DE2757834A1 - Prostanderivate - Google Patents
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Description
München, derk 23LB&zeji!lDe
MvJ U
Mappe 24367
ICI Case PH. 29251
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Prostanderivate
Priorität: 23. Dezember 1976 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostanderivate und insbesondere
auf neue Prostanderivate, welche die Magensäureproduktion inhibieren und auch den Abbruch einer Schwangerschaft oder
da:; Linleiten von Geburtswehen oder der Geburt bei Säugern bewirken.
Die Erfindung betrifft also neue Prostanderivate der Formel:
8098 2V 0879 ORIGINAL INSPECTED
A2.CR2(OH).CR3R^R5
worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Q -Alkoxycarbonyl- oder C_,--Alkoxymethylradikal steht,
entweder η für 1 und m für 3 steht oder η für 2 und m für 2
1 2
steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, A für
2 3 4
ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R , R und R ,
welche qleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C-_.-Alkylradikal stehen, und entweder
die Bindung W eine einfache Bindung ist und R für ein C, -Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel -X-Ar steht, wobei
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenoder Äthylenradikal ist und Ar ein Phenylradikal ist, das ggf.
ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale oder C, .-Alkyl-, C, .-Alkoxy- oder C, -Halogenoalkyl-Radikale
als Substituenten trägt, oder die Bindung W eine Doppelbindung ist, entweder m und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und R für ein C1 -Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel -Y-Ar steht, wobei entweder Y ein Methylen-
oder Äthylenradikal ist und Ar die oben angegebene Bedeu-Uinq
besitzt oder Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und /u ein PhenyI radikal ist, das ggf. ein oder mehrere Jodatome,
rjitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale oder C, .-Alkyl- oder C1 .·
Alkoxyradikale als Substituenten trägt, oder η für 2 und m für
2 steht und RJ für ein Radikal der Formel -X-Ar gemäß obiger
Definition steht; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R
für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär
zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein C2_.--Alkoxycarbonylradikal
steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal, insbesondere
ein derartiges Radikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
8 0 9 8 2%/ 0 8 7 9
und ganz besonders ein Methoxycarbonylradikal; und ein geeigneter
Wert für R , wenn es für ein C__,--Alkoxymethylradikal
steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Decyloxymethylradikal, insbesondere ein
derartiges Radikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und ganz besonders
ein Methoxymethylradikal.
O A
Ein geeigneter Wert für R , R3 und R , wenn sie für ein C1-4-Alkylradikal
stehen, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal, insbesondere ein Methylradikal.
Kin geeigneter Halogensubstituent in R ist beispielsweise ein
Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom; ein geeigneter C, .-Alkyl-
oder Alkoxysubstituent in R ist beispielsv/eise ein Methyl-,
Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyradikal; und ein geeigneter C1-4"
Halogenoalkylsubstituent in R ist beispielsweise ein Chloroalkyl-
oder Fluoroalkylradikal, insbesondere ein Chloromethyl- oder Fluoromethylradikal und ganz besonders ein Trifluoromethylradikal.
Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz ist beispielsweise ein Ammoniumsalζ, ein Alkylammoniumsalz mit
1 bis 4 C, .-Alkylradikalen, ein Alkanolammoniumsalζ mit 1 bis
3 2-Hydroxyäthylradikalen oder ein Alkalimetallsalz, wie z.B.
ein AiruiKynium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoli
11:11- , riutrium- oder Kaliumsalz.
Ks wiMi 'l.n.iuf hingewiesen, daß die neuen Prostanderivate der
Formel I minder,tenr; vier asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatomc
enthalten, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, an
welche die Seitenketten an den Cyclopentanring gebunden sind (die relative Stereochemie an diesen beiden Kohlenstoffatomen
ist in Formel 1 fixiert), und C-H und das Kohlenstoffatom
der -'R (Oil)-Gruppe. Zusätzlich kann auch das Kohlenstoffatom
' 4 r)
der -CRT« R -Gruppe ebenfalls asymmetrisch substituiert sein, so daß on klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischon und optisch aktiven Formen vorliegen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen biologischen Eigenschaf-
der -CRT« R -Gruppe ebenfalls asymmetrisch substituiert sein, so daß on klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischon und optisch aktiven Formen vorliegen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen biologischen Eigenschaf-
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ten 'ItM racemischen Verbindungen in den optischen Isomeren in
unterschiedlichen! Ausmaß anwesend sein können und daß sich
die Erfindung auf die Racemate und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche die gleichen nützlichen Eigenschaften
aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und wie ihre Inhibierungswxrkung auf die Ma-
bestimmt werden kann.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt
l'rostanderivate der Formel I, worin R für ein Carboxy-, V.ethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal
steht, \\Δ, l<" und R für ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal stehen, R für ein Radikal -X-Ar steht, wobei X ein
Sauerstoffatom und Ar ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal
ist, W für eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung steht und entweder η für 1 und m für 3 steht oder
η für 2 und m für 2 steht.
Ein bevorzugtos erfindungsgemäßes Prostanderivat ist 16-(3-Chlorophenoxy)
-1 1a, 1 5QL-dihydroxy-1 6-methyl-1 8,1 9 , 20-trinor-5
cis,13-trans-prostadiensäure.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate können durch an
sirh bekannte Verfahren für die Herstellung von chemisch ana
logen Verbindungen hergestellt werden. Somit werden also die Inlcjenden Verfahren als weitere Erscheinungsformen der Erfin
dium vot qcscii 1 .igen, wobei R , R , R , R , R , W, η und m die
oben anviegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes
angegeben ist:
(a) Eine Verbindung der Formel:
II .CR2COR7KCR3R14R5
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27b7834 ' V
worin entweder R oder R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal
steht oder R für ein Benzoylradikal, das ggf. durch Halogenatome, Nitro-, C1-3-AIkVl- oder Alkoxyradikale
oder ein Phenylradikal substituiert sein kann, steht und R für ein Wasserstoffatom steht, kann einer Hydrolyse
unterworfen werden.
(b) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R für ein Alkoxycar
bonylradikal steht, kann ein Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem
C1 1 -Diazoalkan umgesetzt werden oder kann ein Salz eines
Prostanderivats der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem C1-1..-Alkylhalogenid, wie z.B. einem
Alkylbromid oder Alkyljodid, umgesetzt werden.
(c) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal
steht, kann ein Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, einer
Reduktion unterworfen werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid.
(d) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal
steht, kann ein Prostanderivat der Formel I, worin κ für ein Alkoxycarbonylradikal steht, einer Hydrolyse
unterworfen werden, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid.
Beim Verfahren (a) wird die Hydrolyse zweckmäßig mit einer Säure,
beispielsweise mit verdünnter Essigsäure, sofern R und R^
jeweils für ein Tetrahydropyranylradikal stehen, oder mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid,
sofern R für ein Benzoylradikal steht, ausgeführt. Im letzteren Fall ist darauf hinzuweisen, daß die Hydrolyse einer Verbindung
der Formel II, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, mit einem Carbonat ein Produkt der Formel I ergibt, worin
R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, wogegen die Hydrolyse mit einem Hydroxid ein Produkt der Formel I ergibt, worin R
für ein Carboxyradikal steht.
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27Ü783A
D,is Ausgangsmaterial der Formel II, das beim obigen Verfahren
verwendet wird, wobei W für eine einfache Bindung steht, A
für ein cis-Vinylenradikal steht, A für ein trans-Vinylenradikal
steht, η für 1 steht und m für 3 steht, R für ein Wasserstoffatom steht, R6 und R7 jeweils für ein Tetrahydropyran-2-ylradikal
stehen und das 11-Hydroxyradikal sich in der et-Konfiguration
befindet, kann erhalten werden aus 7-syn-Dimethoxymethylbicyclo/~2,2,
1/hept-2-en-5-on (III) durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumhydroxid und anschliessende
Umsetzung mit Diazomethan, wobei 4ß-(Dimethoxymethyl)-3ahydroxycyclopenten-Sa-yl-essigsäure-methylester
(IV) erhalten wird, der dann über einem Palladiumkatalysator hydriert wird,
so daß 2ß-(üimethoxymethyi)-3«-hydroxycyclopent-iÄ-yl-essigsäure-methylester
(V) entsteht. Die Verbindung V wird mit 4-Phenylbenzoylchlorid verestert, wobei VI entsteht, das dann in einem
Zweiphasensystem aus konzentrierter Salzsäure und 2 % V/V Isopropanol
in Chloroform hydrolysiert wird, wobei der Aldehyd VII entsteht. Der Aldehyd VII wird mit einem Phosphonat der Formel
(CII3O) 2KJ.CH2COR, worin R für CR3R4R5 steht, in Gegenwart einer
Base kondensiert, wobei ein Enon VIII erhalten wird. Das Enon VIII wird mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid zum Enol IX
reduziert, welches dann hydrolysiert wird, um die Phenylbenzoatgruppe zu entfernen, wobei das Diol X entsteht. Das Diol X wird
dann mit 2,3-Dihydropyran behandelt, wobei der Bis(tetrahydropyranyläther
) XI erhalten wird. Der Bis(tetrahydropyranyläther) XI wird mit Ciisobutyl-aluminium-hydrid zum Aldehyd XII reduziert,
und der Aldehyd XII wird mit einem Triphenylphosphoniumsalz der Formel (C6H5)3P.CH2(CH2)mR in Gegenwart einer Base
umgesetzt, wobei ein gewünschtes Ausgangsmaterial der Formel II erhalten wird.
Ähnliche Ausgangsmaterialien der Formel II, worin W für eine Doppelbindung steht, werden in ähnlicher Weise erhalten, wobei
jedoch die Hydrierungsstufe IV—>V weggelassen wird.
Ähnliche Ausgangsmaterialien der Formel II, worin A2 für ein
Äthylenradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man ein Enon VIII mit Natriumborohydrid reduziert oder, wenn W für
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OH
275783Α
OH
H(OCH3)
III
IV
OPB
VI
OPB
VII
COR
0FB
VIII
OPB
CH(OH)R
CH(OH)R
IX
II
^CH(O.THP)R I^ ^N^ ^>CH(0.THP)R
Ö.THP O.THP
XI
XII
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cine einfache Bindung steht, ein Enon VII hydriert und dann
das so erhaltene gesattigte Keton mit Natriumborohydrid reduziert.
