DE2406287A1 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga

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DE2406287A1
DE2406287A1 DE19742406287 DE2406287A DE2406287A1 DE 2406287 A1 DE2406287 A1 DE 2406287A1 DE 19742406287 DE19742406287 DE 19742406287 DE 2406287 A DE2406287 A DE 2406287A DE 2406287 A1 DE2406287 A1 DE 2406287A1
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Description

Ec/tk
F 8. Feb. 1974
RECHTSANWÄLTE
DR. JiJR. Oi L-Ci1EM. WALTER BEIL ο / η C O Q "7
ALFRED HOcP.'-*ER
DR. JUR. D!I-.-■;■·;■:M. H.-J. WOLFP
DR. JUR. H/„vj ;,;hi. BEIL
623FRANKFURTAMAAAIN-HOCHST
AUEUONSfKASSb 58
Unsere Nr. 19 126
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A,
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-
Analoga
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga, die in ß- oder γ-Stellung zur CarboxyIfunktion ein Oxa-Sauerstoffatom anstelle der Methylengruppe enthalten und die folgenden Formeln besitzen:
,CH2-(CH2)S-O-CH2-COOR H
09833/1058
HO
HO
CH2-(CH2I3-O-CH2-COOR
.CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-COOr
.H
Γ—
11
I I
,CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-COOr
HO
HO
HO'
Qi
CH2-V-COOR
C=C:
H'
"C-R,
IV
409833/1058
In den vorstehenden Formeln I, II, III, IV und V haben die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen: R ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe. R stellt die Gruppe -CHR2I-(CH2) -CH, dar, worin R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom und g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet. Q1 bedeutet dxe Gruppe g ^ ^ ^
Q bedeutet die Gruppe R, OH oder R-, OH, worin R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. V stellt die folgenden Gruppen dar: -C H0 -0-CRc-R^-, -C H0 -0-CR^-CR17Rp-,
η 2n 5 ο ' ia 2m 5 ο 7 ο
-CH=CH-C H0 -O-CRr-R^-Ccis oder trans), ρ <£p b ο
ρ
-CH=CH-C H0--0-CRt-R^-CR7R0-(CiS oder trans),
-C=C-C H0 -O-CRJR,-, oder -C=C-C H0 -0-CR1-Rr-CR17R,.-, ρ 2p 5 ο Q.2q 5 ο γ ο '
worin die Gruppe -C H0- eine Alkylengruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH0- und dem Sauerstoffatom -0-sitzen; die Gruppe -CH - eine Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis U Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH0- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen; die Gruppe -C H2- eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1,":2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CH=CH- oder -C=C- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen; die Gruppe -C H - eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH=CH- oder -C=C- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen; und R,-, Rg, R und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Das Symbol/^j besagt,
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daß die Hydroxylgruppe an dem Ring in a- oder 3-Konfiguration sitzen kann.
Die Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V sind Analoga bestimmter als Prostaglandine bekannter Verbindungen. Diese Analoga sind bekannt, z.B. aus der GB-PS 1 269 657· Diese Analoga weisen verschiedene pharmakologisehe Wirkungen auf, die ebenfalls in der genannten GB-PS beschrieben sind. Besonders gute pharmakologisehe Wirksamkeiten weisen .die Verbindungen der vorstehenden Formeln I bis V auf, die optisch aktiv sind, und worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, sowie Verbindungen, worin R0 die Gruppe -CH0-(CH0K-CH., oder -CHF-(CH0).,-CH, ist, Verbindungen, worin Q. die Gruppe S "" ,
Q-. die Gruppe R "OH darstellt, insbesondere, worin R, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, Verbindungen, worin V die Gruppe -C H0 -O-CRt-R,-- oder cis-CH=CH-C H0P-CR^R,--
η dn 3D ρ 2 5 ο
bedeutet, insbesondere solche, worin C Hn eine Trimethylen-
n 2n
gruppe ist oder solche, worin C H0 eine Methylengruppe ist, und besonders solche, worin R1- und R< Wasserstoffatome bedeuten, Verbindungen, worin das Symbol ^v^ die α-Konfiguration bedeutet, sowie Verbindungen, worin eine Kombination der vorstehenden bevorzugten Reste vorliegt oder alle diese Reste vorhanden sind.
Die Formeln I bis V sollen optisch aktive Verbindungen mit der gleichen absoluten Konfiguration wie die als PGE1 bekannten Prostaglandine, die aus bestimmten Säugetiergeweben isoliert wurden, darstellen. Hierzu wird beispielsweise auf die Veröffentlichung von Bergström et al., Pharmacol. Rev., Bd. 20, S. 1 (1968) und die dort genannten Literaturstellen verwiesen. Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formeln I bis V sind
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~ 5
jedoch auch zur Herstellung racemischer Verbindungen entsprechend den Formeln I bis V, wobei jede racemische Verbindung durch eine dieser Formeln und deren Spiegelbild dargestellt wird, anwendbar.
Die Verbindungen der Formeln I und III sind Analoge von bekannten Prostaglandinen des Typs PGE. So hat beispielsweise das als PGE1 bekannte Prostaglandin die Formel:
COOH
V!
OH
Das als PGE? bekannte Prostaglandin hat die Formel:
COOH
Vl
Die Verbindungen der Formeln II, IV und V sind Analoge der bekannten Prostaglandine vom Typ PGF. Das als PGF..
bekannte Prostaglandin hat beispielsweise die Formel:
COOH
V!
OH.
Das als
bekannte Prostaglandin hat die Formel:
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COOH
Die als PGFp und PGFpß bekannten Prostaglandine haben Formeln, die der von PGEp (VII) gleichen, wobei jedoch der Ring eine a-Hydroxylguppe oder eine ß-Hydroxy!gruppe anstelle der Oxogruppe am Ring hat, wie es in den Formeln VIII und IX angegeben ist.
Zum Zwecke der Bezeichnung ist es üblich, die Prostaglandine und ihre Analoga als- Derivate einer Stainmverbindung aufzufassen, die als Prostansäure bekannt ist, und die die folgende Formel nebst Numerierung aufweist:
COÖH
2 O
In Übereinstimmung mit Formel X werden die Verbindungen der Formeln I, II, III und IV, worin'R ein Wasserstoffatom bedeutet und Q1 die Gruppe /^
darsfcelltj als 3_Oxa_
PGE1, 3-OXa-PGF1 , 3-Oxa-PGE2 und 3-OXa-PGF1 bezeichnet. So enthalten beispielsweise Verbindungen der Formeln I bis IV, worin Q die Gruppe /\H darsfcelltj in der Bezeichnung ein 15ß- oder 15RS um für die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom C-15 eine Konfiguration anzuzeigen, die von der in dem bekannten PGE1 (15a- oder 15S) verschieden ist. Ebenfalls in Übereinstimmung mit Formel X umfassen·die Verbindungen der Formel V sowohl 3-Oxa- als auch ^-Oxa-Prostaglandine und werden auch so bezeichnet.
