CH655308A5 - Carbacyclin-zwischenprodukte. - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRUCH Carbacyclin-Zwischenprodukte der Formeln IV, V, VI, VII, VIII oder IX:

CHaJn y-.-c—C-Rv

Ii Ii

Rie M6 Li

(CHa)n ch20r:

2UR32

Ri 6—CH2 ) n

R-iv

\ (

CH2OR3

I

Ris

^^ch(R15)-Z1-X1

cha0r32

IV

VI

VII

VIII

Q~-Yi1_c-R, p1 m6 l,

K-I8

IX

wonn n 1 oder 2 bedeutet;

L] a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder eine Mischung aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3 bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann 5 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist;

M6 a-OR10:ß-R5 oder a-R5:ß-ORi0 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und RI0 eine sauer hydrolisierbare Schutzgruppe ist,

R7 die folgende Bedeutung hat:

10 (I) -CmH2m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,

(2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Cj-C3)Alkyl oder (Q-C3) Alkoxy, der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substi-

15 tuenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Massgabe, dass R7 nur dann Phenoxy oder substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R3 und R4 die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl haben und gleich oder verschieden sind,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gege-20 benenfalls am aromatischen Ring substituiert mit 1,2 oder 3

Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Q-C^Alkyl oder (Q-Q) Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituen-ten eine andere Bedeutung haben als Alkyl,

(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,

25 (5) -(CH2)2-CH(ORio)-CH3, worin R10 weiter oben definiert ist, oder

(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2;

—C(Lj)—R7 zusammengenommen die Bedeutung hat von

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 30 bis 3 (Ci-C5)Alkyl;

(2) 2-(Furyl)ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy oder

(4) 3-Thienyloxymethyl;

R15 die Bedeutung von Wasserstoff oder Fluor hat; 35 Ri6 die Bedeutung von Wasserstoff hat oder Ri6 und R17 bedeuten zusammen -CH2- oder R16 und R47 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH2-;

R17 die obige Bedeutung hat oder bedeutet 40 (1 ) Wasserstoff oder

(2) (Q-Gf) Alkyl;

R18 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR10 oder -CH0OR10 bedeutet, worin Ri0 eine sauer-hydrolysierbare Schutzgruppe ist; worin 45 (1) R20, R2i, R22, R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist,

(2) R20 Wasserstoff ist, R2i und R22 zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden und R23 und R24 zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und

50 C-9 bilden oder beide Wasserstoff bedeuten, oder

(3) R22, R23 und R24 alle Wasserstoff sind und R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist, und

(a) R20 und R2J zusammen Oxo bedeuten, oder

(b) R20 Wasserstoff ist und R2i a-Hydroxy oder ß-Hy-55 droxy ist,

R32 Wasserstoff ist oder R3I, wobei R31 eine Hydroxyl-Wasserstoff-ersetzende Gruppe ist;

R33 -CHO oder -CH2ORJ2 ist, worin R32 weiter oben definiert ist;

60 Rj-7 weiter oben definiert ist oder

(1) (C]-C4)Alkyl oder

(2)-CH2OH bedeutet,

X[ die folgende Bedeutung hat:

(l)-COOR,, worin R]

(a) Wasserstoff,

(b)(C,-C12)Alkyl,

(c) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-CI0)Cyclo-alkyl,

65

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(d)(CVC12)Aralkyl,

(e) Phenyl, gegeenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor oder(C,-C3)Alkyl,

(f) Phenyl, substituiert in para-Stellung durch

(1) -NH-CO-R.25,

(ii) -CO-R26,

(iii) -O-CO-R54, oder

(iv) -CH = N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH2 hat; R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeutet und R54 Phenyl oder Acetamidophenyl ist; oder

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation ist;

(2) -CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von

(a) Amino der Formel -NR5iR52, worin R51 und R52 die Bedeutung haben von

(i) Wasserstoff,

(ii)(C,-C12)Alkyl,

(iii) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-Ci0)Cyclo-alkyl,

(iv) (C7-Ci2)Aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (Ci-CyAlkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycar-bonyl oder Nitro,

(vi) (C2-C5)Carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)Carbamoylalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl,

(x) (CT-Cn)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C]-C3)Alkyl, Hydroxy, (Ci-C3)Alkoxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (CrC3)Alkyl oder (C,-C3)Alkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Chlor, (C]-C3)Älkyl, Hydroxy oder (Ci-C3)Alkyl,

(xiii) (C]-C4)Hydroxyalkyl,

(xiv) (Q-C^Dihydroxyalkyl,

(xv) (C1-C4)Trihydroxyalkyl, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R51 und R52 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Alkyl hat,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexa-methylenimino, Pyrrolino und 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53COR51, worin R53 die Bedeutung von Wasserstoff oder (C,-C4) Alkyl hat und R51 von Wasserstoff verschieden ist aber sonst die weiter oben angegebene Bedeutung hat,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR53S02R5I, worin R51 und R53 die unter (c) angegebene Definition aufweisen,

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl bedeuten, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xt die Bedeutung von -CH2NL2L3 hat,

Y1 die Bedeutung von trans-CH = CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C=C- hat,

Z\ die folgende Bedeutung hat:

(1) -CH2-(CH2)rC(R2)2, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und f 0,1,2 oder 3 ist,

(2) trans-CH2-CH = CH-,

(3) -(Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen hat und g 0,1,2 oder 3 ist,

Z4 die Bedeutung von -CH2- oder -(CH2)f~CF2 hat,

worin f weiter oben definiert ist;

mit der Massgabe, dass

(1) R15, R]6 und R17 alle nur dann Wasserstoff bedeuten, wenn Z] die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat und dass

(2) Z] nur dann die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat, wenn R15 Wasserstoff bedeutet.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Zwischenprodukte, die insbesondere für die Herstellung neuer Carbacyclin Analoga verwendet werden können; z.B. neue Analoga von Prostacyclin oder PGI2 oder Analoga von 10 Carbacyclin, modifiziert an der C-5 oder C-9 Stellung, z.B. C-5 inter-Phenylen-Analoga von Carbacyclin, 5-Fluor-Ana-loga von Carbacyclin, 9ß-Alkyl-Analoga von Carbacyclin, C-6a, 9 Tri-cyclische-(cyclopropyl)Analoga von Carbacyclin und Kombinationen davon oder auch neue Benzinden-Ana-15 Ioga davon.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbindung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch verwandt mit den Prostaglandinen (PG's). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel 201 auf, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind.

c00h

25

(I)

35

40 Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oftmals einfach als «PGI2» bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba-PGI2 weist die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind.

45 c00h

(ii)

Gleichfalls wird der Einfachheit halber Carbacyclin einfach bezeichnet als «CBA2».

es Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI2 ist PGIi oder 5,6-Dihydro-PGI2, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom-Numerierung in Formel II, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind.

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Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA2 ist CBAb dargestellt in Formel II.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen bezeichnet werden, z.B. PGF2a der Formel III.

3

2 c00h

(iii)

Entsprechend werden Prostacycline einfach als 9-Desoxy-6,9a-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF! und Carbacyclin als 9-Desoxy-6,9a-methano-(5E)-5,6-didehydro-PGFi bezeichnet. Für die Beschreibung von Prostacyclin und seiner strukturellen Identifikation siehe Johnson, et al., Prostaglandins 12:915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin-oder Carbacyclin-Analoga durch das einfache, bekannte No-menklatur-System, welches von N.A. Nelson, J.Med.Chem. 17:911 (1974) für Prostaglandine beschrieben wurden, bezeichnet. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclinderi-vate hier als 9-Desoxy-PGFrartige Verbindungen, PGI2-De-rivate oder vorzugsweise als CBAr oder CBA2-Derivate bezeichnet.

In den hierin verwendeten Formeln gestrichelte Linien, die zu einem Ring gehen, dass sich die Substituenten in der «alpha» (a)-Konfiguration befinden, nämlich unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Eine dicke, ausgezogene Linie bezeichnet Substituenten in der «beta» (ß)-Konfiguration, nämlich oberhalb der Ebene des Ringes. Die Verwendung von Wellenlinien (~) bedeutet, dass der Substituent in alpha-oder beta-Konfiguration oder in alpha- und beta-Konfigura-tionen vorliegt. Alternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E oder Z geometrische isomere Konfiguration oder ein Gemisch davon.

Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette in den hierin verwendeten Formeln ist in der S- oder R-Konfigu-ration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog Sequenzregeln, J.Chem.Ed. 41:16 (1964). Man vergleiche auch (Nature 212:38 (1966) für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacy-clin- oder Carbacyclin-Analoga Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin haben je verschiedene Asymmetriezentren und können daher in optisch inaktiver Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z.B. in der rechtsdrehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI2 jener, welche endogen in Säugern hergestellt wird. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-l 1 (a) und C-12 (ß) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prostacyclin stellt das andere Enantiomere dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen.

Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch aktive Form. Dem-gemäss bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin auf die Form, welche die gleiche absolute Konfiguration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird.

Der Ausdruck «Prostacyclin-artiges» Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendein Cyclopen-tan-Derivat, welches nützlich ist für wenigstens einen der gleichen pharmakologischen Zwecke, für welche Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hierin gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist, s stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches bei der Herstellung des obigen io Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes nützlich ist.

Der Ausdruck «Prostacyclin-Analogon» oder «Carbacy-clin-Analogon» bedeutet jenes Stereoisomer eines Prostacy-clin-artigen Produktes, welches von der gleichen relativen ste-15 reochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin, welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch, enthaltend das Stereoisomer und die Enantiomeren davon. Im speziellen bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Prostacyclin-artiges Produkt darzustellen, der Ausdruck 20 «Prostacyclin-Analogon» oder «Carbacyclin-Analogon» auf die Verbindung mit dieser Formel oder ein Gemisch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davon.

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind gut bekannt. Siehe «Japanese Kokia» 63 059 und 63 060, eben-25 falls zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummern 48154B/26 und 48155B/26. Siehe auch die britischen publizierten Beschreibungen 2 012 265 und die Deutsche Offenlegungsschrift 2 900 352, zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummer 54825B/30. Siehe ebenfalls die britischen so publizierten Anmeldungen 2 017 699,2 014 143 und 2 013 661.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbindungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D.R., et al., J. Organic Che-35 mistry, 44:2880 (1979); Shibasaki, M., et al., Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., 40 Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, «A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin», Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P.A. Aristoff, «Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I2», Abstract No. 236 (Organic Chemistry) 45 beide als «Abstract of Papers (Part II)» am zweiten Kongress des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980.

7-Oxo- und 7-Hydroxy-CBA2-Verbindungen sind in der US-PS 4 192 891 beschrieben. 19-Hydroxy-CBA2-Verbin-50 düngen sind in der US-Anmeldung Nr. 054 811, eingereicht am 5. Juli 1979 dargestellt. CBA2-aromatische Ester sind in der US-PS 4 180 657 beschrieben. 11-Desoxy-AI0- oder A n-CBA2-Verbindungen sind im Japanischen Kokai 77/24,865, publiziert am 24. Februar 1979, dargestellt. 55 Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf

60 Ri

65

(IV)

5

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(ch2)n

CHaOR,

32

z,-x,

ch2or

2UI\32

CHaOR,

Xl-2u-0-f3

R=^/\

Rai>\ >—

^23

R"7~t"R"

R33

i

Rie und

HO

Ru y-i-c—c-r27 1 1 Me Ln worin die Substituenten die folgende Bedeutung haben: n ist 1 oder 2;

L, ist a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder eine Mischung aus a-R3:ß-R4 und a-R4:ß-R3, worin

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist;

5 M6 ist a-OR10:ß-R5 oder a-R5:ß-OR10, worin R5 Wasser-(V) stoff oder Methyl ist und Ri0 bedeutet eine sauer-hydrolysier-bare Schutzgruppe;

R7 bedeutet

(1) -Cm H2m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, 10 (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Q-Q)Alkyl und (Cj-C3) Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten verschieden sind von Alkyl, mit der weiteren Massgabe, 15 dass R7 nur dann Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls substituiert am aromatischen Ring durch einen,

20 zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe be-

(VI) stehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C3) Alkyl und (Ci-C3)Alkoxy mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten anders sind als Alkyl,

(4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

25 (5) -(CH2)2-CH(OR10)-CH3, worin R10 weiter oben definiert ist, oder

(6) -(CH2)3-CH = C(CH3)2; worin

-C(L,)-R7 zusammen bedeutet

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein 30 bis drei (Q-C5) Alkyl;

(2) 2-(2-Furyl)ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy oder

(4) 3-Thienyloxymethyl;

(VII) R,5 bedeutet Wasserstoff oder Fluor;

35 R16 bedeutet Wasserstoff oder R]6 und R17 bedeuten zusammen -CH2- oder R16 und R47 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH2-;

Rn hat obige Bedeutung oder bedeutet 40 (1) Wasserstoff oder

(2) (C,-C4) Alkyl;

Ris bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR10 oder-CH2ORi0, worin RI0 eine sauer-hydrolysierbare

VTin Schutzgruppe bedeutet;

' « (1)R20, R21,R22,R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff bedeutet,

(2) R20 bedeutet Wasserstoff, R2i und R22 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und

50 R23 und R24 bilden zusammen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

(3) R22, R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff ist, und

(a) R20 und R21 bedeuten zusammen Oxo, oder 55 (b) R20 bedeutet Wasserstoff und R21 bedeutet Hydroxy, nämlich a-Hydroxy oder ß-Hydroxy;

R32 bedeutet Wasserstoff oder R3i, wobei R31 eine Hydro-xyl-Wasserstoff-ersetzende Gruppe bedeutet;

(IX) 60 R33 bedeutet -CHO oder -CH2OR32, worin R32 weiter oben definiert ist;

R47 ist weiter oben definiert oder bedeutet

(1) (C,-C4) Alkyl oder

(2)-CH2OH;

es X] bedeutet

(1) -COORj, worin R! die Bedeutung hat von

(a) Wasserstoff

(b)(C,-C12) Alkyl,

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(c) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-Ci0) Cyclo-alkyl,

(d)(C7-Ci2)Aralkyl,

(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chloratomen oder (Ci-C3)Alkyl-Gruppen,

