PT99336A - Processo para preparacao de compostos previos da epoxicarbaciclina e sua utilizacao - Google Patents
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Description
i
Descrição da patente de invenção de SCHERING AKTIEN-GESRLISCHAFT, alemã/ industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal : 170-178 Mullers-trasse, 1000 Berlim 65), Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Michael Harre, Dr. Jurgen Westermann e Dr. Klaus Nickisch, residentes na República Federal Alemã), para: "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PRÉVIOS DA EPOXI-CARBACICLINA E SUA UTILIZAÇÃO"
Descrição A presente invenção re£ere-se a um processo para a preparação estereo-específica de compostos intermediários da epoxicarbaciclina a partir de Z-isótneros dos respectivos compostos prévios da carbaciclina, e à sua utilização para a preparação de carbaciclinas farmacêuticas eficazes. GSP *
Na EP 335827 é descrito um processo que protege o grupo hidroxilo dos £-alil-alcoóis da fórmula geral IV através de formação do acetato, reconduzindo-se de novo aos compostos de partida (cetonas), a partir dos quais os al- - 1 - r
coóís alilicos podémnovamente ser preparados, através de hidroxilaçâo e cisão da ligação dupla com periodato.
No entanto, guando da síntese dos álcoois alilicos £orma-se uma mistura de aprox. 50:50 dos estereoisómeros III e IV, a qual tem de ser separada por cromatografia.
Na DE 33 38 838 descritos derivados do ácido epoxicarbaciclina-carboxilico da fórmula geral: »
OR R"
OR bem como a sua utilização para a transformação de Z-isóme-ros em E-isómeros, nos quais falta o átomo de oxigénio na cadeia do topo. E. Vedejs e P.L. Puclís descrevem a inversão de epóxidos simples através deste método (J. Am. Cliem. Soc. (1973), 822 e J. Am. Chem. Soc. (1971), 4072).
Durante a síntese de derivados da (SE)--3-oxa-6a-carba-prostaglandina-Ig da fórmula geral 2 t
na qual A, w, D, E e R tem as definições indicadas para a fórmula geral I, é realizado um passo em que se obtem cerca de 50% do álcool alílico desejado, com uma configuração E na ligação dupla, da fórmula geral III
OH
A-W-D-E-R (III), 3
1 2 na qual A, W, D, E, R e R tem as definições indicadas para a fórmula geral I. A mistura dos álcoois E e Z das fórmulas III e IV tem de ser separadas por cromatografia.
Nas DE 30 48 906, 33 06 123 ee 33 06 125 são transformados tais álcoois da fórmula geral II, com configuração E, nos derivados de (5E)-3-oxa-6a-carbaprostaglandina--I2 fórmula geral II, que são farmacologicamente eficazes (ver também W. Skuballa et al., J. Med· Chem. (1986), 29, 313).
Através dos compostos intermediários da epoxicarbaciclina da fórmula geral I, é possível, de forma vantajosa, reconduzir os álcoois alílicos com configuração 2 da fórmula IV, sob a forma de isómeros E ao processo de síntese da carbaciclina.
A presente invenção refere-se aos compostos prévios da epoxicarbaciclina com a fórmula geral I _ 4 -
na qual A representa um grupo -C=C-, W representa um grupo hidroxi-metileno no qual o grupo OH é protegido com um grupo trialguil-sililo, difenil- -alquil-sililo ou trifenil-alguil-sililo, CH~ « ^ D representa um grupo -CH-CH2-, Ξ representa um grupo -C=C-, 1 R representa um grupo hidroxi, que pode ser substituído como o grupo hidroxi de W, 2 R representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 1-7 átomos de carbono, e 1 R representa um grupo tetrahidro-piranilo ou tetrahidro--furanilo.
