatursystem, J._Med. Chem. 17:911 (1974) för prostaglandiner.

Följaktligen kommer alla de nya prostacyklinderivaten att beteck- nas som beredningar av 9-deoxi-PGF1-typ och PGI2-derivaten företrä- desvis som CBA1 eller CBA2-derivat.

I de angivna formlerna betecknar en bruten linje anslutning till en ring substituenter i "alfa" (G)-konfiguration, dvs under nämnda rings plan. Tjocka heldragna linjer betecknar anslutning av substi- tuenter till en ring i "beta" 95)-konfiguration, dvs över nämnda rings plan. Användningen av våglinjer (AJ) betecknar anslutning av substituenterna i alfa- eller beta-konfiguration eller anslutning i en blandning av alfa- och beta-konfigurationer. Alternativt beteck- nar våglinjer antingen en E eller Z geometrisk isomerikonfiguration eller blandningar därav.

En hydroxigrupp i sidokedjan vid C-15 i formlerna befinner sig i S- eller R-konfiguration, vilket bestämmes av Cahn-Ingold-Prelog sek- vensregler, J. chem. sa. 41=16 (1964). se också Nature 212=3e (1966) där prostaglinernas stereokemi diskuteras, vilken diskussion kan tillämpas på de nya prostacyklin- eller karbacyklinanalogerna enligt föreliggande uppfinning. Molekyler av prostacyklin och karbacyklin har var och en åtskilliga asymmetricentra och kan därför existera i optiskt inaktiv form eller i endera av två enantiomera (optiskt ak- tiva) former, dvs dextroroterande eller levoroterande former. På det sätt de ritats motsvarar formeln för PGI2 den som endogent bil- das i däggdjursarter. Speciellt hänför sig den stereokemiska kon- figurationen vid C-8 (W), C-9 (G), C-11 (M) och C-12 Qß) till endo- gent bildade prostacykliner. Spegelbilden av ovanstående prostacyk- linformer representerar enantiomeren. Racemiska former av prosta- cyklin innehåller lika stort antal av de båda enantiomera moleky- lerna.

Av praktiska skäl hänvisas till de optiskt aktiva formerna'av pros- tacyklin och karbacyklin. En hänvisning till prostacyklin innefat- tar således den form därav, som har samma absoluta konfiguration som erhålles ur däggdjursarter.

Uttrycket “produkt av prostacyklintyp“ användes här med hänvisning till cyklopentanderivaty vilka är användbara för åtminstone ett av 453 594 de farmakologiska ändamål för vilka prostacyklin användes. De här ritade formlerna betecknar produkter av prostacyklintyp eller mel- lanprodukter använda vid framställning därav och representerar den speciella stereoisomer av produkten av prostacyklintyp, vilken har samma relativa stereokemiska konfiguration som prostacyklin erhål- let ur däggdjursvävnad eller den speciella stereoismer av mellan- produken, vilken är användbar för framställning av ovanstående ste- reoisomer av produkten av prostacyklintyp. ,_ Uttrycket "prostacyklinanaloger" eller "karbacyklinanaloger" beteck- nar den stereoisomer av en produkt av prostacyklintyp, som har sam- ma relativa stereokemiska konfiguration som prostacyklin erhållet ur däggdjursvävnad eller en blandning bestående av stereoisomeren och enantiomeren därav. Speciellt där en formel användes för att Visa en produkt av prostacyklintyp i föreliggande beskrivning, hän- för sig uttrycket "prostacyklinanalog“ eller “karbacyklinanalog" till en förening med denna formel eller en blandning av denna för- ening och enantiomeren därav.

Känd teknik Karbacyklin är nära besläktad med tidigare kända föreningar. Se exempelvis japanska Kokai 63 059 Och 63 060, vilka sammanfattas i Derwent Farmdoc CPI, nummer 48 154B/26 och 48 1558/26. Se också brittiska patentskriften 2 012 265 och tyska utläggningsskriften 2 900 352, sammanfattade i Derwent Farmdoc CPI nummer 54 825B/30.

Se vidare även brittiska patentskrifterna 2 017 699, 2 014 143 och 2 013 661.

Syntesen av karbacyklin och liknande föreningar rapporteras i den kemiska litteraturen på följande sätt: Morton, D.R. och medarbeta- re, J. Organic Chemistry, 44:2880 (1979); Shibasaki, M. och med- arbetare, Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K och medar- betare, Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C. och medarbetare, J. Chem. soc. Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A. och medarbetare, Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979) och Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979) och Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9(O)-Methano-Prostacyklin", Sammandrag nr 378 (Organic Chemistry) och P.A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I “, Samman- 455 594 fattning 236 (Organic Chemistry) båda i Abstract of Papers (Del II), Second Congress of the North American Continent, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29, augusti 1980. 7-oxo- och 7-bydroxi-CBA2-föreningar visas uppenbarligen i ameri- kanska patentskriften 4 192 891. 19-hydroxi-CBA2-föreningar visas i amerikanska patentansökan 054 811, inlämnad 5 juli 1979. Aroma- tiska estrar av CBA2-typ visas i amerikanska patentskriften 4 180 657. 11-deoxi-¿§0 eller44J1-CBA2-föreningar visas i japanska Kokai 77/24 865, publicerad den 24 februari 1979.

Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinning visar speciellt: (a) en karbacyklinmellanprodukt med formeln VI, (b) en karbacyklinanalog med formeln X där n betecknar 1 eller 2, där L1 betecknar väte eller fluor och är lika eller olika med det villkoret att en av R3 och R4 betecknar fluor endast när den andra betecknar väte eller fluor, där M1 betecknar M-OHQG-H eller OK-Hzß-OH, där M6 betecknar m-onufp-Rs eller vk-nsrs-on1o, där R betecknar väte eller metyl och där R10 betecknar en skyddande 5 grupp, som kan avlägsnas med sur hydrolys, där R7 betecknar -Cmfizm-CH3, där m betecknar 1, 2, 3, 4 eller 5, där R8 betecknar hydroxi eller väte, där R15 betecknar väte eller fluor, där R16 betecknar väte eller där R16 och R17 tillsammans beteck- nar -CH2- eller R16 och R17 tillsammans betecknar en andra valens- bindning mellan C-6a och C-9, där R17 definieras som (1) väte eller metyl, ~. (2) (C1-C4), där R18 betecknar väte, hydroxi, hydroximetyl, -OR10 eller -CH20R10. där R1o betecknar en skyddande grupp, som kan avlägsnas med sur hydrolys. ø-r Im' 'ia 453 594 Vissa nya prostacyklinanaloger i föreliggande ansökan, dvs förenin- gar med formeln X, namnges alla som CBA1 eller CBA2 föreningar på grund av substitution av metylen i stället för oxa i den hetero- cykliska ringen i prostacyklin och substitutionen. CBA2-förening- arna är sådana som uppvisar den olefiniska dubbelbindningen vid C-5,6, medan CBA1-föreningarna är sådana som är mättade vid C-5,6.

Dessa CBA-analoger där Z1 betecknar trans-CH2-CH=CH beskrives SOm "trans-2,3-didehydro-CBA"-föreningar.

Dessa nya föreningar där n betecknar 2 kännetecknas vidare som 7a- homo-CBA-föreningar beroende på cyklohexylringen som ingår i stäl- i let för den heterocykliska ringen i prostacyklin. I Vidare kallas de nya föreningarna Qß-metyl-CBA-föreningar när R17 betecknar metyl.

När R15 betecknar fluoro beskrives föreningarna som "5~fluoro-CBA“.

För föreningar där Y1 betecknar cis-CH=CH- kan föreningar där M1- delen innehåller en hydroxyl i alfa-konfiguration namnges som "15- -epi-CBA"-föreningar. För en beskrivning av hur nomenklaturen för att identifiera C-15-epimerer föreligger, se amerikanska patentskrif- ten 4 016 184, speciellt spalt 24-27.

De nya karbacyklinanalogerna här innehåller -(CH2)2- eller cis-CH= CH- som Y1~del och kan följaktligen betecknas “13,14-dihydro" eller "cis-13"-föreningar.

R7 betecknar en rak kedja -Cmflzm-CH3, där m tidigare definierats.

Föreningarna kan beskrivas som "19,20-dinor", "20-nor", "20-metyl" eller “20-etyl"-föreningar när m betecknar 1, 2, 4 eller 5.

De nya här visade CBA-analogerna gerxüssa aprostacyklinliknande farmakologiska svar. a Följaktligen är de nya CBA-analogerna med formeln X användbara som medel vid studium, förhindrande, reglering och behandling av sjuk- domar av icke önskvärda fysiologiska tillstånd hos däggdjur, spe- ciellt människa, värdefulla husdjur, sällskapsdjur, zoologiska ar- ter och laboratoriedjur (t.ex. mus, råtta, kanin och apor). 455 594 Speciellt är föreningarna användbara som antitrombotiska medel, anti-sårmedel och antiastma-medel som nedan angives. (a) Inhibition av blodplättsaggregation Dessa nya CBA-analoger är användbara när det är önskvärt att inhi- bera blodplättsaggregation, för att reducera blodplättarnas agg- ressiva egenskaper eller för att avlägsna eller förhindra bildning av trombi hos däggdjur, inklusive människa. Exempelvis är förenin- garna användbara vid behandling och förhindrande av myokardiala infarkter för att behandla och förhindra postoperativ trombos, för att underlätta öppethållande av vaskulära transplantat efter kirur- gi, för behandling av perifera vaskulära sjukdomar och för behand- ling av sådana tillstånd som aterosklerosis, arteriosklerosis och blodkoagulationsdefekter beroende på lipemi och andra kliniska till- stånd där den underliggande tiologin är förenad med lipidobalans eller hyperlipidemi. Andra in vivo applikationer innefattar geriat- riska patienter för att förhindra cerebrala ischemiska anfall och lângtidsprofylax efter myokardiala infarkter och slag. För dessa ändamål administreras föreningarna systematiskt, t.ex. intravenöst, subkutant, intramuskulärt och i form av sterila implantat med för- längd verkan. För att snabbt erhålla svar, speciellt i nödsituatio- ner, föredrages intravenös administration. Doser inom omrâdet från omkring 0,01 till omkring 10 mg per kroppsvikt och dag användes, varvid den exakta dosen beror på ålder, vikt och tillstånd hos pa- tient eller djur samt pâ administrationens frekvens och väg.

Föredragna dosformer för dessa föreningar är oral, fastän andra ic- ke parenterala vägar (t.ex. bukalt, rektalt, sublingualt) likaledes kan användas med föredragande av den parenterala vägen. Orala dos- former beredes konventionellt (tabletter, kapslar osv.) och admini- streras 2-4 gånger dagligen. Doser inom området 0,05 till 100 mg per kg kroppsvikt per dag är effektiva.

Tillsats av dessa föreningar till helblod ger vid in vitro använd- ning, såsom lagring av helblod för användning i hjärtlungmaskiner.

Ytterligare heDikfi.innehâllande dessa föreningar kan cirkuleras ge- nom organ, t.ex. hjärta och njurar, vilka avlägsnas från en givare före transplantation. De är också användbara vid framställning av blodplättsrika koncentrat för användning vid behandling av trombo- cytopeni, kemoterapi och strâlningsterapi. In vitro applikationer il 453 594 utnyttjar doser.på 0,001 - 1,0 pg per ml helblod. För behandling av perifera vaskulära sjukdomar, se amerikanska patentskriften 4 103 026. (b) Reduktion av gastrisk sekretion Dessa nya CBA-analoger, som här anges, är också användbara på dägg- djur inklusive människa och vissa användbara djur, t.ex. hundar och svin för att minska och reglera gastrisk sekretion, varigenom man kan reducera eller undvika bildning av gastrointestinala sår och på- skynda läkning av sådana sår som redan föreligger i gastrointestinal- området. För detta ändamål injiceras eller infuseras dessa förening- ar intravenöst, subkutant eller intramuskulärt med en infusionsdos inom omrâdet från omkring 0,1 pg till 20 pg per kg kroppsvikt per minut eller i en totalt daglig dos genom injektion eller infusion inom området från omkring 0,01 till omkring 10 mg per kg kroppsvikt per dag, varvid den exakta dosen beror på ålder, vikt och tillstånd hos patienten eller djuret samt på administrationens frekvens och vag.

Emellertid föredrages att dessa nya föreningar administreras oralt eller genom andra icke parenterala vägar. Oralt utnyttjad användes 1-6 dagliga administrationer i en dos av omkring 1,0 till 100 mg per kg kroppsvikt per dag. När en gång ett sår läkts, kan uppehålls- doser krävas för att förhindra att sår återuppstår och justeras ner- åt så längs patienten eller djuret förblir utan symptom. (c) Inhibition av NOSAC-framkallade skador Dessa nya CBA-analoger som visas här är också användbara för att reducera icke önskvärda gastrointestinala effekter som erhålles ge- nom systemisk administration av anti-inflammatoriska prostaglandin- syntetas-inhibitorer och är användbara för detta ändamål genom sam- tidig administration av prostaglandinderivatet och den antiinflamma- toriska prostaglandin-swnetasinhibitorn. Se Partridge och medarbe- tare, amerikanska patentskriften nr. 3 781 429, som anger att den ulcerogena effekten som erhålles med vissa icke-sterafifiala anti- -inflammatoriska medel på råtta inhiberas genom samtidig oral ad- ministration av vissa prostaglandiner. Följaktligen är dessa nya CBA-analoger användbara exempelvis för att minska icke önskvärda effekter i gastrointestinalområdet som orsakas av systemisk admi- 453 594 nistration av indometacin, fenylbutazon och acetylsalicylsyra. Des- sa är ämnen som speciellt nämnts av Partridge och medarbetare som icke stereoidala, antiinflammatoriska medel. Dessa är också kända för att vara prostaglandinsyntetas-inhibitorer.

Den anti-inflammatoriska syntetasinhibitorn, exempelvis indometacin, acetylsalicylsyra eller fenylbutazon administreras på något känt sätt för att lindra inflammatoriska tillstånd, exempelvis i någon dosre- gim på någon av de kända vägarna för systemisk administration. (d) Bronkodilation (anti-astmamedel) Dessa nya analoger som visats här är också användbara vid behand- ling av astma. Exempelvis kan dessa föreningar vara användbara som bronkodilatorer eller som inhibitorer av mediatorframkallad bronko- konstriktion, såsom SRS-A och histamin, vilka frigöres ur celler aktiverade med ett antigen-antikroppkomplex. Sålunda reglerar des- sa föreningar kramper och underlättar andningen vid tillstånd såsom bronkialbronkitis, bronchiextasis, pneumoni och emfysem. För detta ändamål administreras föreningarna med olika dosformer, t.ex. oralt i form av tabletter, kapslar eller vätskor, rektalt i form av sup- positorier, parentetalt, subkutant eller intramuskulärt med intra- venös administration som föredragen i nödsituationer; genom inhala- tion i form av aerosoler eller lösningar i sprutflaskor eller genom snusning i form av pulver. Doser inom området från omkring 0,01 till 5 mg per kg kroppsvikt användes 1-4 gånger dagligen, varvid den exakta dosen beror på patientens ålder, vikt och tillstånd samt administrationens frekvens och väg. För ovan använda användning av dessa CBA-analoger kan dessa kombineras företrädesvis med andra an- ti-astmatiska medel, såsom sympatomimetika (isoproterenol, fenyl- efrin,'efedrin osv.); xantin-derivat (teofyllin och aminofyllin) och kortikosteroider (ACTH och prednisolon).

