DK154294B

DK154294B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyklinderivater

Info

Publication number: DK154294B
Application number: DK071680AA
Authority: DK
Inventors: Werner Skuballa; Bernd Raduechel; Helmut Vorbrueggen; Gerda Mannesmann; Wolfgang Losert; Jorge Casals
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1979-02-20
Filing date: 1980-02-19
Publication date: 1988-10-31
Also published as: JPS6248668B2; IE800326L; JPS55122759A; IE49406B1; US4315013A; DK71680A; HU183114B; EP0015227B1; DE2907118A1; CA1155114A; EP0015227A1; CS216217B2; DE3063231D1; AU5574980A; DK154294C; SU976846A3; ATE3420T1; IL59434A0; IL59434A; AU540077B2

Description

i

DK 154294 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte prostacykli nderivater med den i kravet angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnede del angivne.

5

Prostacyklin (PGI2)/ en af hovedfaktorerne ved blodpladeag-gregationen, virker dilaterende på forskellige blodkar (Science 196, 1072) og anses derfor som et blodtrykssænkende middel. PGI2 besidder dog ikke den for et lægemiddel nødvendi-10 ge stabilitet. Halveringstiden for PGI2 ved fysiologiske pH-værdier og ved stuetemperatur udgør således kun få minutter.

I en publikation fra firmaet Upjohn (G.L. Bundy et al.). Tetrahedron Letters 1978, 1371) samt i US patentskrift nr.

r 15 4.097.489 refereres til 9a,6-nitriloprostaglandiner.

De ovennævnte kendte azaprostacykliner indeholder hverken en tredobbelt binding i 18-stiΠingen eller en 16,17-substitution og de virker forstærkende på noradrenalinfremkaldt kontraktion 20 hos kaniner, mens de ifølge opfindelsen fremstillede azaprostacykl iner ved denne prøve har en afsvækkende virkning.

Fra "Fortschritten der Arzneimittelforschung" (E. Jucker red.), bind 17, side 469 (1973) kendes prostaglandiner med en 13-in-25 struktur eller 16,16-dimethyl-substituion.

I DE offentliggørelsesskrift nr. 25 17 801 beskrives prosta-gland.iner, som udviser i 16-stilling en i n-grupper ing.

30 Forbindelserne, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig desuden til inhibering af thrombozytaggregationen.

Opfindelsen omhandler prostaderivater med den almeme formel I

35 2

DK 154294 B

COOR1

5 I

S*..·? ΛΑ. r3e4r5r6 V&^\ . . V/ y _æ at g -7"'- · - vf * C — C “* C — C Ull ^

r R

10 hvor Ri betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, W betegner en hydroxymethylengruppe eller en CH3

-C-gruppef hvor 0H-0H

gruppen er α-stillet og R3, R4, R5 og R6 betegner et hydroge-15 natom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, R2 betegner en hydroxygruppe og, såfremt R* har betydningen et hydrogen-atom, deres salte med fysiologisk acceptable baser.

Som alkylgruppe R* kommer ligekædede eller forgrenede alkyl-20 grupper med 1-4 carbonatomer i betragtning, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl. Alkylgrup-perne R* kan i givet fald være substitueret en eller flere gange med halogenatomer, alkoxygrupper, eventuelt substituerede arylgrupper, dialkylamin og tri alky1amonium. Sådanne alkyl-25 grupper, der er substitueret en gang, foretrækkes. Som substi-tuenter skal f.eks. nævnes fluor-, chlor- eller bromatomer, phenyl, dimethylamin, diethylamin, methoxy og ethoxy. Som foretrukne alkylgrupper R* skal nævnes alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, dimethylaminpro-30 pyl, isobutyl og butyl.

Som alkylgruppe R3, R4, R3 og R6 kommer ligekædede og forgrenede alkylrester med 1-5 carbonatomer i betragtning, såsom f.eks. methyl, ethyl-, propyl- isopropyl-, butyl-, isobutyl-, 35 tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl- og neopentylresten. Methyl-og ethylgruppen foretrækkes.

Til saltdannelsen med de frie syrer (Rl=H) egner sig uorganiske og organiske baser, som kendes af fagfolk til dannelsen af 3

DK 154294B

fysiologisk acceptable salte. Eksempelvis skal nævnes: alkali-hydroxider som natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxi-der som calciumhydroxid, ammoniak, aminer som methanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglycamin, morpholin, 5 tris(hydroxymethyl)-methylamin o.s.v.