(f) Phenyl, substituiert in para-Stellung durch

(1) -NH-CO-R25,

(ii)-CO-R26,

(iii) —O—CO—R54, oder

(iv) -CH = N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamido-phenyl oder-NH2; R26 bedeutet Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy und R54 bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl oder

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

(2) -CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von

(a) Amino der Formel -NR5IR52, worin R51 und R52 die Bedeutung haben von

(i) Wasserstoff,

(ii)(C,-C12)Alkyl,

(iii) gegebenenfalls Alkyl-substituiertes (C3-C10)Cyclo-alkyl,

(iv)(C7-C12)Aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei Chlor, (C]-C3)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alko-xycarbonyl oder Nitro,

(vi) (C2-C5)Carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)Carbamoylalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl,

(x) (C7-C1 j)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (Q-CJAlkyl, Hydroxy, (Q-C^Al-koxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (C]-C3)Alkyl oder (Q-QJAlkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, (Q-C^Alkyl, Hydroxy oder (Q-C3) Alkyl,

(xiii) (Q-C4)Hydroxyalkyl,

(xiv) (C]-C4)Dihydroxyalkyl,

(xv) (Ci-C4)Trihydroxyalkyl, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R51 und R52 anders ist als Wasserstoff oder Alkyl,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexa-methylenimino, Pyrrolino und 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei (C]-C]2)Alkyl,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53COR5i, worin R53 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (Ci~C4)Alkyl und R51 ist verschieden von Wasserstoff, aber sonst wie weiter oben definiert,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR53S02R5i, worin R51 und R53 die unter (c) angegebene Definitionen besitzen,

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 die Bedeutung haben von Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl, und sie sind gleich oder verschieden, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xj -CH2NL2L3 ist,

Y, ist trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH,~ oder -CsC-;

Z, ist

(1) -CH2-(CH2)j-C(R2)2, worin R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Fluor und f ist Null, eins, zwei oder drei,

(2) trans-CH2-CH=CH-,

(3) -{Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung hat von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g ist Null, eins, zwei oder drei;

Z4 ist -CH2- oder -(CH2)f-CF2, worin f weiter oben definiert ist; mit der Massgabe, dass

(1) R15, R]ö und R17 nur dann alle Wasserstoff bedeuten, wenn Zx die Bedeutung von -(Ph)-(CH2)g- hat, und dass

(2) Z, nur dann -(Ph)-(CH2)g- bedeutet, wenn R15 Wasserstoffist.

5 Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herstellung von neuen Carbacyclin-Analoga der Formel X oder XI verwendet werden:

(X)

C-Rv

20

25

(XI)

30

I

Rö

Yi-C— II

M-,

tR'

Li worin n, Lj, R7, Rjg, Rn, R2o, R2i, R22, R23, R24, Xj, Zj und Z4 weiter oben definiert sind und die restlichen Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:

Mj ist a-OH: ß-R5 oder a-R5: ß-OH, wobei R5 Wasser-35 stoff oder Methyl bedeutet,

und Rg ist Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff. Rl5, Rl6 und RI7 alle nur dann Wasserstoff sind, wenn Z[-(Ph)-(CH2)g- bedeutet, und mit der weiteren Massgabe, dass

4o Zi nur dann -(Ph)-(CH2)g ist, wenn Rl5 Wasserstoff bedeutet.

Mit Bezug auf die oben beschriebenen divalenten Substituenten (z.B. L] und M]) sind diese zweiwertigen Reste defi-45 niert als a-R^ß-Rj, worin Ri den Substituenten des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12 Cyclopentanringes und Rj den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes darstellen. Entsprechend, wenn M ! a-50 OH:ß-R5 ist, liegt die Hydroxygruppe des Mi-Teiles in der alpha-Konfiguration vor, z.B. wie in obigem PGI2, und der R5-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Koh-lenstoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben durch ei-55 nen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z.B. gibt der Prefix (C-Cj) einen Teil von der ganzen Zahl «i» bis einschliesslich der ganzen Zahl «j» an Kohlenstoffatomen an. Demgemäss bedeutet (Ci-C3)Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis einschliesslich 60 drei Kohlenstoffatomen, also eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-und Isopropyl-Gruppe.

Gewisse neue Prostacyclin-Analoga, z.B. Verbindungen der Formel X, werden hierin als CBAr oder CBA2-Verbin-dungen bezeichnet, wegen der Substitution von Methylen an-65 stelle von Oxa im heterocyclischen Ring von Prostacyclin. CBA2-Verbindungen sind solche, welche eine Doppelbindung aufweisen am C-5,6, währenddem CBArVerbindungen solche sind, welche am C-5,6 gesättigt sind. Verbindungen der

7 655 308

Formel XI werden als PGEr oder als PGF,-Derivate bezeich- Wenn R7 den geradkettigen Rest -CmH2m-CH3 bedeutet,

net, wie es hierin im folgenden beschrieben wird. worin m weiter oben definiert worden ist, werden die so be-

Neue Verbindungen der Formel E, worin Z\ die Bedeu- schriebenen Verbindungen als «19,20-Dinor»-, «20-Nor»-,

tung von (Ph)-(CH2)g- hat, werden als Inter-o-, Inter-m- oder «20-Methyl»- oder «20-Ethyl»-Verbindungen bezeichnet,

Inter-p-phenylen-Verbindungen bezeichnet, abhängig davon, 5 wenn m eins, zwei, vier oder fünf ist. Wenn R7 einen ver-

ob die Verknüpfung zwischen dem C-5 und dem -(CH2)g-Teil zweigtkettigen Rest der Formel -CmH2m-CH3 bedeutet, wer-

ortho, meta oder para ist. den die so beschriebenen Verbindungen als «17-, 18-, 19- oder

Für solche Verbindungen, worin g Null, eins, zwei oder 20-Alkyl» oder «17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-,

drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin-Analoga 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl»-Verbindungen bezeichnet,

weiter charakterisiert als 2,3,4-Trinor-, 3,4-Dinor- oder 10 wenn m 4 oder 5 ist und der unverzweigte Teil der Kette we-

4-Nor-Verbindungen, weil in diesem Falle die Xrbeendete nigstens n-Butyl ist; z.B. werden «17,20-Dimethyl»-Verbin-

Seitenkette (nicht umfasst ist das Phenylen) zwei, drei oder düngen beschrieben, wenn m die Bedeutung von 5-(l-Methyl-

vier Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoff- pentyl) hat.

atomen, welche im PGI2 enthalten sind. Das fehlende Koh- Wenn R7 Phenyl bedeutet und weder R3 noch R4 Methyl lenstoffatom oder die fehlenden Kohlenstoffatome werden als i5 bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als die C-4 bis C-2-Stellungen betrachtet, so dass das Phenylen « 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet,

mit den C-5 und C-l bis C-3-Stellungen verbunden ist. Ent- Wenn R7 ein substituiertes Phenyl ist, werden die entspre-

sprechend werden diese Verbindungen als 1,5-, 2,5-, 3,5- und chenden Verbindungen als «16-(substituierte Phenyl)-

4,5-Inter-Phenylen-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn g 17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer

Null, eins, zwei oder drei ist. 20 und nur einer der Reste R3 und R4 eine Methylgruppe ist oder

Die neuen Verbindungen, worin n 2 bedeutet, werden wei- wenn beide Reste R3 und R4 je eine Methylgruppe bedeuten,

ter charakterisiert als 7a-Homo-CBA-Verbindungen, und werden die entsprechenden Verbindungen, worin R7 die hier zwar wegen des Cyclohexylringes, welcher den heterocycli- angegebene Bedeutung besitzt, als « 16-Phenyl- oder 16-(sub-

schen Ring des Prostacyclins ersetzt. stituiertes Phenyl)-18,19,29-trinor»-Verbindungen oder als

Ferner werden die neuen Verbindungen als 9ß-Alkyl- 2s «16-Methyl -16- phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-

CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn R]7 eine Alkylgruppe 18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.

bedeutet. Wenn R7 Benzyl bedeutet, werden die so beschriebenen

Wenn R16und R17 zusammengenommen-CH2-(Methy- Verbindungen als «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbindun-

len) bedeuten, werden die neuen Verbindungen als «6aß, 9ß- gen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Benzyl bedeutet, wer-

Methano-CB A» Verbindungen bezeichnet, und zwar wegen 30 den die entsprechenden Verbindungen als « 17-(substituiertes der Methylen-Brücke zwischen C-6a und C-9. Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R) 5 Fluor bedeutet, werden «5-Fluor-CBA» Ver- Wenn R7 Phenylethyl bedeutet, werden die so beschriebe-

bindungen beschrieben. nen Verbindungen als « 18-Phenyl-19,20-dinor»-Verbindun-

Neue Verbindungen der Formel VIII, worin R20, R21, R22, gen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Phenylethyl bedeutet,

R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R22 ß-Wasserstoff 35 werden die entsprechenden Verbindungen als «18-(substi-

ist, werden als «9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-tri- tuiertes Phenyl)-19,20-dinor»-Verbindungen bezeichnet.

nor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF1»-Verbindungen bezeich- Wenn R7 Phenylpropyl bedeutet, werden die so beschrie-

net. Entsprechende Verbindungen, worin R22 ein a-Wasser- benen Verbindungen als « 19-Phenyl-20-nor»-Verbindungen stoff bedeutet, werden charakterisiert als «9-Desoxy-2', 9ß- beschrieben. Wenn R7 substituiertes Phenylpropyl bedeutet, methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(F3'-inter-phenylen)-PGFi»- 40 werden die entsprechenden Verbindungen als «19-substituier-

Verbindungen. CBA-Analoga, worin R2o, R23 und R24 alle tes Phenyl)-20-nor» Verbindungen bezeichnet.

Wasserstoff bedeuten und R2] und R22 zusammengenommen Wenn R7 die Bedeutung von Phenoxy hat und weder R3

eine Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden, werden noch R4 eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschrie-als «9-Desoxo-2', 9-metheno -3- oxo-3,4,5-trinor-3,7-(l', 3'-in- benen Verbindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-

ter-phenylen)-PGFi»-Verbindungen bezeichnet. CBA-Ana- 45 Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 substituiertes Phenoxy

Ioga, worin R2o Wasserstoff bedeutet und R2i und R22 zusam- ist, werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substi-

men eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bil- tuiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen be-

den und R23 und R24 zusammen eine zweite Valenzbindung zeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R3 und R4 eine zwischen C-7 und C-8 bilden, werden charakterisiert als Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R3 und R4je «9-Desoxo-2', 9-metheno -3- oxa-3,4,5-trinor-3,7-(l', 3'-inter- 50 eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Ver-

phenylen)-7,8-didehydro-PGE,»-Verbindungen. bindungen, worin R7 die hier genannte Definition besitzt, als Wenn R5 eine Methylgruppe bedeutet, werden alle Carba- « 16-Phenoxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-tri-cyclin-Analoga als «15-Methyl-CBA» Verbindungen bezeich- nor»-Verbindungen oder als «16-Methyl-l 6-phenoxy- oder net. Ausgenommen Verbindungen, worin Y] cis-CH = CH- 16(substituierte Phenoxy)18,19,20-trinor»-Verbindungen be-

ist, werden ferner Verbindungen, worin der MrTeil eine Hy- 55 zeichnet.

droxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich Wenn R7 die Bedeutung von cis-CH=CH-CH2CH3 hat,

als «15-epi-CBA» Verbindungen bezeichnet. werden die so beschriebenen Verbindungen als «eis-17,18-Di-

In Verbindungen, worin Yx die Bedeutung von eis- dehydro»-Verbindungen bezeichnet.

CH = CH- hat und worin der MrTeil eine Hydroxylgruppe Wenn R7 die Bedeutung von -(CH2)2-CH(OH)-CH3 hat,

in der alpha-Konfiguration enthält, werden als « 15-epi- so werden die so beschriebenen Verbindungen als « 19-Hydro-

CBA»-Verbindungen bezeichnet. Für eine Beschreibung die- xy»-Verbindungen bezeichnet.

ser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der Wenn R7 die Bedeutung von -(CH2)3-CH=C(CH3)2 hat,

C-15 Epimeren vergleiche man die US-PS 4 016 184, Kolon- werden die so beschriebenen Verbindungen als «20-Isopropy-

nen 24-27. Iiden»-Verbindungen bezeichnet.

Hier werden die neuen Carbacyclin-Analoga, welche 65 Wenn -C(L])-R7 die Bedeutung von gegebenenfalls sub-

-(CH2)2-, cis-CH=CH- oder -C—C- als YrTeil enthalten, stituiertem Cycloalkyl, 2-(2-Furyl)-ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl entsprechend als «13,14-Dihydro»-, «cis-13»- oder «13, oder 3-Thienyloxymethyl hat, werden die so beschriebenen

14-Didehydro»-Verbindungen bezeichnet. Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,18,19,20-pentanor-

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Verbindungen, 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-CBA-Verbin-dungen, 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn wenigstens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoffbedeutet (ausser für die weiter oben diskutierten 16-Phe-noxy- oder 16-Phenyl-Verbindungen), werden die «16-Me-thyl»- (einer und nur einer der Reste R3 und R4 bedeutet Methyl), «16,16-Dimethyl»-(R3 und R4 bedeuten beide Methyl), «16-Fluor»- (R3 oder R4 bedeutet Fluor), «16,16-Difluor»- (R3 und R4 bedeuten beide Fluor) Verbindungen beschrieben. In jenen Verbindungen, worin R3 und R4 verschieden sind, enthalten die so dargestellten Prostaglan-din-Analoga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich: «(16S)» und «(16R)». Ferner wird hier das C-16 Epimerenge-misch «(16RS)» beschrieben.

Wenn X] -CH2OH darstellt, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy -2- hydroxymethyl»-Verbin-dungen bezeichnet.

Wenn Xi die Bedeutung von -CH2NL2L3 hat, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy -2- amino-methyl» oder «2-(substituiertes Amino)methyl»-Verbindungen bezeichnet.

Wenn Xj die Bedeutung von -COL4 hat, werden die neuen Verbindungen hierin als CBA-artige-Amide bezeichnet. Wenn ferner X) die Bedeutung von -COOR, hat, werden hier die neuen Verbindungen als CBA-artige Ester und CBA-artige Salze bezeichnet.