Dessa föreningar administreras effektivt till mänskliga astmapa- tienter genom oral inhalation eller genom aerosolinhalationT'För administration genom oral inhalationsväg med konventionella sprut- flaskor eller genom syre-aerosolisering är det lämpligt att till- handahålla föreliggande aktiva ingrediens i utspâdd lösning, före- trädesvis i koncentrationer från omkring en del av läkemedlet till omkring 100 till 200 viktdelar total lösning. Helt konventionella tillsatser kan utnyttjas för att stabilisera dessa lösningar eller 453 594 för att tillhandahålla isotoniska medel, exempelvis natriumklorid, natriumcitrat, citronsyra, natriumvätesulfit och liknande kan ut- nyttjas. För administration som en självdriven enhetsdos för admi- nistration av den aktiva ingrediensen i aerosolform.lämplig för in- halationsterapi kan kompositionen bestå av den aktiva ingrediensen suspenderad i ett inert drivmedel (såsom en blandning av diklordi- fluormetan och diklortetrafluoretan) tillsammans med ett medlös- ningsmedel såsom etanol, smakämnen och stabilisatorer, Lämpliga organ för att erhålla_aerosolinhalationsterapi beskrivas i ameri- kanska patentet 3 868 691.

När X betecknar -COOR1 kan de nya CBA-analogerna användas för de ändamål som beskrives ovan i form av en fri syra, i esterform eller i form av ett farmakologiskt acceptabelt salt. När esterformen an- vändes är estern någon av de som faller inom ramen för definitionen av R . Det föredrages emellertid att estern är alkyl med 1-12 kolato- 1 mer. Bland alkylestrarna föredrages speciellt metyl och etylestrar- na beroende på optimal absorption av föreningen i kroppen eller ex- perimentdjursystemet och rakkedjig oktyl, nonyl, dekyl, undekyl och dodekyl föredrages speciellt för utsträckt verkan.

Farmakologiskt acceptabla salter av de nya prostaglandinanalogerna enligt föreliggande uppfinning för ovan beskrivna ändamål är såda- na med farmakologiskt acceptabla metallkatjoner, ammoniak, aminkat- joner eller kvaternära ammoniumkatjoner.

Speciellt föredragna metallkatjoner är sådana som härledes ur alka- limetallerna, t.ex. litium, natrium och kalium och ur de alkaliska jordartsmetallerna, t.ex. magnesium och kalcium, fastän katjon- former av andra metaller, t.ex. aluminium, zink och järn också faller inom ramen för uppfinningen.

Farmakologiskt acceptabla aminkatjoner är sådana som härledes ur primära, sekundära och tertiära aminer. Exempel på lämpligaflaminer är metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-metylhexylamin, dekylamin, dodekylamin, allyl- amin, krotylamin, cyklopentylamin, dicyklohexylamin, bensylamin, dibensylamin,vš-fenyletylamin, ßäfenyletylamin, etylendiamin, di- etylentriamin, adamantylamin och liknande alifatiska, cykloalifa- tiska, aralifatiska aminer innehållande upp till omkring 18 kol- 453 594 10 atomer liksom heterocykliska aminer, t.ex. piperidin, morfolin, pyr- rolidin, piperazin och lägre alkylderivat därav, t.ex. 1-metylpi- peridin, 4-etylmorfolin, 1-isopropylpyrrolidin, 2-metylpyrrolidin, 1,4-dimetylpiperazin, 2-metylpiperidin och liknande liksom aminer innehållande vattenlösliga hydrofila grupper, t.ex. mono-, di- och trietanolamin, etyldietanolamin, N-butyletanolamin, 2-amino-1-buta- nol, 2-amino-2-etyl-1,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-1-propanol, tris-(hydroximetyl)-aminometan, N-fenyletanolamin, N-(p-tert.amyl- fenyl)-dietanolamin, galaktamin, N-metylglykamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin, prokain och liknande. Ytterligare användbara aminosalter av basiska aminosalter, t.ex. lysin och ar- ginin.

Exempel på lämpliga farmakologiskt acceptabla kvaternära ammonium- katjoner är tetrametylammonium, tetraetylammonium, bensyltrimetyl- ammonium, fenyltrietylammonium och liknande.

Alldeles speciellt föredrages för biologisk aktivitet CBA2 analo- ger med formeln X som uppvisar samma C-5 isomera konfiguration som CBA2 själv.

Speciellt föredragna är sådana föreningar vilka tillfredsställer tvâ eller flera av ovan angivna föredragna egenskaper. Vidare är ovan- stående föredragna utföringsformer uttryckligen avsedda att beskri- va de föredragna föreningarna inom ramen för den allmänna formeln för de nya CBA-analogerna, som visas i föreliggande ansökan.

De skyddande grupperna inom ramen för R1o är varje grupp som kan ut- byta en hydroxiväteatom eller som varken attackeras eller är reak- tiv för de reaktioner som användes vid omvandlingen enligt förelig- gande uppfinning och vilka därefter kan utbytas mot väte genom sur hydrolys vid framställningen av föreningar av prostaglandintyp. Åtskilliga sådana skyddande grupper är i och för sig kända, t.ex. tetrahydropyranyl och substituerad tetrahydropyranyl. Se exempelvis E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferen- ses on Chemical Research, XII Organic Synthesis, sid. 51-79 (1969).

Sådana blockerande grupper vilka visat sig användbara innefattar: (a) tetrahydropyranyl (b) tetrahydrofuranyl (c) en grupp med formeln -C(0R11)(R12)-CH(R13)(R14), där R beteck- 11 453 594 11 nar alkyl med 1-18 kolatomer, cykloalkyl med 3-10 kolatomer, aral- kyl med 7-12 kolatomer, fenyl eller fenyl substituerad med 1-3 al- kyl med 1-4 kolatomer, där R12 och R13 betecknar alkyl med 1-4 kol- atomer, fenyl, fenyl substituerad med 1, 2 eller 3 alkyl med 1-4 kolatomer eller där R12 och R13 tillsammans betecknar -(CH2)a- el- ler där R12 och R13 tillsammans betecknar -(CH2)b-O-(CH2)c-, där a betecknar 3, 4 eller 5 och där b betecknar 1, 2 eller 3 och där c betecknar 1, 2 eller 3 och där b plus c är 2, 3 eller 4 och där R12 och R13 kan vara lika eller olika och där R14 betecknar väte eller fenyl . och (d) silylgrupper enligt R28 definierad nedan.

När den skyddande gruppen R1O är tetrahydropyranyl, erhålles tetra- hydropyranyleterderivatet av varje hydroxigrupp i mellanprodukter av CBA-typ genom reaktion med den hydroxi-innehållande föreningen med 2,3-dihydropyran i ett inert lösningsmedel, t.ex. diklorometan i närvaro av ett syrakondenserande medel, såsom p-toluensulfonsyra eller pyridinhydroklorid. Dihydropyran användes i stort stökiomet- riskt överskott, företrädesvis 4 - 100 gånger den stökiometriska mängden. Reaktionen är vanligen fullständig på mindre än 1 timme vid 2o-so°c.

När den skyddande gruppen är tetrahydrofuranyl, användes 2,3-dihyd- rofuran på det sätt som beskrives i föregående paragraf i stället för 2,3-dihydropyran.

När den skyddande gruppen har formeln -C(OR11)(R12)-CH(R13)(R14), där R11, R12, R13 och R14 tidigare definierats, utnyttjas en vinyl- eter eller en omättad cyklisk eller heterocyklisk förening, t.ex. 1-cyklohexen-1-yl-metyleter eller 5,6-dihydro-4-metoxi-2H-pyran.

Se exempelvis Reese och medarbetare, J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Reaktionsvillkoren för sådana vinyletrar och omät- tade föreningar är liknande den för dihydropyran ovan. “- _ ” R28 är en skyddande silylgrupp med formeln -Si(G1)3. I vissa fall är sådana silyleringar allmänna, genom det att de silylerar alla hydroxigrupperna i molekylen, medan i andra fall de är selektiva genom att en eller flera hydroxigrupper silyleras, åtminstone för- blir en annan hydroxigrupp opåverkad. För några av dessa silyle- 453 594 12 ringsförfaranden innefattar silylgrupper inom ramen för -Si(G1)3 trimetylsilyl, dimetylfenylsilyl, trifenylsilyl, t-butyldimetylsi- lyl eller metylfenylbensylsilyl. Med avseende på G1 är exempel på alkyl, metyl, etyl, propyl, isofbutyl, butyl, sekundâlr butyl, bu- tyl, pentyl och liknande. Exempel på aralkyl är bensyl, fenetyl, flffenyletyl, 3-fenylpropyl, dbnaftylmetyl och 2-(flFnaftyl)etyl.

Exempel på fenyl substituerad med halogen eller alkyl är p-kloro- fenyl, m-fluoro-fenyl, o-tolyl, 2,4-diklorofenyl, p-tert.butylfe- nyl, 4-kloro-2-metylfenyl och 2,4-dikloro-3-metylfenyl.

Dessa silylgrupper är kända. Se exempelvis Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1968).

När silylerade produkter enligt reaktionsschemata nedan utsättes för kromatografisk rening, är användningen av silylgrupper känd för att vara instabil vid kromatografi (t.ex. trimetylsilyl) och skall undvikas. Vidare, när silylgrupperna införes selektivt utnyttjas silyleringsmedel, vilka är tillgängliga och kända för att åstad- komma selektiv silylering. Exempelvis utnyttjas t-butyldimetylsilyl- grupper när selektiv introduktion kräves. Vidare, när silylgrupper skall selektivt hydrolyseras i närvaro av skyddande grupper i enlig- het med R10 eller acylskyddande grupper, kan användningen av silyl- grupper, vilka är lätt tillgängliga och kända för att vara lätt hydrolyserbara med tetra-n-butylammoniumfluorid utnyttjas. En spe- ciellt användbar silylgrupp för detta ändamål är t-butyldimetylsi- lyl, medan andra silylgrupper (t.ex. trimetylsilyl) icke användes, när selektivt införande och hydrolys kräves.

De skyddande grupperna såsom de definieras med R10 kan för övrigt avlägsnas genom milt sur hydrolys. Exempelvis genom reaktion med (1) klorväte i metanol, (2) en blandning av ättiksyra, vatten och tetrahydrofuran eller (3) en vattenlösning av citronsyra eller en vattenlösning av fosforsyra i tetrahydrofuran vid temperaturer un- der SSOC, varvid hydrolys av den blockerande gruppen erhålles.

R31 är en hydroxi-väteskyddande grupp som angivits ovan. Som sådan kan R31 utgöras av en acylskyddande grupp enligt R9, en sur hydro- lyserande skyddande grupp enligt R10, en silylskyddande grupp en- ligt R28. 453 594 13 Acylskyddande grupper enligt R9 innefattar: (a) bensoyl (b) bensoyl substituerad med 1-5 alkyl med 1-4 kolatomer eller fe- nylalkyl med 7-12 kolatomer eller nitro, varvid högst tvâ substi- tuenter har annan betydelse än alkyl och det totala antalet kolato- mer i substituenterna icke överskrider 10 och att substituenterna är lika eller olika, (c) bensoyl substituerad med alkoxikarbonyl med 2-5 kolatomer (d) naftoyl (e) naftoyl substituerad med 1-9 alkyl med 1-4 kolatomer, fenylal- kyl med 7-12 kolatomer, nitro, varvid högst tvâ substituenter på endera av de annelerade aromatiska ringarna har annan betydelse än alkyl och det totala antalet kolatomer i substituenterna på endera av de annelerade aromatiska ringarna icke överskrider 10 kolatomer och där de olika substituenterna är lika eller olika eller (f) alkanoyl med 2-12 kolatomer.

Vid framställning av dessa acylderivat av en hydroxiinnehâllande förening användes allmänt kända förfaranden. Sålunda får en aroma- tisk syra med formeln RQOH, där R9 tidigare definierats (t.ex. ben- soesyra), reagera med den hydroxiinnehållande föreningen i närvaro av ett deñydrerande medel, t.ex. p-toluensulfonylklorid eller di- cyklohexylkarbodiimid eller alternativt en anhydrid av den aroma- tiska syran med formeln (R9)OH, t.ex. bensoesyraanhydrid.

Företrädesvis sker emellertid förfarandet som beskrivs i föregående stycke med en lämplig acylhalogenid, t.ex. R9Hal, där Hal beteck- nar kloro, bromo eller jodo. Exempelvis bensoylklorid får reagera med den hydrcxylinnehållande föreningen i närvaro av ett klorväte- upptagande medel, t.ex. en tertiär amin som pyridin, trietylamin eller liknande. Reaktionen genomföres under olika villkor, med an- vändning av allmänt kända förfaranden. Allmänt milda villkor ut- nyttjas: 0-60°C, reaktanterna sättes i kontakt i ett flytande medium (t.ex. överskott på pyridin eller ett inert lösningsmedel såsom bensen, toluen eller kloroform). Det acylerande medlet användes antingen i stökiometrisk mängd eller i ett huvudsakligen stökiometriskt över- skott. 453 594 14 Som exempel på R9 är följande föreningar tillgängliga som syror (RQOH), (R9)2O eller acylklorider (R9Cl): bensoyl, substituerad bensoyl, t.ex. (2-, 3- eller 4-)metylbensoyl, (2-, 3- eller 4-)@tyl~ bensoyl, (2-, 3- eller 4-)isopropylbensoyl, (2-, 3- eller 4-)tert.- butylbensoyl, 2,4-dimetylbensoyl, 3,5-dimetylbensoyl, 2-isopropyl- toluyl, 2,4,6-trimetylbensoyl, pentametylbensoyl, feny1(2-, 3- el- ler 4-)toluyl, (2-, 3- eller 4-)fenetylbensoyl, (2-, 3- eller 4-)- nitrobensoyl, (2,4-, 2,5- eller 2,3}dinitrobensoyl, 2,3-dimetyl-2- -nitrobensoyl, 4,5-dimetyl-2-nitrobensoyl, 2-nitro-6-fenyletylben- soyl, 3-nitro-2-fenetylbensoyl, 2-nitro-6-fenetylbensoyl, 3-nitr0- -2-fenetylbensoyl, mono-förestrad ftaloyl, isoftaloyl eller teref- taloyl, 1- eller 2-naftoyl, substituerad naftoyl, t.ex. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-lmetyl-1-mmüryl, (2- eller 4-)etyl-1-naftoyl, 2-iso- propyl-1-naftoyl, 4,5-dimetyl-1-naftoyl, 6-isopropyl-4-metyl-1-naf- toyl, 8-bensyl-1-naftoyl, (3-, 4-, 5- eller 8-)nitro-1-naftoyl, 4,5-dinitro-1-naftoyl, (3-, 4-, 6-, 7- eller 8-)metyl-1-naftoyl, 4-etyl-2-naftoyl och (5- eller 8-)nitro-2-naftoyl och acetyl.

Därvid kan användas för detta ändamål bensoylklorid, 4-nitrobensoyl- klorid, 3,5-dinitrobensoylklorid eller liknande, t.ex. R9Cl-förenin- gar motsvarande ovanstående R9-grupper. Om acylkloriden icke är tillgänglig, kan den framställas ur motsvarande syra och fosforpenta- klorid pâ_ett känt sätt. Det föredrages att RQOH, (R9)20 eller R9Cl- reaktanten icke innehåller stora hindrande substituenter, t.ex. ter- tiär butyl på båda ringkolatomerna nära karbonylangreppspunkten.

Den acylskyddande gruppen, enligt R9, avlägsnas genom deacylering.

Alkalimetallkarbonater eller hydroxider utnyttjas effektivt vid om- givningens temperatur för detta ändamâl. Exempelvis utnyttjas kali- umkarbonat eller hydroxid i en vattenhaltig metanol vid 25°C med fördel.

