PL100427B1

PL100427B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego

Info

Publication number: PL100427B1
Application number: PL1975179810A
Authority: PL
Priority date: 1974-04-22
Filing date: 1975-04-21
Publication date: 1978-10-31
Also published as: GB1458315A; NL7504695A; ZA752022B; FR2267768A1; DD118410A5; US4105854A; ES436832A1; CS181798B2; HU172966B; IE41535B1; LU72330A1; ATA307175A; CA1077034A; NO751420L; SE7504587L; BE828186A; CS181781B2; AU7992975A; FI751207A7; JPS50142539A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu prostanowego. Nowe zwiazki wykazuja aktywnosc luteolityczna i wobec tego moga byc z korzyscia stosowane ja¬ ko srodki antykoncepcyjne, do wywolywania po¬ rodu lub regulowania cyklu rojowego u zwierzat. Zwiazki te moga byc równiez stosowane do prze¬ rywania wczesnej ciazy, jako srodki obnizajace cisnienie krwi, do lagodzenia skurczów oskrzelo¬ wych, jako srodki zapobiegajace agregacji plytek krwi a takze jako srodki przeciwdzialajace wydzie¬ laniu soków zoladkowych. Nowe pochodne kwasu prostanowego objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2—12 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R8 i R4 oznacza¬ ja atomy wodoru, A oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, X oznacza rodnik etylenowy lub trans- winylenowy a R5 oznacza rodnik fenylowy lub naf- tylenowy ewentualnie podstawiony rodnikami al¬ kilowymi, alkoksy lub chlorowcoalkilowymi, z których kazdy zawiera 1—5 atomów wegla, atoma¬ mi chlorowca, grupami hydroksy lub czterowodoro- piran-2-yloksy, ewentualnie w postaci dozwolonych farmaceutycznie lub weterynaryjnie soli addycyj¬ nych z zasadami w przypadku gdy R1 oznacza gru¬ pe karboksylowa. Gdy R1 we wzorze 1 oznacza grupe alkoksykar¬ bonylowa o 2—12 atomach wegla, jako korzystne jego przyklady wymienia sie grupy metoksy-, eto- ksy-, butoksy- lub n-decyloksykarbonylowa, a zwlaszcza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 ato¬ mach wegla. Gdy R2 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy lub etylowy. Jako korzystne przyklady podstawnika chlorowco¬ wego w rodniku R5 wymienia sie chlor, brom, jod lub fluor, zwlaszcza chlor lub fluor, jako ko¬ rzystne przyklady podstawnika chlorowcoalkilowe- go wymienia sie fluoroalkil, zwlaszcza trójfluoro- metyl, a jako korzystne przyklady podstawnika al¬ kilowego lub alkoksy wymienia sie rodniki alkilo¬ wy lub alkoksy o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza metylowy lub metoksy. Rodnik R5 zawiera ko¬ rzystnie nie wiecej niz 2 takie podstawniki. Jako korzystne przyklady dozwolonych ze wzgle¬ dów farmaceutycznych lub weterynaryjnych addy¬ cyjnych soli z zasadami wymienia sie sól amono¬ wa, alkiloamoniowa o 1—4 alkilaeh, z których kazdy zawiera 1—6 atomów wegla, alkanoloamo- niowa zawierajaca 1 do 3 rodników 2-Jiydroksy- etylowych oraz sole z metalami alkalicznymi, jia przyklad sól trójetyloamohiowa, etanoloamoniowa, dwuetanoloamoniowa, sodowa lub potasowa. Mozna zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawie¬ raja co najmniej trzy asymetryczne atomy wegla, l których dwa lacza boczne lancuchy z pierscie¬ niem /stereochemia przy tych weglach jest usta¬ lona we wzorze 1/, a trzeci atom wegla wystepu- 100 4273 je w grupie CR3COR4 w dolnym lancuchu bocz¬ nym. Poza tym trzy inne atomy wegla moga byc podstawione asymetrycznie, z czego wynika, ze wszystkie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyaiala«l«*-«*©ga; wystepowac w co najmniej dwóch o^tjAczniej czynnych odmianach. Jest rzecza zrozu¬ miala, ze uzyteczne wlasciwosci racematów beda¬ cych przedmiotem opisu moga wystepowac w izo¬ meracli ^optycznych w; róznym stopniu. Zatem wy¬ nalazek—ebejrmije wytwarzanie odmian racemicz- nych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz wszystkie postacie optycznie czynne wykazujace te same ko¬ rzystne wlasnosci uzyteczne. Przy tym metody roz¬ dzielania postaci optycznie czynnych oraz okresla¬ nia ich wlasnosci biologicznych sa ogólnie znane. Wynalazek obejmuje swym zakresem wytwarzanie obu epimerów C-15, to znaczy przy weglu grupy CR3(OR4) w dolnym lancuchu bocznym. Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1/ w którym R1 oznacza grupe karboksylowa, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony jednym atomem chloru lub fluoru, albo ronikiem metylo¬ wym, metoksy, trójfluorometylowym, grupa hy¬ droksy lub rodnikiem czterowodoropiran-2-yloksy. Bardziej korzystnie R5 oznacza rodnik fenylowy, 2-, 3- lub 4-chlorofenylowy, 2-, 3- lub 4-fluorofe- nylowy, 3-trójfluorometylofenylowy, 2- lub 3-toli- lowy, 3-hydroksyfenylowy lub 3-/czterowodoropi- ran-2-yloksy/fenylowy. Dalsza korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w których R2 oznacza atom wodoru w po¬ laczeniu z którymkolwiek wymienionym wyzej znaczeniem R1 i R5. Dalsza korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w których A oznacza rodnik etylenowy lub cis-winylenowy, kazdy w polaczeniu z którymkol¬ wiek wymienionym wyzej znaczeniem R1, R2 i R5. Dalsza korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w których X oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, kazdy w polaczeniu z którym¬ kolwiek wymienionym wyzej znaczeniem R1, R2 i R5. * Szczególnie korzystne konkretne zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku stanowia: kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-fenylo-18,19,20-trój- norprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, ester metylowy kwasu 9a,lla,15-trójhydroksy-17- -fenylo-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien- -16-ynowego, kwas 17-/3-fluorodenylo/-9a,lkx,15-trójhydroksy- -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 17-/3-fluorofenylo/-9a,lla,15-trójhydroksy-15- -metylo-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien- -16-ynowy, kwas 17-/4-fluorofenylo/-9 -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-/2-tolilo/-18,19,20- -trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-/3-hydroksyfenylo/- -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-/3-/ezterowodoro- -piran-2-yloksy/-fenylo/-18,19,20-trójnorprosta-5- -cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 17-/2-chlorofenylo/-9a,lla,15-trójhydroksy- 0 427 4 "... . -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-/3-trójfluorometylo- fenylo/18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16- -ynowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-17-/3-tolilo/-18,19,20- -trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowy i kwas 17-/3-fluorofenylo/-9a,lla,15-trójhydroksy- -18,19,20-trójnorprost-5-cis-en-16-ynowy, a zwlasz¬ cza cztery pierwsze zwiazki. Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5, A i X maja wyzej podane znaczenia, polega na tym, ze hy- drolizuje sie w warunkach zasadowych zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R5, A i X maja wyzej podane znaczenia, R6 oznacza grupe aroilo- ksy do 15 atomów wegla, na przyklad 4-fenylo- benzoiloksy, R7 oznacza grupe hydroksy lub aroilo- ksy do 15 atomów wegla, na przyklad 4-fenylo- 2C benzoilofisy, a R8 oznacza grupe alkoksykarbonylo- wa o 2—12 atomach wegla, na przyklad metoksy- karbonylowa, stosujac np. weglan potasu lub wo¬ dorotlenek potasu w rozpuszczalniku, a nastepnie otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól przez poddanie go reakcji z zasada. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym A oznacza rodnik cis-winylenowy, R6 oznacza grupe 4-fenylobenzoiloksy, R7 oznacza grupe hydroksy, R8 oznacza grupe metoksykarbonylowa, a R2 ozna- cza atom wodoru, otrzymuje sie w wyniku reakcji znanego estru, to jest estru metylowego kwasu 6-/2|3-formylo-3«-hydroksy-5«-/4-fenylobenzoiloksy/ /cyklopent-la-ylo/-hekseno-4-cis-karboksylowego o wzorze 3 /PB oznacza fenylobenzoil/ z fosfonia- nem o wzorze /CH30/2 PO.CH2COC=CR5 w obec¬ nosci mocnej zasady lub z fosforanem o wzorze /C6H5/3 P:CHCOC=CR5. Produktem reakcji jest zwiazek o wzorze 4, z którego po redukcji z borowodorkiem cynku, trój- 40 izopropanolanem glinu lub dwuizobutylopropano- lanem glinu otrzymuje sie zadany zwiazek o wzo¬ rze 2. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aroiloksy, z wyjatkiem 4-fenyloben- 45 zciloksy, R8 nie oznacza grupy metoksykarbonylo- wej, * R7 oznacza grupe hydroksy, a R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie podobnie z odpowied¬ niego analogowego estru o wzorze 3. Ester ten otrzymuje sie w sposób identyczny jak wyzej opi- 50 sany ester o wzorze 3. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe hydroksy a R2 oznacza rodnik al¬ kilowy, otrzymuje sie podobnie z analogowego estru o wzorze 3 zawierajacego podstawnik alkilo- 55 wy przy weglu a. Analog otrzymuje sie identycz¬ nie jak ester o wzorze 3. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe hydroksy, zas A oznacza rodnik etylenowy, otrzymuje sie w podobny sposób ze zna¬ nego estru, to jest estru metylowego kwasu 6-/2p- -formylo-Sa-hydroksy-Sa-^-fenylobenzoiloksy/cy- klopent-la-ylo/-heksanokarboksylowego, z analogu estru o wyzszych alkilach i z analogu estru mety¬ lowego zawierajacego podstawnik alkilowy przy 65 weglu a.100 427 6 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe hydroksy a X oznacza rodnik ety¬ lenowy, otrzymuje sie przez redukcje borowodor¬ kiem sodu zwiazku, lub jego analogu, o wzorze 4, w którym A oznacza rodnik etylenowy, lub który zawiera podstawnik aliklowy przy C-2. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe aroiloksy, otrzymuje sie podobnie ze znanych estrów, np. z estru metylowego kwasu 6-/2P-formylo-3a,5a-dwu/4-fenylobenzoiloksy/-cyklo- pent-la-ylo/hekseno-4-cis-karboksylowego i odpo¬ wiedniego heksano-karboksylowego lub z ich ana¬ logów o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy, R6 i R7 oznaczaja grupy aroiloksy, lecz inne niz 4-fenylo-benzoiloksy, lub R8 oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa, z wyjatkiem metoksykar- bonylówej. Analogi te otrzymuje sie w identyczny sposób jak znane estry. Jest rzecza zrozumiala, ze optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac albo przez rozdzielenie odpowiedniego racematu lub w wy¬ niku opisanej powyzej reakcji, w której pólproduk¬ tem jest zwiazek optycznie czynny. Jak wspomniano na wstepie, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku posiadaja wlas¬ nosci luteolityczne. W szczególnosci sa bardziej ak¬ tywne jako czynniki luteolityczne i dzialaja mniej pobudzajaco na miesnie gladkie niz prostaglandy- ny naturalne. Tak wiec, na przyklad, mieszanina epimerów C-15 estru metylowego kwasu 9a,lla,15-trójhydro- ksy-17-fenylo-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans- -dien-16-ynowego w porównaniu z naturalna pro- staglandyna Fa2 wykazuje 50—100 razy wieksza aktywnosc jako czynnik luteolityczny u chomików /przy podawaniu podskórnie/ lecz jednoczesnie oko¬ lo 10 razy mniejsza aktywnosc pobudzania miesni gladkich. Badane zwiazki, podawane w minimalnej daw¬ ce do wywolania efektu luteolitycznego u ssaków, nie wykazywaly toksycznego dzialania. Zwiazek o wzorze 1 przeznaczony do wywolania porodu stosuje sie w ten sam sposób jak prosta- glandyne E2 pochodzenia naturalnego, to znaczy sporzadza sie sterylne, wodne roztwory zwiazku o stezeniu 0,01—lOji-g/ml, korzystnie 0,01—l^ig/ml, które podaje sie dozylnie przez szyjke maciczna, doowodniowo lub pozaowodniowo, az do rozpo¬ czecia porodu. W tym samym celu zwiazki o wzorze 1 stosuje sie równiez w polaczeniu lub równoczesnie ze srod¬ kiem pobudzajacym macice, na przyklad z oksy¬ tocyna i wówczas stosuje sie je tak samo jak sie stosuje naturalna prostaglandyne w polaczeniu lub równoczesnie z oksytocyna w celu wywolania po¬ rodu. Do regulacji cyklu rujowego u zwierzat, na przy¬ klad bydla lub koni, zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w ten sam sposób jak pochodne prostaglandy- ny znane jako I.C.I. 80 996 i I.C.I. 81008 /nazwa handlowa „Eauimate"/. W celu przyspieszenia na¬ stepnego cyklu rujowego zwiazki te stosuje sie w polaczeniu lub równoczesnie z gonadotropina, na przyklad z gonadotropina z surowicy ciezarnej kla¬ czy /PMSG/ lub ludzka gonadotropina kosmówko- wa /HCG/. Srodek farmaceutyczny lub weterynaryjny zawie¬ ra pochodna kwasu prostanowego o wzorze 1 oraz rozcienczalnik lub nosnik. Srodek taki wytwarza sie w postaci dogodnej do podawania doustnego, na przyklad w postaci table¬ tek lub pigulek, do inhalacji, na przyklad jako aerozol lub roztwór latwy do rozpylania, w po- staci roztworów do iniekcji, na przyklad w po¬ staci sterylnych, wodnych lub olejowych roztwo¬ rów lub zawiesin, albo w postaci czopków do po¬ dawania doodbytniczo lub do pochwy. Srodek leczniczy, zawierajacy zwiazek wytwarza- ny sposobem wedlug wynalazku, moze byc wytwa¬ rzany znanymi metodami i moze równiez zawierac znane zarobki. Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu nizej podane przyklady, w których wartosci wspólczynnika RF oznaczano na plytkach z zelem krzemionkowym firmy Merck /Darmstadt/ a pla¬ my wywolywano metoda fluorescencji przy na¬ swietlaniu nadfioletem, dzialaniem par jodu, lub przez spryskiwanie plytek roztworem azotanu *ce- rowo-amonowego w kwasie siarkowym i ogrzewa¬ nie. Roztwory organiczne suszono bezwodnym siar¬ czanem magnezowym. Przyklad I. Roztwór enolu, „to cznaczy 58 mg estru metylowego kwasu 15-hydroksy-17-fenylo- -9a,lla-dwu/4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20-trójnor- prosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowego w 2,5 ml bez¬ wodnego metanolu i 1 ml dwuchlorku metylenu mieszano z 40 mg sproszkowanego bezwodnego we¬ glanu potasu przez 66 godzin w temperaturze po- kojowej w atmosferze argonu, nastepnie przesaczo¬ no i wydzielano metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na silikazelu, wymywajac octan ety¬ lu, epimery C-15 estru metylowego kwasu 9*x,l l -trójhydroksy-17-fenylo-18,19y20-trójnorprosta-5-cis,- 40 13-trans-dien-16-ynowego o wspólczynniku Rp 0,20 i 0,27. Widmo NMR w deuterochloroformie wyka¬ zalo nastepujace charakterystyczne absorpcje /war¬ tosci 8/: . 