Fremgangsmåden til fremstilling af prostacyklinder ivaterne med den almene formel I er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde opvarmer en forbindelse med den almene formel 10 II

y-^ ^ x COOR^ Λ'4 V» 11

V X XW-C-C-C=C-CH

15 ~ 3

OH

hvor Rj, R3, R4, R5, Rg og W har de ovenfor angivne betydninger, og hvor tilstedeværende frie hydroxy1 grupper eventuelt 20 kan være beskyttede, under argonatmosfære i eddikesyreester ved 70-80°C og om ønsket eller nødvendigt i vilkårlig rækkefølge fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper, forestrer carbo-xylgruppen eller frigør carboxylgruppen fra en dannet ester, eller omdanner en fri syre til et salt ved hjælp af en fysio-25 logisk acceptabel base.

Som eksempel på den anvendte eddikesyreester kan nævnes eddi-kesyreethylester og eddikesyremethylester.

30 Forsæbningen af prostaglandinesteren gennemføres ifølge de af fagfolk kendte metoder, f.eks. med basiske katalysatorer. Indførelsen af estergruppen, hvor R* betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, sker ifølge de af fagfolk kendte metoder. Carboxyforbindelserne omsættes f.eks. med diazohydrocarboner 35 på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazohydrocarboner sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazohy-drocarbonet i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i die-thylether, med carboxyforbindelsen i det samme eller i et an- 4

DK 154294B

det inaktivt opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning i 1-30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoalkaner er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte meto-5 der [Org. Reactions, bind 8, side 389-394 (1954)].

Prostaglandinderivaterne af den almene formel I, med R* i betydningen et hydrogenatom, kan med egnede mængder af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering overføres i 10 salte. Eksempelvis fås ved opløsningen af de tilsvarende PG-syrer i vand, som indeholder den støkiometriske mængde af basen, efter afdampning af vandet og efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.

15

Til fremstillingen af et aminsalt, som sker på sædvanlig måde, opløses PG-syren f.eks. i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og denne opløsning tilsættes midnst den støkiometriske aminmængde. Derved 20 udfældes saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres på sædvanlig måde efter fordampning af opløsningsmidlet.

Den funktionelle afledning af de frie OH-grupper sker ved hjælp af de for fagfolk kendte metoder. Til indførelsen 25 af etherbeskyttelsesgrupper omsættes f.eks. med dihydropy-ran i methylenchlorid eller chloroform under anvendelse af et surt kondensationsmiddel som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskud, fortrinsvis i en mængde svarende til 2-10 gange den teoretisk nødvendige mængde.

30 Omsætningen er normalt afsluttet efter 15-30 minutters forløb ved 0-30°C. Indførelsen af acylbeskyttelsesgrupper sker ved,at man omsætter en forbindelse med den almene formel I på i og for sig kendt måde med et carboxylsyrederivat, som f.eks. et syrechlorid, syreanhydrid og andre.

Frigørelsen af en funktionelt afledte OH-gruppe til forbindelserne med den almene formel I sker ifølae kendte metoder.

35

DK 154294B

5

Af spaltningen, af. etherheskyttelses'grupper .gennemføres f.eks. i en vandig opløsning af en organisk syre/ f.eks. eddikesyre, propionsyre og andre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt orga- 5 nisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer, som methanol og. ethanol, og ethere, som dimethoxyethandioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.

10 Afspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupperne sker f.eks.

med tetrabutylamoniumfluorid. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid o.s.v. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.

15 Forsæbningen af acylgrupperne sker f.eks. med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betragtning såsem f.eks. methanol, ethanol, butanol o.s.v., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater 20 og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsaltet. Kaliumsaltene fortrækkes dog. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider skal f.eks. nævnes calciumcarbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10°C til 70°C fortrinsvis ved 25°C.

25 Det som udgangsmateriale for den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte azid med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at man med p-toluensulfonsyrechlorid overfører en alkohol med den almene formel III

qH

W' ' WVoOR1 \/V\ W-C-C-CsC - CH_

R

6

DK 154294 B

(DE offentliggørelsesskrift 27 29 960) hvori frie hydroxy-2 grupper i R og W f.eks. er beskyttede som tetrahydropyranyl= etherJi tosylatet med den almene formel IV.

OTos ^'x ) \ \-/\/\ COOB1 \/\/\ yyf z W-C-C-C = C- CH, 5 Ved omsætning med kaliumnitrit i dimethylsulfoxid fås den 9-3-konfigurerede alkohol V, X'Vvw \ /\ /\ r3r4r5r6 v i ~ NW-C-C-C = C- CH-,

R J

som man så med p-toluensulfonsyrechlorid i nærværelse af pyridin omsætter til tosylatet med den almene formel VI.

OTos HA-AA ««* 10 \/ R3R4R5R6 ? W-C-C - CsC- CH,

'2 3 R

Fra dette trin kan man eventuelt afspalte tetrahydropyranyl= etherbeskyttelsesgrupperne. Tosylatet overføres så med natriuma zid i et polært, aprotisk opløsningsmiddel såsom dimethyl= formamid, N-methylpyrrolidon eller fortrinsvis hexamethyl= 15 phosphorsyretriamid i azidet med den almene formel II, som evnetuelt forsæbes (R1=H).