Beispiele von Phenylestern, welche in der para-Stellung substituiert sind (z.B. Xj bedeutet -COORb R] ist p-substi-tuiertes Phenyl), umfassen p-Acetamidophenylester, p-Benz-amidophenylester, p(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonylami-nophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phe-nylester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele von bevorzugten Amiden (z.B. X! bedeutet -COL4) umfassen die folgenden:

(1) Amide innerhalb des Bereiches der Alkylamino-Grup-pen der Formel NR51R52 sind Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid, di-n-Propylamid, di-n-Butylamid, Methylethylamid, Methyl-propylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbu-tylamid und Propylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cycloalkylamino sind Cyclopropylamid, Cyclobu-tylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert-Butyl-cyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethyl-cyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclo-nonylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid und N-Ethyl-N-cyclohexylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Aralkylamino sind Ben-zylamid, 2-Phenylethylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituierten Phenylami-den sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Metho-xyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycar-bonylanilid, p-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide innerhalb des Bereiches von Carboxyalkylamino sind Carbo-

xyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxymethylamid und Carboxybutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Carbamoylalkylamino sind Carbamoylmethylamid, Carba-moylethylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbu-5 tylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cyanoalkyl-amino sind Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopro-pylamid und Cyanobutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Acetylalkylamino sind Acetylmethylamid, Acetyl-ethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide 10 innerhalb des Bereiches von Benzoylalkylamino sind Benzo-ylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Benzoylalkylamino sind p-Chlorbenzoylmethyl-amid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylme-ls thylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzo-ylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxyben-zoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylben-zoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methyl-2obenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylben-zoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Me-thoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylme-thylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyl-ethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl-25 ethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoyl-ethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoyl-ethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimethoxy-benzoylethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethyl-3o amid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethyl-amid, t-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethyl-amid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxy-benzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlor-benzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Di-35 chlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, n-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpro-pylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxy-methylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-•»o Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoyl-propylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoyl-butylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl-« butylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzo-ylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzo-ylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trime-thoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutyl-amid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutyl-so amid, p-Ethylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutyl-amid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonyl-benzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide innerhalb des Bereiches 55 von Pyridylamino sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylamino sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von Pyridylalkylamino 60 sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridylethylamid, ß-Pyridylethyl-amid, y-Pyridylethylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridyl-propylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide inner-65 halb des Bereiches von substituiertem Pyridylalkylamid sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid,4-Methyl-ß-pyridylmethyl-amid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylme-thylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyri-

9 655 308

dylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylannid, 4-Chlor-ß-py- oder p-)îolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl -4- ethylphenyl,

ridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß- (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m-

pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-

pyridylbutylamid und 4-Chlor-y-pyridylbutylamid. Amide xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m-

innerhalb des Bereiches von Hydroxyalkylamino sind Hy- 5 oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder droxymethylamid, ß-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxypropyl- 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor -2- propylphenyl, 2-Isopropyl -4-

amid, y-Hydroxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)ethylamid, chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder

1 -(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)propyl- 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor -3- fluorphenyl, (3- oder amid und a, a-Dimethyl-hydroxyethylamid. Amide innerhalb 4-)Chlor -2- fluorphenyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphe-

des Bereiches von Dihydroxyalkylamino sind Dihydroxyme- i0 nyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxy-

thylamid, ß, y-Dihydroxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-2- phenyl, (4- oder 5-)Chlor -2- methoxyphenyl, 2,4-Dichlor-(4-

hydroxymethylamid, ß, y-Dihydroxybutylamid, ß, 8-Dihy- oder 6-)methylphenyl, (o-, m- oder p-)Tolyloxy,(o-, m- oder droxybutylamid, y, S-Dihydroxybutylamid und 1,1 -bis (Hy- p-)Ethylphenyloxy, 4-Ethyl-o-tolyloxy, 5-Ethyl-m-tolyloxy,

droxymethyl)ethylamid. Amide innerhalb des Bereiches von (o-, m- oder p-)Propylphenoxy, 2-Propyl-(m- oder p-)tolyl-

Trihydroxyalkylamino sind tris (Hydroxy-methyl)-methyl- 15 oxy, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-Propyl -4- ethylphenyloxy,

amid und 1,3-Dihydroxy -2- hydroxymethylpropylamid. (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenoxy, (o-, m-

(2) Amide innerhalb des Bereiches von Cycloaminogrup- oder p-)Fluorphenoxy, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyloxy, 4-Flu-pen, welche weiter oben beschrieben worden sind, sind Pyrro- or-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphe-lidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethylen- noxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, 2-Chlor-p-tolyloxy, (3, iminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Dide- 20 4,5 oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, 4-Chlor -2- propylphenoxy, hydropiperidinylamid. 2-Isopropyl -4- chlorphenoxy, 4-Chlor-3,5-xylyloxy, (2,3-,

(3) Amide innerhalb des Bereiches von Carbonylamino 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy, 4-Chlor -3-der Formel -NR53COR51 sind Methylcarbonylamid, Ethyl- fluorphenoxy, (3- oder 4-)-Chlor -2- fluorphenoxy, (0-, m-carbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbo- oder p-)Trifluormethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Methoxyphe-nylamid. 25 noxy, (0-, m- oder p-)Ethoxyphenoxy, (4- oder 5-)Chlor -2-

(4) Amide innerhalb des Bereiches von Sulfonylamino der methoxyphenoxy, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenoxy, Formel -NR53SO2R51 sind Methylsulfonylamid, Ethylsulfo- (o-, m- oder p-)Tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenylme-nylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Ben- thyl, 4-Ethyl-o-tolylmethyl, 5-Ethyl-m-tolylmethyl, (o-, m-zylsulfonylamid. oder p-)Propylphenylmethyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolylme-

Alkylgruppen mit eins bis 12 Kohlenstoffatomen sind 30 thyl, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl, 3-Propyl -4- ethylphenyl-

Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, methyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenylme-

Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon, thyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenylmethyl, 2-Fluor-(m- oder p-)

Beispiele einer (C3-C10)Cycloalkyl-Gruppe, welche auch tolylmethyl, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-

Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfasst, sind Cyclopropyl, oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenylmethyl,

2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethyl- 35 2-Chlor-p-tolylmethyl, (3,4,5 oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl, cyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclo- 4-Chlor -2- propylphenylmethyl, 2-Isopropyl -4- chlorphenyl-butyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cy- methyl, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-clopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl, 4-Chlor -3- fluorphenyl-

3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, methyl, (3- oder 4-)Chlor -2- fluorphenylmethyl, (o-, m- oder 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, 40 p-)Trifluormethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphe-Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. nylmethyl, (0-, m- oder p-)Ethoxyphenylmethyl, (4- oder

Beispiele einer (C-r-C^Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 5-)Chlor -2- methoxyphenylmethyl und 2,4-Dichlor-(4- oder

2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-)methoxyphenylmethyl.

3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthylethyl)und l-(2-Naphthyl- Falls X! die Bedeutung von -COORt hat, so können die methyl). 45 Verbindungen der Formel VII in Form der freien Säure, in

Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Form der Ester oder in Form von pharmakologisch annehm-

Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sind p- baren Salzen vorliegen. Wenn die Esterform verwendet wird,

Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, ist der Ester irgend einer von denen, welche der obenstehen-

2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethylphe- den Definition von Ri entsprechen. Wie auch immer, ist es be-

nyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor -2- 50 vorzugt, dass der Ester eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen-

methylphenyl und 2,4-Dichlor -3- methylphenyl. Stoffatomen darstellt. Von den Alkyl-Estern sind der Methyl-

Beispiele von (C5-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substi- und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt; gerade Ketten von tuiert durch (Q-C^-Alkyl, sind Cyclobutyl, 1-Propylcyclo- Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl in Verbindungen butyl, 1 -Butylcyclobutyl, 1 -Pentylcyclobutyl, 2-Methylcyclo- der Formel X sind speziell bevorzugt für die verlängerte butyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclo- 55 Wirksamkeit.

butyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethyl- Pharmakologisch annehmbare Salze von den neuen Ver-

cyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Bu- bindungen sind solche mit pharmakologisch annehmbaren tylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, 1-Methyl -3- propyl- Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternä-

cyclopentyl, 2-Methyl -3- propylcyclopentyl, 2-Methyl -4- ren Ammoniumkationen.

propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopro- 60 Speziell bevorzugte Metallkationen sind solche, welche pylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Pro- von Alkalimetallen abgeleitet sind, z.B. Lithium, Natrium pylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, und Kalium, und solche, welche von den Erdalkalimetallen

2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dime- abgeleitet sind, z.B. Magnesium und Calcium, und ebenso thyl -4- propylcyclohexyl und Cycloheptyl. kationischen Formen von weiteren Metallen, z.B. Alumi-

Beispiele von substituiertem Phenoxy, Phenylmethyl, 65 nium, 7.ink und Eisen.

Phenylethyl oder Phenylpropyl des R7-Teiles sind (o-, m- oder Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind sol-

p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5- che, welche sich von primären, sekundären und tertiären

Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-) Propylphenyl, 2-Propyl-(m- Aminen ableiten. Beispiele von geeigneten Aminen sind

655 308 10

Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Di- vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit butylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decyl- eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis vier Kohlenstoff-

amin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentyl- atomen, oder, wenn R]2 und R13 zusammengenommen sind amin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phe- zu -(CH2)a- oder wenn R12 und R13 zusammengenommen nylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylen- 5 worden sind zu -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a 3,4 oder 5 bedeu-

triamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, tet und b bedeutet 1,2 oder 3, und c bedeutet 1,2 oder 3, mit cycloaliphatischen, araliphatischen Amine, welche bis zu und der Massgabe, dass b plus c 2,3 oder 4 ergibt, mit der weiteren einschliesslich etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie auch Massgabe, dass RI2 und R13 gleich oder verschieden sein kön-

die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Mor- nen, und pholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-Derivate da- 10 R[4 die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl hat; und von, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropyl- (d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R28, wie er hier

Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, im folgenden noch beschrieben wird.

2-Methylpiperidin und ähnliches, wie auch Amine, welche Wenn die Schutzgruppe RI0 die Bedeutung von Tetrahy-

wasserlösliche oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mo- dropyranyl hat, so kann hier das Tetrahydropyranyl-Ether-

no-, Di- und Tri-Ethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Bu- 1 s Derivat von Hydroxygruppen der CBA-artigen Zwischenpro-

tylethanolamin, 2-Amino -1- butanol, 2-Amino -2- ethyl-1,3- dukte durch Reaktion der Hydroxygruppen enthaltenden propandiol, 2-Amino -2- methyl -1- propanol, tris(Hydroxy- Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungs-

methyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert- mittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart von einem sauren

Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglyc- Kondensationsmittel, wie p-T oluolsulfonsäure oder Pyridin-

amin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epin- 20 hydrochlorid, erhalten werden. Das Dihydropyran wird ge-

ephrin, Procain, und ähnliches. Weitere wertvolle Aminsalze wohnlich in einem grossen stöchiometrischen Uberschuss ver-

der basischen Aminosäuresalze sind beispielsweise Lysin und wendet, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometri-

Arginin. sehen Menge. Die Reaktion ist normalerweise beendet in we-

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmbaren niger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50 °C.

quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammo- 25 Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird in der nium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Regel 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Ab-

Phenyltriethylammonium und ähnliches. schnitt beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.

Bevorzugte Säureadditionssalze sind beispielsweise die Wenn die Schutzgruppe z.B. einen Rest der Formel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydriodide, Sulfate, Phos- -C(ORi i)(R12)CH(13)(R14) bedeutet, worin Rn, R12, R13 und phate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Ethansulfo- 30 Ru weiter oben definiert sind, kann ein Vinylether oder eine nate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und ähnliche. ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verWenn Rn die Bedeutung von (Q-C^Alkyl hat, ist R]7 wendet werden, z.B. 1-Cyclohexen -1- yl-methyl-ether oder vorzugsweise Methyl. Ferner, wenn die C-12 Seitenkette den 5,6-Dihydro -4- methoxy-2H-pyran. Siehe beispielsweise C.B. Rest-CmH2m-CH3 enthält, so wird vorgezogen, dass m 3,4 Reese, et al., J. American Chemical Society 89,3366 (1967). oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. Wenn m 5 bedeu- 35 Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und unge-tet, sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formen bevorzugt, spe- sättigten Verbindungen sind ähnlich, wie jene für das oben ge-ziell Methyl-substituiertes Butyl. Ferner ist es bevorzugt, nannte Dihydropyran.

dass, wenn R7 aromatisch ist, R7 die Bedeutung von Phenoxy, R28 hat bevorzugt die Bedeutung einer Silylschutzgruppe

Phenyl oder Benzyl hat, einschliesslich substituierter Formen der Formel -Si(Gj)3. In einigen Fällen sind solche Silylierun-

davon. Für Verbindungen, worin R7 substituiertes Phenoxy 40 gen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Mo-

oder Phenylalkyl ist, ist es bevorzugt, dass nur einer oder zwei lekül silylieren, währenddem sie in anderen Fällen selektiv

Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren

Chlor, Fluor und Trifluormethyl. Ferner ist es für Verbin- und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unberührt düngen, worin R7 aromatisch ist, bevorzugt, dass R3 und R4 bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silyl-

beide Wasserstoff bedeuten. 45 gruppen innerhalb des Bereiches von -Si(Gj)3 bevorzugt: Tri-

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R10 sind methylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyldi-beliebige Gruppen, welche einen Hydroxywasserstoff ersetzen methylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug aus den und weder angegriffen werden noch mit den Reagenzien um- Rest Gj sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isosetzbar sind, die hier zu den Transformationen an einer Hy- butyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und ähnliche. Bei-droxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden so spiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, a-Phenylethyl, mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstel- 3-Phenylpropyl, a-Naphthylmethyl und 2-(a-Naphthyl)ethyl. lung der Prostaglandin-artigen Verbindungen ersetzt. Ver- Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen schiedene solche Schutzgruppen sind allgemein bekannt, z.B. oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydropyranyl. 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor -2- methyl-Man vergleiche beispielsweise E. J. Corey, Proceedings of the 55 phenyl und 2,4-Dichlor -3- methylphenyl.

Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Re- Diese Silylgruppen sind bekannt. Siehe beispielsweise search, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese be- Pierce «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical vorzugten Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wur- Company, Rockford, III (1968). Wenn mit den silylierten den, umfassen: Produkten in den folgenden Abschnitten beabsichtigt ist, sie

(a) Tetrahydropyranyl; eo einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann

(b) Tetrahydrofuranyl; soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden,

(c) eine Gruppe der Formel -C(ORj 0 (R12)-CH(R13) von denen bekannt ist, dass sie bei der Chromatographie un-(R14), worin Ru die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis 18 stabil sind (z.B. Trimethylsilyl). Ferner, wenn Silylgruppen Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 10 Kohlenstoffato- selektiv eingeführt werden sollen, werden in der Regel Silylie-men, Aralkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder « rungsmittel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis bekannt sind, dass sie bei der selektiven Silylierung verwendet vier Kohlenstoffatomen, werden können. Beispielsweise werden t-Butyldimethylsilyl-

R12 und R13 haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis Gruppen verwendet, wenn eine selektive Einführung erfor-

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derlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen selektiv hydrolysiert werden in Gegenwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R10 oder Acylschutzgruppen, können Silylgruppen verwendet werden, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, dass sie leicht mit Tetra-n-butylammonium-fluo-rid hydrolysierbar sind. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung und/oder Hydrolyse erforderlich ist.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest RI0 definiert sind, können andererseits durch milde, saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoffsäure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 °C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht.

R31 ist eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, wie weiter oben angegeben. Als solche kann der Rest R3I eine Acyl-schutzgruppe sein entsprechend R9, eine sauer hydrolysier-bare Schutzgruppe entsprechend Rl0, eine Silylschutzgruppe entsprechend R28, oder eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasser-stoff ersetzende Gruppe entsprechend R34.

Bevorzugte Acyl-Schutzgruppen entsprechend dem Rest R9 umfassen:

(a) Benzoyl;

(b) Benzoyl, substituiert mit eins bis 5 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

(d) Naphthoyl;

(e) Naphthoyl, substituiert mit eins bis 9 Alkylresten mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder

(f) Alkanoyl von 2 bis 12 Kohlenstoffatome.

Bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydro-xy-enthaltenden Verbindung können Verfahren verwendet werden, die allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 weiter oben definiert ist (z.B. Benzoesäure) mit der Hydroxy-enthal-tenden Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs-mittels, z.B. p-Toluensulfonyl-chlorid oder Dicyclohexylcar-bodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)OH, z.B. Benzoesäure-anhydrid, verwendet.

Vorzugsweise erfolgt jedoch weiter oben beschriebene Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Acylhaloge-nids, z.B. RgHal, worin Hai die Bedeutung von Chlor, Brom oder Jod hat. Zum Beispiel wird Benzoylchlorid mit der Hy-droxyl-enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z.B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin, Triethylamin oder ähnliche umgesetzt. Die Reaktion kann unter einer Vielzahl von Bedingungen, und unter Verwendung von Verfahren, welche allgemein bekannt sind, ausgeführt werden. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60 °C beim in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z.B. in einem Überschuss an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acy-5 lierungsmittel wird gewöhnlich entweder in der stöchiometri-schen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuss verwendet.

Als Beispiele des Restes R9 sind die folgenden Verbindungen erhältlich als Säuren (R9OH), (R9)20 oder Acylchloride io (RgCl): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl,

2.4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropylto-luyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phe-

is nyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl -2- nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl -2- nitroben-zoyl, 2-Nitro -6- phenylethylbenzoyl, 3-Nitro -2- phenethyl-benzoyl, 2-Nitro -6- phenethylbenzoyl, 3-Nitrol -2- phen-20 ethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl -1- naphthoyl, (2-oder 4-)Ethyl -1- naphthoyl, 2-Isopropyl -1- naphthoyl,

4.5-Dimethyl -1- naphthoyl, 6-Isopropyl -4- methyl -1- naph-25 thoyl, 8-Benzyl -1- naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro -1-

naphthoyl, 4,5-Dinitro -1- naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl -1- naphthoyl, 4-Ethyl -2- naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro -2- naphthoyl und Acetyl.

Es können dafür Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 30 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder ähnliche verwendet werden, z.B. R9Cl-Verbindungen,entsprechend den obigen R9-Grup-pen. Falls das Acylchlorid nicht erhältlich ist, kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-pentachlorid hergestellt werden, wie allgemein bekannt ist. Es ist bevorzugt, dass der 35 R9OH-, (R9)20- oder R9Cl-Reaktant nicht grosse hindernde Substituenten hat, z.B. tert-Butyl an beiden der Ring-Kohlenstoffatome, welche der Carbonyl-verbundenen Seite benachbart sind.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R9, 40 können durch Deacylierung entfernt werden. Alkalimetall-carbonat oder -hydroxid werden im allgemeinen bei umgebender Temperatur für diesen Zweck wirksam verwendet. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbonat oder -hydro-xyd in wässrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 45 25 °C verwendet.

R34 ist definiert als beliebige Arylmethyl-Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff ersetzt in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA Analoga, wobei diese Gruppe anschliessend ersetzbar ist durch Wasserstoff in 50 den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Prostacyclin-Analoga, und wobei diese Gruppe stabil ist in Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welchen die R34-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschliessend durch Hydro-55 genolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben, entfernt werden kann.

Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind «o (a) Benzyl;

(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder ver-

65 schieden sind;

(c) Benzhydryl;

(d) Benzhydryl, substituiert durch eins bis 10 Alkyl mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Ni-

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tro, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der wei- Die Verbindung der Formel XXIV wird in die neue Ver-

teren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich bindung der Formel XXV umgewandelt, worin R16 und R37

oder verschieden sind an jedem der aromatischen Ringe; zusammengenommen Methylen (-CHr-) bedeuten, mit einem

(e) Tritai; der beiden folgenden Verfahren. Beim ersten Verfahren wird

(f) Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit eins bis 4 5 die Verbindung der Formel XXV hergestellt durch Behand-Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, Phenyl- hing der Verbindung der Formel XXIV mit dem Anion von alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Mass- Trimethyloxosulfonium-jodid. Siehe dazu beispielsweise E.J. gäbe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder ver- Corey, et al., JACS 87:1353 (1965). Bei diesem Verfahren schieden sind in jedem der aromatischen Ringe. wird das Anion bequem hergestellt durch die Behandlung von

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hy- i0 Trimethyloxosulfonium-jodid mit Natriumhydrid, droxy-enthaltenden Verbindungen, speziell der Benzyl- oder Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel substituierte Benzyl-Ether, erfolgt gewöhnlich mittels Verfah- XXIV in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, ren, welche bekannt sind, z.B. durch die Reaktion der Hydro- worin R16 und R37 zusammengenommen Methylen bedeuten, xy-enthaltenden Verbindung mit dem Benzyl- oder substi- wobei zuerst die Verbindung der Formel XXIV in die entspre-tuierten Benzyl-Halogenid (Chlor, Brom oder Jod), entspre- 15 chende Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XXVI über-chend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt im all- geführt wird mittels photochemischer Addition von Metha-gemeinen in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmit- noi (siehe z.B. G.L. Bundy, Tetr.Lett. 1957,1975), wonach tels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch kann gerührt und auf eine die resultierende Hydroxymethylverbindung mit einem ÜberTemperatur von 50-80 °C erwärmt werden. Reaktionszeiten schuss (beispielsweise zwei Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend. 20 chlorid in einer tertiären Aminbase behandelt wird, um das

In den folgenden Formelschemata werden neue bevor- entsprechende Tosylat der Formel XXVII zu ergeben, und zugte Verfahren zur Herstellung der neuen, erfindungsgemäs- schlussendlich wird das resultierende Tosylat der Formel sen Zwischenprodukte beschrieben. Mit Bezug auf diese For- XXVII mit einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid) behandelt, um melschemata haben die Symbole g, n, Li, Mb M6, R7, R10, die Cyclopropylverbindung der Formel XXV zu ergeben. Ri5> Ri6> Ri7> Ri8> R20J R21, R22> R23 und R24> R28. R31» X], Yb 2s In Formelschema B wird ein Verfahren vorgestellt, worin Zi und Z4 die weiter oben angegebene Bedeutung. R37 ist die bekannte Verbindung der Formel LXI in ein Zwischengleich wie Rtf, aber anders als -CH2OH. R38 bedeutet -OR3I, produkt der Formel LXIII umgewandelt wird, welches nütz-Wasserstoff oder -CH2OR31, worin R31 weiter oben definiert lieh ist bei der Herstellung der neuen CBA2-Analoga.

ist. R27 ist gleich wie R7, ausgenommen, dass der Rest Die Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der

-{CH2)2-CH(OH)-CH3 die Bedeutung hat von -(CH2)2- 30 Formel LXI in die Verbindung der Formel LXIII sind analog

CH(ORio)-CH3. R37 ist gleich wie R!7, aber verschieden von zu jenen, welche im Formelschema A die Umwandlung der

Wasserstoff. Ac bedeutet Acetyl. Z2 ist gleich wie Z\, bedeutet Verbindung der Formel XXI in die Verbindungen der Formel aber nicht -(Ph)-(CH2)g- Z3 ist gleich wie Zu bedeutet aber XXXVI beschreiben (z.B. ist in Formelschema A die Um-

nicht trans-CH2-CH=CH-. Wandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung

Mit Bezug auf Formelschema A wird ein Verfahren zur 35 der Formel XXV beschrieben). Der Einfachheit halber kön-

Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton nen die Schutzgruppen R3I und R38 gleich oder verschieden der Formel XXI umgewandelt wird in das neue Carbacyclin- sein, obwohl vorzugsweise solche Schutzgruppen verschieden

Zwischenprodukt der Formel XXV bzw. V, welches nützlich sind, wobei die Hydrolyse einer Schutzgruppe entsprechend ist bei der Herstellung der CBA-Verbindungen der Formel X, dem Rest R31 erfolgt in Gegenwart einer Schutzgruppe ent-

worin R]7 Alkyl bedeutet oder R16 und RI7 bedeuten zusam- 40 sprechend dem Rest R38.

mengenommen Methylen oder eine zweite Valenzbindung In Formelschema C wird ein bevorzugtes Verfahren vor-

zwischen C-6a und C-9. Mit Bezug auf Formelschema A wird gestellt, wobei die bekannte Verbindung der Formel CI in die die Verbindung der Formel XXI umgewandelt in die Verbin- Produkte der Formel CII übergeführt wird. Mit Bezug auf dung der Formel XXII durch Behandlung mit dem Anion Formelschema I wird die Verbindung der Formel XCII aus von Dimethyl-methylphosphonat. Verfahren für eine solche 45 der Verbindung der Formel XCI mittels einem bekannten

Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Verfahren hergestellt. Dieses CBA2-Zwischenprodukt der

Dauben, W.G., et al., JACS, 97:4973 (1975), worin eine Re- Formel CII kann anschliessend in eine neue pharmakologisch aktion dieses Typus beschrieben wird. aktive Verbindung überführt werden.

Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der For- Formelschema D zeigt das bevorzugte Verfahren, wobei mei XXIII umgewandelt mittels Oxidationsverfahren, welche so die neuen CBA-Zwischenprodukte der Formel VI hergestellt bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens oder werden, worin Zx die Bedeutung von trans-CH2-CH = CH-

das Jones-Reagens in dieser oxidativen Umwandlung ver- hat. Mit Bezug auf Formelschema D wird die Verbindung der wendet. Formel CXXI in die Verbindung der Formel CXXIII mittels

Das Diketon der Formel XXIII wird zu der Verbindung bekannter Verfahren umgewandelt.

der Formel XXIV mittels einer intramolekularen Horner- 55 für eine detaillierte Beschreibung der Methode, welche in

Emmons-Reaktion cyclisiert. Die chemische Methode für dem Formelschema D verwendet wird, sei auf die Diskussion analoge Umwandlungen ist bekannt. Vergleiche z.B. Piers, im Britischen Patent 2 014 143 und auf die darin enthaltenen

E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) und Clark, R.D., Referenzen hingewiesen.

et al., Synthetic Communications 5:1 (1975). In Formelschema E wird das bevorzugte Verfahren für die

Die Verbindung der Formel XXIV wird umgewandelt in 60 Herstellung der CBArZwischenprodukte der Formel VII zur die neue Verbindung der Formel XXV, worin R]6 Wasserstoff Verfügung gestellt, worin Zj die Bedeutung hat von transbedeutet und R37 bedeutet Alkyl, durch Behandlung mit Li- CH2-CH = CH-. Mit Bezug auf Formelschema E wird die thium-dialkyl-cuprat. Das Lithium-dialkyl-cuprat kann nach Verbindung der Formel CXXXI, welche hergestellt worden herkömmlichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Re- ist wie die Verbindung der Formel CXXII in Formelschema aktion von wasserfreiem Kupfer-Jodid in Diethylether mit ei- es q zur Verbindung der Formel CXXXII reduziert mittels her-nem Alkyllithium in Diethylether, und wird anschliessend mit kömmlichen Verfahren. Für eine Diskussion von solchen den Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, Verfahren und allgemeinen Methodologien für die Umwand-beispielsweise in Diethylether. lung von CBA2-Zwischenprodukten und Analoga in die ent

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sprechenden CBArZwischenprodukte und Analoga sei auf schriebenen Verfahren zu mehreren Carbonsäuren (Xi bedeu-

die britische publizierte Patentanmeldung 2 017 699 verwie- tet -COOR| und R] bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder sen. Beispielsweise wird eine katalytische Hydrierung mit her- primären Alkoholen (X) bedeutet -CH2QH).

kömmlichen Katalysatoren unter atmosphärischem Druck Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine verwendet. 5 Säure gewünscht wird, können Verseifungsverfahren verwen-

Danach wird diese Verbindung der Formel CXXXII det werden, wie sie für PGE-artige-Verbindungen bekannt nacheinander umgewandelt in den a, ß-ungesättigten Ester sind.