Der so erhaltene Alkohol wird dann anstelle des Enols IX bei Jem Rest der oben beschriebenen Reaktionsabfolge ver-WO
η d οt.
Ahnliche Au.sgangsmaterialien der Formel II, worin R für ein
Alkylradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man
2 ein Enon VIII mit einem Grignard-Reagenz R Mg.halogen umsetzt
und hierauf dar, so erhaltene Enol anstelle des Enols IX im übrigen
Teil der oben beschriebenen Reaktionsabfolge verwendet.
Ausgang:,mat cm- i alien der Formel II, worin das 1 1-Hydroxyradikal
sich iii (ιοί- ß-Konf iguration befindet, können dadurch erhalten
werden, daß man ein Diol der Formel X oder ein erfindungsgemäßes
Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht und das 11-Hydroxyradikal sich in der σ-Konfiguration
befindet , mit Benzoesäure, Triphenylphosphin und Azodicarbonsäure-d
i ,Ί t hylester und schließlich mit Kaliumcarbonat in Methanol
behandelt. Wenn das Diol X in dieser Reaktion verwendet wird, dann wird das so erhaltene ß-Hydroxyprodukt anstelle des
Diols X bei der oben beschriebenen Reaktionsabfolge verwendet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, die im obigen Verfahren
1 2
verwendet werden, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, A
für ein trans-Vinylenradikal steht, η für 1 steht, m für 3 steht,
R für ein Wassers toff atom steht, R für ein Benzoylradikal,
das ggf. gemäß obiger Definition substituiert ist, steht, R für
ein Wasserstoffatom steht und das 11-Hydroxyradikal sich in der
(!!-Konfiguration befindet, kennen dadurch erhalten werden, daß man
eine Verbindung IV (für Ausgangsmaterialien, worin W eine Doppelbindung ist) oder eine Verbindung V (für Ausgangsmaterialien,
worin W eine einfache Bindung ist) mit 2,3-Dihydropyran umsetzt,
wobei ein Totrahydropyranylather XIII entsteht, der mit Lithiumal
uminium-liydr id zu dem Alkohol XIV reduziert wird. Der Alkohol
XIV wird mit Chromtrioxid/Pyridin (Collins-Reagenz) zu einem Aldehyd
XV oxydiert, und der Aldehyd XV wird durch Umsetzung mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz in die Säure XVI
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THP. ό
CH(OCH3)2
XIV
IV or V-
'CO2CH
THP. 0
XIII
THP. 0"
H(OCHj)2
XV
1CC
THP. 0
CH(OCH3J2
XVI
HO
CH(OCH3)2
XVII
CO2CH
PB.Ö
XVIII
JO5CH,
HO
PB.O
XIX
CO2CH3
II
CO.R
PB. O
XX
80982^/087 9
überführt. Die Säure XVI wird mit Toluol-p-sulfonsaure in Methanol
verestert, wobei gleichzeitig eine Tetrahydropyranylgruppe verlorengeht, so daß der Ester XVII entsteht, der mit
4-Phenylbenzoylchlorid behandelt wird, wobei das Phenylbenzoat
XVIII entsteht. Das Phenylbenzoat XVIII wird selektiv in einem Zweiphasensystem aus konzentrierter Salzsäure und 2 % (V/V)
Isopropanol in Chloroform zum Aldehyd XIX hydrolysiert, der
dann mit einem Phosphonat der Formel (CH3O)2P0.CH2COR, worin
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei ein Enon XX entsteht, und das Enon
XX wird dann mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid reduziert,
so daß das gewünschte Ausgangsmaterial II entsteht.
Ähnliche Ausgangsmaterialien, worin η für 2 und m für 2 steht,
können dadurch erhalten werden, daß man einen Alkohol XIV zum entsprechenden Toluoi-p-sulfonat XXI umwandelt. Das Toluol-p-
sulfonat XXI wird mit Kaiiumcyanid behandelt, wobei das Nitril
XXII entsteht, das mit Diisobctyl-aluminium-hydrid zum Aldehyd
XXIII reduziert wird, und der Aldehyd XXIII wird mit einem (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer Base
umgesetzt, wobei die Säure XXIV entsteht. Die Säure XXIV wird dann anstelle der Säure XV im übrigen Teil der oben beschriebenen Reaktionsabfolge verwendet.
Ähnliche Ausgangsmaterialien II, worin R für etwas anderes als Carboxy steht, können dadurch erhalten werden, daß man andere
ddJ i ^m
oxybutyl)triphenylphosphoniumsalzes in der obigen Reaktionsabfolge verwendet.
Ähnliche Ausgangsmaterialien der Formel II, worin η für 2 steht,
m für 2 steht und A für ein trans-Vinylenradikal steht, werden
dadurch erhalten, daß man den Aldehyd XXIII mit einem Vinylmagnesiumhalogenid oder mit Vinyl-lithium umsetzt, wobei ein Alkohol
XXV entsteht, der mit einem Tri(niederalkyl)orthoacetat, wie z.B.
Triäthylorthoacetat, in Gegenwart einer Säure erhitzt wird, so daß ein Ester der Formel XXVI erhalten wird. Der Ester XXVI wird
dann selektiv hydrolysiert, um die Tetrahydropyranylschutzgrup-
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XIV
THP. O
XXI
THP. 0
THP. Ö
XXII
XXIII
"α
THP. 0
XXIV
pe zu entfernen, wobei ein Ester XXVII erhalten wird, der dann
anstelle des Esters XVII bei der oben beschriebenen Reaktionsabfolge verwendet wird.
Ähnliche Ausyangsmaterialien, worin A für ein Äthylenradikal
steht, können dadurch erhalten werden, daß man den Alkohol XVII hydriert und das so erhaltene hydrierte Produkt anstelle des
Alkohols XVII im übrigen Teil der oben beschriebenen Reaktionsiiblolyo
verwendet.
Ähnliche Ausyangsmaterialien, worin A für ein Äthylenradikal
80982JI/0879
BAD 0R16INÄL
-UT-
XXV
XXVI
CH(OCH3)2
XXVII
steht, können dadurch erhalten werden, daß man ein Enon XX mit
Natriuniborohydrid reduziert und das so erhaltene Produktgemisch
Natriuniborohydrid reduziert und das so erhaltene Produktgemisch
für ein Äthylenradikal
steht, von der entsprechenden Verbindung II, worin A für ein
steht, von der entsprechenden Verbindung II, worin A für ein
trennt, um die Verbindung II, worin A
steht, von der entsprechenden Verbindi
trans-Vinylenradikal steht, zu trennen.
steht, von der entsprechenden Verbindi
trans-Vinylenradikal steht, zu trennen.
/ihnlichn Ausyangsmaterialien der Formel II, worin R für ein
Alkylradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man ein
2
Knon XlX mit einem Grignard-Reagenz R Mg.halogen umsetzt.
Knon XlX mit einem Grignard-Reagenz R Mg.halogen umsetzt.
Ausyanysmaterialien der Formel II, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechende Carbonsaure II mit einem C. , -Diazoalkan verestert; ähnliche
Ausganysmaterialien der Formel II, worin R für ein Hydro·
xymethylradikal steht, werden durch Reduktion eines entsprechen· den Esters der Formel II, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, beispielsweise mit Lithium-aluminium-hydrid, erhal
ten; und ähnliche Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R
für ein Al koxyinethylradikal steht, werden durch Alkylierung,
beispielsweise mit einem Alkylbromid oder -jodid, eines entspre·
für ein Al koxyinethylradikal steht, werden durch Alkylierung,
beispielsweise mit einem Alkylbromid oder -jodid, eines entspre·
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chendcn Ausgangsmaterials der Formel II, worin R für ein Hydroxymethylradikal
steht, erhalten.
Wie oben bereits festgestellt, inhibieren die neuen erfindungsgemäßen
Prostanderivate die Magensäureproduktion bei Säugern. Beispielsweise verursacht bei einer anästhesierten Ratte 16-(3-Chlorophenoxy)
-11αί, 1 5<x-dihydroxy-1 6-methyl-18,19,20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
eine 50%ige Inhibierung einer durch Histamin stumulierten Magensäureproduktion bei einer intravenösen
Dosis von 32,7 pg/kg. Diese Verbindung ist auch verhältnismäßig
unyiitig, als sie an Mäuse oral in einer Menge von 2500 ug/kg
verabreicht werden kann, bevor erste Anzeichen einer Toxizität, nämlich Diarrhö, bemerkt werden.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Verringerung
der Magensäureproduktion beim Menschen verwendet wird, dann wird es im wesentlichen in der gleichen Weise verwendet, wie es für
die Verwendung von Prostaglandin-E- oder (15S)- oder (15R)-15-Methylprostaglandin-E_-methylester
für ähnliche Zwecke bekannt ist. Solche Prostaglandinanaloge wurden oral in wäßriger Lösung
in Dosen von 2,5 bis 4,O mg für Prostaglandin-Ej und 100 bis
2üO yq für (15S)- und (1 5R) -1 S-Methylprostaglandin-E^methylester
verabreicht. Die letztere Verbindung hat gezeigt, daß sie die Heilung von Magengeschwüren bei Chinesen fördert, wenn sie
oral in einer Menge von 150 pg in 20 ml Wasser in 6-stündigen
Intervallen während 2 Wochen verabfolgt wird.
Wie bereits festgestellt, können die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate
zum Abbruch einer Schwangerschaft oder zur Einlei-Liui'j
von Geburtswehen oder einer Geburt verwendet werden. Beisp
i('lsw(>isc> voLursacht bei schwangeren Meerschweinchen 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15a-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
eine vorzeitige Geburt, wenn sie in zwei subkutanen Dosen von 25 ug im Abstand von 2 st am 65.
Tag der Schwangerschaft verabreicht wird.