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Das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I3 worin R, Rp und Q die vorstehende Bedeutung haben, geht von einer optisch aktiven Zwischenverbindung der folgenden Formel:
oder einer racemischen Zwischenverbindung dieser Formel
und ihres Spiegelbildes aus, worin Q_ die Gruppe f V ' /\ 2 H
/\ 2 . H 0R13
oder H OR1, bedeutet, worin R1-, eine Schutzgruppe darstellt, das Symbolr»> besagt, daß die Hydroxylgruppe in a- oder ß-Konfiguration am Ring sitzt und Rp die vorstehende Bedeutung hat. Diese Zwischenverbindung wird nacheinander den folgenden Umsetzungen unterworfen:
1) Wittig-Alkylierung mit einem (Carbaikoxymethylen)-triphenylphosphoran der Formel R1QOOC-CH=P(CgHc-),, worin R^q die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt;
2) Reduktion der äthylenischen Doppelbindung in der Carbonsäureester-Seitenkette;
3) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
1O Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel HaI-CHp-COOR, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem Salz davon, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet;
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-S-
5) Oxidation der Hydroxylgruppe am Ring zu einer Oxogruppe;
6) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R, Rp und Q die vorstehende Bedeutung haben, geht von einer optisch aktiven Zwischenverbindung der Formel:
HO-
. Rx3Q
Q2 -
oder von einer racemischen Zwischenverbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes aus, worin Q0 die Gruppierung
H OR-I-Z oder H OR^^ bedeutet, worin R1^ eine Schutzgruppe bedeutet, das Symbol <^o besagt, daß die Hydroxylgruppe mit dem Ring in α- oder ß-Konfiguration verknüpft ist, und Rp die vorstehende Bedeutung hat. Diese Zwischenverbindung itfird nacheinander den folgenden Umsetzungen unterworfen:
1) Wittig-Alkylierung mit einem (Carbalkoxymethylen)-triphenylphosphoran der Formel R QOOC-CH=P(C6H1-) , worin Rq die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet;
2) Reduktion der äthylenischen Doppelbindung in der Carbonsäureester-Seitenkette;
3) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
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^) Kondensation nit einem Halogenacstat der Formel HaI-CHp-COOR, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, oder einem Salz davon, falls R Wasserstoff bedeutet;
5) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin R, R„ und Q die vorstehende Bedeutung haben, geht von einer optisch aktiven Zwischenverbindung der Formel:
13
oder einer racemischeniVerbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes aus, worin 1Q2 die Gruppe H *οκ ο3ξτ H OR
13 darstellt j worin R., eine Schutzgruppe ist, das Symbol r^j anzeigt, daß die Hydroxylgruppe mit dem Ring in α- oder ß-Konfiguration verknüpft ist, und R« die vorstehende Bedeutung hat. Diese Zwischenverbindung wird nacheinander den folgenden Umsetzungen unterworfen:
1) Wittig-Alkylierung mit einem (Carbalkoxymethylen)- · triphenylphosphoran der Formel R,^0OC-CH-P(C^H )^, worin R.g die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt;
2) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
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3) Kondensation mit einen Halogenacetat der Formel HaI-CH9-COOR, worin Kai ein Chlor-, Brom- oder Jodaton be-'deutet und R die vorstehende Bedeutung hat, oder' einem Salz davon, falls R Wasserstoff bedeutet;
4) Oxidation der Hydroxylgruppe am Ring zu einer Oxogruppe;
5) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R, Rp und CL die vorstehende Bedeutung haben, geht von einer optisch aktiven Zwischenverbindung der Formel:
Ri3O'
Q2
oder einer racemischen Zwischenverbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes aus, worin Q0 die Gruppe * \Ώ
/\ ά H υ 13
oder H OR1^ darstellt, worin R1-, eine Schutzgruppe ist, das Symbol /~o anzeigt, daß die Hydroxylgruppe mit dem Ring in a- oder ß-Konfiguration verknüpft ist, und Rp die · vorstehende Bedeutung hat. Diese Zwxschenverbxndung wird nacheinander den folgenden Umsetzungen unterworfen:
1) Wittig-Alkylierung mit einem (Carbalkoxymethylen)-tripheny!phosphoran der Formel R1OOOC-CH=P(CgH^),, worin R1Q die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt;
2) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
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3) Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel KaI-CK0-COOR, worin Kai ein Chlor- 3 Brom- oder Jodatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, oder*einem Salz davon, falls R Wasserstoff bedeutet;
4) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff.
Die vorstehenden vier Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sind in den nachstehenden Reaktionsschemata B und C aufgezeigt. Im nachstehenden Reaktionsschema A ist ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes XVI gezeigt, das für die Verfahren der Reaktionsschemata B und C erforderlich ist.
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-4Z-
Schema A
.0
α«
Ii O
?Λ
RsO
C=(
C-R2 Ii Xl
ι >C=C( HO' Η
Qi
\ϊ/ XiV
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- 43 ~
Scheraa A (Fortsetzung)
xy
7/^X
Il Q2
XVI
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Schema- E
un
IU
Ri 3 θ'
H
X-Ra Il
Q2
-I/
HOx
VL 3
d H-
rH
X-R2 Il
HO
is
XH2-(CHa)2-COOR18 H
C=C
13
C-R2
Il
Q2
HO
X-R2 X!V
XV
XV
XV
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Schema B (Fortsetzung)
ν/
HC
Ο \
Ri3O
H0
' ^CH2-(CHa)3-O-CH2-COQR
CRa.
a- (CH2 J3-O-CH2-COOR
C-C
R1 ο 0
\1 3
C-R2
Il
Q2
Il Qx
Λ V I XIX
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Schema C
HO
\ J3H2-CH=CH-COOR18
.H
XV
xH2-CH=CH-CH2OH
Q2
XX
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- 11--
Schemsu..C (Fortsetzung)
HO1
Γ H^ ^C-R2 R13O Il
Q2
XCH2-CH=CH-CH2-0-CH2-COQR H
iH2-CH=CH-CH2-0-CH2-C00R
/H
C=C
/. - H/ · X-R2 HO (j
XX
R13O
^H2-CH=CH-CH8-O-CH2-COOr .H
'N:-r2 Ii Q2
EHP-CH=CH-CH2-O-CH2-COQr
;H
HO·'
409833 Π
C-R?