der Formel CXXXIII und in das CBArZwischenprodukt der Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Formel CXXXIV mittels Verfahren, welche in Formelschema Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, kann die Ver-D beschrieben sind (z.B. wie die Umwandlung der Verbin- io esterung vorteilhafterweise ausgeführt werden durch Interak-dung der Formel CXII in die entsprechenden Verbindungen tion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. der Formel XCIV und wie die Umwandlung der Verbindung Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der der Formel CXXII in die Verbindung der Formel CXXIII). Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Dia-Anderweitig werden die CBArZwischenprodukte der zoethan, Diazobutan und 1-Diazo -2- ethylhexan und Diazo-Formel VII hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfah- is decan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhe-ren gemäss Formelschema F, wobei die Verbindung der For- xyl- und Decylester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan mei CXLI, hergestellt wie weiter oben beschrieben, reduziert und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester. wird zu den Zwischenprodukten der Formel CXLII mittels Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird vorTechniken, welche im Formelschema E und in den dort zitier- zugsweise ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokoh-ten Referenzen beschrieben sind. 20 lenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, In den folgenden Formelschemata G-J wird die Herstel- insbesondere Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vor-lung neuer Zwischenverbindungen, die sich zur Herstellung zugsweise im gleichen oder in einem verschiedenen inerten von CBA-Analoga der Formel IX eignen, beschrieben. Mit Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Veresterungsreak-Bezug auf Formelschema G ist die Verbindung der Formel tion beendet ist, wird das Lösungsmittel gewöhnlich durch CLXXI bekannt oder kann mittels bekannter Verfahren her- 25 Verdampfung entfernt und der Ester wird gereinigt, falls dies gestellt werden. Vergleiche beispielsweise die US-PS gewünscht ist, mittels herkömmlichen Verfahren, vorzugs-4 181 789. Diese Verbindung wird geeigneterweise in die ent- weise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, dass der sprechende Methylenverbindung der Formel CLXXII und in Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasser-die Hydroxymethylverbindung der Formel CLXXIII mittels stoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Ver-Verfahren, welche bekannt sind, umgewandelt. Solche Ver- 30 esterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Mi-fahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS nuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermei-4 012 467 und 4 060 534. den. Diazokohlenwasserstoffe sind im Stand der Technik be-Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird kannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, wel-anschliessend in das Mesylat der Formel CLXXIV überge- che im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise führt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik be- 35 Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, kannt sind, z.B. durch die Reaktion mit Methansulfonyl- N.Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954).

chlorid in einer tertiären Amin-Base. Alternativ werden an- Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloalkyl-

dere sulfonierte Derivate entsprechend der Verbindung der oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure-Ver-

Formel CLXXIV hergestellt. bindungen umfasst die Transformation der freien Säure in

Anschliessend wird das Mesylat (oder andere Sulfonate) 40 das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Formel CLXXIV selectiv hydrolysiert, um die Phenolde- der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-jodid. Bei-

rivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydro- spiele von geeigneten Jodiden sind Methyl-jodid, Ethyl-jodid,

lyse der R28 Silylethergruppen in Gegenwart von geschützten Butyl-jodid, Isobutyl-jodid, tert-Butyl-jodid, Cyclopropyl-jo-

R,8- oder M6-Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfah- did, Cyclopentyl-jodid, Benzyl-jodid, Phenethyl-jodid und ren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch die Ver- 45 ähnliches.

wendung von Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid mittels Ver- Verschiedene Verfahren stehen zur Verfügung für die Herfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter Stellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-Ester inner-oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel halb des Bereiches der Erfindung aus den entsprechenden aro-CLXXV wird anschliessend cyclisiert, um die Verbindungen matischen Alkoholen und der freien Säure, mit unterschied-der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisation erfolgt am so licher Ausbeute und Reinheit des Produktes.

geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel Mit Bezug auf die Herstellung der Phenyl-, speziell der p-

XVI mit einer Base bei erhöhten Temperaturen. Beispiels- substituierten Phenyl-ester, welche hierin offenbart werden weise werden n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium- (z.B. hat X! die Bedeutung von -COORj und Rj bedeutet p-hydrid geeigneterweise verwendet bei Rückflusstemperaturen substituiertes Phenyl), werden solche Verbindungen bevor-

in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofu- ss zugt hergestellt mit dem Verfahren, welches in der US-PS

ran oder Glyme. 3 890 372 beschrieben ist. Entsprechend wird mit der hierin

Das Verfahren von Formelschema S verwendet das Aus- beschriebenen, bevorzugten Methode der p-substituierte Phe-

gangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema G nyl-ester hergestellt, indem zuerst ein gemischtes Anhydrid beschrieben ist, und welches anschliessend in die Verbindung gebildet wird, im speziellen gemäss den Verfahren, welche der Formel CCII übergeführt wird. 60 weiter unten beschrieben werden für die Herstellung von sol-

In Formelschema J wird ein geeignetes Verfahren zur Ver- chen Anhydriden im ersten Schritt bei der Herstellung von fügung gestellt, zur Herstellung von Verbindungen der For- Amido- und Cycloamido-Derivaten.

mei VIII.

Entsprechend dem Verfahren, welches im Formelschema Dieses Anhydrid kann anschliessend mit einer Lösung des

I beschrieben ist, werden die C-12 Seitenketten in verschiede- «s Phenols zur Reaktion gebracht werden, entsprechend dem nen Verbindungen der Formel CCXXI geeigneterweise modi- herzustellenden p-substituierten Phenylester. Diese Reaktion fiziert durch die Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amines,

CCXXII. Wie weiter oben diskutiert, führen die hierin be- wie etwa Pyridin. Wenn die Umwandlung beendet ist, wird

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der p-substituierte Phenylester gewöhnlich mittels herkömmlichen Techniken gewonnen.

Ein bevorzugtes Verfahren für substituierte Phenylester ist jenes, welches in der US-PS 3 890 372 offenbart ist, bei welchem ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol zur Reaktion gebracht wird. Das Anhydrid wird aus der Säure mit Isobutylchloroformat in der Gegenwart eines tertiären Amines gebildet.

Phenacyl-artige Ester können aus der Säure unter Verwendung eines Phenacylbromides hergestellt werden, z.B. p-Phenylphenacylbromid, in Gegenwart eines tertiären Amines. Siehe beispielsweise die US-PS 3 984 454, Deutsche Offenlegungsschrift 2 535 693 und Derwent Farmdoc 16828X.

Carboxyamide (X] bedeutet-COL4) werden bevorzugt hergestellt mittels einem von verschiedenen Amidierungsver-fahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-PS 3 981 868 für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamido-Deri-vate von Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung von Carbonylamido-und Sulfonylamido-Derivaten von Prostaglandin-artigen freien Säuren.

In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Verfahren zur Herstellung der neuen Carbacyclin-Zwischenpro-dukte der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX beschrieben. In einigen Beispielen sind auch Verfahrensschritte enthalten, die die Überführung der neuen Zwischenprodukte in die anfangs definierten, pharmakologisch wirksamen Carbacyclin-Analoga der Formeln X und XI zeigen.

Beispiel 1

3-Oxo-7a-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahy-dropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]-oct -1- en (Formel XXIV: R18 istTetrahydropyranyloxy; Yj ist trans-CH=CH-, M6 ist a-Tetrahydropyranyloxy:ß-H, L! ist a-H:ß-H, R27 ist n-Butyl und n ist die ganze Zahl eins).

Vergleiche Formelschema A.

A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 mMol) Di-methyl-methylphosphonat und 600 ml trockenem Tetrahy-drofuran bei einer Temperatur von — 78 °C und unter einer Argonatmosphäre wurden tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol) einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von — 78 °C gerührt, mit 25,4 g 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans -1-octenyl)-1 a-cyclopentan-essigsäure-lacton-bis(tetrahydro-pyranyl)ether in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt, und während einer Stunde bei einer Temperatur von — 78 °C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschliessend abgeschreckt mittels Zugabe von 10 ml Eisessig, verdünnt mit 700 ml Kochsalzlösung, und mit Diethylether (3 x 700 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden gewaschen mit 200 ml Bicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung und wurden anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel XXII als öligen, weissen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethylphosphonomethyl -3- hydroxy -2- oxy-7a-tetra-hydropyran -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]octan. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Silicagel DC. Rf = 0,22 in Ethylacetat. Der Schmelzbereich betrug 89-93 °C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,72 (Doublett, J= 11 Hz) und 3,83 (Doublett, J = 11 Hz)8. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden sind 3340,1250,1185,1130, 1075 und 1030 cm-1.

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B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -10 °C wurden während 30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultie-

5 rende Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -10 °C gerührt und anschliessend mit 4 ml 2-Propa-nol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert vom grünen Rückstand und der grösste Teil des Acetons wurde entfernt unter einem reduzierten Druck. Das Aceton-io Konzentrat wurde anschliessend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lö-sung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 8,2 g des Produktes der For-

15 mei XXIII: 2-Descarboxy -6- desbutyl -6- dimethylphospho-nomethyl -6- keto-PGErl l,15-bis(tetrahydropyranylether). Die Chromatographie des Produktes der Formel XXIII an 600 g Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen Produktes der Formel

20 XXIII. Silicagel DC. Rf (in 20% Aceton in Methylenchlorid) = 0,22. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J=23 Hz) und 3,80 (Doublett, J = 11 Hz), 5,4-5,8 (m)S. Charakteristische Infrarot-Absorp-tionsbanden wurden beobachtet bei 1745,1715,1260,1200, 25 1185,1130,1030,970,870 cm-'.

C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel 1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,37 g

18-Kronen -6- ether in 200 ml Toluol wurde auf eine Temperatur von 75 °C während sechs Stunden unter einer Stickstoff-30 atmosphäre erwärmt, anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0 °C und gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, 200 ml eines 3:1 Wasser:Kochsalz-Lösunggemisches und 200 ml Kochsalzlösung, und anschliessend getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Grossteil der Lösungsmittel 35 wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde filtriert durch 50 g Silicagel, wobei mit 250 ml Ethylacetat eluiert wurde, und wobei man 3,9 g des Produktes der Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7a-tetrahydropyranyl -2- yloxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2- yl-trans-l'-octenyl]bicyclo •»o [3,3,0]oct -1- en. Das rohe Produkt wurde chromatographiert an 300 g Silicagel, wobei mit 60:40 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben. Silicagel DC. Rf = 0,22 in 60:40 Hexan:Ethylacetat. NMR-Ab-sorptionen wurden beobachtet bei 5,18—5,86 (m) und 5,94 « (breites Singlett)8. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710 und 1632 cm-1.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der verschiedenen 3a, 5a-Hydroxy -2- substituierten- la-cyclopentan-Essigsäure-8-lactone der Formel XXI, 50 wurden alle der verschiedenen entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von eins.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a, 5a-Dihydroxy -ss 2-substituierten la-cyclopentan-propionsäure-8-lactoneder Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von zwei.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 5a-Hydroxy -2-60 substituierten-la-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Rjg Wasserstoff bedeutet. Schlussendlich wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a-Hydroxyme-65 thyl-5a-hydroxy -2- substituierten-la-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Ri8 die Bedeutung hat von -CH2OR10.

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Beispiel 2

3-Oxo-8a-tetrahydropyran-2-yloxy-7ß[(3'S)-3'-tetrahy-dropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]bicyclo[4,3,0]non -1- en (Formel XXIV: RI8, Yb M6, R7 sind in Beispiel 1 definiert und n ist die ganze Zahl zwei).

Vergleiche Formelschema A.

A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9 mMol) Dimethylme-thylphosphonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von - 78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von - 78 °C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während 25 Min. mit 4,25 g 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans -1- octenyl)-la-cyclopentan-propion-säure-8-lacton-l 1,15-bis (Tetrahydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde bei einer Temperatur von - 78 °C gerührt. Die Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während zwei Stunden gerührt und abgeschreckt mittels Zugabe von 1,2 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde anschliessend zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gegeben. Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g der rohen Verbindung der Formel XXII als ein Öl zu ergeben: 3-(Dimethylphosphono-methyl) -3- hydroxy -2- oxay-8a-tetrahydropyran -2- yl-oxy-7ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicy-clo[4,3,0]nonan. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit 4:1 Ethylacetat: Aceton eluiert wurde, ergab 4,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,15-5,65 (Multiplets. Silicagel DC. Rf = 0,34 in 4:1 Ethylacetat:Ace-ton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350,1235 und 1030 cm-1.

B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trockenem Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Silicagel filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton, 2:1) und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Aceton (4:1) eluiert wurde, ergab 2,07 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy -5- despropyl -6- dimethylphosphonomethyl -5- keto-PGEr 11,15-bis(tetrahydropyranylether). Charakteristische Infra-rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740 und 1715 cm-1.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,1 (Doublett, J=23 Hz) und 3,8 (Doublett, J= 11 Hz)8.

C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde anschliessend mit 150 mg des Produktes aus Teil B in 3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20 Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII, wurde die resultierende Lösung hinzugegeben zu 30 ml Wasser und wurde mit 90 ml Diethylether extrahiert.

Der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, eingeengt unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (110 mg) und an 10 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan 5 und Ethylacetat (1:1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8a-tetrahydropyran -2- yloxy-7ß-[(3'S)-3'-tetrahydropyran -2-yloxy-trans-l'-octenyl]bicyclo[4,3,0]non -1- en. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,7 (breites Singlett) und io 5,3-6,0 (Multiplett)8. Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm-1.

Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der Formel XXIV wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und 15 5 ml trockenes Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise versetzt mit 0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18-Kronen -6-ether (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Peder-2o sen, J.C., JACS 92:386 (1970) ) in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid und 1,0 g 18-Kronen -6- ether in 8,7 ml trockenem Tetrahydrofuran). Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0 °C unter Argon, wurde das Gemisch versetzt mit 30 ml Wasser, extra-25 hiert mit 90 ml Diethylether und das etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduzierten Druck eingeengt und an 9 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wurde. Dabei wurde das Produkt 3o (40 mg) der Formel XXIV erhalten. Silicagel DC. Rf = 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1:1).

Beispiel 3

1 ß-Methyl -3- oxo-7a-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß-[(3'S)-35 3'-tetrahydropyran -2- yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo-[3,3,0]octan (Formel XXV: Rlg, Yb M6, n, Li, R7 sind wie in Beispiel 1 definiert, R16 bedeutet Wasserstoff und R37 bedeutet Methyl).