Wenn eine ei findungsgemäße Verbindung beispielsweise zum Hervor
rufen von Geburtswehen verwendet wird, dann wird sie in der
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27^7834
gleichen Wci.se verwendet, wie es für die Verwendung von natürlich
vorkommendem Prostaglandin-E_ und -F2Qi- bekannt ist, d.h.
also durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wäßrigen Lösung, die bis zu 1 mg/ml von der aktiven Verbindung enthält,
durch intravenöse Infusion, durch transzervikale extraamniotische Infusion oder durch intraamniotische Infusion, bis
die Ge bur t .'-.wehen einsetzen.
Die Erfindung betrifft, deshalb gemäß einer weiteren Erscheinungsform
eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung, die ein Prostanderivat der Formel I gemäß obiger Definition zusammen
mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel
oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen können eine für orale Verabreichung geeignete
Form, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, eine für Infusionen geeignete Form, wie z.B. sterile wäßrige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen, oder eine für anale oder vaginale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Suppositorien, aufweisen.
Eine bevorzugte Zusammensetzung besteht aus einer im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 25 bis 150 pg/ml, vorzugsweise 75 bis
125 ug/ml, von dem Prostanderivat enthält.
Die im"Γ irvlungsgemüßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche
Maßnahmen hergestellt werden. Sie können herkömmliche pharmazoui
i .c\\v Kxzipienzien zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil
und zum Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Die Zusammensetzungen können beispielsweise durch Einverleibung von
Dimethylacetamid in bekannter Weise stabilisiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die R -Worte beziehen sich auf Dünnschichtchromatografie
auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert
werden, und die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammoniumnitrat
in Schwefelsäure festgestellt. Präparative Dünnschichtchromatografie
wurde auf 2,5 mm dicken Silicagelplatten ,
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die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert wurden, durchgeführt.
"Kieselgel 6O" (eingetragenes Warenzeichen), das für die Trockonkolonnenchromatografie verwendet wurde, stammte ebenfalls
von der Firma Merck in Darmstadt. Vor der Verwendung wurde ei; durch. Adsorption von 10 % (G/G) Wasser deaktiviert und
dann 'lurch Adsorption von 10 % (V/G) des Eluierlösungsmittels
ins i.leichgewicht gebracht. Lösungen der Produkte in organischen
Lüsunqomitteln wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
uri'l unter vermindertem Druck unterhalb 40°C eingedampft.
Lline Lösung von 1 5O mg 16-(3-Chlorophenoxy)-16-methyl-11a,15-bii,
(tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19, 20-trinor-5-cis, 1 3-transprostadiensäure
in 8 mleines 2:1-Volumengemischs aus Essigsäure
und Wasser wurde bei 50°C 2 st lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft, und der Rückstand
wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt,
wobei die getrennten C-15-Isomere von 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
R = O,29 und 0,39 (Äthylacetat), erhalten wurden. Das
NMR-Spektrum eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton hatte
die folgenden charakteristischen Signal (6-Werte):
et, aromatische Protonen trans-olefinische Protonen
cis-olefinische Protonen
| 6,95-7 | ,4O, | 4H, Multip |
| 5,08, | 211, | Multiplet, |
| 5,3(J, | 211, | Multipxet, |
| 3,9O, | 111, | Multiplet |
| 4,1, | 111, | Multiplet |
| 2,25, | 211, | Triplet, |
| 1.28, | 311, | Singlet |
| 1,23, | 311, | Singlet * |
Das Massonsprktrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren
C-15-lsoiners hatte (M·
C32H54ClO5Si3 = 637,2968)
C32H54ClO5Si3 = 637,2968)
rcn C-15-lsomers hatte (M-Methyl)+ = 637,2955 (berechnet für
Der als Aucgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyl)äther
wurde wie folgt erhalten:
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Eine Lösung von 21,3 g 7-syn-Dimethoxymethylbicyclo/2,2,1/hept-2-en-5-on
in 120 ml Toluol wurde bei O0C unter einer Argonatmosphäre
gerührt, währenddessen eine Lösung von 7,0 g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser (auf O0C vorgekühlt) tropfenweise zugesetzt
wurde. 13,9 ml einer 30%igen (G/V) Lösung von Wasserstoffperoxid wurde dann tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei
die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 10 C gehalten wurde.
Nach 2 st wurden die beiden Phasen getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen, mit gesättigter wäßriger
Weinsäure auf pH 2 angesäuert und 3mal mit 1OO ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat lösungen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde dann unmittelbar darauf mit
einem Überschuß an ätherischem Diazomethan behandelt, wobei nach Abdampfen der Lösungsmittel der Ester, 4ß-Dimethoxymethyl-3Cthydroxycyclopenten-Sa-yl-essigsäure-methylester,
als blaßgelbes öl erhalten wurde.
Eine Lösung von 1,5 g des Esters in 40 ml Äthylacetat wurde mit 15ο mg Seiger (G/G) Palladium-Holzkohle in einer Wasserstoffatmospliäre
über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann durch "Hyflo"-Kieselgui
("Hyflo" ist ein Warenzeichen) filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei 2ß-Dimethoxymethyl-3a-hydroxycyr
li.'pent-ia-yl-essigsäure-methylester, R„ = 0,32 (9:1 V/V
Toluol/Äthylacetat), erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Signale (S-Werte):
3,6, 3H, Singlet, -CO2CH3
3,35, 311, Singlet
3,4υ, 31I, Singlet ) "C11 {0C]h] 2
4,25, 111, Doublet, -CIl(OCH-,)-
Eine Lösung von 1,56 g der obigen Verbindung und 1,73 g 4-Phenyl
Unzoylchlorid in 15 ml wäßrigem Pyridin wurde über Nacht bei
Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurden 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Lösung 30 min gerührt wurde. Das Pyridin wurde abgedampft,
und der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend 4mal mit je 5 ml 2 η
8 0 9 8 2\l 0 8 7 9
Salzsäure und dann 4mal mit je 4 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat
gewaschen und abschließend getrocknet.Eindampfen der filtrierten Lösung ergab das Phenylbenzoat, 2ß-Dimethoxymethyl-3cx-(4-phenylbenzoyloxy)
cyclopent-ia-yl-essigsäuremethylester.
!•line Lösung von 1,24 g des Phenylbenzoats in 45 ml Chloroform,
welche 2 '(, (V/V) Isopropanol enthielt, wurde 15 min heftig mit
22 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die Salzsäurephase wurde mit 45 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden aufeinanderfolgend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,08 g des rohen Aldehyds,
2ß-Formyl-3a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-ia-yl-essigsäure-methylester
erhalten wurden, der in einem Gemisch aus 40 ml Toluol und 4 ml t-Butanol aufgelöst und über Nacht mit
1,30 g fi-(3-Chlorophenoxy)-3-methyl-2-oxobutyl/phosphonsäuredimethylester
und 3,9 ml η Natriumhydroxid gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert und mit Äthylacetat
extrahiert, und dia Äthylacetatlösung wurde getrocknet, worauf das Lösungsmittel eingedampft wurde. Das rohe Produkt wurde
durch Trockenkolonnenchromatografie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einem 4:1-Volumengemisch aus Toluol und Äthylacetat
eluiert wurde, so daß das Enon, 3ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-4-methyl-3-oxopent-1-trans-enyl7~3a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopentla-yl-essigsäure-methylester,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, RF = O,7O (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
Ob 3 my des lmons wurden in 19,6 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
in Toluol aufgelöst und über Nacht zur Seite gestellt. Die Lösung wurde dann während der Zugabe?
von 10 ml Wasser und einer nachfolgenden Zugabe von 3O ml Äthylacetat gerührt. Das Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert,
die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer
Kolonne von 10 g Silicagel chromatografiert, wobei zunächst mit Toluol eluiert wurde, um Isoborneol zu entfernen, und worauf
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ORiGfNAL
dann .schließlich mit Äthylacetat eluiert wurde, so daß das rohe
Eno1, 2ß-/4-(3 - ChIorοphenoxy)-3-hydroxy-4-methylpent-1-transenyl/-3d-(4-phonylbenzoyloxy)
eye 1 opent-1#-yl-essigsäure-methy 1-ester,
entstand, das durch praparative Dünnschichtchromatografie auf SUicaqel gereinigt wurde, Rp = 0,57 (4:1 V/V Toluol/
Äthylucotat).
i:in (",(-in i scli aus 193 mg des Enols und 138 mg pulverisiertem was-SfM
mm" CMH Kaliumcarbonat in 6 ml wasserfreiem Methanol wurde
über Nacht bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt.
114 ul Eisessig wurden dann zugegeben, und das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt, und die Äthylacetatlösung wurde abgetrennt
und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde ein Gemisch aus dem Diol, 2ß-/~4- (3-Chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylpent-1-trans-enyiy-Sa-hydroxycyclopent-ia-ylessigsäure-methylester,
und 4-Phenylbenzoat-methylester erhalten. Das Gemisch wurde in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst,
und die Lösung wurde 20 min .tiit 320 pi frisch destilliertem
2,3-Dihydropyran und 100 μΐ einer 1%igen (G/V) Lösung
von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran gerührt. 10 μΐ Pyridin
wurden dann zugegeben, und die Lösung wurde auf eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet. Das Gemisch
wurde 2mul mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Praparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands
auf Silicagel unter Elution mit einem 9:1-Volumengemisch aus
Toluol und Äthylacetat ergab den Bistetrahydropyranyläther, 2ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-4-methy1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy-(1-trans)
-enyl7-3Q- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ict-ylessigsäure-methylester,
R = 0,26.