I!
XX
In Reakt Ions schema A bedeutet R entweder (1) die Gruppe O ^^(R Q)s
-C-^ ) , worin R.Q eine Alky!gruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen., eine Phenylalky!gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und s eine Zahl von 0 bis 5 darstellt, wobei nicht mehr als zwei der Gruppen R.Q andere Gruppen als Alky!gruppen sind und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Gruppen
nicht über 10 Kohlenstoffatomen liegt; (2) die Gruppe COOR„
11
, worin R1 ^ eine Alkylgruppe rait I bis
Kohlenstoffatomen bedeutet; (3) die Gruppe
(R q)s , worin R _ und s die vorstehende (R10)S
Bedeutung haben; oder (4) die Acetylgruppe. Die Verwendung der Acetyl- oder p-Phejiylbenzoylgruppe ist bekannt aus Corey u.a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 93, S-. 1491 (1971).
Im Schema A ist R^7, eine Schutzgruppe, worunter jede das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe verstanden vrird, die im Vergleich zur Hydroxylgruppe nicht im gleichen Ausmaß wie diese von den in den entsprechenden Umwandlungen eingesetzten Reaktionsmitteln angegriffen wird oder diesen Reaktionsmitteln gegenüber reaktionsfähig ist, und die anschließend in einer späteren Stufe bei der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte wieder durch Wasserstoff ersetzbar ist. Verschiedene Schutzgruppen sind bekannt, z.B. die Tetrahydropyrany!gruppe sowie substituierte Tetrahydropyrany!gruppen (vgl. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research. XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (I969))·
Zu den Schutsgruppen, die sich in dieser Reihe von Umwandlungen als brauchbar erwiesen haben, gehören (a) die
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Tetrahydropyranylgruppe; (b) die Tetrahydrofuranylgruppe; und (c) eine Gruppe der Formel
Ή I
R15 R16
worin R1 u eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, R. j- und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen oder mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl-.gruppen darstellen oder zusammengenommen die Gruppe -(CH0) oder -(CH9).-0-(CH0) - bedeuten, worin a die Zahl 3, 4
C-Xj c. C
oder 5 ist, b die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und c die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, wobei b plus c die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten, und worin R17 ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe darstellt.
Weiterhin hat im Schema A das Symbol Q0 die Bedeutung von
H OR.-z oder H ■ OR -, , wobei R eine Schutzgruppe der vorstehend erläuterten Art ist.
Die durch Formel XI in Schema A dargestellten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt vrerden. Vgl. z.B. E. J. Corey u.a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 91, S. 5675 (I969) für die dl-Form (racemische Form) und Bd. 92, S. 397 (1970) für die optisch aktive Form, sowie die BE-PS 78I 979 oder die DT-OS 2 217 044, vgl. Derwent Farmdoc 714B3T-B, T43.
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Nach der genannten BE-PS v/ird ein Jodlacton der Formel
J ρ
/ "CH2OCH, HO
einem Acylzerungsmittel, z.B. einer Säure, einem Anhydrid oder einem Acylhalogenid, unterworfen, um das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch die Gruppe R zu ersetzen. Die erhaltene Verbindung v/ird anschließend entjodiert, z.B. mit Zinkstaub oder mit Tributylzinnhydrid. Das erhaltene Produkt wird anschließend entmethyliert, z.B. mit Bortribromid. Schließlich wird durch Oxidation, z.B. mit Collins-Reagens (Pyridin-CrO,) der Aldehyd gebildet.
Nach Schema A wird sodann die Verbindung der Formel XII durch Wittig-Alkylierung von XI erhalten, wobei das Natriumderivat eines entsprechenden Alkylphosphonats der allgemeinen Formel (R12O)2P(O)CH2C(O)-R2 verwendet wird, worin R2 die vorstehende Bedeutung hat und R „ vorzugsweise eine Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Beispiele für Phosphonate, die für diesen Zweck brauchbar sind, sind:
0 0 !I H (CH3O)2PCH2C-CH2-(CH2) -CH
Q 0 Il I! (CH 0) PCH C-CHG-(CH„),-CH,
-5^OO ■> ■>
I! I! (CnHc-O)0PCHnC-CHn-CH0-CHn und
0 Ο
ti Il
(CH,O) .,PCHnC-CH0- (CH0) C-CH, lld. I I 5 j>
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Die Phosphonate werden nach bekannten Verfahren, ζ.3. D.H.' Wadsworth u.a., J. Org. Chem., Bd. 30, S. 680 (19Ö5), hergestellt und verwendet.
Zweckmäßig wird der geeignete Ester einer aliphatischen Säure mit Dirne thy 1-me.t hy lphosphonat in Gegenwart von n-Butyllithium kondensiert. Für diesen Zweck werden Säuren der allgemeinen Formel CtU(CHp) -CH-COOH verwendet, worin
g und R1, die vorstehende Bedeutung haben^und zwar in Form ihrer niederen Alky!ester, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester. Diese aliphatischen Säuren unterschiedlicher Kettenlänge mit oder ohne Fluorsubstiuenten innerhalb der Gruppe -CH- sind bekannt. Die fluorsubstituierten Säuren,
K
z.B. 2-Fluorbuttersäurff, 2-Fluorvaleriansäure, 2-Fluorhexansäure, 2-Fluorheptansäure und 2-Fluoroctansäure, sind leicht erhältlich.
Nach Schema A wird sodann die Verbindung der Formel XIII durch Reduktion von XII als ein Gemisch der α- und ß-Is'omeren erhalten. Für diese Reduktion kann jedes bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbony!gruppen verwendet werden, das keine Ester- oder Säuregruppen oder auch, falls das unerwünscht ist, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert. Beispiele für diese Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, Metall-trialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid, sowie - falls die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung keine Schwierigkeit darstellt - die Borane, z.B. Disiamylboran.
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Zur Herstellung von Verbindungen des PG-Typs in natürlicher Konfiguration wird die gewünschte 15~cc-Form der Verbindung der Formel XIII von dem 15-ß-Isomeren durch Chromatographie über Silikagel abgetrennt.