R34 definieras som varje arylmetylgrupp, vilken kan ersätta hydroxi- vätet i mellanprodukten vid framställningen av olika CBA-anäloger, vilka därefter ersätter väte i förfarandet för framställning av res- pektive prostacyklonanalog, stabilt med avseende på olika reaktio- ner för vilka den R34 innehållande föreningen utsättes och införes och därefter avlägsnas genom hydrogenolys under förhållanden, vilka ger i huvudsak kvantitativt utbyte av de önskade produkterna. 453 594 15 Exempel pâ arylmety1-hydroxiväte-utbytande grupper är (a) bensyl (b) bensyl substitiuerad med 1-5 alkyl med 1-4 kolatomer, kloro, bromo, jodo, fluoro, nitro, fenylalkyl med 7-12 kolatomer, varvid de olika substituenterna är lika eller olika (c)_benshydryl . (d) benshydryl substituerad med 1-10 alkyl med 1-4 kolatomer, kloro, bromo, jodo, fluoro, nitro, fenylakkyl med 7-12 kolatomer med det ytterligare villkoret att olika substituenter är lika el- ler olika på varje aromatisk ring (e) trityl (f) trityl substituerad med 1-15 alkyl med 1-4 kolatomer, kloro, bromo, jodo, fluoro, nitro, fenylalkyl med 7-12 kolatomer och där de olika substituenterna är lika eller olika på varje aro- matisk ring.

Införandet av sådana eterbindningar i den hydroxi-innehållande för- eningen, speciellt bensyl eller substituerad bensyleter sker på i och för sig känt sätt, exempelvis genom reaktion mellan hydroxiin- nehållande föreningar med bensyl eller substituerad bensylhalogenid (klorid, bromid eller jodid) motsvarande den önskade etern. Denna reaktion sker i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel (t.ex. silveroxid). Blandningen omröres och upphettas till 50-80°C. Reak- tionstider på 4-20 timmar är vanligen lämpliga.

I reaktionsschemata nedan beskrives förfaranden där de nya mellan- produkterna och slutprodukterna enligt föreliggande beskrivning fram- ställes genom det nya förfarandet. Med avseende på dessa schemata har 9' n' L1' M1' M6' Rv' Re' R1o' R1s' Rw' E17' R1s' Rze' X1°°h Y definierats ovan. R38 ar -OR32, vate eller -CHZOR31, dar R32 ti- digare definierats. R27 är R7 med undantag av att -(CH2)2-CH(OH)-CH3 utgöres av (CH2)2-CH(OR10)-CH3. R37 är samma som R17 men ej väte.

Ac betecknar acetyl. Z2 har samma betydelse som Z men betecknar 1 icke -(Ph)-(CH2)g-. Z3 är samma som Z1 men betecknar icke trans- -cH2-cH=cH-.

Med avseende på reaktionsschema A visas ett förfarande där den kän- da bicykliska laktonen med formeln XXI omvandlas till karbacyklin~ 455 594 16 -mellanprodukten med formeln XXV användbar vid framställning av CBA-föreningar med formeln X, där R17 betecknar alkyl eller R16 och R17 tillsammans betecknar metano eller en andra valensbindning mellan C-6a och C-9. Med avseende på Reaktionsschema A omvandlas föreningen med formeln XXI till föreningen med formeln XXII genom behandling med anjonen av dimetylmetylfosfonat. Förfarandet för en sådan reaktion är tidigare känd. Se Dauben och medarbetare, JACS, 97:4973 (1975), som beskriver en reaktion av denna typ.

Laktolen med formeln XXII omvandlas till diketonen med formeln XXIII genom i och för sig kända oxidationsmetoder. Se Collins reagens el- ler Jones reagens, vilka kan utnyttjas för denna oxidativa omvandling Diketonen med formeln XXIII cykliseras till föreningen med formeln XXIV genom en intermolekylär Horner-Emmons-reaktion. Den kemiska metodologin för analoga omvandlingar är i och för sig känd. Se Piers och medarbetare, Tetrahedron Letters, 3279 (1979) och Clark och med- arbetare, Synthetic Communications 5:1 (1975).

Föreningen med formeln XXIV omvandlas till den nya föreningen med formeln XXV, där R16 betecknar väte och där R37 betecknar alkyl ge- nom behandling med litiumdialkylkuprat. Litiumdialkylkuprat fram- ställes på konventionellt sätt, t.ex. genom en reaktion mellan vat- tenfri kopparjodid i dietyleter med en alkyllitium-förening i dietyl- eter och därefter får föreningen med formeln XXIV reagera, t.ex. i dietyleter.

Föreningen med formeln XXIV omvandlas till den nya föreningen med formeln XXV, där R16 och R37 tillsammans betecknar metylen (-CH2-) med en av två metoder. Med den första metoden framställes föreningen med formeln XXV genom behandling av föreningen med formeln XXIV med en anjon av trimetyloxosulfoniumjodid. Se Corey och medarbetare, JACS 87:1353 (1965). Med detta förfarande skapas anjonen enklast ge- nom behandling av trimetyloxisulfoniumjodid i natriumhydrïd.

Med den andra metoden omvandlas föreningen med formeln XXIV till föreningen med formeln XXV, där R16 och R37 tillsammans betecknar metylen genom att först omvandla föreningen med formeln XXIV till motsvarande hydroximetylförening med formeln XXVI genom fotokemisk addition av metanol (se Bundy, Tetr. Lett. 1957, 1975), varefter den 453 594 17 resulterande hydroximetylföreningen behandlas med ett överskott (t.ex. två ekvivalenter) p-toluensulfonylklorid i en tertiär amin- bas, varvid erhålles motsvarande tosylat med formeln XXVII och slutligen behandlas det erhållna tosylatet med formeln XXVII med en bas (t.ex. kalium-t-butoxid), varvid erhålles cyklopropylföreningen med formeln XXV.

Med avseende på reaktionsschema B anges ett förfarande där en för- ening med formeln XXXI framställes i enlighet med de förfaranden enligt Reaktionsschema A och omvandlas till nya CBA2-analoger med formeln XXXVI.

Föreningen med formeln XXXI omvandlas till föreningen med formeln XXXVI på i och för sig känt sätt för framställning av karbacyklin.

Se exempelvis ovan nämnda brittiska patentskrifter. Alternativt får föreningen med formeln XXXI reagera med föreningen med formeln XXXII och därvid efter hand omvandlas till föreningarna med formlerna XXXIII, XXXIV och XXXV.

Reaktionen mellan föreningen med formeln XXXI utnyttjar föreningen med formeln XXXII på i och för sig känt sätt. Se exempelvis Muersch, J., Organic Chemistry, 36:1149 (1971) och Mulzer och medarbetare, Tetrahedron Letters, 2949 (1978). Reaktanterna med formeln XXXII är kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt. Se exem- pel 4 som beskriver ett sådant förfarande för framställning av för- eningen med formeln XXXII. I Föreningen med formeln XXXIII omvandlas sedan till föreningen med formeln XXXIV genom dekarboxylativ dehydrering. Förfaranden för den- na reaktion är tidigare kända. Se Bsdurrnser' och medarbetare, Helv.

Chim. Acta, 58:1450 (1975), Hara och medarbetare, Tetrahedron Letters, 1545 (1975), och Mulzer och medarbetare, Tetrahedron Letters, 2953 (1978) och 1909 (1979).

Slutligen framställes föreningar med formeln XXXV ur föreningar med formeln XXXIV genom selektiv desilylering. Sådana förfaranden är kända och utnyttjar lämpligen tetra-n-butylammonium-fluorid och tetrahydrofuran. Se Corey och medarbetare, JACS 94:6190 (1972).

Föreningen med formeln XXXV omvandlas till olika syror, estrar, ami- der och aminer med formeln XXXVI på i och för sig känt sätt. Speci- ellt användbart är i detta avseende ett förfarande som beskrives i 453 594 18 ovannämnda brittiska patentskrift som beskriver framställning av karbacyklinanaloger.

Vid framställningen av föreningar med formeln XXXVI ur föreningar med formeln XXXV genomföras exempelvis oxidation av motsvarande karboxylsyra följt av hydrolys av varje skyddande grupp i C-11 eller C-15 ställning i molekylen. Sådana karboxylsyror förestras sedan på konventionellt sätt eller amidiseras genom konventionellt sätt. Så- dana amider kan exempelvis sedan reduceras till motsvarande aminer (X1 betecknar -CH2NL2L3)genom reduktion med litiumaluminiumhydrid.

Se amerikanska patentskriften 4 073 808. Vid framställningen av pri- mära alkoholer enligt formeln XXXVI ur föreningar med formeln XXXV inträffar hydrolys av varje skyddande grupp vid C-11 eller C-15 di- rekt. Hydrolysen utföres på ovan beskrivet sätt, t.ex. genom milt sura villkor vid förhöjda temperaturer.

Reaktionsschema E illustrerar en metod, varigenom den kända förenin- gen med formeln LXI överföres till den intermediära föreningen med formeln LXIII användbar vid framställningen av de nya CBA2-analogerna.

Förfaringsstegen vid omvandlingen av föreningen med formeln LXI till föreningen med formeln LXIII är analoga med de, som beskrivits för omvandlingarna i Realctionsschana A, B, D för föreningen med formeln XXI till föreningarna med formlerna XXXVI och LX (dvs motsvarande om- vandlingen av föreningen med formeln LXI till föreningen med formeln LXII svarar omvandlingen i Reaktionsschema A av föreningen med for- meln XXI till föreningen med formeln XXV och mot omvandlingen av för- eningen med formeln LXII till föreningen med formeln LXIII svarar omvandlingen i Reaktionsschema D av föreningen med formeln LI till föreningen med formeln LX). Skyddsgrupperna R31 och R38 kan alltef- ter lämplighetsskäl vara samma eller olika även om sådana skydds- grupper företrädesvis är olika, varigenom hydrolysen av en skydds- grupp enligt R31 utföres i närvaro av en skyddsgrupp enligt R _ 38' Reaktionsschema F belyser en metod, varigenom föreningen med for- meln LXXI framställd enligt Reaktionsschema E omvandlas till karba- cyklinanalogen med formeln LXXII enligt föreliggande uppfinning.

Vad beträffar reaktionsschema F omvandlas föreningen med formeln LXXI till föreningen med formeln LXXII genom selektiv hydrolys av skyddsgruppen enligt R31. Därefter omvandlas föreningen med formeln LXXII till föreningen med formeln LXXIII på i och för sig känt sätt, 453 594 19 t.ex. genom oxidation av den primära alkoholen med formeln LXXII till motsvarande aldehyd, Wittig-oxylacylering av aldehyden och reduktion av den resulterande ketonen till den sekundära eller ter- tiära alkoholen svarande mot M1. Som exempel på olika omvandlingar tillämpade i Reaktionsschema F hänvisas till Reaktionsschema A (del VI) i US patentskriften 4 107 427.

Reaktionsschema G belyser ett förfarande, varigenom den nya mellan- produkten med formeln LXXXI framställd enligt Reaktionsschema A omvandlas till isomererna med formeln LXXXVIII och LXXXIX av de nya C-6a- och/eller C-9-substituerade CBA2-analogerna.

Under hänvisning till Reaktionsschema G framställes föreningen med formeln LXXXIII ur ketonen med formeln LXXXI genom en Wittig-6»karb- oxialkylering med användning av en trifenylfosfoniumförening med formeln LXXXII. Wittig-reaktionen företas under konventionella reak- tionsbetingelser för framställning av ämnen av prostaglandintyp.

Föreningen med formeln LXXXIII underkastas därefter eventuellt hyd- rolys för erhållande av karboxylsyraprodukterna med formeln X eller användes för de fortsatta omvandlingarna i Reaktionsschema G i es- terform.

Den sålunda framställda föreningen med formeln LXXXIII separeras därefter företrädesvis direkt i C-5-isomerer med formlerna LXXXVIII och LXXXIX (t.ex. genom kromatografi åtföljd-av hydrolys av eventu- ella skyddsgrupper i lägena C-11 eller C-15 i molekylen) eller om- vandlas alternativt till estern med formeln LXXXIV genom konventio- nell förestringsteknik, t.ex. behandling med diazometan i eter el- ler behandling med metyljodid. Estern med formeln LXXXIV reduceras därefter till motsvarande primära alkohol genom reduktion med ett lämpligt reduktionsmedel, t.ex. litium-aluminiumhydrid på i och för sig känt sätt för framställning av primära alkoholer av prostaglan- dintyp ur,motsvarande prostaglandinestrar. ._ Föreningen med formeln LXXXV representerar en speciellt lämplig mel- lanprodukt för enkel separering av C-5-diastereomererna. Sålunda kan föreningen med formeln LXXXV separeras på konventionellt sätt, när det gäller separering av diastereomera blandningar, t.ex. kolonnkro- matografi, varigenom föreningarna med formeln LXXXVI och LXXXVII erhålles i isomert ren form. Dessa primära alkoholer omvandlas där- 453 594 zo efter pâ konventionell väg till produkter med formeln LXXXVIII och LXXXIX på ovan beskrivet sätt. Härvid hänvisas till omvandlingarna av föreningen med formeln XXXV till föreningen med formeln XXXVI i Reaktionsschema B.

Reaktionsschema H belyser ett förfarande, varigenom S-fluoro-CBA2- föreningarna med formeln XCVII framställes ur kända CBA2-mellanpro- dukter med formeln XCIII av känt slag. Se t.ex. brittiska utlägg- ningsskriften 2 014 143 särskilt när det gäller diskussionen beträf- fande steget (b) i Reaktionsschema A. Denna sulfoximin med formeln XCI omvandlas till den fluorerade sulfoximinen med formeln XCII ge- nom att först ta fram en anjon av föreningen med formeln XCII, t.ex. genom behandling med n-butyllitium i hexan, och behandla den resul- terande anjonen med en fluorförening. Särskilt föredragen fluorför- ening är perklorylfluorid (FCIO3).

Den sålunda framställda föreningen med formeln XCII och ovan beskriv- na kända förening med formeln XCIII användes därefter vid framställ- ningen av föreningen med formeln XCIV på känt sätt. Härvid hänvisas ånyo till steg (b) i Reaktionsschema A i den brittiska utläggnings- skriften 2 014 143.

Den sålunda framställda föreningen med formeln XCIV omvandlas där- efter till den primära alkoholen med formeln XCV genom hydrolys under milda sura betingelser (t.ex. blandningar av ättiksyra, vatten och tetrahydrofuran) på känt sätt. Därefter oxideras den primära alko- holen med formeln XCV till motsvarande karboxylsyra med formeln XCVI med användning av konventionell teknik. Exempelvis fås genom behand- ling med syre och en vattensuspension av platinaoxid hydrerad vid rumstemperatur och -tryck karboxylsyra med formeln LXXVI.

Därefter omvandlas föreningen med formeln XCVI till olika produkter med formeln XCVII genom derivatisering eller omvandling av karboxyl- gruppen i föreningen med formeln XCVI.

C-5-isomererna av föreningarna med formeln XCIV-XCVII separeras lämp- ligen under något steg i processen i Reaktionsschema H men separeras lämpligen och företrädesvis ur den diastereomera blandningen med formeln XCIV. Konventionell teknik, t.ex. kolonnkromatografi, ut- nyttjas vid separationen.

Reaktionsschema I beskriver en valfri metod, varigenom den kända föreningen med formeln CI omvandlas till produkterna med formel 453 594 21 CIII. Enligt Reaktionsschema I framställes föreningen med formeln XCII ur föreningen med formeln XCI enligt förfarandet beskrivet i Reêktionsschema H för framställning av föreningen med formeln XCVII ur föreningen med formeln XCIII. Denna CBA2-mellanprodukt med for- meln CII omvandlas därefter till föreningen med formeln CIII enligt metoden beskriven i Reaktionsschema F för omvandling av föreningen med formeln LXXI till föreningen med formeln LXXIII.

Föreningarna enligt uppfinningen framställda enligt förfarandena enligt uppfinningen föreliggande i form av fria syror omvandlas till farmakologiskt godtagbara salter genom neutralisering med lämpliga mängder av motsvarande oorganiska eller organiska baser, som exem- pel på vilka må nämnas ovan angivna katjoner och aminer. Dessa om- vandlingar utföres enligt flera olika kända metoder generellt använd- bara för framställning av oorganiska salter, dvs metall- eller am- moniumsalter. Valet av metod beror till en del på löslighetsegen- skaperna hos de salt, som skall framställas. I fallet med oorganis- ka salter är det vanligen lämpligt att lösa en syra enligt uppfin- ningen i vatten innehållande en stökiometrisk mängd av en hydroxid, ett karbonat eller bikarbonat svarande mot det önskade, oorganiska saltet. Genom att exempelvis använda natriumhydroxid, natriumkarbo- nat eller natriumbikarbonat får man en lösning av natriumsaltet.