Os radicais alquilo do grupo trialguil--sililo indicados para os radicais W e podem ser iguais ou diferentes, e representar 1-8 átomos de carbono, comâ p.e. dimetil-tert.-butilsililo, trietilsililo, triisopropil--sililo, texil-dimetil-sililo (texil * 2,3, 3-trimetil-propilo>. - 5 -
0 radical alquilo do grupo difenilal-quil-sililo indicado para os radicais W e pode representar p.e. metilo, etilo, propilo, tert.-butilo e hexilo, i.e. pode apresentar 1-6 átomos de carbono. 0 grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-7 átomos de carbono indica-do para o radical R pode ser p.e,: metilo, etilo. n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert.-butilo, n-pentilo; n--hexilo, n-heptilo. De preferência, trata-se de grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono.
Alcenilo com 1-7 átomos de carbono 2 indicado para o radical R representa propenilo, butenilo, 2--butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, etc. Trata-se, de preferência de alcenilo com 1-4 átomos de carbono.
No que se refere aos grupos alcinilo com 1-7 átomos de carbono indicados para o radical R , dá--se igualmente preferência aos grupos alcinilo com 1-4 átomos de carbono, como p.e. -CH^-GsCH, -CeC-CH^, -Ct^-CeC-CH^, —CH0-CH_-G=CH, etc.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado por se epoxidar um biciclo/""3.3.0_/oct-3--ilideno-etanol da fórmula geral II·
OH %
\ V i / I ' I
A-Vi-D-E-R2 - 6 -
1 2 na qual A, W, D, E, R e R tem as definições anteriormente indicadas, após previa transformação com dihidro-furano ou dihidro-pirano sob catálise ácida. A transformação com dihidro-furano ou dihidro-pirano faz-se sob catálise ácida, num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter etilenoglicol-dimetilico, cloreto de metileno, bexano, hep-tano, tolueno, de modo a obter um acetal. A catálise ácida pode ser efectuada por meio de ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou de resinas de permuta iónica ácidas, ou de ácidos orgânicos, como p.e. ácido trifluor-acético. A temperatura de reacção não é crítica, naormalmente trabalba-se a temperatura ambiente. A epoxidação dos derivados protegidos pode ser feita com reagentes conhecidos dos especialistas, dando-se especial preferência ao sal de magnésio do ácido perftálico ou o ácido m-cloro-perbenzóico.
A transformação pode ser efectuada com a adição de bicarbonato de sódio ou de bicarbonato de potássio, por forma a evitar reacções de decomposição cataiizadas pelo meio ácido. A epoxidação faz-se normalmente entre 0 C e 60°C, num solvente inerte, tal como hexano, heptano, dicloro-metano, 1,2-dicloroetano, éter dietílico ou tetrahi-dro-furano.
A presente invenção refere-se ainda à utilização dos compostos prévios de epoxicarbaciclina da fórmula geral I para a preparação de alil-aleoóis da fórmula . geral III - 7 -
OH
A-W-D-E-R (III)
R 1 2
na qual A, W, D, E, R e R tem as definições anteriormente indicadas, através de transformação com um composto fosfora-do da fórmula geral VI (VI)
Li-P(R4) 4
na gual R representa um grupo arilo com C6-C10 ou um grupo aralguilado com C7-C13, e posterior transformação com um composto da fórmula VII (VII) r5-q na gual R representa um grupo alguilo com C1-C4 e Q representa um átomo de halogéneo, um grupo alguil-sulfonilóxi com C1-C4 ou um grupo aril-sulfoniloxi com C6-C7, e eliminação do grupo de protecção do grupo hidroxilo do radical alilo.
Os epóxidos protegidos da fórmula geral I podem ser abertos no anel com um composto fosforado da fórmula geral VI. A transformação faz-se entre 0°C e 30°C num solvente inerte, tal como tetrahidro-furano, éter dietili- - 8 -
J
J
co, dicloro-metano, 1,2-dicloro-etano, hexano, tolueno, etc.. A reacção do composto epóxi aberto no anel com R5Q faz-se entre 0°C e 5o°C, num solvente inerte, tal como tetrabidro-furano, éter dietílico, dicloro-metano, hexano, tolueno, etc., de preferência no solvente em que também se realizou a abertura do anel epóxi (reacção em recipiente único).