Die Verbindung der Formel XIV wird dann durch Entacylierung von XIII mit einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C, erhalten.
Die Herstellung eines bicyclischen Lactondiols innerhalb des Bereiches der Formel XIV
OH.'
wurde von E.J. Corey u.a. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 91, S. 5675 (I969) beschrieben. Später wurden diese Verbindungen in optisch aktiver Form von E.J. Corey u.a. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 92, S. 397 (1970) beschrieben. Die Umwandlung dieser Zwischenprodukte in PGE und PGF , sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form, wurde in. diesen Literaturstellen ebenfalls beschrieben.
Nach Schema A wird die Verbindung XV durch Einführung von Schutzgruppen R..^ erhalten. Wenn als Schutzgruppe die Tetrahydropyrany!gruppe oder die Tetrahydrofurany!gruppe eingeführt wird, wird das geeignete Reaktionsmittel, z.B. 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran, in einem inerten Lösungsmittel, xvie Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochloria, verwendet. Das Reaktionsmit-tel wird in geringem Überschuß, vorzugsweise der 1,0-bis 1,2-fachen
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- as -
Menge der Theorie, eingesetzt. Die Reaktion wird bei etwa 20 bis 50°C durchgeführt.
Wenn die Schutzgruppe der vorstehend definierten Formel R11I-O-C(R ,.)-CHR1^R „ entspricht, ist das geeignete Reaktionsmittel ein Vinylather, z.B. Is ob utyl-viny lather oder irgendein Viny lather der Formel R^-O-CCR^ worin R ^, R1,-, R^ und R17 die vorstehende Bedeutung 'haben; oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische
haben; oder eine ungesättige yc y
Verbindung, ζ.B7mefhylather oder 5,6-Dxhydro-4-methoxy-2H-pyran, vgl. CB. Reese u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 89, S. 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinyläther und ungesättigte Verbindungen sind ähnlich wie die für die vorstehenden Dxhydropyranderivate.
Das Lactol XVI wird durch Reduktion des Lactons der Formel XV ohne Reduktion der äthylenischen Gruppe in 13,14-Stellung erhalten. Für diesen Zweck wird Diisobutylalumlniumhydrid eingesetzt. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei -60 bis -70°C.
Bei der Umwandlung von XIII zu XIV zu XV zu XVI wird die Stereochemie in der Seitenkette erhalten. Beispielsweise führt eine 3-α-Verbindung XIII zu einer 3-a-Verbindung XVI.
Im Schema B werden die Stufen gezeigt, in denen die Verbindung XIV entweder in 3-Oxa-PGF.. -Verbindungen (II) oder in 3-Oxa-PGE.-Verbindungen (I) umgewandelt wird. Darin haben Q., Q„, R, R„ und R.^. die vorstehend angegebene Bedeutung. R.n bedeutet eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Die Verbindung der Formel XV wird aus dem Lactol der Formel XIV durch Wittig-Reaktion mit einem (Carbalkoxy-
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methylen)-triphenylphosphoran der Formel R
* ο
erhalten.. Die Reaktion wird zweckmäßig bei 25 C durchgeführt .
Dann wird die Verbindung der Formel XVI durch Reduktion der äthylenischen Gruppe in der Carboxyl-Seitenkette erhalten. Zu diesem Zvreck wird ein Reduktionsmittel verwendet, das die Gruppe -CH=C(Qp)-Rp nicht reduziert, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle oder Rhodium auf Tonerde. Es genügen milde Bedingungen, wie geringer Druck und Temperaturen von 0 bis 40°C.
Der Alkohol der Formel XVII wird sodann aus der Verbindung der Formel XVI durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, erhalten. Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel, z.B. Diäthylather oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Verbindung der Formel XVIII wird durch eine Williamson-Synthese erhalten, wobei der Alkohol der Formel XVII mit einem Halogenacetat, HaI-CHp-COOR, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base kondensiert wird. Als Base wird beispielsweise n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid verwendet. Vorzugsweise wird nur ein Moläquivalent der Base eingesetzt. Das Acetat wird in etwa 100 %-igem Überschuß verwendet. Anstelle eines Halogenessigsäureesters ist auch ein Salz, z.B. das Lithiumsalz der Chloressigsäure, brauchbar. Nach der Kondensation wird das Salz in die Verbindung XVIII -nach bekannten Verfahren umgewandelt. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimebhylsulfoxid
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oder Hexamethy!phosphoramid, durchgeführt.
Das Zwischenprodukt der Formel XVIII wird durch eine Hydrolyse der Schutzgruppen, z.B. in verdünnter Essigsäure, wäßriger Zitronensäure oder wäßriger Phosphorsäure und Tetrahydrofuran,- in das Produkt vorn Typ. 3-Oxa-PGF mit der Formel II umgewandelt.
Die Verbindung vom Typ PGE1 mit der Formel XIX wird durch Oxidation der Verbindung der Formel XVIII z.B. mit Jones-Reagens oder mit Collins-Reagens, erhalten. Anschließend werden die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt, um die Produkte vom Typ 3-Oxa-PGE.. mit der Formel I zu erhalten. Die 3-Oxa-PGE2~Verbindungen der Formel III und die 3-0xa-
PGF0 -Verbindungen der Formel IV werden durch die im 2a
Schema C erläuterten Umwandlungen hergestellt. Darin haben Q1, Q2, R, Rp, R1^ und R1^ die vorstehend für die Schemata A und B angegebenen Bedeutungen.