Genom indunstning av vattnet eller tillsats av ett med vatten bland- bart lösningsmedel med måttlig polaritet, t.ex. en lägre alkanol eller en lägre alkanon, erhålles det fasta oorganiska saltet om det är den formen man önskar.

För att framställa ett aminsalt löses en syra enligt uppfinningen i ett lämpligt lösningsmedel med måttlig eller låg polaritet. Exempel på de förra utgör etanol, aceton och etylacetat. Exempel på de sena- re utgör dietyleter och bensen. Åtminstone en stökiometrisk mängd av aminen svarande mot den önskade katjonen tillsättes därefter lös- ningen. Öm det resulterande saltet ej utfälles erhålles det vanli- gen i fast form genom indunstning. Om aminen är relativt flyktig, kan eventuellt överskott lätt avlägsnas genom indunstning. Företrä- desvis användes stökiometriska mängder av de mindre flyktiga ami- nerna.

Salter, i vilka katjonen är kvaternär ammonium, erhålles genom att blanda en syra enligt uppfinningen med en stökiometrisk mängd av 453 594 22 motsvarande kvaternära ammoniumhydroxid i vattenlösning följt av indunstning av vattnet.

Beskrivning av föredragna utföringsformer Uppfinningen beskrives närmare nedan under hänvisning till följan- de exempel: Exemgel 1 3-oxo-7K-tetrahydropyran-2-yloxi-QÛÅY3'$)-3'-tetrahydropyran-2-yloxi- -trans-1'-oktenyl]-bicyklolä,3,Q]-okt-1:en (Formel XXIV: R18 är tetrahydropyranyloxi; Y1 Ü-tetrahydropyranyloxi:/5-H, L1 är'K-H: ßrH, R27 är n-butyl och n är siffran 1) är trans-CH=CH-, M6 är Se Reaktionsschema A.

A. Till en omrörd lösning av 19 ml (170 mmol) dimetyl-metylfosfonat och 600 ml torr tetrahydrofuran sattes vid -78°C i argonatmosfär droppvis under 5 min. 110 ml (172 mmol) 1,56 M n-butyllitium i hexan.

Den resulterande lösningen omrördes under 30 min. vid -78°C, behand- lades med 25,4 g 3W,5fi-dihydroxi-¿ß-(3Ä-hydroxi-trans-1-oktenyl)-1dr -cyklopentanättiksyra, lakton, bis(tetrahydropyranyl)eter i 100 ml torr tetrahydrofuran droppvis under 1 timme och omrördes under 1 tim- me vid -78°C och 4 timmar vid rumstemperatur. Reaktionen avbröts sedan genom tillsats av 10 ml isättika och reaktionsblandningen späd- des med 700 ml koksaltlösning och extraherades med dietyleter (3 x 700 ml). De kombinerade eterskikten tvättades med 200 ml bikarbonat och 500 ml koksaltlösning och torkades över vattenfritt natriumsul- fat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 37 g av föreningen med formeln XXII som en oljig, vit fast substans: 3-di- metylfosfonometyl-3-hydroxi-2-oxa-7K-tetrahydropyran-2-yloxi-qßlï3'S)- -3'-tetrahydropyran-2-y1oxi-trans-1'-oktenyl]-bicyklo¿3,3,Q]-oktan.

Efter omkristallisation av råprodukten ur hexan och eter erhölls 22,1 g renad produkt med formeln XXII. Tunnskiktskromatografi på silikagelfvisade ett Rf-värde i etylacetat av 0,22. Smältpunkten låg vid s9-93°c. NmR-absorptioner iakttogs vid 3,72 (aubblett, J = 11 Hz) och 3,83 (aubblett, J = 11 rmá _ karakteristiska :xx-absorp- tioner förekom vid 3340, 1250, 1185, 1130, 1075 och 1030 cm_1.

B. Till en lösning av 10,0 g av produkten erhâllen under A i 75 ml aceton omrörd i kväveatmosfär vid -10°C sattes under 30 min. 9,0 ml 453 594 23 Jones reagens. Den resulterande suspensionen omrördes under 30 min. vid -10°C och försattes därefter med 4 ml 2-propanol. Lösningsmedlen avdekanterades ur den gröna återstoden och större delen aceton av- lägsnades vid reducerat tryck. Acetonkoncentratet togs därefter upp i etylacetat och tvättades med mättad vattenlösning av natriumbikar- bonat och därefter med koksaltlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Koncentrering vid reducerat tryck gav 8,2 g av pro- dukten med formeln XXIII: 2-dekarboxi-6-desbutyl-6-dimetylfosfonome- tyl-6-keto-PGE1, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter). Kromatografi av produkten med formeln XXIII på 600 g silikagel under eluering med 20%-ig aceton i metylenklorid gav 4,95 g ren produkt med formeln XXIII. Tunnskiktskromatografi med användning av silikagel visade ett Rf-värde (1 en blandning av 20% aceton i metylenklorid) av 0,22.

Karakteristiska NMR-absorptionsband iakttogs vid 3,14 (dubblett, J = 23 az) aan 3,80 (dubbla-at, J = 11 Hz), s,4-s,s (m) é . xarakteristis- ka IR-absorptionsband förekom vid 1745, 1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970, evo cm'1.

C. En suspension av 5,37 g av produkten enligt Exempel 1, del B, 1,33 g vattenfritt kaliumkarbonat och 5,37 g 10-Crown-6-eter i 200 ml toluen upphettades vid 75°C under 6 timmar i kvävgasatmosfär, kyldes till OOC och tvättades med 200 ml koksaltlösning, 200 ml av en blandning 3:1 av vatten och koksalt och 200 ml koksaltlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Större delen lösningsmedel avlägsnades vid reducerat tryck och återstoden filtrerades genom 50 g silikagel under eluering med 250 ml etylacetat för erhållande av 3,9 g produkt med formeln XXIV: 3-oxo-7K-tetrahydropyranyl-2-yloxi- -§ßÅ]3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yl-trans-1'-oktenyl7bicyklo¿3,3,Q]- -okt-1-en. Râprodukten underkastades kromatografi på 300 g silika- gel under eluering med en blandning med 60:40 av hexan och etylace- tat för erhållande av 2,39 g ren produkt. Tunnskiktskromatografi med användning av silikagel visade ett Rf-värde på 0,22 i en blandning 60:40 av hexan och etylacetat. NMR-absorptionsband iakttogš vid 5,18-5,86 (m) och 5,94 (bred singlett)¿ . IR-absorptionsband iakt- togs vid 1710 och 1632 om”.

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 1 men med använd- ning av olika 3K,Sflßhydroxi-2-substituerad-1fircyklopentanättiksyra- ~¿~laktoner med formeln XXI framställes var och en av de olika mot- 453 594 24 svarande produkterna med formeln XXIV, i vilka n är ett.

Vidare kan man genom att tillämpa metoden i Exempel 1 men med an- vändande av var och en av de olika 3%,âürdihydroxi-2-substituerade- -ïdrcyklopentanpropionsyra, Ö-laktonerna med formeln XXI erhålla var och en av de olika föreningarna med formeln XXIV, i vilka n är två.

Vidare kan man genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 1 men med användande av var och en av de olika 5drhydroxi-2-substitue- rade-1G-cyklopentanalkansyralaktonerna med formeln XXI erhålla var och en av de olika föreningarna med formeln XXIV, i vilka R18 be- tecknar väte. Slutligen kan man genom att tillämpa tillvägagångs- sättet i Exempel 1 men med användande av var och en av de olika åä- -hydroximetyl-Sdrhydroxi-2-substituerade-ïükcyklopentanalkansyralak- tonerna med formeln XXI framställa var och en av de olika förening- arna med formeln XXIV, i vilka R18 betecknar -CH2OR10.

Exempel 2 3-oxo-HM-tetrahydropyran-2-yloxi-WÖÅI3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yl- oxi-trans-1'-oktenyl]bicyklo¿Ã,3,QZnon-1-en (Formel XXIV: B18, Y1, M6 och R7 definierade som i Exempel 1 och n är heltalet 2) Se Eeaktionsschema A.

A. En lösning av 2}05 ml (18,9 mmol) dimetylmetylfosfonat och 100 ml torr tetrahydrofuran omrördes vid -78°C under kväveatmosfär och be- handlades droppvis med 11,8 ml (18,9 mmol) 1,6 molar n-butyllitium i hexan. Efter omröring under 30 min. vid -78°C behandlades den resulterande blandningen droppvis under 25 min. med 4,25 g 3W,5M- -dihydroxi-går(Bdrhydroxitrans-1-oktenyl)-1d-cyklopentan-propionsy- ra, Ö-lakton, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter) i 30 ml torr tetra- hydrofuran. Den resulterande blandningen omrördes sedan under 1 tim- me vid 78°C. Lösningen omrördes sedan vid rumstemperatur under 2 timmar och försattes med 1,2 ml ättiksyra. Blandningen sattes där- efter till 250 ml koksaltlösning och 200 ml dietyleter. Vattenskik- tet och det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extra- herades tvâ gånger med dietyleter. Eterextrakten tvättades sedan med koksaltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och kon- centrerades till 5,6 g rå förening med formeln XXII i form av en 453 594 25 olja: 3-(dimetyl-fosfonometyl)-3-hydroxi-2-oxa~8K-tetra-hydropyran- -2-yl-oxi-¶b[13'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxi-trans-1'-oktenyl7- -bicyklo[Ä,3,0]nonan. Vid kromatografi på silikagel under eluering med en blandning av 4:1 av etylacetat och aceton erhölls 4.1 g re- nad produkt med formeln XXII. Karakteristiska NMR-absorptionsband iakttogs vid 5,15-5,65 (multiplett)Ö. Tunnskiktskromatografi med silikagel gav ett Rf-värde av 0,34 i en blandning av 4:1 av etylace- tat och aceton. Karakteristiska IR-absorptionsband iakttogs vid aaso, 1235 och 1030 cmq.

B. En suspension av 3,42 g kromtrioxid och 80 ml metylenklorid be- handlades med 5,8 ml pyridin, omrördes vid rumstemperatur under kvä- veatmosför under 30 min. och sammanfördes med 3 skedar torr diato- macëjord. Den resulterande blandningen behandlades sedan med 3,25 g av reaktionsprodukten i del A och 8 ml torr diklormetan, omrördes under 30 min. vid rumstemperatur under kvävgas, filtrerades genom 30 g silikagel (eluering med 200 ml etylacetat och aceton 2:1) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden (3,73 g) underkasta- des kromatografi på 120 g silikagel och eluerades med etylacetat och aceton i förhållandet 4:1, varvid erhölls 2,07 g produkt med formeln XXIII: 2-dekarboxi-5-despropyl-6-dimetylfosfonometyl-5-keto-PGE1, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter). Karakteristiska IR-absorptionsband iakttogs vid 1740 och 1715 cm'1.

Karakteristiska NMR-absorptionsband iakttogs vid 3,1 (dubblett, J = 23 Hz) ocn 3,8 (dubblera, J = 11 Hz) à.

C. En suspension av 12 mg 50%-ig natriumhydrid i mineralolja och 3 ml diglym omrördes vid 0°C i argonatmosfär. Suspensionen behandla- des sedan med 150 ml av produkten i del B i 3 ml diglym. Efter 1 timme avlägsnades kylbadet och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under argon. Efter totalt 20 timmar från tillsät- tandet avfreaktanten med formeln XXIII sattes sedan den resulteran- de lösningen till 30 ml vatten och extraherades med 90 ml dietyl- eter. Eterextraktet tvättades med koksaltlösning (30 ml), torkades över vattenfritt natriumsulfat, koncentrerades vid reducerat tryck till en brun olja (110 mg) och underkastades kromatografi på 10 g silikagel under eluering med hexan och etylacetat (1:1). Härigenom erhölls 15 mg av föreningen med formeln XXIV: 3-oxo-8M-tetrahydro- pyran-2-yloxi-¶6[É3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxi-trans-1'-oktenyl]- 453 594 26 -bicyklo[2,3,Q]-non-1-en. NMR-absorptionsband iakttogs vid 4,7 (bred singlett) och 5,3-6,0 (multiplett)¿ . IR-absorptionsband iakttogs vid 1670 cm* .

Alternativt framställdes föreningen med formeln XXIV enligt föl- jande: En lösning av 150 mg av produkten i del B och 5 ml torr tetrahydro- furan behandlades vid 0°C i argonatmosfär droppvis med 0,5 ml 0,52 M kaliumhydrid och 18-Crown-6-eter (Aldrich Chemical Co. Catalog Hand- book of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, sid. 133; Pedersen, J.C., JACS 92:386 (1970) i tetrahydrofuran (framställd av 800 mg kaliumhydrid och 1,0 g 18-Crown-6-eter i 8,7 ml torr tetra- hydrofuran). Efter omröring 1 timme vid 0°C under argonatmosfär sat- tes blandningen till 30 ml vatten, extraherades med 90 mg dietyleter och eterextraktet tvättades med koksaltlösning, torkades över vat- tenfritt natriumsulfat, koncentrerades vid reducerat tryck och under- kastades kromatografi på 9 g silikagel under eluering med etylacetat och hexan. Därvid erhölls en produkt med formeln XXIV (40 mg). Tunn- skiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde av 0,30 i etyl- acetat och hexan (1:1).

Exemgel 3 y6-metyl-3-oxo-7d-tetrahydropyran-2-yl-oxi-då-[(3'S)-3'-tetrahydro- pyran-2-yloxi-trans-1'-oktenylf-bicykloéä,3,QZ-oktan (Formel XXV: R18, Y1, M6, n, L1 och R7 definierade som i Exempel 1, R16 är väte och R37 är metyl) Se Reaktionsschema A.

En suspension av 2,70 g vattenfri kopparjodid omrördes i 100 ml vat- tenfri dietyleter vid -20°C under argonatmosfär och behandlades droppvis med 20,0 ml 1,4 M metyllitium i eter. Den resulterande lös- ningen omrördes sedan under 15 minuter vid -20°C och behandlades un- der 2,5 timmar vid -ZOOC med en lösning av 2,00 g av den rubrice- rade produkten i Exempel 1 i 100 ml vattenfri dietyleter. Omröringen fortsatte i ytterligare 1,5 timmar vid -20°COCh den resulterande blandningen sattes till 200 ml 1 M vattenfri ammoniumklorid. Vatten- skiktet och det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extraherades med dietyleter (400 ml). De kombinerade organiska ex- trakten tvättades sedan med 200 ml koksaltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, koncentrerades vid reducerat tryck för 453 594 27 erhållande av 2,4 g av rubricerade produkt, som en blekgrön olja.

Vid kromatografi på 25 g silikagel under eluering med hexan i etyl- acetat (3:1) erhölls 2,0 g av den rubricerade produkten som en färg- lös olja. Karakteristiska NMR-absorptionsband (CDCI3) iakttogs vid 1,19, 3,20-4,43, 4,70 och 5,2-5,9 Ö. Karakteristiska IR-absorptions- band iakttogs vid 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 och 870 cm-1. Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf- värde på 0,26 i etylacetat och hexan (1:3).

Med kända metoder kunde var och en av de olika nya mellanprodukter- na med formeln XXV överföras till en ¶ß-metyl-CBA2- eller CBA1-för- ening med tillämpning av nedan exemplifierade metoder eller kända genom de brittiska utläggningsskrifterna 2 013 661, 2 014 143 och 2 017 699.