De hidtil ukendte prostacyklinderivater med den almene formel I er værdifulde farmakologiske produkter, som ved lignende virkningsspektrum som tilsvarende prostaglandiner udviser en 20 bedre specificitet end disse, og frem for alt besidder en væsentlig længere virkning. I sammenligning med PG^ udmær- 7

DK 154294 B

ker de sig ved en større stabilitet. Den gode vævspec'if i-:: · citet af de nye prostaglandiner viser sig ved undersøgelsen på glatmuskulære organer, som f.eks. på marsvineileum,eller på isolerede kanintrachea, hvor der konstateres en væsentlig 5 ringere stimulering end ved applikationen af naturlige prostaglandiner af E-, A- eller F-typen. De nye prostaglandin-analoge besidder de for prostacykliner typiske egenskaber, som f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand og dermed sænkning åf det systemiske blod-10 tryk, uden samtidig sænkning af slagvolumen og koronare gennemblødning, inhibering af thrombocytaggregation og inhibe-ring af bronkokonstriktion, hæmning af mavesyresekretionen, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonare vaskulære modstand og det pulmonare blodtryk, fremme af nyregen-15 nemblødning, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning. Desuden besidder de hidtil ukendte prostaglandinanaloge antiproliferative egenskaber.

^ Ved intravenøs injektion hos voksne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 pg/kg legemsvægt udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende virkning og en mere langvarig virkning end PGE2 og PGA2, uden som PGE2 at udløse anfald eller som PGA2 at udløse kardiale arr- hythmier.

25

Sammenligningsforsøg bekræfter, hvorledes forandringer i pro-stacyklinstrukturen udvirker sig på farmakologien.

^ Sammenligningsforsøgene blev gennemført med en repræsentativt udvalgt forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, (13 E)- (11R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-pros- ten-18-insyre-(A), der er fremstillet ifølge det efterfølgende eksempel 2, og (13E)-(HR,15S)-11,15-dihydroxy-9a,6-nitri 1o- 13-prostensyre (B) ifølge kendt teknik (Tetrahedron Letters, 3 5 16, 1371 (1978), forbindelse 1). Resultatet af disse sammenligningsforsøg er vist i den efterfølgende tabel.

DK 154294 B

o D)

C < I

-i- I O.

C C <D O

X ·γ· in I

C > — Φ •r- (li Φ Ό

> t- T3 O

« C L.

φ ε ·«- > τι n p c P C o *< Φ Φ O «— h

C S_ *P E

φ φ — V, -C Γ- O) σ>

(DOM C C

C <fl 3 ·«- p ·>- s_ .— in c C Φ tH - to 0 «0 P CM o ^ as II ri I— P P I ic

φ φ (A £- P CO

£_ S- o Φ M- © OJi Φ ai _c o) al c c f- r- C Φ +* 3 O III T O O Μ- ® £ W ·«- C£ C 3 « c •r- -r- i— I -Γ- Ό Φ p at ta c c o) o V) 4- Ό .Ω -In' C 3 1 (0 3 Φ £-1 ·- Ό c at * c as c c c -i- C O C ^ P ·«- C 3^ τι— o φ m«— o Si

βτ β C · O) £_«0m- > C

C P > ·ι- £ C OC-P W "·“ C

φ i: (O C \ -r- 4- Φ^ S-r-O

c ίο υ (0 oi c c « «<π·>-

•o t. x c in <w> ό c c P

(0 -p (0 o CM ® P 0? Φ Sii c c c « »-ir- - c c t-t-m O O dl O rH O. O O O ' Ό i-

Z. X > XL rH O τ-Ι C X CO <0 P

ε I Φ P rH Φ <u c- *—i m tn

_J CO rH

Φ (DSC

m C U) CM 03 Ή (1) </) O *· «” H *rl (Il

I— Ό (O φ I— φ rH

φ φ Η Ό Φ 'O 4-J Φ •o jr—«c o. c Φ Ti

C <0«·<Χ)·γ* ε -Η iH C

-i- CUJC^JQ Φ,ΏιΗ-Η £_ P i_ <J> ί_ «ί-Ι-ΗΉ Q. φ o T-ι O O -P Pi o 1— P— U. tU |i Dl 0 O / o o \ o \ o \ o ^ > V/ \ Ο^Λ \wilO / \*»Ι0 λ~\ T M _ η S \ J>"„o “* CQ rij ' 9

DK 154294 B

Mens forbindelse A afsvækkede noradrenalin-simuleret kontraktion af isoleret vana cava caudalis hos kaniner, blev den samme kontraktion kraftigt forstærket af forbindelse B. Imidlertid er også bivirkningerne hos forbindelserne fremstillet 5 ifølge opfindelsen betydeligt reduceret i forhold til forbindelse B ifølge kendt teknik. Forbindelse A kontraherer 10 gange svagere det isolerede marsvin-uterus end forbindelse B.