7,2 —7,6 5H multiplet, protony aromatyczne, 45 5'76—5'9 2H protony trans-olefinowe, ,2 —5,7 2H protony cis-olefinowe, ,1 . 1H protony C-15. Widmo masowe dla pochodnej trójmetylosi- liiowej wykazalo M+=614,3279 /obliczono dla 50 C33H5405Siff= 614,3279. Enol uzyty w przykladzie jako zwiazek wyjscio¬ wy otrzymano nastepujaco: 13,5 ml 2,29 M roztworu N-butylolitu w heksa¬ nie wkroplono podczas, mieszania do roztworu 3,84 55 g metylofosfonianu dwumetylu w 25 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu w temperaturze —78° i w atmosferze argonu. Po 15 minutach dodano roz¬ twór 2,5 g estru etylowego kwasu fenylopropiolo- wego w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu. 60 Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano przez 2 godziny w temperaturze —78^C, nastepnie pozo¬ stawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano dalej przez 18 godzin, po czym roz¬ twór doprowadzono do pH 5 lodowatym kwasem 65 octowym. Czterowodorofuran odparowano pod ob-100 427 8 nizonym cisnieniem w temperaturze pokojowej a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie wody i eteru etylowego. Warstwe eterowa oddzielono, przemyto woda, wysuszono i odparowano rozpusz¬ czalnik. Rozdzial chromatograficzny surowego pro¬ duktu wykonano na silika-zelu MFC uzytym w ilosci 75 g. Wymywanie zelu mieszanina 9 : 1 ete¬ ru etylowego i octanu etylu dalo nieprzereagowa- ny ester etylowy kwasu fenylopropiolowego, a dal¬ sze wymywanie wyzej wymieniona mieszanina uzy¬ ta w stosunku 1:1 dalo 2-keto-4-fenylobut-3-yny- lofosfonian w postaci oleju, o wspólczynniku RF 0,28 /octan etylu/. Widmo NMR w deuterochloro¬ formie wykazalo nastepujace absorpcje /wartos¬ ci 8/: 3,45 2H dublet P—CH2CO— 3,90 6H dublet -CH2PO/OCH3/2 7,3—7,8 5H protony aromatyczne 0,6 ml IN wodorotlenku sodu dodano do roz¬ tworu 265 mg 2-keto-2-/fenyloetynylo/-fosfonianu dwumetylu i 195 mg estru metylowego kwasu 6- -/2^-formylo-3«,5a-dwu/-4-fenylo-benzoiloksy/cyklo- pent-la-ylo/hekseno-4-cis-karboksylowego w mie¬ szaninie 10 ml toluenu i 2 ml 2-metylopropan-2- -olu, w temperaturze 0°C w atmosferze argonu i intensywnie mieszano przez 66 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie roztwór doprowadzono do pH 5 lo¬ dowatym kwasem octowym, po czym dodano mie¬ szanine octanu etylu i solanki. Warstwe octano¬ wa oddzielono, przemyto solanka, wysuszono i od¬ parowano rozpuszczalnik a pozostalosc chromato¬ grafowano na silika-zelu. Wymywanie mieszanina octanu etylu i toluenu uzyta w stosunku 15:85 dalo /po ekstrakcji/ enon, czyli ester kwasu 15- -keto-17-fenylo-9a,lla-dwu/4-fenylobenzoiloksy/- -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowe- gc w postaci oleju, o wspólczynniku RF=0,48 /dla mieszaniny toluenu i octanu etylu w stosunku 85: 15/. Widmo NMR w deuterochloroformie wy¬ kazalo nastepujace charakterystyczne absorpcje /wartosci 8/: 3,53 3H singlet, -C02CH8 ,2—5,6 4H multiplet, protony cis-olefinowe C-9 i C-ll 6,4 1H dublet, proton C-14 Roztwór 155 mg enonu w 7 ml suchego toluenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu i dodano 1,71 ml 0,36 M roztworu dwuizo- bornyloksyizopropanolanu glinu w toluenie. Po godzinach do roztworu dodano mieszanine octa¬ nu etylu z solanka, oddzielono warstwe organiczna, przemyto solanka, wysuszono i odparowano roz¬ puszczalnik, a pozostalosc roztarto dwukrotnie z pentanem /2X10 ml/. Otrzymano enol, czyli ester metylowy kwasu 15-hydroksy-17-fenylo-9«,lla-dwu- -/4-fenylobenzóiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,- 13-trans-dien-16-ynowego, w postaci gestego oleju o wspólczynniku RF=0,24 /toluen-octan etylu w stosunku 85 : 15/. Uzyty w przykladzie ester metylowy kwasu 6- -/2j3-formylo-3 pent-la-ylohekseno-4-cis-karboksylowego otrzyma¬ no w sposób podany w belgijskim opisie paten¬ towym Nr 807 161. Przyklad II. Do roztworu surowego estru metylowego kwasu 17-/3-fluorofenylo/-15-hydroksy- -9a,ll prosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowego w 10 ml me¬ tanolu i 5 ml dwumetoksyetanu dodano roztwór io 400 mg wodorotlenku potasu w 2 ml wody, mie¬ szano przez 18 godzin, a nastepnie mieszanine do¬ prowadzono do pH 5 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto solanka, wysuszono siar¬ czanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii cienkowarstwowej na silika-zelu przez wymywa¬ nie 3% roztworem kwasu octowego w octanie ety¬ lu i otrzymano epimery C-15 kwasu 17-/3-fluoro- fenylo/-9a,lla,15-trójhydroksy-18,19,20-i;rójnorprosta- -5-cis,13-trans-dien-16-ynowego o wspólczynniku RF=0,50 i 0,56/3% kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe wykazalo M+=690,3432 /obliczone dla C35H59053i4F=690,3425/. Widmo NMR w deute¬ rochloroformie wykazalo nastepujace charaktery- styczne absorpcje /wartosci 8/: 6,9 —7,5 4H multiplet, protony aromatyczne ,7 —5,86 multiplet, protony trans-olefinowe, ,14—5,7 multiplet, protony cis-olefinowe 5,02—5,1 multiplet, proton C-15 11 protonów 3,82—4,2 multiplet, protony C-9 i C-ll 3.7 —5,9 szeroki garb 4XOH Zwiazek wyjsciowy otrzymano jak w przykla¬ dzie I, stosujac zamiast estru etylowego kwasu fe- nylopropiolowego ester etylowy kwasu fluorofeny- lopropiolowego. Otrzymano 4-/3-fluorofenylo/-2- -keto-but-3-ynylofosfonian dwumetylu o wspól¬ czynniku RF = 0,33 /octan etylu/. Widmo NMR w deuterochloroformie wykazalo nastepujace Charak- 40 terystyczne piki /wartosci 8/: 7,0^7,45 4H multiplet, protony aromatyczne 3.8 6H dublet /J= 12 Hz/, 2XP-OCH3 45 55 3,35 2H dublet /J= 12 Hz/, —COCH2P< oraz odpowiedni ^enon, czyli ester metylowy kwasu 17-/3-fluorofenylo/-15-keto-9 zoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien- 50 -16-ynowego o wspólczynniku RF =0,58 /15°/o octan etylu w toluenie/. Widmo NMR w deuterochloro¬ formie wykazalo nastepujace charakterystyczne pi¬ ki /wartosci 8/: 7,0—8,25 23 protony, multiplet, aromatyczne+C-13 6,42 1 proton, dublet /J=16 Hz/ proton C-14 ,2—5,6 4H multiplet, protony cis-olefinowe protony C-9 i C-ll 3,52 3H singlet, —C02CH3 Stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni ester kwasu propiolowego, otrzymuje sie, przecho¬ dzac przez stadia posrednie fosfonianu o wzorze /CH30/2PO.CH2CO=CR5 i enonu o wzorze 5, na¬ stepujace pochodne kwasu prostanowego o wzo¬ rze 6:100 427 9 R5 4-tolil 3-chlorofenyl 2-chlorofenyl 3-trójfluorometylofenyl 2,4-dwuchlorofenyl 3-tolil [ 2-tolil 4-fluorofenyl 3-metoksyfenyl 3 -/czterohydropiran-2- -yloksy-fenyl 2-fluorofenyl Widmo masowe M+/a/ znalezione 686,3625 706,3129 706,3069 740,3384 740,2726 686,3677 686,3676 690,3398 702,3638 772,4022 690,3422 wyliczone 686,3676 706,3104 706,3104 740,3393 740,2740 686,3671 686,3671 690,3425 702,3624 690,3425 772,4043 HF/b/ 0,28/0,42 0,35/0,42 0,49/0,52 0,48/0,57 0,52 0,58/0,63 0,45/0,59 0,40/0,79 0,29/0,35 0,43/0,50 0,48/0,53 18 Fosfonian Rp/c/ 0,41 0,41 0,31 0,34 0,42 0,41 0,39 0,40 0,34 0,29 0,31 Enon RF/d/ 0,49 fef 0,70 0,38 0,56 0,56 0,56 0,64 0,52 0,33 0,40 0,49 /a/ M+ dla pochodnej czero/trójmetylosilolowej/ /b/ na silika-zelu, wymywano 3% kwasem octowym w octanie etylu fcj na silika-zelu, /octan etylu/ /d/ na silika-zelu, wymywano 15% octanem etylu w toluenie /e/ na silika-zelu, wymywano 50% octanem etylu w toluenie. Przyklad III. Postepowano jak w przykla¬ dzie II, stosujac ester metylowy kwasu lla,15-dwu- hydroksy-17-/3-metoksyfenylo/-9 iloksy/-18,19,20-trójnorprost-13-trans-en-16-ynowego zamiast estru metylowego kw#su 15-hydroksy-17- -/3-fluorofenylo/-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/- -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowe- go. Otrzymano epimery C hydroksy-17-/3-metoksyfenylo/18,19,20-trójnorpro- sta-13,trans-en-16-ynowego o wspólczynniku RF= =0,35 i 0,43 /3% kwas octowy w octanie etylu/. Widmo NMR bardziej polarnego epimeru C-15 w deuterowanym acetonie wykazalo nastepujace cha¬ rakterystyczne absorpcje /wartosci o/: 6,8—7,3 4H, multiplet, protony aromatyczne ,6—5,75 2H, multiplet, protony trans-olefinowe, 4,9—5,05 1H, proton C-15 3,75 3H, singlet, -O.CH8 Widmo masowe dla pochodnej cztero /trójmety- losilolowej/ wykazalo M+=704,3809 /obliczone dla C36H6406Si4=704,3780. Ester metylowy kwasu lla,15-dwuhydroksy-17-/3- -metoksyfenylo/-9a-/4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20- -trójnorprosta-13-trans-en-16-ynowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 386 mg /2 równowazniki/ 2-/3-metoksyfenylo/-2- -keto-but-3-ynylofosfonianu dwumetylu i 357 mg /l równowaznik/ estru metylowego kwasu 6-/2|3- -formylo-3a-hydroksy-5 klopent-la-ylo/-heksanokarboksylowego dodano w atmosferze argonu do mieszaniny 12 ml toluenu i 2 ml Ill.