Eine Lösung von 166 mg dieses Bistetrahydropyranyläthers in 5 ml wasserfreiem Toluol wurde bei -78°C unter einer Argonatmosphäre
gerührt, währenddessen tropfenweise 0,5 ml einer 2,02 m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben wurden. Nach
20 min wurden O,5 ml Methanol zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 10 ml Äthyl-
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acetat und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung heftig gerührt wurde. Das Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert, und die organische
Phase wurde abgetrennt und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abij('<Kiin},f t wurde. Es entstand der rohe Aldehyd, 2ß-/"4- (3-Chlorophenuxy)-4-mcthyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-1-trans-enyl/-3-(tetrahydropyran-Z-yloxyJcyclopent-ia-yl-acetaldehyd,
Rp = O,4 (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
10 ml wasserfreies Toluol wurden in ein Gemisch aus 755 mg pulverisiertem
(4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und 415 mg
Kalium-t-butoxid unter Argon eingespritzt, und das Gemisch wurde 3O min bei 9ü C gerührt, wobei eine orangerote Lösung des Ylids
ei halten wurde, die dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Eine Lösung von 177 mg des Aldehyds in 5 ml wasserfreiem Toluol
wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 90 min gerührt. Das Toluol wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, und der
Rückstand wurde zwischen 10 ml Diäthyläther und 25 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wurde verworfen, und die wäßrige Phase wurde
mit gesättigter wäßriger Oxalsäure auf pH 3 angesäuert und 3mal mit 1OO ml eines 1:1-Volumengemischs aus Diäthyläther und
Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands ergab das
gewünschte Ausgangsmaterial, 16-(3-Chlorophenoxy)-16-methyl-11a,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-cis,13-tιans-prostadiensäure,
R„ = 0,73 (Äthylacetat).
Kino Lösung von 72 mg 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-bis(tetrahy-
<lropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prosta-•lien:;üure
in 1,5 ml eines 2:1-Voiumengemischs aus Eisessig und
Wasser wurde in einer Argonatmosphäre 3 st bei 50°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft, und der Rückstand wurde
durch pr.iparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei
die getrennten C-15-Isomere von 16-(3-Chlorophenoxy)-11a, 1 5-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
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| 0,95-7,40, | 411, | MuI | t | iplot, |
| r>,7o, | 211, | Mu 1 | t | iplet, |
| 5, 35-5, V>, | 211, | MuI | t | iplet, |
| 4,2O-4,JO, | 111, | MuI | t | i ρ 1 e t |
| 3,80-4,05, | IH, | MuI | t | iplet |
| 3,95, | IH, | Doublet | ||
| 3,88, | IH, | Doublet | ||
| 2,25, | 211, | Triplet, |
R o,46 uiKi o,54 (2 & V/V Eisessig in Äthylacetat) erhalten
wurden. Das NMK-Spektrum eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton
besaß <lio folgenden charakteristischen Signale (o-Werte)
aromatische Protonen trans-olefinische Protonen
cis-olefinische Protonen
^CII (OH)
-(CH~O aromatisch
Das Massenspektrum des Tr is(trimethylsilyl)-Derivats des polareren
C-15-lKomers hatte (M-Methyl)+ = 609,2638 (berechnet für
C30H50ClO5Si3 = 609,2653).
Der als Ausg anq:;:im t er i al im obigen Verfahren verwendete Bis(tetrahydropyranyläther)
kann durch Wiederholung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden, wobei /"3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropyl/phosphonsäure-dimethylester
anstelle von /3- (3-Chlcrophenoxy) ^-methyl^-oxobutyl/phosphonsäure-dimethylester
bei der Umsetzung mit 2ß-Formyl-3Ci-(4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-ia-yl-essigsäure-methylester
verwendet werden.
4 3 mg 1 O- ( J-CIi 1 orophenoxy) -1 5-hydroxy-1 6-methyl-1 1<X- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinor-4-eis,13-tr
anε-prostadionsaure-methylester
wurden mit 28 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid in einem
Gemisch aus 2 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml 1,2-Dimethoxyüthan
während 10 st bei Raumtemperatur unter einer Argonatmospha"-re
gerührt, worauf die Lösungsmittel abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst und durch tropfenweisen Zusatz
von η Salzsäure auf pH 1 angesäuert, worauf dann die wäßrige Phase 3in.il mit 5 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten
At ir/1 iicet at lösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde al>qe<iunipl"t, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wur
de, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Iso-
80982^/0879
275783/.
incte von 1 6- ( 3-Chlorophenoxy) -1 1α, 1 5-dihydroxy-16-methy1-18,19,2ü-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure
bestand. Die C-1 5-Isoiiiore wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie
getrennt, Rp = 0,36 und 0,44 (Äthylacetat). Das NMK-Spektrum
eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton hatte die folgenden charakteristischen Signale ($-Werte):
6,95-7,40, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,70, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,25-5,55, 211, Multiplet, cis-olefinische Protonen
4,15, 1H, Multiplet
3,70-4,05, 1H, Multiplet ) -C
2,30, 4H, Singlet, -CH2CH
1,28, 3H, Singlet
1,23, 3H, Singlet
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren
C-15-Isomers hatte (M
C32II54ClO5Si3 = 637,2968)
C32II54ClO5Si3 = 637,2968)
ren C-15-Isomers hatte (M-Methyl)+ =. 637,2980 (berechnet für
Der als Ausgangsmaterial verwendete 16-(3-Chlorophenoxy)-15-hydroxy-16-methyl-1
let-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
wurde wie folgt hergestellt:
l.'ine Lösung von 5,3O g 2ß-Dimethoxymethyl-3Ct-hydroxycyclopent-10!-yl-essigsüure-inethylester
in 1OO ml wasserfreiem Methylendichlorid wurde 2O min mit 4,0 ml frisch destilliertem 2,3-Dihydropyran
und 2,0 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von Toluol-psulfonsäure
in Tetrahydrofuran gerührt. 200 μΐ Pyridin wurden dann zugegeben, worauf die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriurnbicarbonatlösung
gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde dann mit 1OO ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der rohe Tetrahydropyranyläther, 2ß-Dimethoxymothyl-3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)
cyclopent-ia-yl-essigsäuremethylester,
als blaßgelbes öl erhalten wurde.
Eine Lösung von 1,56 g dieses rohen Tetrahydropyranyläthers in
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1(J ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise zu einer ger
il.it en Suspension von 375 mg pulverisiertem Lithium-aluminiumhylri'i
in l'r) ml wasserfreiem Diäthyläther bei Raumtemperatur
unter einer" Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
weitere J st gerührt und dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise
/.IHJ a be von 375 μΐ Wasser, 375 μΐ 15%iger (G/V) wäßriger
Natriumhydroxidlösung und 1,12 ml Wasser abgeschreckt. Die ätherische
Lösung wurde durch ein Kissen aus "Hyflo" filtriert, welches dann sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen wurde. Die vereinigten
ätherischen Lösungen wurden getrocknet, und der Äther wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer trockenen Kolonne
von 1OO g Silicagel chromatografiert, wobei mit Äthylacetat
eluiert wurde. Es wurde der Alkohol, 2-/~2ß-Dimethoxymethyl-3<2-(tetrahydropyran-2-yloxy)
cyclopent-ic^-yl/äthanol, als farbloses
Öl erhalten, Rp = 0,55 (Äthylacetat).
7,85 ml einer 1,32 m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan wurden
tropfenweise während 15 min zu einer gerührten Lösung von 2,99 g des Alkohols in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther bei 0 C unter
einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach weiteren 15 min wurde eine Lösung von 2,00 g Toluol-p-sulfonylchlorid in 10 ml wasserfreiem
üiäthyläther zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen wurde. Nach 1 st wurden 20 ml gesättigte wäßrige Kochsalzlösung der gerührten Lösung zugegeben. Die
Phasen wutden getrennt, und die Kochsalzlösung wurde mit 60 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen
wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unterhalb 30°C unter vermindertem Druck abgedampft, wobei der rohe Toluol-psulf
onylestcr entstand. Dieser Ester wurde in 100 ml wasserfreiem üimethylsulfoxid aufgelöst und mit 6,8 g pulverisiertem KaIiumeyanid
16 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylsulfoxid
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wur
de ü-.vi. ι·!ι.-π 3iii.il 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt.
Die verein igten organischen Lösungen wurden getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe Produkt wurde auf einer trockenen Kolonne von 200 g Silicagel chromatografiert, wobei
mit einem 4:1-Volumengemisch aus Toluol und Äthylacetat eluiert
wurde. Es entstand das Nitril, 3-/"2ß-Dimethoxymethyl-3O- (tetra-
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hydropyran^-yloxyjcyclopent-ia-yl/propionitril, als farbloses
öl, RF = 0,62 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Eine Lösung von 1,30 g des Nitrils in 17,5 ml wasserfreiem Toluol wurde unter einer Argonatmosphäre bei -15°C gerührt, währenddessen
tropfenweise 4,4 ml einer 1,23 M Lösung von Diisobutylaluminium-hydrid
in Toluol zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde ciuf Raumtemperatur erwärmt und 1 st gerührt. 1 ,O ml Methanol
wurden dann zugegeben, worauf sich der Zusatz von 17 ml einer wüßriyen Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung und 1,7 ml Wasser anschloß.
Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur und dann 1 st bei 4'j°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch ein Kissen
aus "llyflo" filtriert, das dann sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen
wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der Aldehyd,
3-/"2ß-Dimethoxymethyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ia-yl/propionaldehyd,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, R_ = 0,62 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
2,G7 ml einer 2 m Lösung von Methansulfinylmethyl-natrium in
Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,32 g (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumjodid in 4 ml
wasserfreiem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zugegeben, worauf sich nach 15 min der Zusatz von
275 mg des Aldehyds in 4 ml Dimethylsulfoxid anschloß. Nach weiteren 3O min wurde das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst und
Giiidl mit 1O ml Diäthyläther extrahiert, worauf die Ätherextrakte
vi'] wot fen wurden. Die wäßrige Phase wurde mit gesättigter Oxal-Ntiure
I ösung <nil pH 4 angesäuert und 3mal mit 30 ml Diäthyläther
t ik-kextrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die rohe :;.iui e, 7-/2ß-I>imethoxymethyl-3ar-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-Vi-yl/hept-4-cis-ensäure,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, R„ =
O,37 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Line Lösung von 281 mg der Säure in 4 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 16,2 mg Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat während 3 st
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bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. 42 μΐ
Pyridin wurden zugegeben, das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst.