Ved intravenøs injektion på narkotiserede kaniner viste for-10 bindeiserne fremstillet ifølge opfindelsen i sammenligning med PGE2 og PGA2 en stærkere og væsentligt længere varende blodtrykssænkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner påvirkes. Til den parenterale indgivelse anvendes sterile injicerbare vandige eller olieagtige opløsninger.

15 Til den orale applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer og kapsler.

Eksempel 1 (13E)-(11R,15S)-ll,15-dihydroxy-9a,6—nitrilo-13-prosten-18-in-20 syre

En opløsning af 365 mg (5Z, 13E) — (9S,11R,15S)-9-azido-ll,15-di-hydroxy-5,13-prostadien-18-in-syre i 30 ml eddikesyreethyl-ester omrøres i 27 timer ved 70-80°C under argon. Derpå 25 inddampes i vakuum,og resten kromatograferes på kiselgel.

Med methylenchlorid/isopropanol (1+1) fås 230 mg af titelforbindelsen som en viskos olie. IR (CHC13): 3610, 3400 (bred), 2940, 2862, 1720, 1640, 1023, 1078, 975/cm.

30 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: la) (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 9-(p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-in-syremethylester 35 .

i

Til en opløsning af 2g (2Z,13E)-(9S,11R,15S)-11,15-Bis-(te-trahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-5,13-prostadien-18-in-syre= 10

DK 154294B

methylester (fremstillet af den tilsvarende syre med etherisk diazometanopløsning) i 40 ml pyridin sættes ved 0°C 1,38 g p-toluensulfonylchlorid, omrøres i 6 timer ved stuetemperatur og henstilles derpå i 60 timer ved 5°C. Derpå fortyn-5 des med ether, rystes i rækkefølge først med vand, en gang med iskold 3%'ig svovlsyre, en gang med vand, en gang med 5%*ig natriumbicarbonatopløsning, to gange med vand, tørres over magnesiumsuslfat og inddampes i vakuum. Derved fås 2,45 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.

10 IR: 2960, 2880, 1732, 1605, 1493, 1370, 1178, 977/cm.

lb) (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 9-hydroxy-5,13-prostadien-18-in-syremethylester

Til en opløsning af 2,4 g af det ifølge eksempel la fremstillede tosylat i 50 ml dimethylsulfoxid sættes 5,1 g kaliumnitrit og omrøres i 4 timer ved 65°C. Derpå hældes på en 20%xig natriumchloriébpløsning, ekstraheres 5 gange, hver gang med 50 ml af en blanding af pentan/ether (1+1), vaskes den orga-2° niske fase 3 gange, hver gang med 50 ml vand, tørres over ma-nesiumsulfater og'inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (8+2) 1,25 g af den ønskede alkohol som en farveløs olie.

IR; 3400, 2950, 1730, 1440, 975/cm.

25 lc) (5Z,13E) ~(9Rf HR/15S) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9- (p-tfoluensulfonyloxy) -5,13-prostadien-18-in-syremethylester

Til enopløsning af 0,9 g af den ifølge eksempel lb fremstil-30 lede 9f3-alkohol i 5 ml pyridin sættes ved 0°C 622 mg p-toluensul-fonylchlorid og omrøres i 21 timer ved stuetemperatur under 35

DK 154294B

11 argon. Derpå fortyndes med ether og udrystes i rækkefølge med vand, iskold 3%'ig svovlsyre, vand, 5%'ig natriumbicar-bonatopløsning og 3 gange med vand. Der tøres over magnesium-sulfater og inddampes i vakuum. Derved fås 1,09 g af tosyla-5 tet som en farveløs olie.

IR: 2962, 1732, 1605, 1493, 1370, 975/cm.

ld) (5Z,13E)-(9R,11R;15S)-11,15-dihydroxy-9-(p-toluensulfonyl= 10 oxy)-5,13-prostadien-18-in-syremethylester 1,06 g af det ifølge eksempel lc fremstillede tosylat omrøres i 20 timer med 30 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetra= hydrofuran (65+35+10) under argon. Der inddampes i vakuum, 15 og resten renses ved præparativ lagkromatografi. Med ether som løbemiddel fås 485 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.

IR: 3610, 3430, 2963, 2940, 1730, 1603, 1363, 1178, 975/cm 20 le) (5 Z, 13E) - (9S,ilR,T5S)-9-azido-ll,15-dihydroxy-5,13-pro-s tadien-18-in-sy r emethy lester.