-rzed.butanolu. Nastepnie dodano 1,125 ml wodnego IM roztworu wodorotlenku sodu /1,5 równowaznika/ i przez 2 godziny intensywnie mie¬ szano obydwie fazy. Mieszanine poreakcyjna wy¬ trzasano z octanem etylu i nasycona solanka, po czym oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna ekstrahowano octanem etylu i wysuszono obydwa ekstrakty organiczne. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano metoda chromatografii 40 45 50 55 60 cienkowarstwowej ester metylowy kwasu lla-hy- droksy-l7-/3-metoksyfenylo/-15-keto-9a-/4-fenylo- benzoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-13-trans-en-16- -ynowego w postaci klarownego oleju o wspól¬ czynniku RF=0,7 /15% octan etylu w toluenie/. Widmo NMR w deuterochloroformie wykazalo na¬ stepujace charakterystyczne absorpcje: 6,9—8,2 14H, multiplet, protony aromatyczne i C-13 6,44 1H, dublet, /J= 15 Hz/, proton C-14 3,81 3H, singlet, -OCH3, 3,58 3H, singlet, -C02CH3. Postepowano jak w drugiej czesci przykladu I, stosujac ester metylowy kwasu lla-hydroksy-17- -/3-metoksyfenylo/-15-keto-9a-/4-fenylobenzoilo- ksy/-i8,19,20-trójnorprosta-13-trans-en-16-ynowego zamiast estru metylowego kwasu 15-keto-17-feny- lo-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20-trójnor- prosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowego i otrzymano epimery C-15 estru metylowego kwasu lla,15-dwu- hydroksy-17-/3-metoksyfenylo/-9a-/4-fenylobenzoilo- ksy/-18,19,20-trójnorprosta-13-trans-en-16-ynowego o wspólczynniku RF=0,31 /50% octan etylu w tolue¬ nie/. Przyklad IV. "Postepowano jak w przykla¬ dzie II, stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester me¬ tylowy kwasu 17-/3-fluorofenylo/-15-hydroksy- -9 sta-5-cis-en-16-ynowego i otrzymano kwas 9«,lla,15- -trójhydroksy-17-/3-fluorofenylo/-18,19,20-trójnor- prost-5-cis-en-16-ynowy jako mieszanine epimerów C-15, o wspólczynniku RF=0,51 /3% kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe pochodnej czte- ro/trójmetylosilolowej/ wykazalo M+=692,3554 /ob¬ liczone dla C3SH61F05Si4=692,3581. Widmo NMR w deuteroacetonie wykazalo war¬ tosci 8: 7,0—7,55 4H, multiplet, protony aromatyczne 4,8—5,9 6H, multiplet, nietrwale protony cis-ole- finowe100 427 11 12 4,6 1H, multiplet, proton C-15 3,8—4,24 2H, multiplet, protony C-9 i C-ll. Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Do roztworu 150 mg estru metylowego kwasu ;17-/3-fluorofenylo-/15-keto-9a,lla-bis-/4-fenyloben- 'zoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien- -16-ynowego w mieszaninie 5 ml izopropanolu i ml 1,2-dwumetoksyetanu dodano 8 mg borowo¬ dorku sodu. Po uplywie 30 minut roztwór dopro¬ wadzono do pH 6 lodowatym kwasem octowym i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpusz¬ czono w mieszaninie octanu etylu i solanki, od¬ dzielono warstwe acetonowa, a warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie duza iloscia octanu ety¬ lu. Z polaczonych ekstraktów acetonowych, po wy¬ suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzyma¬ no surowy ester metylowy kwasu 15-hydroksy-17- ;-/3-fluorofenylo/-9a,lla-bis-/4-fenylobenzoiloksy/- -18,19,20-trójnorprosta-5-cis-en-16-ynowego o wspól¬ czynniku RF=0,24 /15°/e octan etylu w toluenie/. Przyklad V. Postepowano jak w przykladzie II, stosujac ester metylowy kwasu lla,15-dwuhy- droksyj17-fenylo-9a-/4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20- -trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowego za¬ miast estru metylowego kwasu 17-/3-fluorofenylo/- -15-hydroksy-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-18,- - 19,20-trójnorprosta-6-cis-13-trans-dien-16-ynowego i otrzymano eplmery C-15 kwasu 9a,ll ksy-17-fenylo-18,19,20-trójnorprpsta-5-cisJ13-trans- -dien-16-ynowego o wspólczynniku RF=0,27 i 0,37 /3°/o kwas octowy w octanie etylu/. Widmo maso¬ we bardziej polarnego epimeru w postaci pochod¬ nej cztaro/trójmetylosilolowej wykazalo M+= =672,3464 /obliczone dla Ca5H60O5Si4=672,3519. Wid¬ mo NMR w deuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne absorpcje /wartosci 8/: 7,2 —7,5 5H, multiplet, protony aromatyczne ,6 —5,8 2H, multiplet, protony trans-olefinowe .1 "—5,6 2H, multiplet, protony cis-olefinowe 4,95—5,05 1H, proton C-15. Zwiazek wyjsciowy otrzymano jak w drugiej czesci przykladu III, stosujac ester metylowy kwa¬ su 