Diese Lösunq wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Chromatografie
auf 5 g Magnesiumsilicat ("Florisil", eingetragenes Warenzeichen) unter Elution mit einem 4:1-Volumengemisch aus Toluol
in Äthylacetat ergab den Methylester, 7-(2ß-Dimethoxymethyl-3Q-hydroxycyclopent-1a-yl)hept-4-cis-ensäure-methylester,
als farbloses Öl, Rp = 0,40 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol). Das NMR-Spektrum
in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (6-Werte):
5,20-5,55, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
4,28, 1H, Doublet, -CH(OCH3J2
3,95-4,20, 1H, Multiplet, >CH(OH)
3,65, 3H, Singlet, -CO2CH3
3,42, 3H, Singlet
3,35 3H, Singlet —3' 2
2,33, 4H, Singlet, -CH2CH2CO2CH3
Ein Gemisch aus 165 mg des Methylesters, 112 ul wasserfreiem Pyridin und 136 mg 4-Phenylbenzoylchlorid in 1 ml wasserfreiem
Toluol wurde 16 st unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. 1OO ul Wasser wurden dann zugegeben, das Gemisch
wurde eine weitere Stunde gerührt und dann zwischen 2mal 10 ml Athylac-ct .it und 5 ml Wasser verteilt. Die vereinigten Äthylacet
at 1 Γ>:.tiii'jc-n wurden aufeinanderfolgend mit η Salzsäure, gesättigter
w.iiu iijcr tJut r iumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen
und schließlich getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und an:.<lil ießende Chromatografie des Rückstands auf 5 g "Florisil"
unter Elution mit einem 4:1-Volumengemisch aus Toluol und
Äthylacetat ergab den Phenylbenzoesäuroester, 7-/"2ß-Dimethoxymethyl-3a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-ia-yi/hept-4-cis-ensäure-methyl-
ester, als farblosen Gummi, Rp = 0,60 (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
Eine Lösung von 162 mg des Phenylbenzoesäureesters in 10 ml eines
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98:2-Volumengemischs aus Chloroform und Isopropanol wurde 20
min heftig mit 5 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die beiden Phasen wurden
dann getrennt, und die Salzsäure wurde 2mal mit 1O ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet, und Abdampfen des Chloroforms ergab den Aldehyd, 7-/"2ß-Formyl-3<Ti-(4-phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1a-yl_/hept-4-cis-ensäure-methylester,
Rp = O,65 (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
Eine Lösung von 13O mg des Aldehyds und 135 mg /"3-(3-Chlorophenoxy)
^-methyl^-oxobutyl/phosphonsäure-dimethylester in
7 ml eines 9:1-Volumengemischs aus Toluol und t-Butanol wurde
heftig 4 st mit O,39O ml η wäßrigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur
unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert und mit Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatografie auf
6 g "Florisil" unter Elution mit einem 9:1-Volumengemisch aus
Toluol/Äthylacetat gereinigt, wobei das Enon, 16-(3-Chlorophenoxy)
-16-methyl-15-oxo-11O.- (4-phenylbenzoyloxy) -18,19,2O-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
erhalten wurde R„ = O,8O (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
63 mg des Enons wurden in 1,67 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
in Toluol aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde dann während der Zugabe
von 2 ml Wasser und der nachfolgenden Zugabe von 10 ml Äthylacetat gerührt. Dieses Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert,
die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie
des Rückstands unter Elution mit einem 9:1 -Volumengemisch
aus Toluol und Äthylacetat ergab das gewünschte Ausgangsmaterial, 16-l3-Chlorophenoxy)-15-hydroxy-16-methyl-11ce-(4-phenylbenzoyloxy)
-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
als Gemisch der C-15-Isomere, R„ = O,6O und 0,65
(4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
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Eine Lösung von 530 my 16-(3-Chlorophenoxy)-15-hydroxy-16-methyl-1λα-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-transprostadiensäure-methylester
in 10 ml wasserfreiem Methanol wurde 3 1/2 st mit 131 mg pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat
bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde dann mit 2,2 ml η Salzsäure angesäuert,
das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 8 ml Wasser und 3mal 20 ml Äthylacetat verteilt. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein weißer gummiartiger Rückstand
erhalten wurde, der aus 4-Phenylbenzoesäure-methylester und
einem Gemisch der C-15-Isomere von 1 6- (3-Chlorophenoxy) -11of., 1 5-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
bestand. Diese C-15-Isomere wurden durch Chromatografie auf einer trockenen Kolonne von 100 g Silicagel
unter Elution mit einem 1:1-Volumengemisch aus Äthylacetat und
Toluol gereinigt, Rp - 0,24 und 0,34 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton besaß die folgenden charakteristischen Signale (<£-Werte) :
aromatische Protonen trans-olefinische Protonen
cis-olefinische Protonen
| 6,95-7 | ,4O, | 4H, | Multiplet, |
| 5,70, | 2H, | Multiplet, | |
| 5,25-5 | ,55, | 2H, | Multiplet, |
| 4,10, | 111, | Multiplet | |
| 3,7O-4 | ,05, | 1H, | Multiplet |
| i.hU | 3H, | Singlet, | |
| 2,3O, | 4H, | Singlet, | |
| 1,3O, | 3H, | Singlet | |
| 1,25, | 311, | Singlet ' |
-3' 2
Das Massenspektrum des Bis(trimethylsilyl)-Derivats des pola
reren C-15-Isomers hatte M+ = 579,2759 (berechnet für
C30H48ClO5Si2 = 579,2727).
80982V0879
11 ο- (4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-transprostadiensäure-methylester,
und Isoborneol wurde in einem Gemisch aus 6 ml Methanol, 3 ml Wasser und 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan
aufgelöst und 5 st mit 84 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur und bei einer Argonatmosphäre gerührt. Die
Lösungsmittel wurden dann abgedampft, und 3 mi Wasser wurden dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde mit η Salzsäure auf
pH 1 angesäuert und 3mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus Isoborneol, 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch
der C-15-Isomere von 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure
bestand. Diese C-15-Isomere wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie getrennt, Rp = 0,45 und 0,48 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum
eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton besaß die
folgenden charakteristischen Signale (<S-Werte) :
6,80-7,40, 411, Multiplet, aromatische Protonen
5,7O, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
6,25-5,55, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
4,35-4,6, 1H, Multiplet } -CH(0H)
3,70-4,10, 1H, Multiplet ~
3,95, 2H, Doublet, "CH-O aromatisch
2,3O, 4H, Singlet, -CH2CH2CO2K
Da;; Massenspektrum des Tris (trimethylsilyl)-Derivats des pola-
>mers hatte (1
= 609,2654).
= 609,2654).
reren C-15-Isomers hatte (M-Methyl)+ = 609,2663 (berechnet für
Das Gemisch aus Enol und Isoborneol, das als Ausgangsmaterial
verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 324 mg 7-/2ß-Formyl-3a-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-ia-yl/hept-4-ci&-ensäure-methylester
und 308 mg /"3- (3-Chlorophenoxy) -2-oxopropyl/phosphonsäure-dimethylester
in 16 ml eines 9:1-Gemischs aus Toluol und t-Butanol wurde hef
tig 16 st mit 0,975 ml η wäßrigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gertlhrt. Das Reaktionsge-
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misch wurde mit Eisessig neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe Produkt wurde durch
Chromatografie auf 15 g "Florisil" unter Elution mit einem
9:1-Volumongemisch aus Toluol und Äthylacetat gereinigt, wobei
das Enon, 16- (3-Chlorophenoxy)-15-oxo-11a-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
als farbloser Gummi erhalten wurde, R - 0,73 (4:1 V/V Toluol/ Äthylacetat).
178 mg des Enons wurden in 2,5 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
in Toluol aufgelöst und 2 st stehen gelassen. Die Lösung wurde dann während der Zugabe von
3 ml Wasser und der anschließenden Zugabe von 20 ml Äthylacetat gerührt. Dieses Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert, die Äthylacetatpha.se
wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes Gemisch aus Isoborneol
und dem Enol erhalten wurde, das als Ausgangsmaterial beim
oben beschriebenen Verfahren verwendet wurde.
33 mg des Enols, 16-(3-Chlorophenoxy)-15-hydroxy-15-methyl-11a (4-pheny1benzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensüure-methylester,
wurden mit 15 mg pulverisiertem Kaliunihydroxid in einem Gemisch aus 2 ml Methanol, 1 ml Wasser
und 1 ml 1 ,2-Diniethoxyäthan während 16 st bei Raumtemperatur
unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft, und der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst.
Die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 3mal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert,
worauf die vereinigten Äthylacetatlösungen getrocknet wurden und das Lösungsmittel abgedampft wurde. Reinigung des rohen
Produkts durch präparative Dünnschichtchromatografie unter Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch der C-15-Ison\ere von
16-(3-Chlorophenoxy)-11Q,15-dihydroxy-15-methyl-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rp = 0,34 (Äthylacetat).
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton besaß die folgenden cha-
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rakteristischen Signale (ί-Werte):
6,80-7,40, 4H, Multiplet, aromatische Protonen 5,70, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,25-5,55, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen 3,88
- ._ ) 2H, 2 Singlets, -CH-O aromatisch
j, yu ~~*·
3,70-3,90, 1H, Multiplet, ^CH(OH) 1,38
Λ .„ ) 3H, 2 Singlets, /CCH-(OH)
2,30, 4H, Singlet, -CH2CH2CO2H
Das Massenspektrum des (Bis(trimethylsilyl)-Derivats besaß
(M-Methyl)+ = 551,2421 (berechnet für C9QH44ClO1-Si- = 551,2416).