En opløsning af 80 ml af den ifølge eksempel ld fremstillede 25 diol i 1,6 ml hexamethylphosphorsyretriamid behandles med 10,8 mg natriumazid, og omrøres i 6 timer ved 40°C. Der behandles med 6 ml af en 20%'ig kogsaltopløsning, ekstraheres 5 gange med en blanding af ether/pentan (3+1), hvorpå den organiske fase udrystes 2 gange, hver gang med 3 ml vand, 30 tørres med magnesiumsulfater og inddampes i vakuum. Derved fås titelforbindelen som en tyndtlagskromatografisk homogen olie.

IR: 3400, 2960, 2110, 1730, 975/cm.

35

DK 154294 B

12

If) (5Z ,13E) — (9S ,11R,15S) -9-a'Zido-il, 15-dihyaroxy-5,13-prosta-dien-18-in-syre 70 mg af det ifølge eksempel le fremstillede azid behandles

S

med 2 ml af en opløsning af 50 mg kaliumhydroxid i 1,65 ml methanol og 0,35 ml vand og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå afkøles til 5°C, symes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 6, ekstraheres 3 gange med methylenchlorid, vaskes den organiske ekstrakt 2 gange med 10 5 ml saltvand hver gang, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med eddikeester 39 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.

15 IR: 3600, 3400 (bred;, 2110, 1715, 1605, 976/cm.

Eksempel 2 (13E)- (1 IR,15 S,16 RS)-11,i5-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo- 20 13-pros:teh-18-in-syre

En opløsning af 520 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS)-9-azido- ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-in-syre i 50 ml eddikesyreethylester omrøres i 26 timer ved 70-80°C un-25 der argon. Derpå inddampes i vakuum, og resten kromatogra-feres på kiselgel. Med methylenchlorid/isopropanol (1+1) fås 380 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.

IR: 3600, 3400 (bred), 2942, 2860, 1720, 1640, 1025, 1080, ^ 976/cm.

-Udgangsmaterialet for ovennævnte titelforbindelse fremstilles' !på følgende måde: · 35 ' ...

2a) (5Z,13E)·-(9S,11R,15S ,16RS) -11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-methyl-9- (p-toluensulEonyloxy) -5,13-prostadien-18-in-syré

DK 154294 B

13

Til en opløsning af 3,05 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-y loxy)-9-hydroxy-16-methyl-5,13-pro-stadien-18-in-syremethylester (fremstillet af den tilsvarende syre med etherisk diazomethanopløsning) i 6 ml pyridin ® sættes ved 0°C 2,15 g p-toluensulfonylchlorid, omrøres i 6 timer ved s tuetempera tnar^ og blandingen henstår derpå i 60 timer ved 5 C. Der fortyndes med ether, rystes i rækkefølge med vand, iskold 3%'ig svovlsyre, vand, 5%'ig natriumbicarbonatopløsning, 2 gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 3,7 g af tosylatet som en farveløs olie.

IR: 2960, 2878, 1733, 1605, 1492, 1370, 1178, 975/fcm.

15 2b) (52,13E) - (9R, HR, 15S, 16RS) -11,15-Ms- (tetrahydropyran- 2-yloxy)-9-hydroxy-16-methyl-5,13 -pro s tadien-18—Ιη-sy rerne-thy lester.

Til en opløsning af 3,6 g af det ifølge eksempel 2a fremstil- 2t> lede tosy lat i 70 ml dimethylsulfoxid sættes 6,JB g kalium= nitrit og omrøres i 4 timer ved 65°C under argon,. Derpå hældes på en 20%'ig natriumchloridopløsning, ekstraheres 5 gange, hver gang med 70 ml af en blanding af pentan/ether (1+1) , hvorpå den organiske fase vaskes 3 gange,, hver gang 25 med 60 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kisalgel fås med ether/pentan (8+2) 2,5 g af den ønskede alkohol som en farveløs olie.

30 IR: 3410, 2950, 1732, 1440, 976/cm.

2c) (5 Z, 13E) - (9 R, HR, 15 S, 16 RS) -11,15 - bi s-(tetrahydropyran- 2-ylosy) -16-methvl -9- (p-toluensulfonyloxy) -5,13-prostadien-18-in-syremethylester..

DK 154294 B

14

En opløsning af 2,5 g af den ifølge eksempel 2b fremstillede 93~alkohol i 15 ml pyridin behandles ved 0°C med 1,7 g p-to-luensulfonylchlorid og henstår i 24 timer ved stuetemperatur. Der behandles med 0,5 ml vand og henstilles i endnu en 5 time ved stuetemperatur. Deroå fortvndes med ether, udrys-tes i rækkefølge med iskold 3%'ig svovlsyre, natriumbicar-bonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 3. g af 9£-tosylatet som en olie.

1° IR: 2955, 1735, 1605, 1492, 1370, 975/cm.

2d) (5Z,13E)-(9R,11R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16-methyl-9- (p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-in-syremethylester 1®" 2,90 g af det i eksempel 2c fremstillede 90-tosylat omrøres i 24 timer med 80 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetra= hydrofuran (65/35/10),inddampes i vakuum, og resten renses ved kromatografi over kiselgel med hexan/eddikeester-blandin ger. Derved fås 1,40 g af 11,15-diolen som en farveløs olie.