9
0 sal fosfónio IX sofre espontaneamente uma eliminação, obtendo-se assim os derivados da fórmula X, 12 3 na quais A, W, D, E, R , R e R tem as definições indicadas acima.
Os compostos da fórmula geral X são transformados nos álcoois alilicos da fórmula III, com con- λ
figuração B, através de aliminação do grupo de protecção RJ do grupo hidroxilo alílico. A eliminação selectiva do grupo de protecção faz-se sob catálise ácida.
Os ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos, tais como o ácido trifluor-acético, ácido cítrico, etc., em água, metanol ou etanol, conduzem à decomposição do álcool alílico (III) muito sensível, ou eliminam os grupos de protecção sililicos.
Surpreendentemente, descobriu-se que a eliminação dos grupos de protecção em isopropanol com resinas de permuta iónica ácidas (Amberlyst 15), a temperatura 10
aumentada, decorre de forma total e muito simples.
Através do processo com cinco passos acima descrito obtem-se, portanto, uma transformação total e estereo-específica dos compostos da fórmula geral IV nos compostos da fórmula geral III.
Depois de terminada a reacção, o composto desejado pode ser isolado da mistura de reacção com o auxílio dos métodos usuais. Por exemplo, um método de isolamento engloba o vazamento da mistura de reacção dentro de água, a extracção com um soolvente orgânico não miscível com água, a secagem do extracto orgânico e por fim a destilação do solvente do extracto, por forma a obter o composto desejado. 0 composto pode eventualmente ser purificado com o auxílio das técnicas usuais, como a recristali-zação, a cromatografia preparativa em camada fina ou a croma-tografia em coluna.
Não tem êxito as respectivas transformações com compostos da fórmula geral IV com o grupo hidroxilo 3 não protegido (R = H). A escolha do grupo tetrahidro-furanilo 3 ou tetrahidro-piranilo como grupo de protecção R para o grupo -OH é crítica, dado gue este não reage com o composto fosforado, e pode ser eliminado na presença dos éteres silílicos ou do álcool alílico III bastante sensível.
Os compostos de partida III e IV descritos no processo são descritos nas De-OS 30 48 906, 33 06 123 e 33 06 125. A presente invenção é ilustrada através dos exemplos seguintes; 11 -
EXEMPLO 1 (IS,2S,3R,5S)-3-Tert.-butil-dimetililoxi-2~/"(3S,4S)-3~ -tert.-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil_7-7- -Z (Z)-2-perhidro-2-furiloxi) -etilideno__7-biciclq7~3.3.0_J7 -octano
Sob atmosfera de azoto, dissolver 50 g de (Z)-(IS, 5S, 6S-, 7R)-7-tert.-butil-dimetilsililoxi-6-/- (3S, , 4S)-3~tert-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil__7--biciclo /~3.3.09i_7-oct-3--ilidenoetanol em 100 ml de hexano, À temperatura ambiente, j untar 2 g de Amberlyst 15 e 64 g de dihidro-f urano. Agitar a solução amarelada durante 12 horas à temperatura ambiente. 0 controlo por GCF (hexano/ /KTB 8í2 revelou transformação total (Rf AM = 0,13, Rf comp.= = 0,55). Adicionar rapidamente, gota a gota 150 ml de solução de bicarbonato de sódio e agitar durante mais 30 minutos. Separar a fase do hexano, secar sobre sulfato de sódio e concentrar no rotavapor. 200 g de sílicagel, eluente; hexano / / acetato de etilo 95:5.
Rendimento: 47,8 g = 84,7% do valor teórico.