Exempel 4 5-karboxipentanol, t-butyldimetylsilyleter En lösning av 4 g natriumhydroxid i 100 ml metanol och vatten (4:1) behandlades med 10 ml kaprolakton och omrördes vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Efter 20 timmar indunstades lösningsmedlet och tillsattes toluen, varigenom erhölls 15 g fast, oren 5-karboxipen- tanol.

Den erhållna fasta substansen suspenderades i 300 ml dimetylformamid under kväveatmosfär, kyldes till OOC, behandlades med 35 g imidazol, omrördes under 15 min. vid OOC och 15 min. vid rumstemperatur, kyl- des till OOC och behandlades med 39 g t-butyldimetylsilylklorid.

Den resulterande lösningen fick sedan anta rumstemperatur under kvä- veatmosfär. Efter 26 timmar behandlades den resulterande lösningen med 8 g natriumhydroxid i 40 ml vatten och 40 ml metanol under fort- satt omröring i kväveatmosfär. Efter 13 timmar surgjordes suspen- sionen till pH 4 med 500 ml 1 N vätekloridlösning, mättades sedan med natriumklorid och ektraherades med etylacetat. Etylacetatextrak- ten tvättades sedan med 1 M natriumhydroxidlösning. De basiska ext- rakten surgjordes sedan till pH 4 med koncentrerad saltsyra, mätta- des med koksaltlösning och extraherades med etylacetat. Etylacetat- extrakten tvättades sedan med koksaltlösning, torkades över natrium- sulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 22,6 g'av en gul vätska, 5-karboxipentanol, t-butyldimetylsilyleter. 453 594 28 Vid kromatografi på 800 g silikagel under eluering med etylacetat och hexan (1:9 till 1:1) erhölls 14,8 g S-karboxipentanol, t-butyl- dimetylsilyleter. MR-absorptionsband iakttogs vid 0,05 (singlett) och 0,90 (singlett)Ö . IR-absorptionsband iakttogs vid 3000 (brett) och 1700 cm* .

Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 4 men använda övri- ga laktoner svarande mot60-karboxialkanol-föreningarna med formeln XXXII framställdes var och en av de olika produkterna med formeln XXXII.

Exempel 5 2-dekarboxi-2-(t-butyldimetylsilyloxi)metyl-5-karboxi-6-hydroxi-%ß- -metyl-CBA1, 11,15-bis(tetrahydropyran)eter (Formel XXXIlI: R28 är t-butyldimetylsilyl, Z2 är -(CH2)3-, n är 1 och 1116, E18, 1137, M6, L1 och R4 är definierade som i Exempel 3) Se Reaktionsschema B.

En lösning av 0,58 ml torr diisopropylamin och 20 ml torr tetrahydro- furan vid 0°C under argonatmosfär behandlades med 2,6 ml 1,56 M n- butyllitium i hexan, omrördes under 5-10 min. vid OOC, behandlades med 0,50 g av den rubricerade produkten i Exempel 4 i 5 ml tetrahyd- rofuran, omrördes under 15 min. vid 0°C och 1 timme vid rumstempera- tur, kyldes till OOC, behandlades med 0,91 g av den rubricerade pro- dukten i Exempel 3 i 5 ml tetrahydrofuran och fick långsamt anta rumstemperatur i argonatmosfär. Därefter tillsattes 130 ml vatten och 20 ml koksaltlösning och blandningen extraherades med dietyl- eter. Eterextrakten tvättades med 4 ml 1 N saltsyra och 150 ml kok- saltlösning och torkades över natriumsulfat samt koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av den rubricerade produkten.

Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 5 men använda oli- ka andra föreningar med formeln XXXI beskrivna efter Exempel 1 fram- ställdes var och en av de olika föreningarna med formeln XXXIII, vari R28 betecknade t-butyldimetylsilyl och Z2 betecknade -(CH2)3-.

Exempel 6 2-dekarboxi-2-(t-butyldimetylsilyloxi)metyl-Qb-metyl-CBA -bis(tetrahydropyranyleter) 2, 11,15- (Formel XXXIV: R28, Zz. n, R18, Y1, M6, L1 och R7 definieras som i Exempel 1 och 5) 453 594 29 Reaktionsprodukten från Exempel 5 (1,37 g) och 16 ml metylenklorid behandlades med 2,9 ml dimetylformamid-dineopentylacetal, omrör- des under 3 timmar vid rumstemperatur i kvävgasatmosfär, sattes till 160 ml isvatten och 40 ml koksaltlösning och extraherades med dietyleter. Eterextrakten tvättades sedan med 150 ml natrium- bikarbonat och 150 ml koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av den råa rubricerade produkten. Vid kromatografi på 100 g silikagel och elue- ring med 10% etylacetat i hexan erhölls den rena rubricerade produk- ten.

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 6 men använda oli- ka andra föreningar med formeln XXXIII beskrivna efter Exempel 5 framställdes var och en av de olika produkterna motsvarande formeln XXXIV, vari R28 betecknade t-butyldimetylsilyl och Z2 betecknade -(CH2)3-_ Exempel 7 2-dekarboxi-2-hydroximetyl-gß-metyl-CBA2, 11,15-bis(tetrahydropyra- nyl)eter (Formel XXXV: Z2, n, R16, R37, R18, Y1, M6, L1 och R7 definierade som i Exempel 1 och 5) Se Reaktionsschema B.

En lösning av 0,71 g av den rubricerade produkten i Exempel 6 ochc 16 ml torr tetrahydrofuran behandlades vid OOC under kväveatmosfär med 3,2 ml 0,75 molar tetra-n-butylammoniumfluorid och tetrahydro- furan. När reaktionsblandningen långsamt fått anta rumstemperatur över natten under omröring, tillsattes 1150 ml koksaltlösning och den resulterande blandningen extraherades med etylacetat. Etylace- tatextrakten tvättades sedan med 0,5 N kaliumbisulfatlösning, 100 ml natriumbikarbonat och 100 ml koksaltlösning, torkades över nat- riumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av den råa rubricerade produkten. Efter filtrering genom 25 g silika- gel med 200 ml etylacetat och hexan erhölls 0,61 g av ytterligare renad produkt. Vid kromatografi på silikagel under eluering med 35% etylacetat i hexan erhölls den rena rubricerade produkten.

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 7 men använda oli- ka andra föreningar med formeln XXXIV beskrivna i och efter Exempel 6 'fria (5E)- och (52)-syror (Formel LXXXIII) 453 594 30 framställdes var och en av de olika föreningarna med formeln XXXV, vari Z2 betecknade -(CH2)3-.

Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 5, 6 och 7 och an- vända olika utgångsmaterial beskrivna i och efter dessa exempel och var och en av de olika föreningarna med formeln XXXII beskriv- na i och efter Exempel 4 framställdes var och en av de olika för- eningarna med formeln XXXV.

Exempel 8 2-dekarboxi-2-hydroximetyl-36-metyl-CBA2 (Formel XXXVI: X1 är -CHZOH, Z2 är -(CH2)3-, R8 är hydroxi, Y1 är trans-CH=CH-, M1 är OÉ-Ol-Izß-H, L.) är fl-Hz/Q-H och E., är n-butyl) Se Reaktionsschema B.

Den rubricerade produkten i Exempel 7 (0,25 g) sammanfördes med 9 ml ättiksyra, vatten och tetrahydrofuran (6:3:1) och upphettades till 37-40°C under 2 timmar. Därefter kyldes den resulterande blandningen och extraherades med dietyleter. Eterextrakten tvättades sedan med koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades för erhållande av den råa rubricerade produkten. Efter kromatografi på silikagel erhölls den rena rubricerade produkten.

Genom tillämpning av tillvägagångssättet i Exempel 7 men utnyttjan- de av var och en av de övriga primära alkoholerna med formeln XXXV beskrivna i och efter Exempel 7, framställdes var och en av de oli- ka produkterna med formeln XXXVI, vari X1 betecknade -CHZOH.

Exempel 9 ?%-metyl-CBA2, metylester, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter) (Formel LXXXIV: R16 är väte, R37 är metyl, Z2 är -(CH2)3- och R18, Y1, M6, L1 och R7 definierade som i Exempel 3) och motsvarande Se Reaktionsschema G.

A. En suspension av 57% natriumhydrid i mineralolja (1,9O g) tvät- tades med hexan och behandlades med 130 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO). Den resulterande suspensionen upphettades vid GSOC under 1 timme i kväveatmosfär och den resulterande lösningen kyldes till 15°C och behandlades droppvis under 15 min. med 10,0 g 4-karboxi- 453 594 31 butyltrifenylfosfoniumbromid. Den resulterande orangefärgade lös- ningen omrördes under 15 min. vid 10°C och behandlades därefter droppvis under 15 min. med en lösning av 2,12 g av den rubricera- de produkten i Exempel 3 i 20 ml torr DMSO. Den resulterande lös- ningen omrördes sedan vid rumstemperatur under kväveatmosfär i 60 timmar, behandlades med 15 ml vatten, omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur, sattes till 200 ml isvatten och 100 ml koksalt- lösning, surgjordes med 1 N saltsyra och extraherades med 900 ml dietyleter. Eterextrakten tvättades sedan med 1 l vatten och 200 ml koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under erhållande av 4,8 g av en gul olja utgörande karboxylsyran med formeln LXXXIII.

B. Produkten med formeln LXXXIII och 42 ml diisopropyletylamin i 120 ml acetonitril behandlades vid 10°C i kväveatmosfär med 15 ml metyljodid och fick långsamt anta rumstemperatur. Den resulterande suspensionen omrördes sedan under 16 timmar, behandlades med 3,0 ml metyljodid, omrördes i ytterligare 2 timmar, sattes till 500 ml koksaltlösning och extraherades med 1 l etylacetat. De organiska extrakten tvättades sedan med 250 ml 0,5 N kaliumbisulfat, 250 ml mättad natriumbikarbonatlösning, 250 ml koksaltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av en fast återstod. Denna underkastades sedan kro- matografi på 500 g silikagel under eluering med 8% aceton i hexan för erhållande av 2,25 g av den rubricerade produkten med formeln LXXXIV. NMR-absorptionsband (CDCl3) iakttogs vid 0,9, 1,05, 1,08, 3,66 3,02-4,35, 4,70 och 4,958 . IR-absorptionsband iakttogs vid 1730, 1670, 1645, 1200, 1165, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 och 870 cm_1.

Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,46 i etyl- acetat och hexan (1:3) och ett värde 0,26 i etylacetat och hexan (1:6) C. Alternativt separerades de isomera reaktionsprodukterna med for- meln LXXXlII i del A i de rubricerade fria syrorna (SE) och (52) genom kromatografi på syratvättade silikagel under eluering'med 10- 30% etylacetat i hexan.

Genom att dessutom tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 9 men an- vända enlå-karboxitrifenylfosfoniumförening med formeln LXXXII, vari Z2 betecknar annat än -(CH2)3-, kunde övriga ketoner med for- meln LXXXI omvandlas till motsvarande estrar med formeln LXXXIV, 453 594 32 vari Z2 är annat än -(CH2)3-.

Exempel 10 (52)-2-dekarboxi-2-hydroximety1-Wß-metyl-CBA2, 11,15-bis(tetrahyd- ropyranyleter) (Formel LXXXVI: R16, R37, Z2, R18, M6, L1 och R7 definierade som i Exempel 9) och dess (SE)-isomer (Formel LXXXVII) Se Reaktionsschema G.

En suspension av 0,16 g litium-aluminiumhydrid i 45 ml torr tetra- hydrofuran behandlades vid 0°C i kväveatmosfär droppvis med 1,98 g av den rubricerade produkten i Exempel 9 i 15 ml torr tetrahydrofu- ran. Den resulterande suspensionen omrördes under 1 timme vid OOC och därefter i 1 timme vid rumstemperatur. Den resulterande blandnin- gen kyldes sedan till 0°C, försattes med 0,16 ml vatten och 0,16 ml 15%-ig natriumhydroxidlösning. Efter omröring under 1 timme vid rums- temperatur, behandling med magnesiumsulfat och filtrering med diato- macëjord, sköljning med dietyleter erhölls en blandning, som koncent- rerades vid reducerat tryck. Den resulterande produkten, 0,25 g, un- derkastades kromatografi på 180 g silikagel under eluering med 30% etylacetat i hexan under bildning av 1,03 g produkt med formeln LXXXVII och 1,06 g av en produkt med formeln LXXXVI. För produkten med formeln LXXXVI iakttogs NMR-absorptionsband (CDCl3) vid 0,90, 1,09, 3,2-4,4, 4,72 och 5,0-5,9¿ . IR-absorptionsband iakttogs vid 3470, 1760, 1200, 1135, 1120, 1075, 1035, 1020 och 980 cm-1. Tunn- skiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,29 i etylace- tat och hexan (35:65). För produkten med formeln LXXXVII iakttogs MMR-absorptionsband (CDCl3) vid 0,90, 1,05, 3,2-4,4, 4,6-4,95 och 5,05-5,97 Å. IR-absorptionsband iakttogs vid 3470, 1670, 1200, 1125, 1110, 1080, 1035, 1020 och 985 cm_1. Tunnskiktskromatografi på si- likagel visade ett Rf-värde 0,36 i etylacetat och hexan (35:65).

Genom attrtillämpa tillvägagângssättet i Exempel 10 men använda öv- riga estrar med formeln LXXXIV beskrivna efter Exempel 9 framställ- des respektive primära alkoholer med formeln LXXXVI och LXXXVII.

Exempel 11 (52)-flb-metyl-CBA2-metylester (Formel LXXXVIII: X1 är -COOCH3, R8 är hydroxi, M1 är M-OH:/}H och R16, R17, L1, R7, Y1 och Zz definierade som i Exempel 10) 453 594 33 Se Reaktionsschema G.

A. En lösning av den rubricerade produkten i Exempel 10 med formeln LXXXVI i 38 ml aceton behandlades vid -20°C i kväveatmosfär under 5 min. med 1,9 ml Jones reagens (framställt genom att lösa 133,6 g kromtrioxid i 115 ml koncentrerad svavelsyra och späda med vatten till en volym av 500 ml) omrördes under 2 timmar vid -20°C, försat- tes med 2,3 ml isopropanol, omrördes under 40 min. vid -20°C, späd- des med 200 ml koksaltlösning, extraherades med 400 ml etylacetat, tvättades med 600 ml koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under bildning av 1,01 g karb- oxylsyra svarande mot den primära alkoholen med formeln LXXXVI som en blekgrön olja.

B. En lösning av produkten i del A i 11 ml acetonitril behandlades vid 15°C i kväveatmosfär med 4,1 ml diisopropyletylamin och 1,5 ml metyljodid. Den resulterande suspensionen omrördes sedan vid rums- temperatur under 17 timmar, behandlades med 0,3 ml metyljodid, om- rördes under 2 timmar vid rumstemperatur, späddes med 50 ml koksalt- lösning, extraherades med 100 ml etylacetat, tvättades med 50 ml 0,5 M kaliumbisulfat, 50 ml natriumbikarbonatlösning och 50 ml kok- saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentre- rades vid reducerat tryck under bildning av 1,02 g av metylestern motsvarande karboxylsyraprodukten i del A.

C. En lösning av produkten från del B i 56 ml av en blandning av tetrahydrofuran, vatten och ättiksyra (1:2:4) upphettades till 45°C i kväveatmosfär under 3 timmar, kyldes, späddes med 200 ml koksalt- lösning och extraherades med 400 ml dietylacetat. De organiska ext- rakten tvättades sedan med 600 ml mättad natriumbikarbonatlösning och 400 ml koksaltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under bildning av 0,9 g rå produkt av den rubricerade föreningen som en gul olja. Med kroma- tografi på 100 g silikagel och eluering med hexan och etylacetat (3:7) erhölls 0,39 g ren produkt, som en färglös olja. NMR-absorp- tionsband (CDCI3) iakttogs vid 0,89, 1,08, 3,5~4,35, 3,66 och 5,0- 5,7 Ö. IR-absorptionsband iakttogs vid 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1370, 1240, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 och 970 cm_1. Tunnskikts- kromatografi på silikagel gav ett Rf-värde av 0,22 i etylacetat och hexan (7:3). 453 594 34 Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 11 men använda öv- riga föreningar med formeln LXXXVI beskrivna efter Exempel 10 fram- ställdes var och en av de olika %ß-metyl-CBA2-föreningarna med for- meln LXXXVIII, vari X1 betecknar -COOR1.