20 IR: 3600, 3400, 2958, 1735, 1605, 1368, 978/cm.

_2e) (5Z,13E)-(9R,llR,15S,16RS)-9-a zido-11,15-dihydroxy-16- 2S methyl-5,13-pro stadien-18- - in-syremethylester 1 g af den ifølge eksempel 2d fremstillede diol i 20 ml he-xamethylphosphorsyretriamid og 13.0 mg natriumazid omrøres i 6 timer ved 40°C. Der afkøles, behandles med 100 ml kogsaltopløsning og ekstraheres flere gange med ether/pentan 30 (3+1), hvorpå den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i. vakuum. 9-azidoforbin-delsen fås som en viskos olie.

< IR: 3600, 3420, 2958, 2110, 1735, 978/cm.

35

DK 154294 B

1 5 2f) (5Z, 13E) - (9S, 11R/T55 / 16RS) -9-azido-l'l, 15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-in-syre 200 mg af det ifølge eksempel 2e fremstillede azid behandles 5 med methanolisk kaliumhydroxid som i eksempel lf. Råproduktet kroma tograf eres over kiselgel med eddikeester. Der fås 150 mg af syren som en farveløs olie.

IR: 3500, 3410, 2952, 2110, 1710, 978/cm 10

Eksempel 3 (13E) - (llR^ 15R) -11,15-dihydroxy—16,16-dimethyl—9;a,3)-nitrilo-13-prosten-18-in-syre 15

En opløsning af 300 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl—5,13-prostadien-18-in-syre i 25 ml eddikesyreethylester opvarmes i 24 timer til 70-75°C under argon. Efter fordampning af opløsningsmidlet i 'vakuum kro-20 matograferes resten på kiselgel. Med methylenchlorid/10-30% isopropanol fås 200 mg af titelforbindelsen som en Olie.

IR: 3600, 3400 (bred), .2950, 2860, 1715, 1640, 1020, 978/cm.

25 Udgangsmaterialet for ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 3a) (5Z, 13E) - (9S.,11R, 15R) -11,15-bis- (tétrahydropyran-2-yloxy) - 16.16- dimethyl-9-(p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-in- 30 syremethylester 3 g (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16.16- dimethyl-9-hydroxy-5,13-prostadien-18-in-syremethyles-ter (fremstillet af carboxylsyren med etherisk diazomethanop- 35 løsning),opløst , i 10 ml pyridin, behandles ved 0°C med 2,09 g p-toluensulfonylchlorid og omrøres derpå i 48 timer

DK 154294 B

16 ved 5°C. Der behandles med 0,5 ml vand, oprøres i endnu en time, fortyndes med 200 ml ether og vaskes i rækkefølge med iskold 10%'ig svovlsyre, natriumbicarbonatopløsning og vand^tørres over magnesiumsulfater og inddampes i vakuum.

5 Der fås 4 g af 9 a-tosylatet, som anvendes uden yderligere rensning .

IR: 2960, 2868, 1735, 1602, 13.60, 1175, 975/cm.

10 3b) (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16,16-dimethyl-9-hydroxy-5,13-prostadien-18-in-syremethyl= ester 3,8 g af det ifølge eksempel 3a opnåede tosylat og 7,6 g ka-*5 liumnitrit omrøres med 80 ml dimethylsulfoxid i 4 timer ved 65°C,derpå fortyndes med saltvand, ekstraheres flere gange med ether/pentan-blanding (1+1), vaskes den organiske fase med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi over kiselgel med hexan/eddike-20 ester-gradienter fås 1,65 g af 9£-alkoholen som en farveløs olie.

IR: 3540, 2950, 2860, 1735, 980/cm.

25 3c) (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16,16-dimethyl—9-(p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-in-syremethylester

En opløsning af 1,50 g af den ifølge eksempel 3b opnåede 93-30 o alkohol i 10 ml pyridin behandles ved 0 C med 1,045 g p-toluensulf onylchlorid,omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, behandles med 0 , 2 ml vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 3a. Der fås 2,1 g af 93“tosylatet som en olie.

IR: 2960, 2860, 1735, 1601, 1365, 1175, 980/cm.

35

DK 154294 B

17 3d) (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-11,15-dihydroxy-16 ,16-dimethyl-9-(p-toluensulfonyloxy) -5, 13-prostadien-18-in-syremethylester 2 g af det ifølge eksempel 3c opnåede 9£-tosylat behandles til 5 afspaltning af tetrahydnopyranyletherbeskyttelåesgrupperne med eddikesyre analogt som beskrevet i eksempel id. Efter rensning over kiselgel med hexan/eddikeester-gradienter fås 1,1 g af 11,15-diolen som en olie.