6-/2|3-formylo-3a-hydroksy-5a-/4-fenylobenzoilo- ksy/pyklopent-la-ylo/hekseno-5-cis-karboksylowego zamiast estru metylowego kwasu 6-/2P-formylo- -3«-hydroksy-5a-/4-fenylobenzoiloksy/cyklopent-la- -ylo/hekseno karboksylowego i 2-keto-3-fenylo- -but-3-ynylofosfonian dwumetylu zamiast 2-/3-me- toksyfenylo/-2-ketobut-3-ynylofosfonian dwumety¬ lu. Otrzymano ester, metylowy kwasu lla-hydroksy- -15-keto-17-fenylo-9a-/4-fenylo'benzoiloksy/-18,19,20- -trójnorprosta-5-cis-13-trans-dien-16-ynowego o wspólczynniku RF=0,33 /ester/ i widmie NMR w deuterochloroformie /wartosci 8/: 8,15 2H, dublet, /J=8 Hz/ protony aroma¬ tyczne i C-13, 7,"05—7,8 13H, multiplet, 6,5 ' 2H, dublet, /J=16 Hz/, proton C-14, .2 —5,6 3H, rnultipiet, protony cis-olefinowe, 4,1 —4,4 1H, multiplet, proton C-9, 3,56 3H, singlet, ester metylowy, który poddano redukcji w sposób podany w ostat¬ niej czesci przykladu I do epimerów C-15 estru metylowego kwasu lla,15-dwuhydroksy-17-fenylo- -9a-/4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5- -cis,13-trans-dien-16-ynowego o wspólczynniku RF= = 0,51 i 0,61 /octan etylu/. Przyklad VI. Postepowano jak w przykla¬ dzie II, stosujac ester metylowy kwasu 17-/3-fluo- rofenylo/-15-hydroksy-15-metylo-9a,lla-dwu-/4-fe- nylo-benzoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13- trans-dien-16-ynowego zamiast estru metylowego kwasu 17-/3-fluorofenylo/-15-hydroksy-9a,lla-dwu- /4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13- -trans-dien-16-ynowego. Otrzymano epimery C-15 kwasu 17-/3-fluorofenylo/-9a,ll -metylo-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16- -ynowego o wspólczynniku RF=0,30 i 0,36 /3% kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe po¬ chodnej cztero/trójmetylosilolowej/ wykazalo M+= = 704,3518 /obliczone dla Cs6H61FOsSi4=704,3581. Ester metylowy kwasu 17-/3-fluorofenylo/-15-hy- droksy-15-metyló-9 -18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynowe- go, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano na¬ stepujaco: Do roztworu 168 mg estru metylowego kwasu 17-/3-fluorofenylo/-9-keto-9a,lla-dwu-/4-fenyloben- zoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13-trans-dien- -16-ynowego w 7 ml suchego czterowodorofuranu dodano 63,5 ml 3,4M roztworu jodku metylomag- nezowego w eterze etylowym i roztwór mieszano przez 0,5 godziny. Nastepnie ponownie dodano 63,5 ml 3,4M roztworu jodku metylomagnezowego w eterze etylowym, mieszano przez 0,5 godziny, do¬ dano nasycony wodny roztwór kwasnego winianu sodu, solanke i octan etylu. Warstwe organiczna oddzielono, wysuszono i odparowano rozpuszczal- nik. Z pozostalosci metoda chromatografii cienko¬ warstwowej otrzymano ester metylowy kwasu 17- -/3-fluorofenylo/-15-hydroksy-15-metylo-9a,lla-dwu- /4-fenylobenzoiloksy/-18,19,20-trójnorprosta-5-cis,13- -trans-dien-16-ynowego o RF=0,28 /15°/o octan ety- 40 lu w toluenie/. Widmo NMR w deuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne piki /war¬ tosci 8/: 7,1—8,3 22H, multiplet, protony aromatyczne, 6,22 1H, podwójny dublet /J=15 H_, J1= 45 =7 Hz/ proton C-13, ,98 1H, dublet /J=15 Hz/, proton C-14, ,2—5,7 4H, multiplet, protony C-9 i C-ll i cis- -olefinowe, 3,51 3H, singlet, ester metylowy, 50 1,62 3H, singlet, metyl przy C-15. Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 poddano badaniu na chomikach w celu wykazania ich uzytecznych wlasciwosci bio¬ logicznych, a konkretnie ich dzialania jako srod- 55 ków antykoncepcyjnych. Samicznki chomika, w ich okresie rujowym, spa¬ rzono z samczykami, a nastepnie badano na obec¬ nosc spermy w pochwie. Dzien, w którym te obec¬ nosc stwierdzono, przyjeto za pierwszy dzien cia- 60 zy. Ciezarnym samiczkom podawano podskórnie badany zwiazek raz dziennie w 4, 5 i 6 dniu cia¬ zy, a 8 dnia usmiercono je po zbadaniu na obec¬ nosc /lub nieobecnosc/ embrionu. W celu oznacze¬ nia minimalnej efektywnej dawki /MED/, przy fl5 której uzyskuje sie 100% przerwanie ciazy, róz-100 427 13 nym grupom zwierzat podawano rózne ilosci ba¬ danego zwiazku. W badaniu tym dla reprezentatywnych zwiazków o wzorze 1, w którym R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru, A oznacza rodnik trans-winylenowy, a R5, R1, X i R8 maja znaczenia wyszczególnione w tab¬ licy, otrzymano nastepujace wyniki: 14 mów wegla, R7 oznacza grupe hydroksy lub aroilo- ksy do 15 atomów wegla, a R8 oznacza grupe al- koksykarbonylowa o 2—12 atomach wegla, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól przez poddanie go reakcji z zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R6 ozna- R5 fenyl 2-fluorofenyl 3-fluorofenyl 4-fluorofenyl 2-chlorofenyl 3-chlorofenyl 2-tolil 3-tolil 3-trójfluorometylofenyl 3-hydroksyfenyl 3-tetrahydropiranyloksyfenyl 3-fluorofenyl 2-fluorofenyl 3-fluorofenyl Ri C02CH3 COaH CO^H COaP C02H C02H COgH C02H C02H C02H C02fH CO^H COaH COaH X trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno. trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno etyleno trans-winyleno trans-winyleno Rs H H H H H H H H H H H H H CH3 MED figna 1 chomika 0,5 0,125 0,25 1,0 1,0 ,0 | 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0*/ ,0 0,5V */ mieszanina izomerów C-15 +/ epimer C-15 mniej polarny Pozostale zwiazki stanowia epimery C-15 bardziej polarne. W takim samym badaniu zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 nie sa w pelni efektywne przy dawce 100 [ig na chomika. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 okazaly sie bardziej skuteczne, a tym samym bar¬ dziej uzyteczne niz odpowiednie zwiazki o wzo¬ rze 2. PL PL PL PL PL PL

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R- oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykar- bonylowa o 2—12 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach we¬ gla, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, A oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, X oznacza rod¬ nik trans-winylenowy, a R5 oznacza rodnik feny- lowy lub naftylowy, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi, alkosky lub chlorowcoalki- lowymi, z których kazdy zawiera 1—5 atomów wegla, lub atomami chlorowca, ewentualnie w po¬ staci dopuszczalnych farmaceutycznie lub wetery¬ naryjnie soli z zasadami w przypadku R1 oznacza¬ jacego grupe karboksylowa, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zasada zwiazek o wzorze ogólnym

2, w którym R2, R5, A i X maja wyzej podane znaczenia, R6 oznacza grupe aroiloksy do 15 ato- 40 45 50 55 60 65 cza grupe 4-fenylobenzoiloksy, R7 oznacza grupe hydroksy, a pozostale symbole R2, R5, R8, A i X maja wyzej podane znaczenia.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R6 i R7 oznaczaja grupy 4-fenylobenzoiloksy a pozostale symbole R2, R5, R8, A i X maja wyzej podane znaczenia.

4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przy uzyciu weglanu potasu lub wodorotlenku potasu w rozpuszczalni¬ ku.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbo- nylowa o 2—12 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik1 alkilowy o 1—5 atomach we¬ gla, R3 i R4 oznacza atomy wodoru, A oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy i albo X ozna¬ cza rodnik trans-winylenowy a R5 oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy ewentualnie podstawiony grupami hydroksy lub czterowodoropiran-2-yloksy, albo X oznacza rodnik etylenowy a R5 oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikami alkilowymi, alkoksy lub chlo- rowcoalkilowymi, z których kazdy zawiera 1—5 atomów wegla, atomami chlorowca, grupami hy¬ droksy lub grupami czterowodoropiran-2-yloksy,15 100 427 16 ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie lub weterynaryjnie soli z zasadami w przy¬ padku R1 oznaczajacego grupe karboksylowa, zna¬ mienny tym, ze hydrolizuje sie zasada zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R5, A i X maja wyzej podane znaczenia, R6 oznacza grupe aroilo- ksy do 15 atomów wegla, R7 oznacza grupe hy- droksy lub aroiloksy do 15 atomów wegla, a R8 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—12 atomach wegla, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól przez poddanie go reakcji z zasada.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 10 stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R8 ozna¬ cza grupe 4-fenylobenzoiloksy, R7 oznacza grupe hydroksy, a pozostale symbole R2, R5, R8, A i X maja wyzej podane znaczenia.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R6 i R7 oznaczaja grupy 4-fenylobenzoiloksy, a pozostale symbole R2, R5, R8, A i X maja wyzej podane znaczenia.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przy uzyciu weglanu po¬ tasu lub wodorotlenku potasu, w rozpuszczalniku. H? .CH^AICHJ CHR2R1 x.cr3(ofAc=cr5 HÓ WZÓR 1 R6 R I--' CH A(CH2)2CHR2R8 •X.CH(0H).C = CR' WZÓR 2 PBO PBO (CH2)3.COOCH CO.C^CR^ WZÓR 5100 427 ~ PB.O 2 PB-°» ,^V(CH2}2CHR C°2CH3 /C^0"^"* C°2CH3 \JL ' \A^,^ ^ „D5 WZÓR 2 Y^CHO ' CO.OCR WZÓR U HO HO WZÓR 3 PB=4-fenylobenzoil SCHEMAT H° v /(CH^COOH \^^\ 5 f CH(OH)C=CR HO WZÓR 6