Exempel 12 (SE)-Qß-metyl-CBA2, metylester (Formel LXXXIX: R16, R17, X1, Z de som i Exempel 11) 2, R8,_B1, M1, L1 och R7 definiera- Se Reaktionsschema G.

A. Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 11, del A, om- vandlades 0,60 g av produkten i Exempel 10 med formeln LXXXVII till karboxylsyran motsvarande den primära alkoholen med formeln LXXXVII i form av 0,65 g av en grön olja. A B. Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 11, del B, om- vandlades produkten i del A ovan (0,66 g) till metylestern motsva- rande karboxylsyraprodukten i del A i form av 0,58 g av en gul olja.

C. Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 11, del C, över- fördes produkten i del B ovan (0,58 g) till 0,25 g av rubricerade produkt i form av en färglös olja. NMR-absorptionsband (CDCI3) iakt- togs vid 0,90, 1,05, 3,30, 3,66, 3,75-4,25 och 5,0-5,7 ¿. IR-absorp- tionsband iakttogs vid 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1250, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 och 970 cm-1. Tunnskiktskromatografi på si- likagel gav ett Rf-värde 0,22 i etylacetat och hexan (3:7).

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 12 men använda öv- riga föreningar med formeln LXXXVII beskrivna efter Exempel 10, fram- ställdes var och en av de olika produkterna med formeln LXXXIX, vari X1 betecknar -COOHCH3.

Exempel 33 -_ (5Z)-Qß-metyl-CBA2 En lösning av 0,28 g av den rubricerade produkten i Exempel 11 i 8 ml metanol omrördes vid rumstemperatur under kväveatmosfär och be- handlades med 1 ml 8 M natriumhydroxidlösning. Den resulterande gu- la lösningen omrördes sedan under 5 timmar vid rumstemperatur i kvä- veatmosfär, späddes med 90 ml is och koksaltlösning, surgjordes till pH 2 med 1 N saltsyra, extraherades med 360 ml etylacetat, 453 594 ss tvättades med 120 ml koksaltlösning, torkades över vattenfritt nat- riumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under bildning av 0,25 g av den råa rubricerade produkten. Vid kromatografi på 30 g silikagel och eluering med A-IX-lösningsmedelssystemet (den orga- niska fasen av en jämviktsblandning av etylacetat, ättiksyra, cyk- lohexan och vatten, 9:2:5:10) erhölls 0,235 g av den rena rubrice- rade produkten som en färglös olja. NMR-absorptionsband (CDCl3) iakt- togs via 0,89, 1,os, 3,5-4,35, s,o-5,1 och s,os¿ _ 1n-abs°rp:ions- band iakttogs vid 3340, 2660, 1710, 1240, 1205, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 och 970 cm'1. Tunnskiktskromatografi på siiikagel visade ¿ ett Rf-värde 0,25 i A-IX-lösningsmedelsystemet.

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 13 omvandlades_öv- riga metylestrar framställda enligt Exempel 11 till motsvarande karb- oxylsyra.

Exempel 14 (sz)-36-metyl-cBA2 Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 13 omvandlades 0,25 g av den rubricerade produkten i Exempel 12 till 0,21 g av den rub- ricerade produkten som en färglös olja. NMR-absorptionsband (CDCl3) iakttogs vid 0,90, 1,06, 3,5-4,3, 5,0-5,7 och 5,935 . IR-absorptions- band iakftogs vid 3340, 2660, 1710, 13øo, 1240, 1175, 113o, 1075, 1oss_ 1020 och-97o cm'1. värde av 0,27 i A-IX-lösningsmedelsystemet.

Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf- övriga karboxylsyror motsvarande föreningarna med formel LXXXVIII och LXXXIX, vari X1 betecknades -COOH-, kunde framställas ur mot- svarande reaktionsprodukter med formeln LXXXIII genom sur hydrolys av tetrahydropyranyleterskyddsgrupperna C-11 och C-15. ¿]5Z)-reak- tionsprodukterna LXXXIII i Exempel 9, del C, övergick till produkten med formeln LXXXVIII och (SE)-reaktionsprodukterna LXXXIII i Exem- pel 9, del C, övergick till produkter med formeln LXXXI§f Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 14 men använda öv- riga metylestrar med formeln LXXXIX beskrivna efter Exempel 12 fram- ställdes övriga motsvarande karboxylsyror.

Exempel 15 26+(t-butyldimetylsilyloximetyl)-äß-metyl-7-oxo-3d-tetrahydropyran- -2~yl-oxi-bicyklo-[B,3,Q]-oktan 453 594 36 (Formel LXII: n är 1, R hydropyranyloxi) 31 är t-butyldimetylsilyl och R38 är tetra- Se Reaktionsschema E.

A. En lösning av 40,6 g 3Å-bensoyloxi-5K-hydroxi-§6-hydroxi-metyl-VÄ- -cyklopentanättiksyra,aJ-lakton i 250 ml dimetylformamid behandla- des under omröring vid 0°C i kväveatmosfär med 25 g imidazol i 28 g t-butyldimetylsilylklorid. Den resulterande lösningen omrördes se- dan under 67 timmar vid rumstemperatur, sattes till 500 ml vatten, extraherades med tre portioner om 500 ml dietyleter, tvättades med 500 ml 10%-ig vattenlösning av kaliumbisulfat, 500 ml natriumbikar- bonatlösning och 500 ml koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under bildning av 59,9 g 30% -bensoyloxi-Sflkhydroxi-ÅR»(t-butyldimetylsilyloximetyl)-¶ä-cyklo- pentanättiksyra,du-lakton som en vit fast substans. NMR-absorptions- band (CDCl3) kunde iakttas vid 0,06, 0,91, 2,1-3,12, 3,74, 4,94-5,54, 7,24-7,67 och 7,9-8,2<$. IR-absorptionsband iakttogs vid 1780, 1720, 1600, 1585, 1490, 1270, 1255, 1180, 1115, 1100, 1070, 1050, 850, 790 och 710 cm_1. Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde 0,20 i etylacetat och hexan (1:4).

B. En lösning av 59,1 g av reaktionsprodukten från del A och 500 ml absolut metanol behandlades under omröring vid rumstemperatur i kvä- veatmosfär med 35 ml av en 25%-ig lösning av natriummetoxid och me- -tanol. Den resulterande reaktionsblandningen omrördes sedan under 90 min. vid rumstemperatur och försattes med 9,5 ml isättika. Meta- nolen avlägsnades vid reducerat tryck och den resulterande återsto- den späddes med 500 ml mättad natriumbikarbonatlösning. Den resul- terande blandningen extraherades därefter med två portioner om 500 ml etylacetat, tvättades med 300 ml mättad natriumbikarbonatlösning i 200 ml koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentre- rades vid reducerat tryck för erhållande av 58 g av en oljig sub- stans i form av rå 3d,5M-dihydroxi-2fir(t-butyldimetylsilyloximetyl)- 1Mrcyklopentanättiksyra,60-lakton. Denna râprodukt underkastades därefter kromatografi i 800 g silikagel under eluering med 20-75% etylacetat i hexan för erhållande av den rena rubricerade produkten i form av vita kristaller. smältpunktsområae 60,5 - 62%. NMR-ab- sorptionsband (CDCI3) kunde iakttas vid 0,06, 0,90, 1,7-3,0, 3,67, 3,9-4,4 och 4,7-5,¶3Ö. Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde av 0,3 i 50% etylacetat i hexanl 453 594 37 C. En lösning av 37,3 g av reaktionsprodukten från del B i 400 ml metylenklorid behandlades under omröring vid 0°C i kväveatmosfär med 18 ml dihydropyran och 0,14 g pyridinhydroklorid. Den resulte- rande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 13 timmar, behand- lades med ytterligare 3 ml dihydropyran och 30 mg pyridinhydroklo- rid, omrördes i ytterligare 4 timmar, tvättades med två portioner om 400 ml mättad natriumbikarbonatlösning och 400 ml koksaltlös- ning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 49 g ljusgul olja i form av rå Sd-hydroxi-3drtetrahydropyran-2-yloxi-26»(t-butyldimetylsilyloxime- tyl)-10%cyklopentanättiksyra,4)-lakton. Genom kromatografi på 800 g silikagel och eluering med 0-75% etylacetat i hexan erhölls 37 g ren produkt i form av en färglös olja. NMR-absorptionsband (CDCl3) kun- de iakttas vid 0,05, 0,90, 1,62, 2,0-3,0, 3,6, 3,2-4,4, 4,67 och 4,8-5,2Ö. IR-absorptionsband kunde iakttas vid 1780, 1255, 1175, 1160, 1116, 1080, 1035, 1020, 1005, 975, 835 och 775 cm_1. Tunn- skiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,25 i hexan och etylacetat (2:1).

D. En lösning av 28 ml dimetylmetylfosfonat i 800 ml torr tetrahyd- rofuran behandlades vid -70°C i kväveatmosfär med 160 ml 1,56 M n-butyllitium i hexan och omrördes under 30 min. vid -70°C. Den re- sulterande blandningen hölls vid -70°C och behandlades sedan dropp- vis under 30 min. med 41,7 g av reaktionsprodukten från del C i 200 ml tetrahydrofuran. Den resulterande lösningen omrördes sedan vid ~70°C under 1 timme, fick bli varm, omrördes i ytterligare 2,5 tim- mar vid rumstemperatur, försattes med 14 ml isättika, sattes till 1 liter koksaltlösning, extraherades med tre portioner om 700 ml dietyleter, tvättades med 500 ml koksalt/lösning, torkades över vat- tenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under bildning av 63 g av en gul olja i form av rå 6fiP(t-butyldimetylsi- lyloximetyl)-3-dimetylfosfonomety1-3-hydroxi-2-oxa-7K-tetrahydro- pyranyloxr-bicyklo¿§,3,Q2oktan. Genom kromatografi på 800 9, silika- gel och eluering med 50-75% etylacetat i hexan erhölls 44,2 g av den rena rubricerade produkten som en färglös olja. NMR-absorptions- band (CDCI3) kunde iakttas vid 0,05, 0,89, 1,23-3,02, 2,2-4,37, 4,70 och 4,99¿. IR-absorptionsband kunde iakttas vid 3380, 1255, 1235, 1120, 1050, 1035, ass och 775 cnfl. frunnskiktskromatografi på S111- kagel gav ett Rf-värde 0,25 i etylacetat. 453 594 38 E. En suspension av 29,2 g kromtrioxid i 700 ml metylenklorid be- handlades under omröring vid rumstemperatur i kväveatmosfär snabbt med 50 ml pyridin, behandlades med torr diatomacëjord, omrördes i 5 min. och behandlades därefter med 23,9 g av den rubricerade pro- dukten i del D i 60 ml metylenklorid. Den resulterande suspensionen omrördes därefter i 45 min. vid rumstemperatur och i kväveatmosfär och filtrerades genom 300 g silikagel under eluering med 2 liter -etylacetat i aceton (2:1). Genom koncentrering vid reducerat tryck erhölls 24 g av en brungul olja, i form av rå 3ßF(t-butyldimetyl- silyloximetyl)-2Ar(2'-dimetylfosfonometyl-2'-oxoetyl)-4drtetrahydro- pyranyloxi-pentanon. Genom högtrycksvätskekromatografi av 12 g av den råa produkten på silikagel under eluering med 20% aceton i metylen- klorid erhölls 4,54 g ren produkt i form av en färglös olja. NMR-ab- sorptionsband (CDCl3) kunde iakttas vid 0,05, 0,88, 2,8-4,5, 3,77 och 4,86¿ . IR-absorptionsband kunde iakttas vid 1745, 1715,1255,1130. 1105, 1060, 1025, 835, 810 och 775 cm-1. Tunnskiktskromatografi pâ silikagel gav ett Rf-värde 0,27 i 20% aceton i metylenklorid och ett värde 0,3 i etylacetat.

F. En avgasad suspension av 0,52 g reaktionsprodukt från del E, 0,15 g vattenfritt kaliumkarbonat och 0,50 g 18-Crown-6-eter i 20 ml to- luen omrördes vid 75°C i 6 timmar i kväveatmosfär och kyldes däref- ter till QOC. Den resulterande lösningen tvättades sedan i tur och ordning med 20 ml koksaltlösning, en lösning av 15 ml vatten och 5 ml koksaltlösning och med 20 ml koksaltlösning, torkades över vatten- fritt natriumsulfat och koncentrerades för erhållande av en brun återstod i form av rå qß-t-butyldimetylsilyloxidmetyl-7G-tetrahyd- ropyran-2-yl-oxibicyklo¿3,3,Q/okt-1-en-2-on, som filtrerades genom 7 g silikagel och eluerades med hexan och etylacetat (70 ml, 1:1) under bildning av 0,31 g produkt i form av en olja. Genom högtrycks- vätskekromatografi (10 ml fraktioner, 3,8 ml/min. flödeshastighet) pâ silikagel och eluering med hexan och etylacetat (3:1) erhölls 0,20 g ren produkt som en färglös olja. NMR-absorptionsband_(CDCl3) för trimetylsilylderivatet kunde iakttas vid 0,06, 0,90, 1,20-3,20, 3,20-4,85 och 5,85-SJJÄ. IR-absorptionsband kunde iakttas vid 1710, 1630, 1250, 1130, 1115, 1075, 1030, 965, 870, 835, 810 och 775 cm-1. Tunnskíktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde av 0,34 i hexan och etylacetat (2:1). 453 594 39 G. En suspension av 0,35 g vattenfri kopparjodid i 12 ml vatten- fri dietyleter behandlades vid -20°C i 'argonatmosfâr droppvis med 2,0 ml 1,4 M metyllitium. Den resulterande lösningen omrördes se- dan vid -20°C i 15 min., behandlades vid -20°C droppvis under 1,5 timmar med en lösning av 0,22 g av reaktionsprodukten från del F i 12 ml vattenfri dietyleter. Den resulterande suspensionen omrördes sedan vid -20°C under 2 timmar, sattes till 50 ml 1 M ammoniumklo- rid, extraherades med 150 ml dietyleter, tvättades med 50 ml koksalt- lösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 0,23 g av den råa rubricerade produkten som en blekgul olja. Genom kromatografi på 30 g silika- gel under eluering med etylacetat och hexan (1:4) erhölls 0,22 g av den rena rubricerade produkten som en färglös olja. NMR-absorp- tionsband (CDC13) iakttogs vid 0,05, 0,90, 1,16, 1,3-2,9, 3,3-4,4 och 4,63Ö . IR-absorptionsband iakttogs vid 1745, 1255, 1135, 1110, 1095, 1075, 1035, 1020, 835 och 775 cm-1. Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde 0,32 i etylacetat och hexan (1:4).

Exemgel 16 N-metyl-(1-fluoro-5-tetrahydropyranyloxipentyl)-fenylsulfoximin (Formel XCII: Z2 är -(CH2)3 och R10 är tetrahydropyranyl) Se Reaktionsschema H.