Vergleiche Formelschema A.

40 Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferjodid wurde gerührt in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Temperatur von — 20 ° C unter einer Argonatmosphäre und wurde tropfenweise versetzt mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen Lösung von Methyllithium. Die resultierende Lösung 45 wurde anschliessend während 15 Min. bei einer Temperatur von — 20 °C gerührt und während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von - 20 °C mit einer Lösung von 2,00 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Rühren wurde während weiteren 1,5 Stunden 50 bei einer Temperatur von - 20 °C fortgeführt, und das resultierende Gemisch wurde in 200 ml IM wässriges Ammoniumchlorid gegeben.Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten 55 organischen Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,4 g des Titelproduktes als ein schwach grünes Ol zu ergeben. Die Chromatographie an 25 g Silicagel, wobei mit Hexan in 60 Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses Öl. Charakteristische NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 1,18,3,20-4,43,4,70 und 5,2-5,98. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745,1665,1200,1130,1110,1075, 65 1035, 1020,980 und 870 cm-1. Silicagel DC. Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3).

Mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, wurde jedes der verschiedenen neuen Zwischenprodukte

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der Formel XXV in eine 9ß-Methyl-CBA2-Verbindung oder xy-3a-tetrahydropyran -2- yloxy-2ß-(t-butyldimethylsilyloxy-

in eine CBArVerbindung übergeführt, mittels Verfahren, methyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-co-lacton. Die Chromato-

welche hierin im folgenden erläutert werden, oder welche be- graphie an 800 g Silicagel, wobei mit 0-75% Ethylacetat in kannt sind aus den Britischen publizierten Beschreibungen Hexan eluiert wurde, ergab 37 g des reinen Produktes als ein

2 013 661,2 014 143 und 2 017 699. s farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,90,1,62,2,0-3,0,3,6,3,2-4,4,4,67 und

Beispiel 4 4,8-5,28. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet

2ß-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5ß-methyl-7-oxo-3a- bei 1789,1255,1175,1160,1116,1080,1035,1020,1005,975,

tetrahydropyran -2- yl-oxy-bicyclo[3,3,0]octan (Formel LXII: 835 und 775 cm1. Silicagel DC. Rf = 0,25 in Hexan und n ist die ganze Zahl eins, R31 bedeutet t-Butyldimethylsilyl io Ethylacetat (2:1).

und R38 ist Tetrahydropyranyloxy). D. Eine Lösung aus 28 ml Dimethyl-methylphosphonat

Vergleiche Formelschema B. in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur

A. Eine Lösung von 40,6 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy- von — 70 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 2ß-hydroxymethyl-la-cyclopentanessigsäure-oü-lacton in 160 ml 1,56 M n-Butyllithium in Hexan behandelt, und wäh-250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer 15 rend 30 Min. bei einer Temperatur von — 70 °C gerührt. Das Temperatur von 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre mit resultierende Gemisch, gehalten bei einer Temperatur von 25 g Imidazol in 28 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die — 70 °C, wurde anschliessend tropfenweise während 30 Min. resultierende Lösung wurde anschliessend während 67 Stun- mit 41,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil C in 200 ml Te-den bei umgebender Temperatur gerührt, mit 500 ml Wasser trahydrofuran versetzt. Die resultierende Lösung wurde anversetzt, dreimal mit 500 ml Portionen Diethylether extra- 20 schliessend bei einer Temperatur von - 70 °C während einer hiert, gewaschen mit 500 ml 10% wässrigem Kaliumbisulfat, Stunde gerührt, erwärmt, während weiteren 2,5 Stunden bei 500 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Kochsalz- umgebender Temperatur gerührt, gequenscht durch die Hinlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem redu- zugäbe von 14 ml Eisessig, in 1 Liter Kochsalzlösung geleert, zierten Druck eingeengt, um 59,9 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydro- mit drei 700 ml-Portionen Diethylether extrahiert, mit 500 ml xy-2ß-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-la-cyclopentanessig- 2s Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat säure-co-lacton als einen weissen Festkörper zu ergeben. getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 63 g NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,06, eines gelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 6ß-(t-Butyldime-0,91,2,1-3,12,3,74,4,94-5,54,7,24-7,67 und 7,9-8,28. Infra- thylsilyloxymethyl) -3- dimethyl-phosphonomethyl -3-rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1780,1720, hydroxy -2- oxa-7a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]oc-1600,1585,1490,1270,1255,1180,1115,1100,1070,1050, 30 tan. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 830,790 und 710 cm- ]. Silicagel DC. Rf = 0,20 in Ethylace- 50-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 44,2 g des tat und Hexan (1:4). reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptio-

B. Eine Lösung von 59,1 g des Reaktionsproduktes aus nen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,89,1,23-3,02,

Teil A und 500 ml absolutem Methanol, wurde unter Rühren 2,2-4,37,4,70 und 4,998. Infrarot-Absorptionsbanden wur-bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmo- 35 den beobachtet bei 3380, 1255,2235,1120,1050,1035,835 Sphäre mit 35 ml einer 25% Lösung aus Natriummethoxid und 775 cm-1. Silicagel DC. Rf = 0,25 in Ethylacetat. und Methanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch E. Eine Suspension von 29,2 g Chromtrioxid in 700 ml wurde anschliessend während 90 Min. bei umgebender Tem- Methylenchlorid, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur gerührt und abgeschreckt durch die Hinzugabe von peratur unter einer Stickstoffatmosphäre rasch mit 50 ml Py-9,5 ml Eisessig. Das Methanol wurde entfernt unter reduzier- 40 ridin versetzt, mit trockener Diatomeenerde behandelt, wäh-tem Druck und der resultierende Rückstand wurde mit rend 5 Min. gerührt und anschliessend mit 23,8 g des Titel-500 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. produktes aus Teil D in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit zwei resultierende Suspension wurde anschliessend während 45 500 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml gesättig- Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffat-tem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlö- 45 mosphäre gerührt und durch 300 g Silicagel filtriert, wobei sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter re- mit 2 Liter Ethylacetat in Aceton (2:1) eluiert wurde. Nach duziertem Druck eingeengt, um 58 g eines öligen Festkörpers dem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 24 g eines zu ergeben, nämlich rohes 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(t-butyldi- braunen, gelben Öles, nämlich rohes 3ß-(t-Butyldimethylsilyl-methylsilyloxymethyl)-la-cyclopentanessigsäure-ö)-lacton. oxymethyl)-2a-(2'-dimethylphosphonomethyl-2'-oxoethyl)-4a-Dieses rohe Produkt wurde anschliessend an 800 g Silicagel so tetrahydropyranyloxy-pentanon. Hochdruckflüssigkeits-chromatographiert, wobei mit 20-75% Ethylacetat in Hexan Chromatographie von 12 g des rohen Produktes an Silicagel, eluiert wurde, und man erhielt das reine Titelprodukt als ei- wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, er-nen weissen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich be- gab 4,54 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-trug 60,5 °C bis 62 °C. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,88, beobachtet bei 0,06,0,90,1,7-3,0,3,67,3,9-4,4 und 4,7- 55 2,8-4,5,3,77 und 4,868. Infrarot-Absorptionen wurden beob-5,138. Silicagel DC. Rf = 0,3 in 50% Ethylacetat in Hexan. achtet bei 1745,1715,1255,1130,1115, 1060,1025,835,810

C. Eine Lösung von 37,3 g des Reaktionsproduktes aus und 775 cm" '. Silicagel DC. Rf = 0,27 in 20% Aceton in Teil B in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei ei- Methylenchlorid und Rf = 0,3 in Ethylacetat.

ner Temperatur von 0 ° C unter einer Stickstoffatmosphäre F. Eine entgaste Suspension von 0,52 g des Reaktionspro-mit 18 mlDihydropyranund0,14 g Pyridin-hydrochlorid er- 60 duktes aus Teil E, 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und setzt. Die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Tempera- 0,59 g 18-Kronen -6- ether in 20 ml Toluol wurde bei einer tur während 13 Stunden gerührt, mit weiteren 3 ml an Dihy- Temperatur von 75 °C während 6 Stunden unter einer Stick-dropyran und 30 mg Pyridinhydrochlorid versetzt, während stoffatmosphäre gerührt und anschliessend auf eine Temperaweiteren 4 Stunden gerührt, mit zwei 400 ml-Portionen an ge- tur von 0 °C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde an-sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Koch- 65 schliessend nacheinander gewaschen mit 20 ml Kochsalzlö-salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge- sung, einer Lösung aus 15 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlötrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 49 g ei- sung, und 20 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natri-nes schwachgelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 5a-Hydro- umsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Rück

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stand zu ergeben, nämlich rohes 6ß-t-Butyldimethylsilyloxy- sehen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung ge-

methyl-7a-tetrahydropyran -2- yl-oxybicyclo[3,3,0]oct -1 - en - waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduzier-

2- on, welches durch 7 g Silicagel filtriert wurde, und wobei tem Druck eingeengt und chromatographiert, wobei mit 50%

mit Hexan und Ethylacetat (70 ml, 1:1) eluiert wurde, und bis 80% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde, um 0,49 g der wobei man 0,31 g des Produktes als ein Öl erhielt. Die Hoch- 5 Verbindung der Formel XXVII zu ergeben, nämlich 3-Oxo-

druckflüssigkeits-Chromatographie (10 ml Fraktionen, 7<x-tetrahydropyran -2- yloxy-6ß-[3's)-3'-tetrahydropyran -2-

3,8 ml/Minute Flussgeschwindigkeit) an Silicagel, wobei mit yloxy-trans-1 '-octenyl]-l ß-(p-toluolsulfonyl)-oxymethyl-bi-

Hexan und Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 0,20 g des cyclo[3,3,0]octan, welche als ein farbloses 01 anfiel. NMR-

reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,88,1,06-2,9,

(CDCI3) des Trimethylsilyl-Derivates wurden beobachtet bei 10 2,45,3,17-4,35,4,52-4,83,5,2-5,8,7,37 und 7,818. Infrarot-

0,06,0,90,1,20-3,20,3,20-4,85 und 5,85-6,08. Infrarot-Ab- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740,1600,1360,

sorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710,1630,1250, 1200,1190,1175,1130,1110,1075,1035,1020,970 und

1130,1115,1075,1030,965,870,835,810,775 cm-1. Silica- 820 cm""1. Silicagel DC. Rf = 0,45 oder 0,26 in Ethylacetat gel DC. Rf = 0,34 in Hexan und Ethylacetat (2:1). und Hexan (1:1 oder 1:2).

G. Eine Suspension von 0,35 g wasserfreiem Kupferjodid îs C. Eine entgaste Lösung von 0,49 g des Reaktionspro-

in 12 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei einer Tempera- duktes aus Teil B und 1 ml t-Butanol in 50 ml trockenem Te-

tur von — 20 °C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise trahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0 ° C unter ei-

mit 2,0 ml 1,4 M Methyllithium versetzt. Die resultierende ner Argonatmosphäre mit 0,8 ml 1,7 M Kalium-t-butoxid in

Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 Min. wurde die Reaktion

- 20 °C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 20 erwärmt und die resultierende braune Lösung wurde während

- 20 °C tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung 3 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wur-von 0,22 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 12 ml was- den 90 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch serfreiem Diethylether versetzt. Die resultierende Suspension wurde mit 270 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Ex-wurde anschliessend bei einer Temperatur von - 20 °C wäh- trakte wurden anschliessend mit 100 ml gesättigtem, wässri-rend 2 Stunden gerührt, in 50 ml 1 M wässriges Ammoni- 25 gem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewa-umchlorid gegeben, mit 150 ml Diethylether extrahiert, mit sehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri- reduziertem Druck eingeengt, um 0,37 g eines braunen Öles umsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck eingeengt, zu ergeben, und an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei um 0,23 g des rohen Titelproduktes als ein schwachgelbes Öl mit Hexan und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und man er-zu ergeben. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei so hielt 0,32 g des reinen Titelproduktes der Formel XXV als ein mit Ethylacetat und Hexan (1:4) eluiert wurde, ergab 0,22 g farbloses Öl.

des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorp- D. Alternativ hierzu wurde eine Suspension von 207 mg tionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05,0,90,1,16, 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 1,08 g Trimethyloxo-

1,3-2,9,3,3-4,4 und 4,638. Infrarot-Absorptionsbanden wur- sulfoniumjodid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphä-

den beobachtet bei 1745,1255,1135,1110,1095,1075,1035, 35 re mit 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die resultierende

1020,835 und 775 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,32 in Ethylace- graue Aufschlämmung wurde anschliessend bei umgebender tat und Hexan (1:4). Temperatur während 20 Min. gerührt, mit 2,03 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid

Beispiel 5 versetzt, und während 2 Stunden bei umgebender Temperatur

8a-Hydroxy-7ß-(3a-hydroxy-trans -1- octenyl)-tricyclo- 40 gerührt. Anschliessend wurde das Rühren während einer [4,3, ljnonan -4- on-8,3'-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel Stunde bei einer Temperatur von 50 °C fortgeführt, das Reak-

XXV: R]8, Y], M6, L], R27 und n sind in Beispiel 1 definiert, tionsprodukt wurde abgekühlt und mit 200 ml Wasser ver-

RI6 und R37 bedeuten zusammengenommen -CH2-). dünnt und anschliessend mit drei 100 ml-Portionen Diethyl-

Vergleiche Formelschema A. ether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden

A. Das Titelprodukt der Formel XXIV aus Beispiel 1 45 anschliessend mit 200 ml Wasser und mit 100 ml Kochsalzlö-(4,0 g) und Benzophenon (2 g) in einem Liter Methanol wur- sung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-den während 3 Stunden photolysiert (3500 Â Lampe), wäh- trocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein brau-renddem Argon durch die Lösung geblasen wurde. Das nes Öl anfiel, und chromatographiert an 250 g Silicagel, wo-Methanol wurde anschliessend entfernt, indem unter redu- bei mit Ethylacetat und Hexan (1:2) eluiert wurde, und man ziertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde an 50 erhielt 453 mg des reinen Titelproduktes.