Das Ausgangsmaterial der Formel XV wird nach der ersten Stufe von Schema B wie dort angegeben erhalten. Danach wird der Alkohol der Formel XX durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, erhalten. Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet. Danach werden die Stufen, durch die die Verbindungen vom Typ PGFp mit der Formel IV und die Verbindungen vom Typ PGEp mit der Formel III gebildet werden, unter Anwendung der gleichen Reaktionsmittel und Bedingungen durchgeführt, die zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen vom Typ PGF1 mit der Formel II und vom Typ PGE. mit der Formel I gemäß Schema B angewendet und erläutert wurden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbin- · düngen der Formel V, worin R, Rp, R,, Q-, 3 V und das
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Symbol r^~> die vorstehende Bedeutung haben, besteht aus den folgenden Stufen:
1) Selektive Oxidation der Hydroxylgruppe der Seitenkette einer optisch aktiven Zwischenverbindung der Formel:
XXIiI ;
oder einer racemischen Zwischenverbindung dieser Forme! und ihres Spiegelbildes, worin R, R0, V und das Symbol
die vorstehende Bedeutung haben und Q. 'die Gruppe ^V11 /» 1 ■ π Un
oder H OH darstellt, unter Herstellung eines optisch aktiven oder racemischen Reaktionsproduktes der Formel:
,CH2-V-COOR ;
XXIV
HO U^ C-R2
!ίο
I.
worin R, R-, V und das Symbol /^-> die vorstehende Bedeutung aufweisen;
2) Silylierung des Reaktionsproduktes von Stufe 1 unter Herstellung eines zweiten optisch aktiven oder racemischen Reaktionsproduktes der Formel:
,,CH2-V-COOR -
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worin R5 RpJ V und das Symbol <-n_j die vorstehende Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß falls R im Reaktionsprodukt von Stufe 1 ein Wasserstoffatom ist, R in dem zweiten Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom oder die Gruppe (T),-Si-O darstellt, worin T eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist;
3) Umsetzung dieses zweiten Reaktionsproduktes mit einer Grignard-Alkylverbindung, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält; und
4) Hydrolyse des Reaktionsproduktes von Stufe 3).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel V ist im Schema D erläutert.
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Scheriia D
XHp-V-COOR
C Ii .Qi
(Oxidation)
^CH2-V-COOR VV I
λ Λ I XXIV
Il ο
(T)3-Si-O
(SiIylierung)
,XH2-V-COOR .H
C=C
C-R2
I!
XXV
(R3MgHaI;
Hydrolyse)
r r-
II
Q3 A09833/ 1058
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der Formel'XXIII in Schema D, d,h. die Verbindungen vom Typ 3-OXa-PGF10 »■ -PGF^, ~PGF9a und -PGPp^, werden wie vorstehend beschrieben oder nach bekannten Verfahren, z.B. nach dem Verfahren der GB-P3 1 269 657, hergestellt. Diese Säuren und Ester der Formel
XXIII werden in die entsprechenden 15-Oxosäuren und -ester der Formel XXIV, die als Zwischenprodukte entstehen, durch Oxidation mit Reaktionsmitteln, wie 2,3-Dichlor-:5,6-dicyano-l,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid (vgl. Fieser u.a. "Reagents for Organic Syntheses", Seiten 215, 637 und 731) umgewandelt.
Nach Schema D werden die Zwischenverbindungen der Formel
XXIV in Silylderivate der Formel XXV nach bekannten Verfahren, z.B. nach Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (I968) umgewandelt. Dadurch werden beide Hydroxylgruppen der Reaktionsmittel der Formel XXIV in Gruppen der Formel -0-Si-(T)- umgewandelt, worin T die vorstehende Bedeutung hat, und es wird für diesen Zweck eine ausreichende Menge des Silylierungsmittels nach üblichen Verfahren eingesetzt. Wenn R in dem Zwischenprodukt XXIV ein Wasserstoffatom bedeutet, so wird die dadurch definierte Gruppe -COOH gleichzeitig in die Gruppe -COO-Si-(T)-. umgewandelt, wobei für diesen Zweck weiteres Silylierungsmittel eingesetzt wird. Diese letztere Umwandlung wird unterstützt durch überschüssiges Silylierungsmittel und eine verlängerte Behandlung. Wenn R der Formel XXIV eine Alkylgruppe darstellt, so bedeutet R in der Formel XXV ebenfalls eine Alkylgruppe. Die erforderlichen Silylierungsmittel für diese Umwandlungen sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt, z.B, nach Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Rainhold Publishing Corp., New York, IJ,Y. (1949). In einer
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- JO -
Gruppierung -Si(T)-, können die verschiedenen Subst ituentan T gleich oder verschieden sein. So kann beispielsweise eine Gruppierung -Si(T), eine TrinethylsiIyI-, Dimethyl-· phenylsilyl- oder eine Methylphenylbenzylsilylgruppe sein. Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-", Isobutyl-, sek-Butyl- und die tert-Butylgruppe. Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die Benzyl-, Phenäthyl- und a-Phenyläthy!gruppe.
Nach Schema D werden die Silyl-Zwischenverbindungen der Formel XXV in die Endprodukte der Formel V umgewandelt, Indem man zuerst die SiIy!verbindung mit einem Grlgnard-Reagens der Formel R-.MgHaI umsetzt, worin R, die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt..Vorzugsweise wird ein Reagens verwendet, worin Kai ein Bromatom bedeutet. Diese Umsetzung wird nach üblichen Verfahren für Grignard-Reaktionen durchgeführt, wobei Diäthyläther als Reaktions-Lösungsmittel und gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes eingesetzt werden. Der erhaltene tertiäre Disilyl- oder Trisilylalkohol wird dann mit Wasser hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck ist es vorteilhaft, ein Gemisch aus Wasser und einer ausreichenden Menge eines mit V/asser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Äthanol, zu verwenden, so daß ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten wird. Die Hydrolyse wird gewöhnlich in 2 bis 6 Stunden bei 25 C abgeschlossen, wobei vorzugsweise eine Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, angewendet wird.
Das durch diese Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch von 15-ot- und 15-ß-Isomeren wird nach bekannten Verfahren zur Trennung von Gemischen von Prost ans'iurederi-
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vat en j, s.3. durch Chromatographie über neutralem Silikagel, getrennt; In einigen Fällen v/erden die niederen Alkylester, insbesondere die Methylester, eines Paares von 15-a- und 15-ß-Isomeren leichter durch Silikagel-Chromatographie getrennt als die entsprechenden Säuren. Ih diesen Fällen ist es vorteilhaft, das Gemisch der Säuren wie nachstehend beschrieben zu verestern, die beiden Ester zu trennen, und anschließend, falls erwünscht, die Ester nach bekannten Verfahren zur Verseifung von Prostaglandinen P zu verseifen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Präparate näher erläutert.
Die IR-Absorptionsspektren wurden auf einem IR-Spektrophotometer nach Perkin-Elmer, Modell Nr. 421, aufgezeichnet. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR-Spektren wurden auf einem Spektrophotometer nach Varian A-60 an Deuterochloroform-Lösungen mit Tetramethylsilan als internein Standard (feldabwärts - downfield) aufgezeichnet.
Mit der Sammlung chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, wenn die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hatte.