(1S, 2S, 3R, 5S)-3-Tert.-butil-dimetilsililoxi-2-/~ (3S, 4S)--3-tert.-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil_7“7--£ (Z)-2-perhidro-2-furiloxi)-etilideno_7-biciclo /"3.3.0_J7--octano. 0 Si 10,3 9,13 H 10,16 10,07
Análise: G calculado: 70,29 obtido: 69,92 P-^sso 2 (IS, 5S, 6S, 7R)-7-Tett.-butil-dimetilsililoxi-6-/“(3S,4S)-3--tert. -butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil__7-3-- {perbidro-2-f uriloximetil) -spiro-/"biciclo/“3.3.o_7-octano--3,2’-oxirano2 12 -
Suspender 66,26 g de sal de Mg do ácido monoperóxi-ftálico x 6 H 0 e 127,4 g de bicarbonato de sódio em 500 ml de THF, e adicionar gota a gota 46,5 g de (lS,2S,3R,5S)-3-tert.--butil-dimetilsililoxi-2-/“3S,4S)-3-tert.-butil-dimetilsi-liloxi-4-metil-l, 6-nonadiini 1^7-7-/- (2)-2-perhidro-2-£uriloxij)--etilideno_7-biciclo /”3.3.0_7-octano.
Agitar a suspensão durante 3 horas á temperatura ambiente, e em seguida aquecer a 5o°C durante 4 horas. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente, juntar 300 ml de MTB e juntar gota a gota 175 ml de solução saturada de sulfito de sódio, mantendo a temperatura da solução a 20°C. Diluir a mistura de reacção com 200 ml de água e 100 ml de MTB, e separar as fases. Extrair a fase aquosa por duas vezes com respectivamente '200 ml de MTB, lavar as fases orgânicas reunidas duas vezes com respectivamente 200 ml de água, secar sobre sulfato de sódio e concentrar no retavapor.
Rendimentos 46,06 g = 96,5 % do valor teórico. (IS, 5S, 6S, 7R)-7-Tert.-butil-dimetilsililoxi-6- (3S, 4S)--3-tert.-butil-dimetilsilioxi-4-metil-l, 6-nonadiinil_7-3--(perhidro-2-furiloximetil)-spiro-7~biciclo ^“"3.3.0_7-octa-no-3,2‘-oxirano_7
c H 0 Si 68,51 9.90 12,67 8,90 68,37 9,71 — M
Análise; calculados obtidos
PaSSO 3
Difenilfosfido de lítio
Num bailo de três gargalos, seco, com 100 ml de capacidade, juntar gota a gota a 3,67 g de fio de lítio em 50 ml de THF, 39 g de cloro-difenil-fosfina, mantendo a temperatura interna a 20-22°C. Agitar durante a noite 13
à temperatura ambiente (20-23°C), completando-se assim a reacção. 0 excesso do fio de lítio permanece à superfície da solução. Gom uma seringa retirar uma parte alíguota da solução vermelha escura, hidrolisar com água numa proveta e titular uma parte aliguota com HC1 0,01N.
Rendimento * quantitativo
Análises Titulação contra a HC1 0,01N Teor total de alcális 1,55 m.
PaSSQ 4 (13, 2S, 3R, 5S)-3-Tert.-butil-dimetilsililoxi-2-/ (3S^4S)--3-tert.-butil-1, 6-nonadiin.il_7-7-Z~2-perhidro-2-furiloxi) --l-difenilfos£anil-etil_7-hiciclo/_3.3.0_7-octano-7-ol e (IS,23,3R,5S)-3-tert.-butil-dimetilsililoxi-2-/f (3S,4S)--3-tert.-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil_7-7--£ 2-perhidro-2-furiloxi)-1-difenil-metil-fos fónio-etil)--bicicloi/"3.3.0__7-octano-7-ol-iodeto (?) e (IS, 2S, 3R, 5S)-3-tert.-butil-dimetilsililoxi-2-Z~ (33, 4S)--3-tert.-butil-diraetilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil £/--l-£ (3) - 2-perh idro- 2- f ur i loxi) -et il ideno_7-b iciclo £ 3,3,0_7-octano
Dissolver 45,5 g de (IS, 5S, 6S, 7R)-7--tert.-butil-dimetilsililoxi-6-Ζ- (3S, 4S)-3-tert.-butil-di-metilsililoxi-4-metil-l, 6-nonad.iinil__7-3- (perhidro-2-furi-loximetil)-spiro-/”biciclo £3.3.0__7-octano-3, 2'-oxirano_7 em 230 ml de THP absoluto. A uma temperatura interna de aprox. 10°G, adicionar gota a gota uma solução de 110 ml de difenil-fosfido de lítio (1,55 m). No final da adição, a solução toma uma cor vermelha escura. Agitar durante mais 1 hora a 10-20°C. A 10-20°C juntar gota a gota 19,64 ml de io-deto de rnetilo. A solução torna-se incolor e forma-se um precipitado branco (metildifenil-fosfinóxido). Agitar durante mais 15 minutos. Juntar à mistura de reacção 200 ml de agua e 200 ml de MTB, separar as fases e extrair a fase 14
aquosa com 100 ml de MTB. Lavar as fases orgânicas reunidas com 200 ml de água e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio e evaporar. Filtrar o composto bruto através de 600 g de silicagel (eluente hexano /acetato de etilo 95:5).