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Enol
wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 100 mg 16-(3-Chlorophenoxy)-15-oxo-11a-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -78°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, währenddessen
tropfenweise 0,38 ml einer 0,34 m Lösung von Methyl-magnesiumjodid in Diäthyläther zugegeben wurden. Nach 30 min bei -78 C
wurden 2 ml gesättigtes wäßriges Anunoniumchlorid zugegeben, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen 3mal
10 ml Äthylacetat und 5 ml Kochsalzlösung verteilt wurde. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei das gewünschte
Enolausgangsmaterial als farbloser Gummi erhalten wurde, Rp =
0,52 (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
Eine Lösung von 58 mg des Methylesters, 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure-methylester,
in 3 ml Methanol wurde 16 st mit 0,38 ml η Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphä-
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re gerühr L. Das Methanol wurde dann abgedampft. Der Rückstand
wurde in 3 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von η Salzsäure auf pH 1 angesäuert, und 3mal
mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei ein rohes Gemisch der C-15-Isomere von 16-(3-ChIorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methy1-18,19,20-trinor-13-transprostensäure
erhalten wurde. Die C-15-Isomere wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie getrennt, Rp = 0,22 und 0,30
(1:1 V/V Äthylacetat/Toluol). Das NMR-Spektrum eines jeden Isomer
s in Hexadeuterioaceton besaß die folgenden charakteristischen
Signale (6-Werte):
aromatische Protonen trans-olefinische Protonen
2CH(OH)
| 6,95-7,40, | 4H, | Multiplet, |
| 5,70, | 211, | Multiplet, |
| 4,10, | VA, | Multiplet |
| 3,70-4,00, | 1H, | Multiplet |
| 2,25, | 2H, | Triplet, |
| 1,30, | 3H, | Si'iglet |
| 1,25, | 3H, | Singlet ' |
c(cä3>2
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren
C-15-Isomers hatte (M-Methyl)+ = 639,3108 (berechnet für
C32H56ClO5Si3 = 639,3123).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Methylester
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 9,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-3a.-hydroxycyclopenten-5a-yl-essigsäure-methylester
in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid
wurde 20 min mit 6,0 ml frisch destilliertem 2,3-Dihydropyr
c.n und 2,0 ml einer 1%igen (G/V) Lösung vcn Toluol-p-sulfonsäure
in Tetrahydrofuran gerührt. 0,30 ml Pyridin wurden
dann zugegeben, worauf die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und die wäßrige Phase dann mit 100 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen
Lösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der rohe Tetrahydropyranyläther, 4ß-Dimethoxymethyl-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenten-Sa-yl-essigsäu-
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re-methylester, als gelbes öl erhalten wurde, Rp = 0,67 (1:1
V/V A'thylacetat/Toluol).
Eine Lösung von 13,78 g des rohen Tetrahydropyranyläthers in 5 0 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise unter einer
Argonatniosphäre zu einer gerührten Suspension von 1,67 g Aluminium-1ithiwm-hydrid
in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben, so daß ein mäßiger
Rückfluß des Rcaktionsgemischs aufrechterhalten wurde. Nach einem weiteren 2 1/2 st dauernden Rühren wurde die Reaktion
durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 1,67 ml Wasser, 1,67 ml einer 15%igen (G/V) wäßrigen Natriumhydroxidlösung
und 5,0 ml Wasser abgeschreckt. Die ätherische Lösung wurde durch ein Kissen aus "Hyflo" filtriert, das dann sorgfältig
mit Diäthyläther gewaschen wurde. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei der Alkohol, 2-/4ß-Dimethoxymethyl-3<2- (tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenten-Sa-yl/äthanol,
als farbloses Öl, erhalten wurde, Rp = 0,25 (1:1 V/V Ä'thylacetat/Toluol) .
asserspuren wurden vom Alkohol durch Zusatz von 30 ml Toluol entfernt, das dann abgedampft wurde.
31,5 ml einer 1,4 m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan wurde
während 15 min tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 12,6 g des Alkohols in 240 ml wasserfreiem Diäthyläther bei O0C unter
einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach weiteren 15 min wurde eine L,(":;un<j von 8,43 g Toluol-p-sulfonylchlorid in wasserfreiem DiüLhyläther
zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch
mit 50 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, wor.iuf dir Kochsalzlösung mit weiteren 100 ml Diäthyläther extrahiert
wurde. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unterhalb 30°C abgedampft.
Dabei wurde der rohe Toluol-p-sulfonylester erhalten.
Dieser Ester wurde in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit 28,8 g pulverisiertem Kaliumcyanid 16 st bei
Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylsulfoxid wurde abgedampft,
und der Rückstand wurde zwischen 3mal 120 ml Äthylacetat und
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DO
15ü ml Wasser verteilt. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden
mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein braunes öl entstand, das durch chromatografie auf einer trockenen Kolonne von 500 g
Silicagel aiii <r l'lution mit einem 4 : 1-Volumengemisch aus Toluol
uiiil At hyl acet «it gereinigt wurde. Dabei wurde das Nitril, 3-/"4ß-D
im. t hxoymet hyl-3«-*- (tetr ahydropyran-2-yloxy) cyclopenten-5<2-yl/l'i-opioni
ti il, als blaßgelbes Öl erhalten, Rp = 0,65 (1:1
V/V Athylacetat/Toluol).
Line Lösung von 2,0 g des Nitrils in 27 ml wasserfreiem Toluol
wurde unter einer Argonatmosphäre bei -15°C gerührt, wobei tropfenweise 6,8 ml einer 1,23 m Lösung ton Diisobutyl-aluminium-hydrid
in Toluol zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 st auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurden 1,5 ml
Methanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 25 ml einer gesättigten wäßrigen Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung und 2,5 ml
Wasser anschloß. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur und dann 1 st bei 45°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch
ein Kissen aus "Hyflo" filtriert, das dann sorgfältig mit Äthylacetat
gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei
der Aldehyd, 3-/4ß-Dimethoxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenten-Sa-yiypropionaldehyd,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, Rp = 0,65 (1:1 V/V Athylacetat/Toluol).
12,2 ml einer 2 m Lösung von Methansulfinylmethyl-natrium in
Dimet.hylsulfoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung
von 6,1 g (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumjodid in 25 ml
wasserfreiem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre
zugegeben, worauf sich nach 15 min der Zusatz von 1,89 g des Aldehyds in 25 ml Dimethylsulfoxid anschloß.
Nach weiteren 3O min wurde das Dimethylsulfoxid abgedampft,
worauf der Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung 6mal mit 1OO ml Diäthyläther extrahiert wurde. Die Ätherextrakte
wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit gesättigter Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und 3mal mit 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrock-
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net, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die rohe Säure, 7-/4ß-Dimethoxymethyl-3a(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenten-5a-yl/hept-4-cis-ensäure,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, RF = O,38 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Eine Lösung von 1,65 g der Säure in 23 ml wasserfreiem Methanol
wurde mit 93 mg Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat während 4 st
bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt, dann wurden O,265 ml Pyridin zugegeben, worauf das Methanol abgedampft
wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit
Kochsalzlösung gewaschen, worauf die Lösung getrocknet wurde. Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Kolonnenchromatografie
auf 20 g "Florisil" unter Elution mit einem 4:1-Volumengemisch
aus Toluol/Äthylacetat ergab den Dien-methylester, 7- (4ß-Dimethoxymethyl-30!-hydroxycyclopenten-5iX-yl) hept-4-cis-ensäure-methylester,
als farbloses öl, Rp = 0,43 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol)
. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (5-Werte):
Multiplet, olefinische Cyclopentenprotonen
Multiplet, cis-olefinische Protonen
Multiplet, ^CH(OH)
Doublet, -CH(OCH3)2
Singlet, -CO2CH-
Singlet
Singlet > "CH<0CH-3>2
Singlet, -CH2CH2CO2CH3
Eine Lösung von 215 mg des Dienmethylesters in 14 ml Äthylacetat wurde 7 st heftig mit 54 mg eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde dann durch "Hyflo" filtriert
und eingedampft, wobei der Methylester, 7-(2ß-Dimethoxymethyl-Sct-hydroxycyclopent-ia-ylJheptansäure-methylester,
als farbloses öl erhalten wurde, Rp = 0,43 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol)
.
Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden cha-
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| 5,60-5 | ,85, | 2H, |
| 5,2O-5 | ,5O, | 2H, |
| 4,65, | 1H, | |
| 4,28, | 1H, | |
| 3,65, | 3H, | |
| 3,41, | 3H, | |
| 3,38, | 3H, | |
| 2,33, | 4H, |
| 4,28, | Ul, |
| 3,85-4,20, | 111, |
| 3,67, | 311, |
| 3,4(J, | 3H, |
| 3,37, | 3H, |
| 2,3O1 | 211, |
raktoristischen Signale (o~-Werte) :
Dobulet, -CH(OCH3)2
Multiplet, >CH(OH) Singlot, -CU2CH3
Singlet
Singlet ' v -3'2
Triplet, -CH2CO2CH3
Dieser Methylester wurde durch ähnliche Verfahren, wie sie in Beispiel 3 beschrieben sind, in das Enon, 16-(3-Chlorophenoxy)-16-methy1-15-0x0-11Q-(4-phenyl
benzoyloxy)-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure-methylester,
überführt.
16Ο mg des Enons wurden in 4,2 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
in Toluol aufgelöst und 2 st stehen gelassen. Die Lösung wurde dann während der Zugabe
von 4 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat gerührt. Dieses Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert, die Äthylacetatphase wurde abgetrennt
und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kolonne von 10 g Silicagel
chromatografiert, wobei zunächst mit Toluol zur Entfernung
von Isoborneol und dann mit Äthylacetat eluiert wurde, so daß das Enol, 16- (3-Chlorophenoxy)-15-hydroxy-16-methyl-11a- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure-methylester
als Gemisch der C-15-Isomere erhalten wurde, R_ = 0,65
und 0,71 (4:1 V/V Toluol/Äthylacetat).