Unter dem Ausdruck "Salzlösung" wird hier eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung verstanden.
Der Ausdruck "Silikagel-Chromatographie", wie er hier verwendet wird, umfaßt die Eluierung, die Sammlung von Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen, in denen
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durch DünnschichtChromatographie ein Gehalt des gewünschten Produktes frei von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen nachgewiesen wurde.
Beispiel 1
2,3,4-Trinor-PGF_ -äthylester-bis-(tetrahydropyranylather)
Cl(X
(= Verbindung nach Formel XV: die Gruppe -CH=CH- ist in cis-Konfiguration, Q2= / VrIP , R3 = n-Pentyl, R13 = THP, d.h. Tetrahydropyranyl, und R.g = Äthyl) sowie dessen 5,6-trans-Isomeres
Die Herstellung erfolgte nach"Schema B. Das Ausgangsmaterial war die Verbindung nach Formel XiV, d.h. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanaeetaldehyd-Y-lactol-bis-(tetrahydropyranylather), vgl. E. J. Corey u.a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 92, S. 397 (1970). Es wurde das optisch aktive Isomere verwendet, das zu einer Verbindung vom Prostaglandin-Typ mit natürlicher Konfiguration führt. 10,0 g der Verbindung nach Formel XIV wurden in 150 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 3 Tropfen Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 10 g (Carbäthoxymethylen)-triphenylphosphoran versetzt, und das Gemisch wurde 72 Stunden lang bei etwa 25°C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 35 ml konzentriert, mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gemischt, und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämiat und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand konzentriert, der einer Silikagel-Chromatographie unterworfen wurde, wobei mit 20 bis ho % Äthylacetat in
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Skellysolve B (gemischte isomere Hexane) eluiert xiurde. Neben nicht umgesetzt ein Ausgangsmaterial wurden 1,1 g der Titelverbindung, 1,63 g ihres 5,6-trans-Isomeren und 3,89 g eines Gemisches der beiden Isomeren gewonnen. Das NMR-Spektrum.der Titelverbindung hatte Spitzen bei 6,52 bis 5,74, 5,70 - 5,39, 4,72. 4,37 - 4,00 (Quartett), 1,38 - 1,15 (Triplett) und 0,87 δ. Das NMR-Spektrum des 5,6-trans-Isonieren hatte Spitzen bei 7,30 - 5,75, 5,66,-5,38, 4,70, 4,37 - 4,00 (Quartett), 1,38 - 1,15 (Triplett) und 0,87 δ.
Beispiel 2
2,3,4-TrInOr-PGP1 -äthylester-bis-(tetrahydropyrany1-äther)(= Verbindung nach Formel XVI: Q? = ^ ^OTHP R2 = n-Pentyl, R13 = THP und R18 = Äthyl)
Die Herstellung erfolgte nach Schema B. 1,10 g der PGF ? Verbindung nach Formel XV (Beispiel 1) wurden mit 0,3 g eines Katalysators aus 5 % Palladium auf Kohle in 30 ml Äthylacetat gemischt und bei einem Druck etwas oberhalb Atmosphärendruck hydriert. Als etwa 41 ml Wasserstoff verbraucht waren, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,10 g der Titelverbindung erhalten wurden. Das NMR-Spektrum hatte Spitzen bei 5,70 - 5,39, 4,72, 4,37 - 4,00 (Quartett), 1,30 - 1,15 (Triplett) und 0,87 δ.
Beispiel 3
4a-(4-Hydroxybutyl)-5ß-(3'a-hydroxy-1'-trans-octeny1)-cyclopentan-la,3a-diol-l,3'-bis-(tetrahydropyranylather)(= Ver- · bindung nach Formel XVII: Q2 = /\THp> ^ = n.Pentylj R1, = THP)
Die Herstellung wurde nach Schema B durchgeführt. 1,1 g der
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PGF. -Verbindung nach Formel XVl (Beispiel 2) wurden in 30 ml Diäthylather gelöst und unter Rühren im Verlauf 10 Hinuten zu einem Gemisch von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß, erhitzt, gekühlt und mit 0,35 ml Wasser, die vorsichtig tropfenweise zugegeben wurden, anschließend mit 0,35 ml einer 15 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 1,0 ml Wasser behandelt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
Beispiel 4
3-Oxa-PGF. -11,15-bis-(tetrahydropyranylather)-äthylester (= Verbindung nach Formel XVIII: Q2 = jj Ν0ΊΉΡ R = Äthyl R2 = n-Pentyl und R1, = THP)
Die Herstellung erfolgte nach Schema B. Ein Gemisch aus 1,7 g der 4-Hydroxybuty!verbindung der Formel XVII (Beispiel 3), 15 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Kühlen mit 2,28 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Nach 5 Minuten wurden 5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt und auf 00C gekühlt, dann wurden 0,70 g Lithiumchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und anschließend 22 Stunden bei etwa 25°C gerührt, dann mit 200 ml Eiswasser verdünnt-, mit einer kalten Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser angesäuert und sofort anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit kaltem Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. In diesem
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Stadium enthielt die Lösung 3-Oxa-PGF -11,15-bis(tetrahydropyranylether) .
Die vorstehende Lösung wurde mit überschüssigem ätherischem Diazoäthan versetzt, und nach wenigen Minuten wurde das überschüssige Reaktionsmittel mit Essigsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit einem Gemisch .aus Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung, und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silikage!-Chromatographie unterworfen, ' wobei mit 60 bis 100 % Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, um 0,71 g der Titelverbindung zu erhalten. Das NMR-Spektrum hatte Spitzen bei 5,2 - 5,58, 4,6, 3,99 4,29, 3,95 (Singlett) und 3,35 bis 3,55 δ.
Beispiel 5
3-0xa-PGP...-äthylester (= Verbindung nach Formel II: Q1 = H OH, R =■ Äthyl und R2 = n-Pentyl)
Die Herstellung erfolgte nach Schema B. 0,7 g des Bis-(tetrahydropyranyläthers) nach Formel XVIII (Beispiel 4) wurden mit 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser gemischt und 2,5 Stunden lang auf etwa 38°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Eis und Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus 3 Teilen Äther und einem Teil Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wurde mit kaltem verdünntem Natriumbicarbonat, Wasser und schließlich Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer SiIikagel-Chromatographie unterworfen, wobei mit 12,5'bis 15 % Äthanol in Chloroform eluiert wurde, um die Titelverbindung ζu erhalten.