Diisopropylamin (O,59 g) löstes i 21 ml tetrahydrofuran och den re- sulterande blandningen kyldes till -78°C under omröring i argonat- mosfär. Därefter tillsattes trifenylmetan för användning som indika- tor och en lösning av n-butyllitium och hexan tillsattea droppvis tills den resulterande blandningen fått ljusbrun färg. Efter omrö- ring i ytterligare 75 min. behandlades den resulterande blandningen med 1,50 g N-metyl-(5-tetrahydropyranyloxipentyl)-fenylsulfoximin löst i 6 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterande blandningen om- rördes sedan i ytterligare 30 min. vid -78°C. Därefter bubblades ett _ överskottfav perklorylfluorid (FCIO3) genom lösningen i 4-5.min., underyilken tid ett argonflöde också bubblades genom blandningen av säkerhetsskäl. Den resulterande blandningen omrördes sedan i ytter- ligare 90 min. vid -78°C och därefter försattes reaktionsblandnin- gen med 5%-ig natriumbikarbonatlösning. Efter inställning av reak- tionsblandningen pâ rumstemperatur späddes blandningen med ytter- ligare 5%-ig natriumbikarbonatlösning och extraherades med metylen- 453 594 40 klorid. De organiska extrakten tvättades sedan med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under erhållande av 1,64 g av en gul olja. Genom kromatografi på si- likagelkolonner i serier och eluering med etylacetat och hexan (1:1) erhölls 0,18 g av den rubricerade produkten med formeln XCII som en blandning av diastereomerer. Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde i etylacetat och hexan (1:1) av 0,54 (den mindre polä- ra isomeren) och 0,45 (den mera polära isomeren). NMR-absorotions- band (CDCl3) för den mindre polära isomeren återfanns vid 1,2-2,15, 3,65, 3,68, 3,1-4,1, 4,4-4,8, 5,5 och 7,4-8,1Å . NMR-absorptionsband (CDCI3) för den mera polära isomeren återfanns vid 1,15-2,20, 3,63, 3,1-4,1, 4,4s-4,ss, 5,27 och 7,4-a,1¿ .

Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 16 men använda öv- riga fenylsulfoxaminer med formeln XCI framställdes övriga fluori- nerade fenylsulfoxaminer med formeln XCII.

Exempel 17 5-fluoro-2-dekarboxi-2-hydroximetyl-CBA2, 1, 11, 15-tris(tetrahyd- ' ropyranyleter) (Formel XCIV: R16 och R17 är båda väte, R10 är tetrahydropyranyl, Zz är -(CH2)3-, n är 1, R18 är tetrahydropyranyloxi, Y1 är trans- -CH=CH-,_M6 är drtetrahydropyranyloxi96-väte, R3 och R4 i L1-delen är båda väte och R7 är n-butyl) Se Reaktionsschema H.

Diisopropylamin (164 mg) och trifenylmetan (1,5 mg) löstes i 4 ml torr tetrahydrofuran och den resulterande lösningen kyldes till -7B°C i kväveatmosfär. En lösning av n-butyllitium och hexan tillsattes tills en blekt ljusbrun färg erhållits. Denna lösning omrördes se- dan i ytterligare 80 min. Därefter tillsattes droppvis 0,488 g av den rubricerade produkten i Exempel 16 i 4 ml torr tetrahydrofuran.

Därefterrförsattes reaktionsblandningen med 608 mg 7-oxo-3dwtetra- hydropyran-2-yl-oxi-lö-Ål3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxi-trans-1'- -oktenyl7bicyklo[§,3,Q]oktan (Formel XCIII: R16, R17, n, R18, Y1, M6, L1 och R7 är definierade som i den rubricerade produkten) i 4 ml tetrahydrofuran. Efter 4 min. försattes den resulterande bland- ningen med mättad ammoniumkloridlösning och etylacetat sattes där- efter till reaktionsblandningen, som hölls vid -78°C. Den resulte- 455 594 41 rande blandningen fick sedan bli varm tills fasta substanser av- skildes. Därpå tillsattes ytterligare etylacetat och reaktionsbland- ningen extraherades med koksaltlösning. Etylacetatskiktet torkades sedan över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck.

Aluminiumamalgam bereddes därefter genom att omsätta 0,31 g 20 mesh aluminium med 2,5 ml kvicksilverklorid och efterföljande tvättning med etylacetat och dietyleter. Återstoden från etylacetatskiktet (beskrivet i föregående stycke) löstes i 5 ml tetrahydrofuran och lösningen kyldes till 0°C. Denna kylda lösning behandlades därefter med aluminiumamalgam, 2 ml vatten och 1 ml isättika. Den resulte- rande blandningen omrördes därefter under 2 timmar vid 0°C och i 16 timmar vid 20°C. Reaktionsblandningen späddes därefter med etylace- tat och filtrerades med diatomacéjord. Etylacetatskiktet tvättades med 5%-ig natriumbikarbonatlösning och mättad koksaltlösning, tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 0,96 g i form av en oljig återstod. Genom kromatogra- fi över 100 g silikagel och eluering med 500 ml 15% etylacetat i blandade hekaner, 500 ml 25% etylacetat i blandade hexaner, 300 ml 50% etylacetat i blandade hexaner och 800 ml 50% aceton i metylen- klorid, tagna i 20 ml fraktioner, erhölls en mindre polär isomer i fraktioner 22-26 (80 mg) och en mer polär isomer i fraktionerna 30- 36 (74 mg). Dessa isomerer representerade C-5 diastereoisomererna av produkten med formeln XCIV. För den mindre polära isomeren kunde NMR-absorptionsband (CDCI3) iakttas vid 0,65-2,65, 3,15-4,15, 4,35- 4,75 och 5,25-5,75å . För den mera polära isomeren kunde NMR-ab- sorptionsband (CDCl3) iakttas vid 0,6-2,65, 3,10-4,15, 4,40-4,7 och 5.2-5j7¿ . Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde för den mindre polära isomeren av 0,66 och för den mer polära isomeren av 0,57 i etylacetat och blandade hexaner (3:7).

Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 17 men använda and- ra ketoner med formeln XCIII erhölls var och en av de övriga mel- lanprodukterna med formeln XCIV, vari Z2 betecknade -(Cflzfg-.

Genom att tillämpa tillvägagángssättet i Exempel 17 men byta ut var och en av de olika fluorerade fenylsulfoximinerna beskrivna i Exem- pel 16 framställdes ur de olika ketonerna med formeln XCIII var och en av de olika produkterna med formeln XCIV, vari Z2 betecknade an- nat än -(CH2)3-. 453 594 42 Exempel 18 5-fluoro-2-dekarboxi-2-hydroximetyl-CBA2 (mera polär isomer) (Formel XCV: R16, R17, 22, n, RB, M1, L1 och R7 definierades som i Exempel 12) Se Reaktionsschema H.

Den rubricerade produkten i Exempel 17 (74 mg) löstes i 2 ml av en blandning av tetrahydrofuran, vatten och isättika (2:2:1) och den resulterande blandningen omrördes i kväveatmosfär. Reaktionsbland- ningen hölls vid rumstemperatur i 17 timmar, därefter vid 40°C i 7 timmar och slutligen vid 23°C i ytterligare 24 timmar. Den resulte- rande blandningen späddes sedan med etylacetat, tvättades med 5% natriumbikarbonatlösning och mättad koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck under erhållan- de av 52 mg oren rubricerad produkt. Genom kromatografi över sili- kagel och eluering med aceton och metylenklorid (60:40) erhölls 19 mg av den rena rubricerade produkten. NMR-absorptionsband (CDCI3) kunde iakttas vid o,e-2,so, 2,so-3,3o, 3,3o-4,1s een s,1-s,9¿. 13 c-NMR-ataerptienabana (cnc131 kunde iakttas vid 135,8, 133,0, 117,5 (d J = 18 Hz), 77,4,73,3, 62,6, 57,6, 41,1, 38,0, 37,2, 36,2 (d J = 5 Hz), 31,9, 31,8, 31,2, 29,5 (d J = 29 Hz), 25,2, 22,5 och 14,06 . Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,280 i aceton och metylenklorid (1:1).

Exempel 19 5-fluoro-2-dekarboxi-2-hydroximetyl-CBA2 (mindre polär isomer) Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 18 omvandlades 85 mg av den mindre polära rubricerade produkten i Exempel 17 i 25 mg av den rena rubricerade produkten. NMR-absorptionsband (CDCl3) kun- de iakttas vid o,5-2,s, 3,1-4,75 och s,os-s,aó. 13 c-MNR-abaetp- tionsband (CDCI3) kunde iakttas vid 137,0, 132,6, 77,0, 73,6, 62,3, 57,4, 45,5, 41,6, 36,9, 36,5, 34,4 (d J = 3,1 Hz), 32,5 (d“J = 5,4 Hz), 31,8, 31,7, 29,2 (d J = 28,9 Hz), 25,4, 22,6, 22,4 een 24,0¿.

Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde 0,33 1 aceton och metylenklorid.

Genom att tillämpa tillvägagângssättet i Exempel 18 och 19 men an- vända övriga diastereomera produkter beskrivna efter Exempel 17, 453 594 43 framställdes var och en av de övriga olika diastereomererna sva- rande mot formel XCV.

Exempel 20 5-fluoro-CBA2 (mera polär isomer) (Formel LXXXVI: Z2, n, R8, Y1, M1, L1 och R7 definierade som i Exempel 18) Se Reaktionsschema H.

En platinaoxidkatalysator framställdes genom att suspendera 46 mg 85%-ig platinaoxid i 9 ml vatten och hydrera den resulterande bland- ningen vid omgivningens temperatur och tryck under 34 min. Till den- na suspension sattes 58 mg natriumbikarbonat och 18 mg av den rub- ricerade produkten i Exempel 18 löst i 2 ml aceton. Den resulteran- de blandningen värmdes sedan till 60°C och syre bubblades genom den- samma under 80 min. Reaktionsblandningen filtrerades sedan genom diatomacêjord och filterkakan tvättades i vatten. Filtratet surgjor- des sedan till pH 4 med 5%-ig natriumvätesulfatlösning och extra- herades med etylacetat. De organiska extrakten torkades sedan över magnesiumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck för erhål- lande av 21 mg av den rena rubricerade produkten. NMR-absorptionsband absorptionsband (CDCI3) kunde iakttas vid 176,9, 135,5, 133,2, 118,5 (d J = 17,5 Hz), 77,7, 73,5, 57,3, 46,5, 41,0, 38,2, 37,0, 36,2 (d J = 4,8 Hz), 32,3, 31,7, 31,1 (d J = 13,5 Hz), 28,5 (d J = 28,3 Hz), 25,2, 22,6, 21,0 och 14,0<§. Tunnskiktskromatografi på silikagel gav ett Rf-värde av 0,39 i A-IX-lösningsmedelssystemet.

Exempel 21 5-fluro-CBA2 (mindre polär isomer) Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 20 erhölls av 24 mg av den rubricerade produkten i Exempel 19 23 mg av den rena rub- ricerade produkten. NMR-absorptionsband (CDCI3) kunde iakttas vid 0,&Q,9, 3,3-4,2 och 5,0~6,0Ö. 13 C-NMR-absorptionsband (CDCI3) kunde iakttas vid 176,8, 135,4, 132,9, 118,3 (d J = 18,2 Hz), 77,6, 73,4, 57,2, 46,3, 41,2, 37,8, 36,8, 34,6 (d J = 2,7 Hz), 32,8, 32,4, 31,7, 28,7 (d J = 28,4 Hz), 25,2, 22,6, 21,1 och 14,()Ö. Tunnskikts- kromatografi visade ett Rf-värde 0,50 i A-IX-lösningsmedelssystemet.

Reaktionsprodukterna i Exempel 20-21 erhölls som diastereomera bland- 453 594 44 ningar av de geometriska isomererna (SE) och (SZ). Dessa geometris- ka isomerer karakteriaas här som "mindre polära“ och "mera polä- ra" isomerer baserade på tunnskiktskromatografi-motiliteter.

Isomererna av dessa 5-fluoro-CBA2-föreningarna motsvarar de geomet- riska isomererna (SE) och (SZ) av CBA2 själv. På basis av de rela- tiva biologiska aktiviteterna ger den mera polära 5-fluoro-CBA2-iso- meren kraftigare farmakologiska effekter och kan på basis härav betecknas med (52)-strukturen med hänsyn tagen till endast farma- kologiska aspekter. Emellertid antyder 13 C-NMR-data att den mera polära isomeren motsvarar (SE)-strukturen av 5-fluoro-CBA2-föreningen_ Genom att tillämpa tillvägagångssättet i Exempel 20-21 framställes var och en av de olika 5-fluoro-CBA2-diastereomererna med formel XCVI ur utgângsmaterialen beskrivna i Exempel 19.

Genom att vidare tillämpa kända tillvägagångssätt kunde var och en av de olika 5-fluoro-CBA2-föreningarna beskrivna i och efter Exem- pel 19-20 omvandlas till motsvarande 5-fluoro-CBA2-analoger med for- meln XCVII.

Exemgel 22 (52)-gå-metyl-CBA2-adamantylaminsalt Den rubricerade produkten i Exempel 13 (54 mg), (5Z)-2ÃFmetyl-CBA2 i 6 ml diètyleter sammanfördes med 23 mg adamantylamin. Efter 10 min. bildades en fällning, som därefter omrördes under 12 timmar, dekan- terades och koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 68 mg av en fast, ren rubricerad produkt. Smältpunktsomrâde är 110- 114°c.

Exemgel 23 (5Z)-äfihmetyl-CBA2, kalciumsalthydrat Den rubricerade produkten i Exempel 13 (0,95 g), Q6-metyl-(SZ)-CBA2, kalciumoxid (0,064 g), nykokt vatten (9,2 ml) och destillerad tet- rahydrofuran (6 ml), sammanfördes och upphettades till 50°Ö'i kvä- veatmosfär under omröring under 20 min. Den resulterande blandning- en filtrerades därefter, tvättades med tetrahydrofuran och koncent- rerades vid reducerat tryck'för erhållande av en återstod. Denna löstes i tetrahydrofuran (10 ml) och koncentrerades 8 gånger för er- hållande av ett gräddfärgat skum. Detta löstes sedan i 6 ml tetra- a: 453 594 45 hydrofuran, som droppades i vattenfri dietyleter (95 ml). Den re- sulterande suspensionen omrördes sedan i 15 min. vid rumstemperatur .i kväveatmosfär och filtrerades. Filterkakan tvättades sedan med vattenfri dietyleter och torkades under 20 timmar vid reducerat tryck vid rumstemperatur för erhållande av 0,686 g av rubricerade produkt. Smältpunktsområde 101-108°C. Efter atmosfärisk jämvikts- inställning låg smältpunktsområdet vid 80-117°C. IR-absorptionsband iakttogs vid 3330, 1670, 1555, 1455, 1345, 1310, 1270, 1075, 1020, 970 cm'1.

Exempel 24 su-hyaroxi-¶p-(sn-hyaroxi-trans-1-oktenyly-tricyk1°¿1,3,17nonan-4- ~on, 8,3'-bis(tetrahydropyranyleter) (Formel XXV: R18, Y1, M6, L1, R27 och n definierade som i Exempel 1, R16 och R37 tillsammans bildande -CH2-) Se Reaktionsschema A.

A. Den rubricerade produkten i Exempel 1 med formeln XXIV (4,0 g) och bensofenon (2 g) i 1 liter metanol underkastades fotolys (3500 Å lampa) under 3 timmar, medan argon bubblades genom lösningen.

Metanolen avlägsnades sedan genom koncentrering vid reducerat tryck och återstoden underkastades kromatografi på 600 g silikagel under eluering-med en blandning varierande från etylacetat i hexan (1:3) till 100% etylacetat. Föreningen XXVI, yb-hydroximetyl-70Fhydroxi- -qß-(6'drhydroxi~trans-1'-oktenyl)bicykloÄ3,3,0]oktan-3-on, 7,3'- -bis(tetrahydropyranyleter) erhölls som en vit fast produkt (3,45 g).

Efter kristallisation ur etylacetat i hexan erhölls en vit fast sub- stans med smältpunktsområdet 65-70°C. NMR-absorptionsband (CDCl3) iakttogs vid 0,89, 1,17-2,90, 2,92-4,40, 4,69 och 5,24-5,77¿ .

IR-absorptionsband kunde iakttas vid 3420, 1730, 1200, 1125, 1110, 1070, 1040, 1020 och 970 cm_1. Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,29 i hexan och etylacetat (1:4).