10 IR; 3600, 3420, 2955, 1735, 1601, 1360, 1175, 973/cm.

3e) (5Z ,13É) - (9S, 11R, 15Rj) -9-az: ido-11,15-dihydroxy-16,16-dime= thyl-5,13-prostadien-18-xn-syremethyles ter 15 En opløsning af 1,1 g af den ifølge eksempel 3d .fremstillede forbindelse i 20 ml hexamethylphosphortrimid opvarmes med 150 mg natriumazld i 6 timer til 40°C. Der fortyndes med 150 ml saltvand, udrystes flere gange med ether/pentan-folanding (3:1), og den organgiske fase vaskes med vand, tørres over 20 magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses over kiselgel med hexan/eddikeester-blandinger , og der fås 700 mg af 9cc-axidet som en olie.

IR: 3520, 2960, 2110, 1735, 978/cm.

25 3f) (5Z, 13E) - (9S, IIR, 15R)-9-azidO-il, 15-dihydroxy-16,16 -dime thyl-5 ,13-prostadien-18-in-syre 500 mg af den i eksempel 3e opnåede forbindelse forsæbes ana-30 logt som beskrevet i eksempel lf. Der fås 400 mg af den ovenfor anførte carboxylsyre som en farveløs olie.

IR: 3600, 3400 (bred), 2955, 2110, 1712, 978/cm 35 18

DK 154294 B

Eksempel 4 (13E)—(11R/15RS)-ll,15-dihydroxy-15-methyl-9a,6-nitrilo-i3-prosten-18-in-syre 5 200 mg (5Z, 13E) - (9S, 11R,15RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-15-me-thyl-5,13-prostadien-18-in-syre opvarmes i 20 ml eddikesyre= ethylester i 24 timer til 70°C. Efter fordampning af opløsningsmidlet kromatograferes på kiselgel med methylenchlorid/ 10 10-30% isopropanol og fås 120 mg af titelforbindelsen som en olie.

IR: 3600, 3400, 2950, 2845, 1712, 1640, 978/cm 15 Udgangsmaterialet for ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 4a) (5Z,13E)-(9S,11R,15RS)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 15-methyl-9-(p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-in-syre= 20 methylester 2 g (5Z,13E) -(9S,11R,15RS)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 9-hydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-18-in-syremethylester (fremstillet af carbosylsyren med diazomethan) overføres på 25 tilsvarende måde som beskrevet i eksempel la i 2,3 g olieag-tigt 9a-tosylat.

IR: 2960, 2865, 1735, 1601, 1365, 1175, 975/cm.

30 4b) (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-_ yloxy)-9-hydroxy-15-methyl-5,13-prOstadien-18-in-syremethyl= ester.

2,2 g af det ifølge eksempel 4a fremstillede tosylat omsæt-35 tes analogt som beskrevet i eksempel lb med kaliumnitrit.

Der fås 1,3 g af 9£-alkoholen som en farveløs olie.

DK 154294B

19 IR: 3450, 2955, 1735, 978/cm 4c) (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15IRS) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15-m.ethyl-9- (p-toluensulfonyloxy) -5, lB-prostadien-lB-5 in-syremethylester

Analogt som beskrevet i eksempel le fås af 1,3 g af den ifølge eksempel 4b fremstillede 93-alkohol 1,7 g af 9J3-tosyla-tet som en olie.

10 IR: 2960, 2860, 1735, 1601, 1370, 1175, 978/cm 4d) (5%,13E) - (9R,llR,15BS)-ll,15-dihydroxy-15-methyl-9^(p-toluen= sulfonyloxy) -5,13-prostadien-18-in-syremethyléstier 15

Analogt som beskrevet i eksempel ld fås af 1,7 g af det i eksempel 4c fremstillede stof 1 g af 11,15-dLolen .som en farveløs olie.

20 IR: 3600, 3450, 2960, 1735, 1601, 1365, 1178, 97.5/cm 4e) (5Z,13E) - (9S ,11R,15RS^— 9-azido-ll ,15-dihydraxy-15-me-thyl-5,13-prostadien-18-in-syremethylester 25 1 g af den ifølge eksempel 4d fremstillede forbindelse om sættes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel lc med natriumazid. Der fås 600 mg af 9-azidoforbindelsen som en farveløs olie.

30 IR: 3600, 2955, 2110, 1735, 975/cm.

4f) (5 Z,13E) — (9S,liR,15RS)-9-az ido-ll,15-dihydroxy—15-methyl-5,13-prostadien-18-in-syre 35 600 mg af den ifølge eksempel 4e fremstillede forbindelse forsæbes analogt som beskrevet i eksempel lf, og der fås 500 mg af carboxylsyren som en olie.