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3*-
3si5oiel 6
3-Oxa-PC-E.-ä thylester "(= Verbindung nach Formel I Q1 = H OH, R = Äthyl und R3 = n-Pentyl)
Die Herstellung wurde nach Schema B durchgeführt. Eine Lösung von 0,7 g des 3-Oxa-PGF. -ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther)-äthylesters nach Formel XVIII (Beispiel 4) in 25 ml Aceton wurde bei - 200C mit 0,67 nil Jones-Reagens (J. Chem. Soc, Bd. 39 (1946)) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei - 20 C gerührt, mit Eis und Wasser verdünnt und sofort anschließend mit einem Gemisch aus 3 Teilen Äther und einem Teil Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit eiskalter verdünnter Salzsäure und anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 0,66 g des 3-0xa-PGE -11,15-bis-(tetrahydropyranyläther)-äthylesters der Formel XIX erhalten wurden. Das MM-Spektrum wies Spitzen bei 5,35 5,7, 4,64, 3,98 - 4,3, 3,95 (Singlett) und 3,36 - 3,53 δ auf; das IR-Spektrum zeigte eine»charakteristische Absorption bei 1740 cm
Die vorstehende Zwischenverbindung nach Formel XIX wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hydrolysiert, um die Tetrahydropyranylgruppen zu entfernen. Anschließend wurden unter Anwendung der Silikagel-Chromatographie und Eluierung mit 1 - 5 % Äthanol In Äthylacetat 0,28 g der Titelverbindung erhalten.
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Claims (1)

  1. a t e η t ansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga der al-lgemeinen Formel:
    H(K >Η2·
    CX .-
    ^c=c<^
    ho' w c
    in Form der optisch aktiven Verbindungen dieser Formel oder der racemischen Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin Q1 die Gruppe * l»Q„ , J cm bedeutet 3 R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit J bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, und · R2 die Gruppe -CH-(CH2) -CH, darstellt, worin R1J ein
    Wasserstoff- oder Fluoratom und g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Zwischenverbindung der allgemeinen Formel:
    Q2 409833/1058
    -Jg -
    oder eine raeernisehe Zwischenverbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin Q0 die Gruopierung / '*· -,
    oder H OR -. bedeutet, in der R _ eine Schutzgruppe darstellt, das Symbol>^j anzeigt, daß die Hydroxylgruppe in α- oder ß-Stellung mit dem Ring verknüpft ist, und R2 die vorstehende Bedeutung hat, nacheinander den folgenden Umsetzungen unterwirft:
    (1) einer Wittig-Alkylierung mit einem (Carbalkoxymethylen)· triphenylphosphoran der Formel R1POOC-CH=P(CgHj-)-,, worin R.ο die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt;
    (2) einer Reduktion der äthylenischen Doppelbindung in der Carb onsäureest er-Seitenkett e;
    (3) einer Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
    (4) einer Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel HaI-CHp-COOR, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, oder einem Salz davon, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet;
    (5) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.
    2. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    ,CH2-(CH2J3-O-CH2-COOR HO H^ ^C-R2
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als raeemisehe Verbindungen dieser Formel und ihres Spie-
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    -33 ~
    gelbildes, viorin Q1, R und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß inan eine optisch aktive Zwischenverbindung der Formel:
    i HO-
    R13O
    oder eine racemische Zwischenverbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin QL, R3, R15 und das Symbol'-ν-- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nacheinander den folgenden Umsetzungen unterwirft:
    (1) Wittig-Alkylierung mit einem (Carbalkoxymethylen)-triphenylphosphoran der Formel R1OOOC-CH=P(CgHf-),, worin R.Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
    (2) Reduktion der äthylenischen Doppelbindung in der Carbonsäureester-Seitenkette;
    (3) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
    (4) Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel HaI-CH^-COOR, worin Hai und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon, falls R ein Wasserstoff atom bedeutet;
    (5) Oxidation der Hydroxylgruppe am Ring zu einer Oxogruppe;
    (6) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoffatoma.
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    3. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga
    der allgemeinen Formel:
    ,CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-COOr υ η.2
    Qi
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als
    racemische Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin Q1 und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine CycIoalkylgruppe
    mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralky!gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine
    durch 1, 2,oder 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Zwischenverbindung der Formel:
    HO
    1 /
    Ri3O
    Q2
    oder eine raceniische Zvrischenverbinciting dieser Formel unl ihres Spiegelbildes, worin Q„, R?, R. und dan Symbol r^ die in Anspruch i angej^bene Bedeutung haben, nach-? \r.:.;ii^r
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    - ttf -
    den folgenden Umsetzungen unterwirft:
    (1) Wittig-Alkylierung mit einem (Garbaikoxymethylen)-triphenyiphosphoran der Formel R1OOOC-CH=P(Ci-H1-),, worin. ■ R.ο die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
    (2) Reduktion der Garbonsaureestergruppe zu einem primären Alkohol;
    (3) Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel HaI-CF^-COOR, worin Hai und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben., oder einem Salz davon, falls R ein Wasserst off atom bedeutet;
    (4) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.
    4. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    ^GH2-CH=CH-CH2-O-CHe-COOR■
    HO
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als racemisehe Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin Q1, R und R2 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Zwischenverbindung der Formel:
    HO, ' *
    0
    ι
    ι /
    c=cC
    KioU- H^ C-R,
    Il
    Qa
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    2A06287
    oder eins racenische Zwischenverbindung dieser Fornel und ihres Spiegelbildes, worin CU, Rp un(i ^i ^ ^Ie ^-n Än~ spruch 1 angegebene Bedeutung haben, nacheinander den folgenden Unisetzungen unterwirft:
    (1) Viittig-Alkylierung mit einem (Carb aiko xymet hy len)-triphenylphosphoran der Formel R1QOOC-CH=P(CgH1-),, worin R^Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
    (2) Reduktion der Carbonsäureestergruppe zu einem primären Alkohol;
    (3) Kondensation mit einem Halogenacetat der Formel HaI-CHp-COOR, worin Hai und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon, falls R ein Wasserstoffaton darstellt;
    (H) Oxidation der Hydroxylgruppe am Ring zu einer Oxogruppe;
    (5) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder. H9 dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5a dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt ein Wasserstoff
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    atom bedeutet und in der Kondensationsstufe ein Salz der Chloressigsäure als Halogena.cetat verwendet wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    in der Kondensationsstufe das Lithiumsalz der Chloressigsäure verwendet wird.