Eine Lösung von 100 mg des Enols in 5 ml wasserfreiem Methanol
wurde 16 st mit 88 mg pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die
Lösung wurde dann mit Eisessig neutralisiert, und das Methanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2mal 15 ml
Äthylacetat und 5 ml Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie des rohen Produkts
ergab das gewünschte Ausgangsmaterial, 16-(3-Chlorophenoxy)
-11a, 15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-13-trans-pro-
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- 275783A
st ens.hire-methylester, als Gemisch der C-15-Isomere, ftp =
υ,29 und O,43 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Eine Lösung der polareren C-15-Isomere von 12 mg 16-(3-ChloroplK!noxy)
-1 ία, 1 S-clihydroxy-ie-methyl-ie, 19 , 20-trinor-4-cis,9 ,13-trans-prostatrionsäure-methylester
in 1 ml Methanol wurde 16 st mit. O, IO ml η wäßriger Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur
unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Methanol wurde dann
abgedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von η Salzsäure auf pH
1 angesäuert, und die wäßrige Phase wurde 3mal mit 5 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei das polarere C-15-Isomer von 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-4-cis,9,13-trans-prostatriensäure
erhalten wurde, Rp =0,14 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol). Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton
besaß die folgenden charakteristischen Signale ((f-Werte) :
| 6,95-7 | ,40, | 4H, | Multiplet, | aromatische Protonen |
| 5,65-5 | ,9O, | 4H, | Multiplet, | Cyclopenten- und trans-olefini |
| sehe Protonen | ||||
| 5,2O-5 | ,6O, | 211, | Multiplet, | cis-olefinische Protonen |
| 4,55, | 111, | Multiplet | ||
| 4,1O, | 111, | Multiplet | ) ;CH(OH) | |
| 2,3Ο, | 411, | Singlet, | -CH2CH2CO2H | |
| 1,3ϋ, | 311, | Singlet | ||
| 1,25, | 3H, | Singlet * | >C (CH3) 2 |
Das Massenspektrum des Bis(trimethylsilyl)methylester-Derivats
hatte (M-Methyl)+ = 577,2569 (berechnet für C39H49ClO5Si2 =
577,2572).
Dar als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Methylester
, 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-tr
inor-4-cis,9,13-trans-prostatriensäure-methylester,
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wurde au;; 7- ( 4ß-Dimethoxymethyl-3cx-hydroxycyclopenten-5a-yl) hr[)t-4-cis-oii:.aurG-MGthylcster
durch die Verfahrensabfolge erhalten, dir in Beispiel 7 beschrieben ist, wobei die katalytisehr
Hydrierung weggelassen wurde. Die C-15-Isomere des Methylestcrs
wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie tetrcnnt,
R -= 0,39 und 0,50 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Eine Lösuny von 86 mg des Methylesters, 16-(3-Chlorophenoxy)-1
λα,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-4-trans-13-transprostadiensäure-methylester
in 5 ml Methanol wurde 16 st mit 0,57 ml η wäßriger Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur unter
einer Argonatmosphäre gerührt. Das Methanol wurde dann abgedampft, der Rückstand wurde in 2 ml Wasser aufgelöst, und
die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von η Salzsäure auf
pH 1 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde 3mal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Gemisch der C-15-Isomere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1
ία,1S-dihydroxy-io-methyl-ie,19,20-trinor-4-trans-13-transprostadiensäure
erhalten wurde. Die C-15-Isomere wurden durch präparativc Dünnschichtchromatografie getrennt, Rf, = 0,34 und
0,46 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in Hexadeuterioaceton
besaß die folgenden charakteristischen Signa le (i-Werte):
aromatische Protonen
13-trans-olefinische Protonen
4-trans-olefinische Protonen
^CH(OH)
| 6,95-7,40, | 4H, | Multiplet, |
| 5,7O, | 211, | Multiplet, |
| 5,45, | 2H, | Multiplet, |
| 3,75-4,20, | 2H, | Multiplet, |
| 2,3O, | 411, | Singlet, |
| 1,3O, | 311, | Singlet |
| 1,2'j, | 311, | Singlet * |
Das Massenspcktrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polare
ren C-15-Isomers hatte (M-Methyl)+ - 637,2955 (berechnet für
C33H57ClO5Si3 = 629,2967).
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Der als Ausgangsmaterial verwendete Methylester wurde wie folgt hergestellt:
8 ml einer 1,25 m Lösung von Vinyl-magnesium-bromid in Tetrahydrofurn
wurde tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 1,50 g 3-/"2ß-Dimethoxymethyl-3oi- (tetrahydropyran-2-yloxy)eyclopent-iQ!-yl/propionaldehyd
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei O0C unter einer Argonatmosphäre zugegeben.
Nach weiteren 10 min wurden 30 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Gemisch 2mal mit 5O ml
Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde
auf einor trockenen Kolonne von ?00 g Silicagel chromatografi«=rt,
wob?>i mit; einem 1 :1-Volutnengeraisch aus Äthylacetat und
TuIu-J 1 eluiert wurde, wobei der Alkohol, 5-/"2ß-Dimethoxymethyl-3Q-itetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-ia-yl7-i-penten-3-ol,
als farbloses Öl erhalten wurde, Rp = 0,54 (1:1 V/V Äthylacetat/
Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden
charakteristischen Signale ((f-Werte) :
5,65-6,05, 1H, Multiplet, -CH=CH2 4,95-5,30, 2H, Multiplet, -CH=CH2
4,60, 1H, Multiplet,
3,40, 3H, Singlet
3,35, 3Ii, Singlet
3,35, 3Ii, Singlet
Hin Gemisch aus 744 mg des Alkohols, 2,92 ml Triäthylorthoacetat
und 11 ul Propionsäure wurde 1 st unter einer Argonatmosphäre auf 138°C erhitzt. Der Überschuß an Triäthylorthoacetat und
Propionsäure wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei der rohe 7-/"2ß-Dimethoxymethyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy-1Q'-yl7hept-4-trans-ensäure-äthylester
erhalten wurde. Dieser wurde in 12 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und 1 st mit
6O mg Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat bei Raumtemperatur unter
einer Argonatmosphäre gerührt. 0,16 ml Pyridin wurden dann zugegeben, und das Methanol wurde abgedampft, worauf der Rückstand
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in 1ü ml Äthylacetat aufgelöst wurde und die Lösung mit 2 ml
gesätticjtot wäßriger NatriumLicarLonatlösung gewaschen wurde.
Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde Tbgclcii»pf t, wobei der Äthylester, 7- (2ß-Dimethoxymethyl-3ct-hydroxycyclopent-1cx-yl)
-hept-4-trans-ensäure-äthylester,
als blaßgelbes öl erhalten wurde, Rp = 0,55 (1:1 V/V Äthylacetat/Toluol).
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde v/iederholt, wobei
anstelle von 7- ( 2ß-Dimethoxymethvl-3C£-hvdroxycyclopent-Itf-yl)heptansäure-methylester
mit diesem Äthylester begonnen wurde. Es wurde ein Gemisch der C-15-Isomere von 16-(3-Chlorophenoxy)-11a,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,2O-trinor-4-trans,13-trans-prostadiensäure-methylester
erhalten.
34 mq 11ß-Benzoyloxy-16-(3-chlorophenoxy)-15O-hydroxy-16-methyl-18,19,2O-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
wurden mit 33 ml pulverisiertem Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 1 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan 16 st
bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann abqedampft, der Rückstand wurde in 3 ml
Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz
von η Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde 3mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten
Äthylacetatlösunqen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Reinigung des Rückstands durch präparative
Dünnschichtchromatografie erqab 16-(3-Chlorophenoxy)-11a, 15 dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensüure,
Ry - ü,52 (1 % Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum
in liexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Signale (O-Werte):
| 6,90-7, | 35, | 4H, | Multiplet | , aromatische Protonen |
| 5,70, | 2H, | Multiplet | , trans-olefinische Protonen | |
| 5,20-5, | 35, | 2H, | Multiplet | , cis-olefinische Protonen |
| 4,00-4, | 20, | 2H, | Multiplet | , /CH(OH) |
| 2,25, | 4H, | Sinqlet, | -CH-XH-XCH |
80982^/0879
1,30, 311, Singlet,
1,25, 3H, Singlet ) >C(Cä3)2
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
(M-CH3)+ = 637,2949 (berechnet für C32H54ClO5Si3 = 637,2967).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Methylester wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 81 mg Azodicarbonsäure-diäthylester in O,5 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 116 mg Triphenylphosphin, 54 mg Benzoesäure
und 8u mg 16- (3-Chlorophenoxy) -11«, 15<X-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei O0C unter einer Argonatmosphäre
zugegeben. Nach 3 1/2 st bei 00C wurden 5 ml gesättigtes
wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, worauf das Tetrahydrofuran abgedampft wurde. Das Gemisch wurde dann zwischen 5 ml
Wasser und 4mal 25 ml Äthylacetat verteilt, die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde eingedampft. Präparative Dünnschichtchromatoarafie des Rückstands ergab zwei Produkte, Rp = 0,71 und 0,81 (4:1 V/V
Äthylacetat/Toluol). Das polarere Produkt, 1iß-Benzoyloxy-16-(3-chlorophenoxy)
-1 5Cü-hydroxy-16-methyl-18,19, 20-tr inor-4-cis, 1 3-trans-prostadiensäure-methylester,
besaß in Deuteriochloroform die folgenden charakteristischen NMR-Signale (5-Werte):
7,96, 2H, Doublet, \ 0 >- CO.0-
6,70-7,60, 7H, Multiplet, resAiche aromatische Protonen
5,7O, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,15-5,55, 3H, Multiplet, cis-olefinische Protonen und
>CH(OCOPh)
4,O1, 1H, Doublet, ^CH(OH)
3,65, 3H, Singlet, -CO2CH3
2,32, 4H, Singlet, -CH2CH2CO2CH3
1,30, 3H, Singlet
1,25, 3H, Singlet ) ^C<CH3>2
8098 2 V0879
Das weniger polare Produkt, 16-(3-Chlorophenoxy)-11ß,15ß-dibenzovloxy-16-methyl-18,19,2O-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
besaß in Deuteriochloroform die folgenden charakteristischen NMR-Signale (O-Werte):
8,O2, 4H, 2 Doublets,
" CO.0-
6,70-7,70, 1OH, Multiplet, restliche aromatische Protonen
Multiplet, trans-olefinische Protonen Multiplet, cis-olefinische Protonen und
CH(OCOPh)
Singlet, -CO2CH3
Singlet, -CH2CH2CO2CH3
Singlet
Singlet ) /C(Cii3>2
Singlet ) /C(Cii3>2
| 5,80, | 70, | 2H, |
| 5,20-5, | 4H, | |
| 3,65, | 3H, | |
| 2,30, | 4H, | |
| 1,32, | 3H, | |
| 1,27, | 1 | 3H, |
| Beispiel 1 | ||
Eine Lösung von 2 2 mg 1 6- ( 3-Chlorophenoxy) -11 Ct, 1 5<2-dihydroxv-16-methyl-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methvlester
in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 5 mg Lithium-aluminium-hydrid
in 1 ml wasserfreiem Diäthvläther bei O0C unter einer Argonatmosphäre
zugegeben. Nach 75 min bei O0C wurden 10 ml mit Wasser
gcsattiqter Diäthyläther tropfenweise zugegeben, worauf die
erhaltene Lösunq durch "Hyflo" filtriert und dann getrocknet
wurde. Der Äther wurde abqedampft, und der Rückstand wurde durch priipürat i ve Dünnschichtchromatografie gereinigt. Dabei wurde
1G-(3-Clilorophenoxy)-16-methy1-18,19,20-trinor-4-cis,13-transprostadien-1
,11α, 1 5CL-triol als farbloser Gummi erhalten, R„ =
0,30 (3:1 V/V Äthylacetat)Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuterioaceton
hatte die folgenden charakteristischen Signale ((T-Werte) :
6,90-7,40, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,65, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,3ü, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,80-4,15, 2H, Multiplet, /CH(OH)
3,50, 2H, Triplet, -CH2OH
8 0 98 2TJt/0 87 9
1,25, 3H, Singlet
1,20, 3H, Singlet
1,20, 3H, Singlet
Das Massenspektrum des Tris(trimethvlsilyl)-Derivats hatte
(M-Methyl)+ = 623,3167 (berechnet für C32H55ClO4Si3 · 623,3160).