600 g Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch E. Für das Titelprodukt, hergestellt entsprechend obigem eluiert wurde, welches sich von Ethylacetat in Hexan (1:3) bis Teil C oder Teil D, wurden NMR-Absorptionen (CDC13) be-

100% Ethylacetat erstreckte. Die Verbindung der Formel obachtet bei 0,25-2,75,3,15-4,39,4,68 und 5,2-5,88. Infra-

XXVI, nämlich 1 ß-Hydroxymethyl-7a-hydroxy-6ß-(6'a-hy- rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725,1665,

droxy-trans-l'-octenyl)bicyclo[3,3,0]octan-3-on-7,3'-bis(te- 55 1135,1080,1040, 1020und980 cm-1.

trahydropyranylether) wurde als ein weisser Festkörper erhal- Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 446 und ten (3,45 g). Die Kristallisation aus Ethylacetat in Hexan er- der Silicagel-DC. RrWert in Ethylacetat und Hexan betrug gab einen weissen Festkörper mit einem Schmelzbereich von 0,30.

65-70 °C. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,89,1,17-2,90,2,92-4,40,4,69 und 5,24-5,778. Infrarot- 60 Beispiel 6

Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420,1730,1200, 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-in-

1125,1110,1070,1040,1020 und 970 cm"1. Silicagel DC. Rf ter-phenylen)-PGFIa (Formel XI:Xj istCOOH, R2o, R^b R23

= 0,29 in Hexan und Ethylacetat (1:4). und R24 bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist -CH2-, R22 ist ß-

B. Eine Lösung von 0,6 g des Reaktionsproduktes aus Wasserstoff, R8, Yb Mb L] und R7 sind in Beispiel 8 defi-Teil A und 0,49 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Pyridin 65 niert) und der entsprechende Methylester (X) bedeutet wurde auf eine Temperatur von 00 C unter Argon während 70 -COOCH3).

Stunden abgekühlt, in 100 ml Eis gegeben, mit 300 ml Wasser Vergleiche Formelschema G.

verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Die etheri- A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoximin

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(3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde ab- trahydrofuran (70 ml) wurde abgekühlt auf eine Temperatur wechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Tempe- von 0 °C und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo-

ratur von — 78 °C abgekühlt und tropfenweise während 7 [3,3,l]nonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt.

Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-chlorid (7,16 ml) ver- Die farblose Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer setzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur 5 Temperatur von 0 °C gerührt und mit 30% Wasserstoffpero-

von — 78 °C während 30 Min. und anschliessend bei einer xid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kali-

Temperatur von 0 °C während 15 Min. gerührt. Das Reak- umhydroxid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde wäh-

tionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von - 78 °C rend weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0 °C und und mit einer Lösung aus 3-Oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter- während 75 Min. unter Erwärmung auf Raumtemperatur ge-

m-phenylen-PGEj -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-bis 10 rührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter

(tetrahydropyranyl-ether) (6,05 g), einer Verbindung der For- gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat mei CLXXI, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) versetzt. (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die

Das resultierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden ge- wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert,

rührt, währenddem die Temperatur von - 78 °C auf 0 °C an- Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6 ml)

gehoben wurde, und man rührte anschliessend während 1 15 gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Produkt der Formel

Stunde bei einer Temperatur von 0 °C. Das Reaktionsge- CLXXIII eingeengt, einem farblosen Öl (3,3 g) nämlich 9-De-

misch wurde anschliessend verdünnt mit Kochsalzlösung soxy-9a-(hydroxymethyl) -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-in-

(170 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Ex- ter-m-phenylen-PGF! -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-

trakte wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlö- bis-(tetrahydropyranylether). Das rohe Produkt der Formel sung (170 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (170 ml), ge- 20 CLXXIII wurde an Silicagel (300 g) chromatographiert, wo-

sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (170 ml) und Koch- bei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man er-

salzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- hielt 1,26 g 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl) -3- oxa-1,2,4,5,6-

trocknet, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl (8,0 g), pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF 1 -3- (t-butyldimethylsi-

nämlich 9-[(N-Methyl)-phenylsulfoximinmethyl] -3- oxa- lyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) als ein farbloses l^^^jó-pentanor-S^-inter-m-phenylen-PGF! -3- (t-butyldi- 2s Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,73,

methylsilyl-ether)-l 1,15-bis-(tetrahydropyranylether). Eine 5,12-5,70,6,52-7,238. Infrarot-Absorptionsbanden wurden entgaste Lösung von 9-[(N-Methyl)phenylsulfoximinmethyl] beobachtet bei 3480 und 1670 cm "1. Silicagel DC. Rf = 0,21

-3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF1 -3- (t- in 35% Ethylacetat in Hexan.

butyldimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) C. Eine entgaste Lösung von 9-Desocy-98-hydroxymethyl

(8,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf eine Tempera- 30 -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF, -3- (t-

turvonO °Cabgekühlt,mit50% Essigsäure/Wasser(45 ml) butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether)

behandelt und anschliessend unmittelbar mit Aluminium- (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Teil B, in trockenem amalgam unter Stickstoff versetzt. (Das Aluminiumamalgam Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschen- - 5 °C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin grosse von 20, welches mit 170 ml Diethylether und 340 ml 35 (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan-

Methanol gewaschen wurde, und 8,03 g Quecksilberchlorid sulfonylchlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 mlDiethyl- einer Temperatur von —5 °C während 5 Min. und anschlies-

ether). send während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eis ge-1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur 40 leert und das resultierende Gemisch wurde während einigen von 0 °C auf 15 °C langsam angehoben wurde und anschlies- Minuten umgerührt und anschliessend in einen Scheidetrich-send auf 0 °C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) ver- ter gegeben und verteilt zwischen Diethylether und Kochsalzsetzt und während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von lösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige 0 ° C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde fil- Schicht wurde mit Ether (400 ml) extrahiert. Die organische triert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. 45 Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, Das kombinierte Filtrat wurde anschliessend mit Kochsalzlö- wässrigem Natriumbicarbonat (400 ml) gewaschen, getrock-sung (300 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (300 ml), ge- net, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV ein-sättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Koch- geengt, einem farblosen Öl (2,69 g), nämlich 9-Desoxy-9a-salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu ei- mesyl-oxymethyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nem gelben Öl eingeengt, der rohen Verbindung der Formel so nylen-PGF; -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetra-CLXXII (6,03 g), nämlich 9-Desoxy -9- methylen -3- oxa- hydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Silica-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF{ -3- (t-butyldi- gel (185 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in methylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy-rohe Produkt wurde vereint mit jenem Produkt aus einer wie- 9a-mesyloxymethyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-derholten Herstellung, wobei man 10,1 g des Produktes der ss phenylen-PGFj -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l l,15-bis(te-Formel CLXXII erhielt, welche an Silicagel chromatogra- trahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beob-phiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skellysolve B achtet bei 2,95,4,70,5,20-5,70 und 6,52-7,228. Silicagel DC. (SSB, isomere Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Desoxy Rf = 0,30 35% Ethylacetat in Hexan.

-9- methylen -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-pheny- D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxyme-

len-PGFi -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-l l,15-bis(tetrahy- sothyl -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi dropyranyl-ether) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden -3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-

beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,308. Infrarot-Absorp- ether) (0,971 g), das Reaktionsprodukt aus Teil C, in trocke-

tionsbanden wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm ~1. Si- nem Tetrahydrofuran (3 5 ml) wurde auf eine Temperatur von licagel DC. Rf = 0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan. 0 °C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutyl-

B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy -9- methylen -3- 65 ammonium-fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bern-

oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF j -3- (t-bu- steinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer tyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), Temperatur von 0-50 C gerührt und zwischen Ethylacetat das Reaktionsprodukt aus Teil A, (1,33 g) in trockenem Te- (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten

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wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethyl- Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um acetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde an- 0,44 g eines schwachgelben Öles zu ergeben.

schliessend mit 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid Dieses rohe Produkt wurde an Silicagel (60 g) chromato-

(150 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat graphiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert

(300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrock- 5 wurde, und man erhielt 0,37 g eines Produktes, welches kri-

net, filtriert und eingeengt, um 0,82 g des Produktes der For- stallisiert wurde, und welches 0,216 g des Titelproduktes er-

mel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxyme- gab, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6-tri-

thyl -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr nor-3,7-(l\ 3'-inter-phenylen)-PGF1-methyl-ester. Der

11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Eine Infrarot-Absorp- Schmelzbereich betrug 82-84 ° C. NMR-Absorptionen wur-

tionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm" '. Silicagel DC. Rf i0 den beobachtet bei 3,77,4,62,5,42-5,63 und 6,53-7,255. In-

= 0,37 in 50% Ethylacetat in Hexan. frarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520,3400

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxyme- und 1735 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,30 in 35% Aceton in thyl -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr Methylenchlorid.

11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,82 g), das Reaktions- H. Eine Lösung von 9-Desoxy-2'-9a-methano -3- oxa-produkt aus Teil D, wurde auf eine Temperatur von - 40 °C i; 4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGFrmethyl-ester unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) (0,15 g), das Reaktionsprodukt aus Teil G, in 5% Kaliumversetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend hydroxid in 9:1 Methanol-Wasser (5,5 ml) wurde bei einer während 40 Min. bei einer Temperatur von — 40 °C und da- Temperatur von 0 °C unter Stickstoff gerührt. Die Lösung nach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0 °C gerührt, wurde sofort trüb und ein Niederschlag bildete sich innerhalb Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, 20 von 5 Min. Das Reaktionsgut wurde anschliessend während 1 währenddem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und an- Stunde bei einer Temperatur von 0 °C gerührt, mit eiskalter schliessend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluss ge- Kochsalzlösung (90 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäu-rührt. Das Reaktionsgut wurde anschliessend auf eine Tem- ert und mit Ethylacetat (180 ml) extrahiert. Das Ethylacetat-peratur von 10 0 C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung extrakt wurde anschliessend mit Kochsalzlösung (270 ml) ge-(200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. 25 waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter redu-Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalz- ziertem Druck eingeengt, um einen wachsigen Halbfestkörper lösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und einge- (0,131 g) zu ergeben, welcher kristallisiert wurde und 0,105 g engt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu des Titelproduktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano ergeben. Das rohe Produkt wurde an Silicagel (175 g) chro- -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)PGF1. Der matographiert, wobei mit 25 % Ethylacetat in Skellysolve B 30 Schmelzbereich betrug 131-133 ° C. NMR-Absorptionen eluiert wurde, und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-2', 9a-me- wurden beobachtet bei 4,68,5,48-5,72,6,68-7,228. Infrarot-thano -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l ', 3'-inter-phenylen)- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460,3280,1735, PGFrl l,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptio- 1720 und 1700 cm-1.

nen wurden beobachtet bei 4,77,5,32-6,03 und 6,52-7,228.

Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340 35 Beispiel 7

und 1670 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,56 in 35% Ethylacetat 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-in-

in Hexan. ter-phenylen)-16,16-difluor-PGF] (Formel XI: X] ist

F. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- -COOH, L, ist a-Fluor:ß-Fluor, R20, R20» R21» R23 und R24 oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(r3'-inter-phenylen)-PGFi-l 1,15- bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist-CH2-, R22 ist ß-Wasserstoff, bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g), das Reaktionsprodukt 40 R8, Yb M, und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der ent-aus Teil E, in trockenem Glyme ( 15 ml) wurde auf eine Tem- sprechende Methylester (Xi bedeutet -COOCH3).

peratur von 0 0 C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl- Vergleiche Formelschema G.

brom-acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschlies- Kupferjodid (2,13 g) wurden vereint unter Rühren und das send an ein heftiges Aufbrausen wurde ein weisser Nieder- 45 resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und schlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während mit Stickstoff gespült bei einer Temperatur von 25 °C wäh-

2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5 °C gerührt, mit eis- rend 1 Stunde. Die resultierende Lösung wurde anschliessend kalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat auf eine Temperatur von - 78 °C abgekühlt und wurde hierin

(450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit als Lösung 32-1 bezeichnet. Anschliessend wurden 60 ml was-

Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat so serfreier Diethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldi-

getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben Öl (0,62 g) methylsilyl-ether vereint und die resultierende Lösung wurde eingeengt, einer Verbindung der Formel CLXXVII, nämlich abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter- eine Temperatur von - 78 °C gekühlt. Nach dem Abkühlen phenylen)-PGFrmethylester-11,15-bis(tetrahydropyranyl- wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M-

ether). Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 55 Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Re-

1765 und 1740 cm"1. aktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur

G. Eine Lösung von 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa- von — 78 °C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgen-4,5,6-trinor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF!-methyl-ester- den als Lösung 32-11 bezeichnet. Die Lösung 32-II wurde an-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,62 g), das Reaktions- schliessend unter Rühren während 15 Min. zur Lösung 32-1 produkt aus Teil F, in Essigsäure (15 ml), Wasser (7,5 ml) 60 unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei einer Temperatur von Lösung änderte die Farbe von klar, nach gelb, nach orange-45 °C unter Stickstoff während 2,75 Stunden zur Reaktion ge- braun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anbracht, abgekühlt und mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) schliessend bei einer Temperatur von - 78 °C während 30 verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylace- Min. gerührt und als Lösung 32-111 bezeichnet. Anschliessend tat (400 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden 65 wurden 4a-Hydroxy-3ß-(4', 4'-difluor-3'a-hydroxy-trans-r-mit Kochsalzlösung (400 ml), gesättigtem, wässrigem Natri- octenyl) -2- methylen-cyclopentanon-4,3'-bis(tetrahydropyran umbicarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewa- -2- yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 4 181 798, und sehen. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend über 38 ml wasserfreier trockener Ethylether vereint unter Rühren

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und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschliessend auf eine Temperatur von - 78 °C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung 32-IV bezeichnet. Die Lösung 32-IV wurde anschliessend zur Lösung 32-111 unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer Temperatur von — 78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von - 78 °C während 30 Min. gerührt und danach zur 100 ml 8% Eisessig in Diethylether (—40 °C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wässrigem Kaliumbicarbonat in Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16-DifIuor -3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-pheny-len-PGE] -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahy-dropyran -2- yl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18,3,1-5,0,5,67,6,52-6,88 und 6,88-7,25. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600,1585,1490,1275,1260,1200,1155,1125,1075,1035, 1025,975,840 und 780 cm- Silicagel DC. Rf = 0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skellysolve B. Silicagel DC. Rf = 0,5 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A, wurden 3,47 g des Reaktionsproduktes aus Teil A dieses Beispiels in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy -9- methylen -3- oxa-

1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF ] -3- (t-butylsilyl-ether)-l l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17,0,97, 1,0-3,2,3,2-4,4,4,4-5,0,5,3-6,0 und 6,4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655,1605,1585, 1485,1275,1260,1200,1144,1125,1080,1025,970,870 und 780 cm~ Silicagel DC. Rf = 0,31 und 0,36 in 10% Ethylacetat in Hexan.

C. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil B, wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Teil B von diesem Beispiel in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl) -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF] -3- (butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropy-ranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18,0,98,1,15-3,0,3,0-4,5,4,5-5,0,5,3-5,9 und

6.4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460,1670,1600,1585,1485,1275,1260,1160,1135,

1125,1075,1025,975,840 und 780 cm"1. Silicagel DC. Rf = 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil C, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil C von diesem Beispiel (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF] -3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropy-ranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18,0,98,1,15-2,85,2,95,3,11-4,5,4,5-5,0,5,2-5,9 und

6.5-7,45. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930,2860,1605,1590,1490,1465,1440,1360,1275, 1200,1175,1120,1025,975 und 840 cm'1. Silicagel DC. Rf = 0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 1,6 g des Produktes der Formel CLXXV übergeführt, einem gelben Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-

PGFj-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC. Rf = 0,34 in Ethylacetat und Hexan (1:1).

F. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Bei-

5 spiel in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI übergeführt, einem weissen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-me-thano -3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGF r 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95,1,05-2,95, io 3,5-5,0,5,3-6,0 und 6,5-7,25. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350,2930,1670,1615,1590,1465, 1280,1200,1120,1070 und 975 cm-1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534,451,446,402 und 348. Silicagel DC. Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3) und Rf = 0,40 in Ace-ls ton und Methylenchlorid (1:19).

G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil F, wurden 0,80 g des Reaktionsproduktes aus Teil F von diesem Beispiel in 1,06 g des Produktes der Formel CLXXVII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-

2o4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGFr methyl-ester-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC. Rf = 0,44 in 5% Aceton und Methylenchlorid.

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil G, wurden 1,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil G von diesem Beispiel

25 in 0,62 g des kristallinen Methylester-Titelproduktes übergeführt, ein weisser Festkörper der Formel CLXXVIII. Die Umkristallisation aus Hexan in Diethylether ergab ein Material mit einem Schmelzbereich von 93-95 °C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95,1,10-2,90,2,90-4,8, 3o 5,4-5,8 und 6,4-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3560,3400,1765,1750,1735,1720,1675, 1605,1585,1270,1215,1205,1120,1105,1080,1010,970 und 770 cm-1. Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Deri-vates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 582,2997. Silica-35 gel DC. Rf = 0,35 in Hexan und Ethylacetat (1:4).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H von diesem Beispiel (0,25 g) in das Carbonsäure-Titelprodukt (158 mg) übergeführt, einem kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 40 128-130 °C. NMR-Absorptionen (COCl3) wurden beobachtet bei 0,9,1,3-3,0,3,0-4,6,4,68,4,8-5,5,6,5-6,9, 5,5-5,9 und 6,6-7,35. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3570,3480,3370,3220,2800,1740,1720,1605,1585, 1235,1210,1125,1105,1080,1000 und 970 cm"Das Mas-45 senspektrum für das tris-Trimethylsilyl-Derivat zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 640,3232. Silicagel DC. Rf = 0,18 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel CLXXVIII in der 50 Form der freien Säure oder in der Form der Ester hergestellt aus den entsprechenden Reaktanten der Formel CLXXI.

Beispiel 8

9-Desoxy-2', 9a-methano -3- oxa-4,5,6,13,14,15,16,17,18, 5519,20-undecanor-3,7-(l', 3'-interphenylen)-12-formyl-PGFr methyl-ester (Formel CCXXII: X, ist-COOCH3, Z4 ist —CH2—, R2o, R21 und R23 sind Wasserstoff, R22 bedeutet ß-Wasserstoff und R18 hat die Bedeutung von Tetrahydropyran -2- yl-oxy).

60 Vergleiche Formelschema I.

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 6, Teil F, in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von —78 °C während 5 Min. hindurchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultie-65 rende Lösung während 5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16-stün-digem Stehen bei einer Temperatur von 0 °C unter einer Stick-stoffatmosphäre und während 2 bis 1/2 Stunde bei umgeben-

21 655 308

der Temperatur wurde die Lösung mit 200 m! Ethylacetat sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reverdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml duziertem Druck eingeengt, um 0,42 g eines farblosen Öles zu gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml ergeben, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 40% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g 5 0,36 g eines Epimerengemisches der C-15-Alkohole. Silicagel Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in DC. Rf = 0,20 in 40% Ethylacetat in Hexan.

Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelpro- C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus obigem Teil duktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13) B in 3 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 9 ml Essigwurden beobachtet bei 1,0-3,0,3,1-4,5,3,63,6,45-7,34 und säure wurde auf eine Temperatur von 45 °C unter einer Stick-9,778. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Si- io stoffatmosphäre während 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt, licagel DC. Rf = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylacetat mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml Ethylace-in Hexan. tat extrahiert, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit

300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und

Beispiel 9 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri-

9-Desox 2', 9a-methano-20-methyl -3- oxa-4,5,6-tri- is umsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem gel-

nor-3,7-(l', 3'-inter-phenylen)-PGF[ (Formel XI: Xb Z4, Rg, ben Öl eingeengt und an 60 g Silicagel chromatographiert,

R2o, Rai, R22, R23, R24, Y], M] und Li sind in Beispiel 6 defi- wobei mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde,

niert und R7 hat die Bedeutung von n-Pentyl) sein Methyl- und man erhielt 96 mg 9-Desoxy-2', 9<x-methano -20- methyl ester (Zi hat die Bedeutung von -COQCH3), sein 15-Epiiner -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-interphenylen) -15- epi-PGFr

(M) ist a-H:ß-OH) und der 15-epimere Methylester (Mi ist 20 methyl-ester als ein farbloses Öl und 159 mg 9-Desoxy-2', 9a-

a-H:ß-OH und Zx ist-COOCH3). methano -20-methyl-3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-inter-phe-

Vergleiche Formelschema I. nylen)-PFGi-methyl-ester als einen weissen Festkörper. Die

A. Eine Suspension von 56 mg einer 57% Natriumhydrid- Umkristallisation der 15a-Hydroxy-Verbindung aus warmem dispersion in Mineralöl und 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Hexan in Diethylether ergab 140 mg eines weissen Festkör-Temperatur von 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre v/urde 25 pers. Der Schmelzbereich betrug 79-82 °C. Für den Titelpro-mit einer Lösung von 286 mg Dimethyl -2- oetylphosphonat dukt-Methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt, während 5 Min. bei einer bei 0,92,1,08-3,0,3,38-4,5,4,64,5,33-5,70 und 6,5-7,48. Temperatur von 0 °C gerührt, während 1 Stunde bei umge- Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ei-bender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0 °C nen Hochauflösungs-Peak bei 560,3375. Silicagel DC. Rf = abgekühlt, mit einer Lösung aus 0,39 g des Titelproduktes 30 0,19 in 20% Ethylacetat in Methylenchlorid und Rf = 0,31 in aus Beispiel 36 und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 2 20% Hexan in Ethylacetat. Für die 15-epi Verbindung wur-bis 1/2 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine den NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,89, Temperatur von 0 °C abgekühlt, zu einer Lösung aus 40 ml 1,07-3,0,3,7-4,33,4,63,5,5-5,8 und 6,55-7,378. Infrarot-Ab-Ethylacetat, welche einige Tropfen an Essigsäure enthielt, sorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360,1765,1750, hinzugegeben, mit 120 ml Ethylacetat extrahiert, mit 30 ml 351735,1605,1585,1470,1440,1205,1120,1080,970 und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 770 cm-1. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri- zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3385. Silicagel DC. umsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem Öl Rf = 0,35 in 20% Aceton und Methylenchlorid und Rf = eingeengt, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei 0,45 in 20% Hexan und Ethylacetat.

mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 40 D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, Teil H, wurde

0,42 g eines farblosen Öles, nämlich 9,15-Didesoxy-15-ke- das 15a-Hydroxy-Titelprodukt aus Teil C (94 mg) in das to-2',9-methano-20-methyl-4,5,6-trinor-3,7-(r3'-inter-pheny- 9-Desoxy-2', 9a-methano -20- methyl -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-

len)-PGF 1 -methyl-ester-11 -tetrahydropyranyl-ether. NMR- ( 1,3-inter-phenylen)-PGF] übergeführt, die freie Säure des TÏ-

Absorptionen wurden beobachtet bei 0,89,1,05-3,0, telproduktes, ein weisser Festkörper, 81 mg. Der Schmelzbe-

3,5-4,37,4,62 und 5,97-7,308. Das Massenspektrum zeigte 45 reich betrug 144-146 °C. NMR-Absorptionen (CD3COCD3)

Peaks bei 414,396,323,311 und 301. Silicagel DC. Rf = 0,26 wurden beobachtet bei 0,8,1,05-2,9,3,2-4,4,4,65,5,38-5,56

in 25% Ethylacetat in Hexan. und 6,6-7,28. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Deri-

B. Eine entgaste Lösung von 42 mg Natriumborhydrid vates zeigte ein Hochauflösungs-Peak bei 618,3576. Silicagel und 4 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von DC. Rf = 0,14 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

- 30 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise so E. Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, mit einer Lösung aus 391 mg des Titelreaktionsproduktes aus Teil H, das 15-epi-Titelprodukt aus Teil C (93 mg) in das Teil A in 0,3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol versetzt, 9-Desoxy-2', 9a-methano -20- methyl -3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-während 1 bis 1/2 Stunde bei einer Temperatur von —30 °C (l,3-inter-phenylen)-15-epi-PGF] übergeführt, ein weisser gerührt, durch vorsichtige Hinzugabe von 0,2 ml Eisessig ab- Festkörper, 72 mg. Der Schmelzbereich betrug 105-108 °C. geschreckt, mit 70 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 210 ml ss NMR-Absorptionen (CD3COCD3) wurden beobachtet bei Ethylacetat extrahiert, mit 70 ml gesättigtem, wässrigem Na- 0,90,1,05-2,9,3,2-4,3,4,71,5,0-5,84 und 6,5-7,348. Silicagel triumbicarbonat gewaschen, mit 70 ml Kochsalzlösung gewa- DC. Rf = 0,19 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

655308

Fonnelschema A

22

Von XXIV

0

1

?

10

R '

Me yi-c—c-ra7

> i m6 l,

XXI

V

,p(0ch3);

ho

? (CHa)„

XXII

-YT-C—C-R27

II II

1 m« l,

\/

0 0

II II

1 ^ (CH2)n-C-CHrP(OCH3);

\j/^Yn-C—C

I

Rl8

C-R27

H« L,

XXIII

XXIV

»yn-c c-ra7

I M

R 1 - H. L, • Kib

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R*I6 R37

(CH2)n

I

Rie

Y1 - C—C-R27 * 1 M« ln

XXV

(IV)

nach XXV

nach XXVI

23

655 308

Formelschema B 0

r <,CH*în ch2or

2U(\3i r38

V

ch2qr3i

V

z,-x,

ch20r3i

38

Formelschema C

F ^Z2-Xi

CH20R

2«jk3i

V

R-16

5 Rl*7

(CH2)n

LXI

ch20r

2*jr\3i

R38

V

Z2-X-|

Rie—f (ch2)n

LXII R17

20

V '

y-i-c :c-r3

H II

• ton -l-,

25

Formelschema D

rlîl fch2-CH2-ch2-c00ri

A

LXIII R,"~f (.CH=,n

35

40

CH20R

2UR31

V

PhS

!

M6

»17

rl! /-ch2-ch2-ch-c00ri

(ch2)n

CI

50

55

60

65

ch20r31

I

R38

vl/ H^^Z, RnSv^-CH2 ^ . ""H

-A

\ /

Ri6 —(CH2)n Rl7—V-

ch20r31

Cil cm cxxi cxxii

CXXIII

R3s

655 308

Formelschema E

24

PhSe

S

Formelschema F

RlS jrL 3 ~ X1

Ris -CHa-CHa-CH-C00Ri

R-l 6

(ch2)n /

M7

CXXXI

CH20Ra1

ch20r3n

PhSe

CH(R-vs) "ch2-ch2-CH-coor1

■>38

15

■ N/

ck(R15)-Z3-XI

s

20

(ch2)n

R-is —C (CHaJjj R,7-^ '

CXXXII

Rl7 —) (

ch2or

2U^31

CHjORa-t i

R38

V / h' coor-j

V Q-Q

ch(r,s)~ ch2—

25

30

R3B

Formelschema G

;

rie—( ( chs j n R17_4—/

CXXXIII

35

ch2or

2W31

R3S

*16

Rl7

^-Xi

V c=c ch{r-.*)-ch2^

(CHjJn

CXXXIV

CHsORsn

R38

40

45

50

55

60

65

/ Y1-C—C-R27 Rie h n

He Ii

V

Ms Li

V

ch2oh

/ Yn-C—C-R27

K18 I! II

Me Ln

V

nach CLXXIV

CXLI

CXLII

CLXXI

CLXXII

CLXXIII

25

Fonnelschema G (Fortsetzung)

655 308

Von CLXXIII

V

cha0s0ach3

• x • ^ORae i Yi-C—C-R27

R18 II 1

«6 L,

V

CH20S02CH3

CLXXIV

CLXXV

/ Yi-C—C-R27

Ri e il u

K. Li

Y-i-C—C-R

27

CLXXVI

0-za-xn

CLXXVIII <

yi-c—C-R7 11 11 M, Li

V

0-Z«rC00Rn

Yn-C C-Ra7

11 n m« ln

CLXXVII

655 308

Formelschema H

26

Formelschema I

C