20

DK 154294 B

IR: 3600, 3420 (bred), 2960, 2110, 1710, 975/cra

Eksempel 5 5 (13E) - (11R,15R)-ll,15-dihydroxy-9a,6“nitrilo-13-prosten-18- in-syremethylester

En opløsning af 150 mg (13E-(11R,15S)-ll,15-dihydroxy-9a,6- nitrilo-13-prosten-18-in-syre (se eksempel 1) i 10 ml methylen= chlorid behandles dråbevis ved -10°C med en etherisk diazome- thanopløsning indtil blivende gulfarvning, og derpå inddampes i vakuum,og resten renses ved præparativ lagkromatografi på kiselgelplader med eddikeester/methanol (9+1) som løbemiddel.

Der fås 120 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.

15 IR: 3450,2969,1735, 1642, 978/cm.

Eksempel 6 (13E) - (11R,15S ,16RS) -11 ylS-dihydroxy-ie-methyl-gavO-nitriCLo-13-prosten-18-in-syremethylester

Analogt som beskrevet i eksempel 5 fås af (13E)-(11R,15S,16RS)- 11.15- dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-in-syre 2 5 (se eksempel 2) titelforbindelsen som en olie.

IR: 3450, 2955, 1735, 1640, 978/cm

Eksempel 7 30 (13E)-(HR,15R)-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl~9a,6-nitrilo-13-prosten-18-in-syremethylester

Analogt som beskrevet i eksempel 5 fås af (13E)-(11R,15R)-35 11.15- dihydroxy-16,16-dimethyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-in-syre (se eksempel 3) titelforbindelsen som en olie.

21

DK 154294 B

IR: 3420, 2955, 1735, 1640, 975/cm.

Eksempel 8 5 (13E) - (HR, 15RS) -11,15-dIhydroxy-15-meth.yi-9a,6-n±trilo-13-pro- s ten- Γ8 - in-syreme thy-les faer

Analogt som beskrevet i eksempel 5 fås af (13E)-iCUR,15RS)-11,15^dihydroxy-15-methyIL-9a76-nitrilo-13-prosten-18-in-sy-10 re (se eksempel 4) titelforbindelsen som en olie..

IR: 3450, 2955, 1735, 16-40, 978/cm

Eksempel 9 15

Tri s-(hydroxymethyl)-aminømethansalt af (13E)-(liR.ilSS,16RS)~ 11,15-dihydroxy-16-inethyl-Ba ,6-nitrilo-13-prosten-:l&-in-syre

Til en opløsning af 181 mg (13E) - (11R,15S ,16RS) -ILX,IL5-dihy-20 droxy-16-methyl-9cx,6-nitrilo-13-prosten-18-in-syre ((se eksempel 2) i 30 ml acetonitril sættes ved 65°C en opløsning af 62 mg tris- (hydroxymethyl')— aminomethan i 0,2 ml'vand. Afkøling tillades under omrøring,derpå dekanteres efter 16 timers forløb og resten tørres veed 25°C/0,1 mm/Hg. Derved fås 160 mg 2® af titelforbindelsen som en voksagtig masse.. IR:(KBr): 3350 (bred), 2960, 1700 (bred), 1642, 975/cm.

Eksempel 10 30 (13R) - (11R,15S ,16RS) -11 ,i5-dihydroxy-16-methyi-9ft;,6-nitriio-13-prosten-18-in-syrebutyiester

Analogt som beskrevet i eksempel 5 fås af den ifølge eksempel 3g 2 fremstillede syre med diazobutan titelforbindelsen som en olie.

IR: 3430 (bredt), 2960, 1737, 1640, 977/cm

Claims

1. Analogifremsgangsmåde til fremstilling af prostacyklinde-5 rivater med den almene formel I COOR. £ .. ,/\ N <r, S γ 0\A "a"*"»/* X/ \ W -xc - c - c = c - ch3 OH 15 hvor, Rj er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, W er en hydroxymethylengruppe eller en gruppe 20 £H3 -C- $ OH hvor gruppen -OH er i α-stilling, og R3, R4, R5, Rø uafhængig af hinanden er hydrogen eller alkyl 25 med 1-5 carbonatomer, eller, dersom er et hydrogenatom, et salt deraf med en fysiologisk acceptabel base, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde opvarmer en forbindelse med den almene formel II 30 o \-coor1 V ΛΛ RA V« ^7 xW-C-C-C = C-CH3 OH hvor Ri, R3, R4, R5, Rg og W har de ovenfor angivne betydninger, og hvor tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være beskyttede,, under argonatmosfære i eddikesyreester 35 DK 154294 B 23 ved 70-80°C og om ønsket eller nødvendigt i vilkårlig rækkefølge fjerner eventuelle [beskyttelsesgrupper, forestrer carbo-xylgruppen eller frigør carboxyl gruppen fra en dannet ester, eller omdanner en fri syre til et salt ved hjælp af en fysio-5 logisk acceptabel base. 10 15 20 25 30 35