Rendimento: 35,5 g = 80,0% do valor teórico (18, 25, 3R, 5S)-3-tert.-butil-dimetilsililoxi-2-/~"(3s,4S)--3-tert.-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l, õ-nonadiinilj?’--7-/” (S)~2~perhidro-2-furiloxi)-etilideno_7“kiciclo //3.3.0^7 -octano.
Análise: n H 0 Si calculado: 70, 29 10,16 10,4 9,13 obtido: 70, 21 9,85 - -
Passo 5 2- (3)-(IS, 5s, 6S, 7R)-tert.-7-butil-dimetilsililoxi-6- -Z~(3S, 4S)-3-tert.-butil-dimetilsililoxi-4-metil-l,6-nona-diinil__7-Z~fc>icicl°“Z~3.3.0_7-oct-3-ilideno > -etanol
Dissolver 30 g de (IS, 2S, 3R, 5s)-3--tert.-butil-dimetilsililoxi-2-/~(3s, 4S)-3-tert.-butil-dime-tilsililoxi-4-metil-l, 6-nonadiinil__7-7-Z~ (3)-2-perhidro-2--furiloxi)-etilideno_7-biciclo /”3.3.0_T-octano em 375 ml de isopropanol. A 2Q-23°C. juntar 6 g de Amberlyst 15 e aquecer a mistura durante 4,5 horas a uma temperatura interna de 50°C. Arrefecer a solução a 20-23°C, filtrar a resina de permuta iónica, lavar com 100 ml de isopropanol e j untar ao filtrado 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio (píi 8-9). Concentrar a mistura para cerca de 150 ml, e retomar com 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água, separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa por três vezes com respectivamente 200 ml de acetato de etilo. Lavar as fases orgânicas reunidas com 200 ml de solução saturadas de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar no 15 -
Claims (1)
- rotavapor. Purificar o composto bruto por meio de cromato grafia sobre silicagel. Rendimento: 19,48 g = 73,3 % do valor teórico. Analise: C H 0 si calculado: 70, 52 10, 36 8, 81 10,31 obtido: 70, 23 9,91 - - REIVINDICAÇÕES - li - Processo para preparação de compostos prévios da epoxicarbaciclina com a fórmula geral Ina qual A representa um grupo -0=0-, W representa um grupo hidroxi-metileno no qual o grupo OH e protegido com um grupo trialquil-sililo, difenil--alquil-sililo ou trifenil-alguil-sililo, 16 - CH, I -3 D representa um grupo -CH-CH2- · Ξ representa um grupo -c=c-, R1 representa um grupo hidroxi, como. o grupo hidróxi de W, que pode ser substituído R2 representa um grupo de cadeia linear ou bono# s alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificada com 1-7 átomos de car- R" representa um grupo tetrahidro-piranilo ou tetrabi- dro-furanilo, caracterizado por se epoxidar um biciclo/^3.3.0_/oct-3-ili-denoetanol da fórmula geral II17 - 1 2 2 na qual A/ W, D, Ξ, R e R tem as definições anteriormente indicadas* após prévia transformação com dihidro-furano ou dihidro-pirano sob catálise ácida.— 2- — Processo para preparação de alil-alcoóis da fórmula geral III18 - t. > * A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 26 de Outubro de 1990, sob o ff2 P 40 34 568,3. Lisboa, 25 de Outubro de 199119 -
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930708 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19981123 |