16-(3-Chlorophenoxy)-11«,15-
dihydroxy-16-methyl-18,19,20-
trinor-5-cis,13-trans-
prostadiensäure 0,0037
Natriumphosphat B.P. 2,90
Saures Natriumphosphat B.P. 0,30 Für Injektionen geeignetes Wasser
auf 100
Das Natriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80 % des Wassers
aufgelöst, worauf darin das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Nach dessen Lösung wurde das saure Natriumphosphat B.P.
zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, worauf dann der pH auf 6,7 bis 7,7
eingestellt wurde. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und
in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats
ersetzt werden.
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat
B.P. weggelassen wurden. Dabei wurden Ampullen erhalten, die
80982^/0879
ft-'
eine sterile wäßrige Lösung von 1 5- (3-Butyloxetan-3-yl) -11Ct, 1 5-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,1
3-trans-prostadiensäure enthielten, die in der gleichen Weise wie in Beispiel
12 verwendet werden konnten.
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt
werden, wobei andere sterile wäßrige Lösungen erhalten werden.
809821/0879
Claims (18)
1. Prostanderivate der Formel
HO
worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylraaikal oder
ein C^-1?-Alkoxycarbonyi- oder C3-1--Alkoxvmethylradikal
steht, entweder η für 1 und m für 3 steht oder η für 2 und m für 2 steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal
steht, A2 für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C, -Alkylradikal stehen, und entweder die Bindung W eine einfache Bindung
ist und R für ein C, .,-Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel -X-Ar steht, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylen- oder Äthylenradikal ist und Ar ein Phenylradikal ist, das ggf. ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikate odar C, .-Alkyl-, C, 4~ Alkoxv- oder C1- -Halogenoalkyl-Radikale als Substituenten trägt, oder die Bindung W eine Doppelbindung ist, entweder in und η >ίίο oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R
für ein (' _ -Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel
-Y-Ar steht, wobei entweder Y ein Methylen- oder Äthylenradikal ist und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt
oder Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Ar ein
Phenyliadikal ist, das ggf. ein oder mehrere Jodatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale oder C, .-Alkyl- oder
ein C^-1?-Alkoxycarbonyi- oder C3-1--Alkoxvmethylradikal
steht, entweder η für 1 und m für 3 steht oder η für 2 und m für 2 steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal
steht, A2 für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C, -Alkylradikal stehen, und entweder die Bindung W eine einfache Bindung
ist und R für ein C, .,-Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel -X-Ar steht, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylen- oder Äthylenradikal ist und Ar ein Phenylradikal ist, das ggf. ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikate odar C, .-Alkyl-, C, 4~ Alkoxv- oder C1- -Halogenoalkyl-Radikale als Substituenten trägt, oder die Bindung W eine Doppelbindung ist, entweder in und η >ίίο oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R
für ein (' _ -Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel
-Y-Ar steht, wobei entweder Y ein Methylen- oder Äthylenradikal ist und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt
oder Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Ar ein
Phenyliadikal ist, das ggf. ein oder mehrere Jodatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale oder C, .-Alkyl- oder
C1 ,-Alkoxyradikale als Substituenten trägt, oder η für 2
5
und m für 2 steht und R für ein Radikal der Formel -X-Ar
und m für 2 steht und R für ein Radikal der Formel -X-Ar
gemäß obiger Definition steht; wobei für solche Verbindungen, worin R ein Carboxyradikal ist, auch die pharmazeutisch
oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
80982JT/0879
ORIGINAL INSPECTED
- yr - 27Ö7834
Prost ,mdorivate nach Anspruch 1, worin R für ein Carboxy-,
Hydroxymethyl-, Mcthoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-,
Mothoxymethy1-, Äthoxymethyl-, Butoxymethyl-
2 3 4 odor Lk.'cyloxymethylradikal steht, R , R und R , welche
glcich oder vorschieden sein können, jeweils für ein Wasser
stuffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal
stellen, der Substituent in Ar aus einem Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom oder einem Methyl-, Äthyl-, Methoxy-,
Äthoxy- oder C1 -Chloroalkyl- oder C1 .-Fluoroalkylradi-
1 2 *"
kai besteht, und A , A , m, η ui
gegebenen Bedeutungen besitzen.
1 2 5
kai besteht, und A , A , m, η und R die in Anspruch 1 an-
3. Prostanderivate nach Anspruch 2, worin die Symbole
R2, R3 und R für ein Methylradikal stehen.
4. Prostanderivate nach Anspruch 2, worin das C1-4-ChIOrOaIkVl-
oder C. _.-Fluoroalkylradikal
Fluoromethylradikal besteht.
Fluoromethylradikal besteht.
oder C. _.-Fluoroalkylradikal aus einem Chloromethyl- oder
5. Prostanderivate nach Anspruch 4, worin das Fluoromethylradikal aus einem Trifluoromethvlradikal besteht.
6. Prostanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R für ein Carboxyradikal steht, welches in Form eines Ammoniumsalzes,
eines Alkylammoniumsalzes mit 1 bis 4 C, .-Alkylradikalen,
Alkanolammoniumsalzes mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen
oder Alkalimetallsalzes vorliegt.
7. Prosranderivate nach Anspruch 1, worin R für ein Carboxy-,
Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal
steht, R , R3 und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal
stehen, R für ein Radikal -X-Ar steht, wobei
X oin Sauerstoffatom und Ar ein Chlorophenyl- oder Tri-
fluoromethylphenylradikal ist, W für eine einfache Bindung
oder eine Doppelbindung steht und entweder η für 1 und m
für 3 steht oder η für 2 und m für 2 steht.
8. Prostanderivate nach Anspruch 7, worin Ar für ein 3-Chloro-
phenylradikal steht.
80992^/0879 ORIQ1NAl1NSPECTED
9. 16-(3-Chlorophenoxy)-11 α,15-dihydroxy-16-methyl-18,19,20-triri'jr-S-cis,
1 3-trans-prostadiensäure.
10. ProsLanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche
eine racemische Form aufweisen.
11. Prostanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche eine Magensäure inhibierende, optisch aktive Form aufweisen
.
12. Verfahren zur Herstellunq der Prostanderivate nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) eine Verbindung der Formel:
A? .CR^OR7). CR5R V
worin entweder R und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal
stehen oder R für ein Benzoylradikal, das ggf. durch Halogenatome, Nitro-, C__,-Alkyl-
oder Alkoxyradikale oder ein Phenylradikal substituiert ist, steht und R für ein Wasserstoffatom
stoht, einer Hydrolyse unterwirft;
(b) f.'ir solche Verbindungen, worin R für ein Alkoxyc.irbonylradikal
steht, ein Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem
C, 1.-Diazoalkan umsetzt, oder ein Salz eines Prostander
ivats der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem C, .. --Alkylhalogenid, wie z.B. einem
Alkylbromid oder Alkyljodid, umsetzt;
(C) tür diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal
steht, ein Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, beispielsweise
mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B.
Lithium-aluminium-hydrid, reduziert; und
8 0 9 R 2 JL / 0 8 7 9
(d) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal
steht, ein Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, beispielsweise
mit einem Alkalimetallhydroxid hydrolysiert.
13. Verfahren nach Anspruch 12 (a), wobei R und R jeweils
für ein Tetrahydrot>yran-2-yloxy-Radikal stehen, dadurch
gekennzeichnet, daß es mit einer Säure ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure aus verdünnter Essigsäure besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 12 (a), wobei R für ein Benzoylradikal
steht und R für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Base ausgeführt
wi r<l.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ba:,e aus einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid besteht.
17. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostanderivat nach Anspruch
1 zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
18. Zusammensetzungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß :,ie aus einer im wesentlichen wäßrigen Lösung bestehen,
die 25 bis 15O ug/ml des Prostanderivats enthält.
80 9 8 2ft/087 9
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB53940/76A GB1539268A (en) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Prostane derivatives |
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| DE (1) | DE2757834A1 (de) |
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| GB (1) | GB1539268A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991001303A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-02-07 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Δ8 und Δ9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG |
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| US5698733A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
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1976
- 1976-12-23 GB GB53940/76A patent/GB1539268A/en not_active Expired
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1977
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- 1977-12-23 JP JP15548577A patent/JPS5384943A/ja active Pending
- 1977-12-23 DE DE19772757834 patent/DE2757834A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991001303A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-02-07 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Δ8 und Δ9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG |
Also Published As
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|---|---|
| FR2375207A1 (fr) | 1978-07-21 |
| GB1539268A (en) | 1979-01-31 |
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