.- B. En lösning av 0,6 g av reaktionsprodukten i del A och 0,49 g p- toluensulfonylklorid i 30 ml pyridin kyldes till OOC under argon under 70 timmar, sattes till 100 ml is, späddes med 300 ml vatten och extraherades med dietyleter (800 ml). Eterextrakten tvättades sedan med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat, koncentre- rades vid reducerat-tryck och underkastades kromatografi under elue- ring med 50-80% hexan i etylacetat under erhållande av 0,49 g av 453 594 46 föreningen med formeln XXVII, dvs 3-oxo-7VFtetrahydropyran-2-yloxi- -gß-[Y3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxi-trans-1'-oktenyl7-Lß-(p-t0ln- ensulfonyl)-oximetyl-bicyklo[§,3,Q]oktan, som en färglös olja. NMR- absorptionsband (CDCI3) iakttogs vid 0,88, 1,06-2,9, 2,45, 3,17-4,35, 4,s244,e3, 5,2-5,8, 7,37 can 7,816 _ IR-absorptionsbana iakctogs vid 1740, 1600, 1360, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 970 och 820 cm_1. Tunnskiktskromatografi på silikagel visade Rf-vär- den vid 0,45 eller 0,26 i etylacetat och_hexan (1:1 eller 1:2).

C. En avgasad lösning av 0,49 g av reaktionsprodukten från del B och 1 ml t-butanol i 50 ml torr tetrahydrofuran behandlades vid OOC i ar- gonatmosfär med 0,8 ml 1,7 M kalium-t-butoxid i tetrahydrofuran.

Efter 5 min. fick temperaturen på reaktionsblandningen stiga och den resulterande brunfärgade lösningen omrördes under 3 timmar vid rums- temperatur. Därefter tillsattes 90 ml koksaltlösning och blandningen extraherades med 270 ml etylacetat. Etylacetatextrakten tvättades sedan med 100 ml mättad natriumbikarbonatlösning, 100 ml koksaltlös- ning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, koncentrerades vid reducerat tryck för erhållande av 0,37 g av en brunfärgad olja och underkastades kromatografi på 40 g silikagel under eluering med hex- an och etylacetat (2:1) för erhållande av 0,32 g av den rena rubri- cerade produkten med formeln XXV i form av en färglös olja.

D. Alternativt behandlades en suspension av 207 mg 57% natriumhydrid i mineralolja och 1,08 g trimetyloxosulfoniumjodid droppvis i kvä- veatmosfär med 6 ml dimetylsulfoxid. Den resulterande grâfärgade uppslamningen omrördes sedan vid rumstemperatur under 20 min., be- handlades med 2,03 g av den rubricerade produkten i Exempel 1 i 4 ml torr dimetylsulfoxid och omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur.

Därefter fortsatte omröringen under 1 timme vid 50°C, reaktions- blandningen fick svalna och späddes med 200 ml vatten och extrahe- rades därefter med 3 portioner om 100 ml díetyleter. De kombinerade eterextrakten tvättades sedan med 200 ml vatten, med 100 ml koksalt- lösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, koncentrera- des vid reducerat tryck för erhållande av en brunfärgad olja och underkastades kromatografi på 250 g silikagel under eluering med etylacetat och hexan (1:2) för erhållande av 453 mg av den rena rub- ricerade produkten. 453 594 47 E. För den rubricerade produkten framställd enligt C eller D ovan iakttogs NMR-absorptionsband (CDCI3) vid 0,25-2,75, 3,15-4,39, 4,68 och 5,2-5,8¿ . IR-absorptionsband iakttogs vid 1725, 1665, 1135, 1oao, 1040, 1020-och 980 cm'1.

Masspektrogrammet uppvisade en molekylär jon vid 446 och tunnskikts- kromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,30 i etylacetat och hexan.

Exempel 25 (5Z)- och (SE)-6afi,%firmetano-CBA2 (Formel X: X1 är -COOH, Z1 är -(CH2)3-, R15 är väte, R16 och R17 tillsammans bildar metano, n är 1, R8 är hydroxi, Y1 är trans-CH= CH-, M1 är U-OHyb~H, L1 är M-Hnßrfi, R7 är n-butyl och C-5, C-6-po- sitionerna är omättade) Se Reaktionsschema G.

A. En suspension av 452 mg 57% natriumhydrid i mineralolja och 30 ml dimetylsulfoxid upphettades till 6500 under 1 timme i kväveatmosfär, kyldes därefter till 17°C och behandlades under 15 min. med 2,39 g 4-karboxibutyltrifenylfosfoniumbromid. Den resulterande rödfärgade lösningen omrördes sedan under 15 min. vid 17-20°C, behandlades med en lösning av 716 mg av den rubricerade produkten i Exempel 24, 6 ml torr dimetylsulfoxid, omrördes under 43 timmar vid 40°C, kyldes till 0°C och behandlades med 3,5 ml vatten, omrördes under 30 min. vid OOC, sattes till 75 ml vatten och koksaltlösning (2:1), surgjordes med 1 N saltsyra och extraherades med 225 ml dietyleter. Eterextrak- ten tvättades sedan med 375 ml vatten och 75 ml koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat, koncentrerades vid reducerat tryck och underkastades kromatografi på 150 g syratvättad silikagel under eluering med 10-25% etylacetat i hexan under bildning av 290 mg (SZ)-6qfi,¶ßfmetano-CBA2, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter), 70 mg (SE)-6qß,åfl~metano-CBA2, 11,15-bis(tetrahydropyranyleter) och 400 mg av en blandning av (5E)- och (5Z)-isomererna med formeln LXXXIII.

Efter omkromatografi av den isomera blandningen på 150 g syratvät- tad silikagel erhölls ytterligare 50 mg av (5E)~isomeren och 180 mg av (52)-isomeren.

För (5Z)-isomeren iakttogs NMR-absorptionsband (CDCl3) vid 0,5-2,85, 3,22-4,4, 4,7o, 4,9-5,75 och 10,16 _ IR-absorptionsbana iakttogs 453 594 48 vid 3600-3000 (brett band), 1740, 1710, 1240,1210, 1135,.1080, 1035 1020, 980 och 870 cm-1. Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,27 i hexan, etylacetat och ättiksyra (65:34:1).

För (SE)-isomeren iakttogs NHR-absorptionsband vid 0,40-2,70,3,24,i 4,70, 5,0-5,8 och 6,320. IR-absorptionsband iakttogs vid 3600-3000, 1740, 1710, 1460, 1445, 1200, 1135, 1075, 1035, 1020 och 982 cm-1.

Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde av 0,32 'i hexan, etylacetat och ättiksyra (65:34:1).

'B. En lösning av 446 mg av (52)-reaktionsprodukten i del A i 44 ml âttiksyra, vatten och tetrahydrofuran (6:3:2) upphettades vid 45°C i kväveatmosfär under 3 timmar, kyldes, sattes till 200 ml koksalt- lösning, extraherades med 160 ml etylacetat i hexan (3:2), tvättades med 500 ml koksaltlösning, extraherades med 120 ml etylacetat och hexan (3:2), torkades över natriumsulfat, koncentrerades vid reduce- rat tryck under erhållande av 0,38 g av en gul olja och underkasta- des kromatografi på 60 g syratvättad silikagel under eluering med 70% etylacetat i hexan för erhållande av 170 mg ren (5Z)-produkt som en färglös olja. NMR-absorptionsband kunde iakttas vid 0,5-2,90, 0,89, 4,05, 4,35-5,8 och 6,130 . IR-absorptionsband iakttogs vid 3360, 2260, 171fi, 1245, 1240, 1075, 1025 och 970 cm-1. Masspektrogrammet för tris-trimetylsilylderivatet uppvisade en hög upplösningstopp vid 578.3653.-Tunnskiktskromatografi på silikagel visade ett Rf-värde 0,30 i A-IX-lösningsmedelssystemet (den organiska fasen av en jäm- viktsblandning av etylaeetat, ättiksyra, cyklohexan och vatten; 9:2:5:10).

C. Genom att tillämpa tillvägagàngssättet i del B ovan överfördes 90 mg av (SE)-reaktionsprodukten i del A i 46 mg av den rubricerade pro- dukten (SE) som en färglös olja. NMR-absorptionsband iakttogs vid 4,40-2,8, 0,89, 4,06 och 5,0-5,85Å . IR-absorptionsband iakttogs vid 3340, 2630, 1710, 1070 och 970 cm_1. Masspektrogrammet uppvisade en hög upplösningstopp vid 578.3664. Tunnskiktskromatografi_pâ sili- kagel gav ett Rf-värde 0,32 i A-IX-lösningsmedelssystemet.

Genom att tillämpa tillvägagàngssättet i Exempel 22-24 kunde övriga produkter med formeln X framställas, vari R16 och R17 betecknar me- tano ur motsvarande reaktanter med formeln LXXXI enligg Reaktions- schema G. 453 594 49 Ovan angivna exempel anvisar sålunda metoder för framställning av var och en av de olika CBA~analogerna enligt uppfinningen med for- meln X.

Enligt ovan beskrivna tillvägagångssätt framställdes sålunda (SE)-%b~mecy1-cBA2 (5Z)-25-metyl-CBA2-föreningar (SE)-5-fluoro-gb-metyl-CBA2-föreningar (sz)-5-fluoro-g6~meuyi-csA2-föreningar (SE)-5-fluoro-CBA2-föreningar (SZ)-5-fluoro-CBA2-föreningar -föreningar i form av fri syra eller metylester uppvisande följande sidokedje- substituenter: 16-fluoro- 1s,1s-dif1ubro- 13,14-didehydro- 16-fluoro-13,14-didehydro- 16,16-difluoro-13,14-didehydro- 13,14-dihydro- 16-fluoro-13,14-dihydro- 1e)1s-difluoro-13,14-aihyar0- 16,16-difluoro-13-cis- 453 594 50 Formler II III 51 Formler (fortsättning) R1s 21-X1 R 16 \ ícuzh.

R1 7 f: . _ Cflzflksz RÅ . ' 6 .

('CH2)n Rv: Yrt-C-Rv Ü | I H1 L1 453 594 VI 453 594 52 Reaktionsschema A 0 /L 0 (lcflznf \ xxx_ n-c-c-nv ' . , , R1: M6 '-1 Û I _P(ÛCHa)2 H0 “z Q ' ÉCM" xxn Y1-C-1-C-R21 ' I U | m "° L* o o n | ° I (cu,)n-c-ca,-P(ocH=)= XXIII Y;-c--c-Rz, I å É R1. 6 1 Û (ffifln XXIV Y1“c'*”c'R27 I ' I w "g till XXV _ till XXVI 453 594 53 Reaktionsschema A (forts.) rf-afi xxlv x 0 .

R1G%('cH3)n i 3” ' ' xxv Y1-E--C-Rzv I n, f..

R1I _ 0 Ho | (Lgflwn Miu xxvl Y1"C__'C"RZ7 ' I få i Ru 5 " o m? (Lgcngn "=° xxvn ° Y1~c"__c'R27 I 453 594 s4 Reaktionsschema B _ o m (Länk), nu _ _ XXX1 K,//I Y1'c--C-Ra? ' I I Rq' M6 L! 9 Li0C-CH-Z;-CH20R2a XXXII I Li HQ CH-Z;-CH;0R2; R16 (ßHfln _ RJ, XXXIII Y,-C--C-Rzv r »å E . R18 6 1 \/- A till till* XXXVI XXXIV från XXXI Reaktionsschema B (forts.) va., R1 a -Åffifln Rs?-í2:;:S- I Z I xfifiï 55 :"cH20R2' ,Mø _ hæmm R1° (CH2)fl R” ' ~ Y1~c--c-R,, | u .MJ RSV! I R1a I RB Y1-C--C-Rgv I I L1 Ms' L1 Z2'x1 ,CH2)n Y1-C--C-Ry ' I I M1 L1 453 594 XXXIV XXXV XXXVI 453 594 Reaktionsschema E R16 R1v R16 R17 »gå é_ ä» 56 i vO CH2)n Q I H38 RBS Q cnzoau s RED (CH=)n cnzoafi _ Z1-X, CH2)n CH;0R31 LXI ILXII LXIII . z§-x1 rzwJcufin ' RW 453 594 57 Reaktionsschema F z1°X1 m Ännu..

R ' Lxxl 17 ' ücugonz., | Raa å \ ' Lxxn mogna - ' I Ras Z;-X1 R1 6 (lcH2h1 RW Lxxm v-c-c-n? ' “- I I Ra Ü1 Lä <1 453 594 58 Reaktionsschema G 0 Ru Cflzín I RS? Y1 'cíc°ng_7 | § ' R1' 5 L1 Brc) |() P==CH-Z;-COOH LXXXII LXXXI \/ 22-coon R1¿ Qcfl2)n ' R“7 Lxxx111 Y1'c““'c'R27 . | | | _ R,- Mß 1.1 Z;-CÛÛCH; R1=~({(Ic|1,)n = Rßv _ _ ' Lxxxav _ Y,-c--c-Ra, ' .

I | I - 31: Ms '-1 \/ till Lxxxvzll och Lxxxxv ti11 Lxxxv 455 594 59 Reaktionsschema G (forts.) från LXXXIV zrcnzon RÉÄICÜÜ" ny, ' Lxxxv 1-C--C-Rzv ' I å i R1. 6 1 "°*.*-=°'Z= H n zz-crbou _ rue-Äng" Rv ' Lxxxvl Lxxxvu ' _Y1_E_'_(':'R27 Y1'c:"(':-R21 ' . I m: M. L, u n. L, X1'Z'2 H H Z2"x1 R-us (lCHfln R-ns (iCflfln 'RW Lxxxvm R” ~. Lxxxlx . vvc-c-a, i YfE-g-R, ' ' 151 f | u L RB 1 1 Ra 1 1 453 594 60 Reaktionsschema H 0 I §--CH;-CH;-Z;-CH20R1° H;CN - XCI 0 å---CH(F)-CH;-23~CH;ÛR10 XCII fl3C@ _ 0 R-z 6 '_Å(,CH2)" R17 Y1 “C"'_'C"R;1 I I I _ . n.. “= L* XCIII F _ zz-cuzon RT 5 R11 XCV Y,-C--C-R, I I I R' J/ M1 L1 till XCVI 453 594 61 Reaktionsschema H (fortsJ snar» xçy F zfcoou , R' 5 - (cflz) n I Rfl xcvx y1 'cïc-R-y | I I Ra M1 L* F z,-x1 R* 6 _ (ifïflzh RW xcvn v, -c-c-R, I I R: M1 L1

Claims (2)

453 594 10 15 20 25 30 35 6:2; Patentkrav

1. Karbacyklinanalog med formeln R1 cnz-(cuzyf-cnz-x R16 där Y betecknar -CH=CH- eller -CHZCH2-, där m betecknar 1,2,3,4 eller S, där n betecknar 1 eller 2, där f betecknar o,1,2 eller a, där M1 betecknar u-omß-H eller ß-oma-a, där L1 betecknar väte eller fluor, där R8 betecknar väte eller hydroki, där R15 betecknar väte eller fluor, där R16 betecknar väte eller tillsammans med R17 en dubbelbindning eller -CH2- och R17 dessutom väte eller metyl och där minst en av R15, R16 och R17 har annan betydelse än väte och där X, betecknar (1)- -COOR1 där R1 betecknar väte eller annan alkyl med 1-12 kolatomer. (2) -cH oH 2 (3) -COL4, där L4 betecknar väte eller amino.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är vald ur gruppen (SE)-5-fluoro-CBA2 (SZ)-5-fluoro-CBA2 (Sri) -9B-meuy1-CBA2 *- (5Z)~9S-metyl-CBA2 (SE)-9B~metyl-CBA2, metylester och (52)-98-metyl,CBA2, kalciumsalt-hydrat (SE)-6aB,9B-metano-CBA2 (52)-6aB,9B-metano-CBA2