    10. Verfahren nach einem der 'Ansprüche 1 bis 93 dadurch gekennzeichnet, daß Rj, im Endprodukt ein Wasserstoff atom bedeutet.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9> dadurch gekennzeichnet, daß Rh im Endprodukt ein F.luoratom bedeutet. '
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß g im Endprodukt die Zahl 3 bedeutet.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Q1 im Endprodukt die Gruppe „' V\~H , _ tet und Q„ in der Ausgangsverbindung die Gruppe H VR darstellt. ■ 13
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen verwendet werden, worin die Schutzgruppen R^, Tetrahydropyranylreste bedeuten,
    15. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    CH-^-V-COOR
    409833/ 1058
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als r'acemische Verbindungen dieser Formel und Ihres Spiegelbildes, worin R und Rp die in Anspruch 1 angegebene Be-
    deutung haben, Q3 die Gruppe /^ \R oder R/\H bedeutet>. worin R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und V die Gruppe
    -CnH2n-O-CR5R6-, .C1nH21n-O-CR5R6-CR7R8-, -CH=CH-C H„ -O-CRj-Rg-Ccis oder trans),
    -CH=CH-C Hn -0-CR1-Rc-CR^R0-(CiS oder trans), q 2q 5 ο 7 ö
    -C=C-C H0 -0-CR1-Rc oder -C=C-C H0 -0-CR1-R^-CR17R0--darstellt, ρ 2p So q 2q 5 6 ^ γ ο ■ '
    worin die Gruppe-C H_ - eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHp- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen, die Gruppe -C H? - eine Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatom zwischen der Gruppe -CH- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen, die Gruppe -C Hp - eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei I3 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH=CH- oder -C=C- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen, die Gruppe -C H? - eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zx^ischen der Gruppe -CH=CH- oder -C = C- und dem Sauerstoffatom -0- sitzen; R5, Rg, R7 und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und das Symbol r^-> anzeigt, daß die Hydroxylgruppe in α- oder ß-Konfiguration mit dem Ring verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) die Hydroxylgruppe der Seitenkette einer optisch aktiven Zwischenverbinduna: der Formel:
    CHp-V-COOR
    Qi
    4 09833/1058
    oder einer racemischen Zwischenverbindung dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin R, R2, V und das Symbol/-^ dia vorstehende Bedeutung haben und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, selektiv oxidiert,
    (2) das erhaltene opitsch aktive oder racemische Reaktions· produkt der Formel
    ,CH2-V-COOR
    C=CC
    HO' HX C-R2
    worin R, R„, V und das Symbol pj- die vorstehende Bedeutung haben, silyliert,
    (3) das so erhaltene zweite optisch aktive oder racemische Reaktionsprodukt der Formel:
    (T)3-Si-O (T)3-Si-O' η
    C-R2 0
    worin R, Rp, V und das Symbol /-vj die vorstehende Bedeutung haben, wobei, wenn R in dem Reaktionsprodukt von Stufe 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R in dem zweiten Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom oder die Gruppe (T) -Si-O-darstellt, worin T eine Alkylgruppe mit 1 bis -4 Kohlenstoffatomen, eine Aralky!gruppe mit J bis 12 Kohlenstoffatomen,
    409833/1058
    eine Pheny!gruppe oder eine ™iit 1 oder 2 Fluor- oder ChI or· atome η oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Pheny!gruppe ist, mit einer Grignard-Alky!verbindung umsetzt, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlen- . stoffatone enthält, und
    das Reaktionsprodukt der Stufe (3) hydrolysiert.
    16. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    CH2-V-COOR
    jc=c:
    HO u/
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als racemische Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin R, R_, V und das Symbol /^j die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Stufe des Verfahrens gemäß Anspruch 15 durchführt.
    17· Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß V in dem Endprodukt die Gruppe -C H -O-CR R,- bedeutet.
    18. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß V im Endprodukt die GruoDe cis-CH=CH-C Hn -0-CR1-R,--
    p 2p 5 6
    bedeutet.
    409833/1058
    19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
    daß im Endorodukt die Gruppe -C H_ - die Trimettiylen-
    n da
    gruppe bedeutet und R und R,- Wasserstoff atome darstellen
    20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß
    im Endprodukt die Gruppe. -CH - die Methylengruppe be-
    P ^P
    deutet und R1. und R^ Wasserstoffatome darstellen.
    5 b
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeutet.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß R im Endprodukt die Methyl- oder
    Äthylgruppe bedeutet.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppe in α-Konfiguration mit dem Ring verknüpft ist.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß R1. im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeutet.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß Rj. im Endprodukt ein Fluorätom bedeutet.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß g im Endprodukt die Zahl 3 bedeutet.
    409833/1058
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 17 bis 27, ch gekennse
    e bedeutet.
    adurch gekennzeichnet, daß R^ im Endprodukt die Methyl-
    29.. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 17 bis /28/ dadurch gekennzeichnet,, daß Q1 in der Aus gangs verbindung ie^ Gruppe H -QE bedeutet und q im Endprodukt die Gruppe
    R, VOH darstellt.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Endprodukte optisch aktiv sind.
    31. Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    ,CH2-(CHa)3-OH
    R Cl'' /·ε=ί:\
    Π L. ι\2
    Q2
    als optisch .aktive Verbindungen dieser Formel oder als racemische Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, worin Rp, Q2 und R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    32. Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    HOx ^CH2-CH=CH-CH2OH ;
    Λ09833/1058
    als optisch aktive Verbindungen dieser^For.mel oder als racemische Verbindungen dieser Formel-/und;'; ihr es Spiegelbildes s dadurch gekennzeichnet, daß R 3 Q„ und R , die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
    33. Verbindungen nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß Rp, Qp und R die in einem der Ansprüche 10, 11, 12, 13 oder 14 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
    34. Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel:
    als optisch aktive Verbindungen dieser Formel oder als racemische Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbildes, V7orin R, R2, V und das Symbol /-\_? die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben.
    35. Verbindung nach Anspruch 3^s dadurch gekennzeichnet, daß R, R2, V und das Symbol **^-> die in einem der Ansprüche 17 bis 29 angegebenen Bedeutungen haben.
    36. Optisch aktive Verbindungen nach einem der Ansprüche 31, 32, 33, 3^ oder 35.
    Für: The Upjohn ßompany
    Kalamaz00,/Michigan, V.St.A.
    Dr.H.υ J.WoIff Rechtsanwalt
    409833/1058
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