HU183114B - Process for producing new prostacyclin derivatives - Google Patents

Process for producing new prostacyclin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183114B
HU183114B HU80382A HU38280A HU183114B HU 183114 B HU183114 B HU 183114B HU 80382 A HU80382 A HU 80382A HU 38280 A HU38280 A HU 38280A HU 183114 B HU183114 B HU 183114B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydroxy
methyl
acid
nitrile
prosten
Prior art date
Application number
HU80382A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Wolfgang Losert
Jorge Casals
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU183114B publication Critical patent/HU183114B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű prosztán-származékok ahol
Ri hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; W hidroxilcsoport vagy
CHj
-COH csoport, amelyben a hidroxilcsoport a-helyzetű; R2 és
Rj hidrogénatom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport; — és fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sóik előállítására.
Az I általános képletű vegyületeket II általános képletű vegyületek inért oldószerben történő hőkezelésével állítják elő, és adott esetben a karboxil-csoportot észterezik vagy sóvá alakítják a terméket.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító és trombocita-aggregációt gátló hatásúak.
OH
(II)
183 114
A prosztaciklin (PGI2), a vérlemezke-aggregáció egyik fő faktora tágítólag hat különböző véredényekre (Science 196., 1072.), és ezért vérnyomáscsökkentő szerként számításba vehető. A PGI2 azonban nem rendelkezik egy gyógyszerhez szükséges stabilitással. A PG12 felezési ideje fiziológiás pH-értékeknél szobahőmérsékleten csak néhány perc.
Az Upjohn cég egy közleményében (G.L. Bundy et al., Tetrahedron Letters, 1978., 1371.), valamint a 2 826 096 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban, 9a,6-nitrilo-prosztaglandinokról tudósítanak.
Azt tapasztaltuk, hogy a 9-dezoxi-9a,6-nitrilo-PGF alsó láncába hármas kötések és adott esetben alkilcsoportok bevitelével hosszabb hatástartam, nagyobb szelektivitás és jobb hatásosság érhető el.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentőként és hörgőtágít óként hatnak. Alkalmasak ezenkívül a trombocita-aggregáció inhibiálására is.
A találmány I általános képletű prosztán-származékok —, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
W jelentése hidroxi-metiléncsoport, vagy CH3
- C oá csoport, amelyben a hidroxilcsoport a-helyzetű; R2 és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — és ha R, jelentése hidrogénatom, akkor ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóinak az előállítására vonatkozik.
Rí alkilcsoportként 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexilcsoportok j önnek számításba.
R2 és R3 jelentésében alkilcsoportként egyenes és elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. Előnyös a metil- és etilcsoport.
A szabad savakkal (ahol R! jelentése hidrogénatom) való sóképzésre olyan szervetlen vagy szerves bázisok alkalmasak, amelyeket a szakemberek fiziológiásán elviselhető sók képzésére alkalmasnak ismernek. Példaként említhetők: alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így kalcium-hidroxid, ammónia, aminok, így etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin stb.
A találmány szerinti I általános képletű prosztán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet —, ahol Rj, R2, R3 és Wjelentése az előbb megadottakkal azonos - valamilyen inért oldószerben termikus kezelésnek vetünk alá, majd adott esetben egy szabad karboxilcsoportot észterezünk vagy egy karboxilcsoportot fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk.
A II általános képletű vegyület termikus reagáltatását 20-150 °C, előnyösen 40-120 °C hőmérsékleten végez2 zük. Az előnyös hőfoktartomány szempontjából például a következő inért oldószerek jönnek számításba: etil-acetát, metil-acetát, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, szén-tetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, dimetíl-formamid stb.
Az észtercsoport bevitele —, ahol Rí valamilyen 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent — a szakemberek által ismert módszerek szerint történik. A karboxil-vegyületekét például diazoalkánokkal reagáltatjuk önmagában ismert módon. A diazoalkánokkal való észterezés például úgy történik, hogy a diazoalkán valamilyen inért oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxil-vegyület ugyanilyen vagy más inért oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. Az 1 -30 percen belül befejeződő reakció után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. [Org. Reactions, 8., 389-394. (1954.)]
Az olyan I általános képletű prosztaglandin-származékok, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom, a megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítés közben sókká alakíthatók. Például a megfelelő PG-észter olyan vizes oldatban való oldásával, amely sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmaz, a víz ledesztillálása után vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a szilárd szervetlen sót kapjuk.
Egy amin-só szokásos módon történő előállításához a PG-savat például valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Ekkor a só rendszerint szilárd formában kiválik, vagy az oldószer ledesztillálása után szokásos módon elkülöníthető.
Az előbbiekben leírt eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges II általános képletű azid úgy állítható elő, hogy egy III általános képletű alkoholt (lásd 2 729 960 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratot) —, ahol a W szubsztituensben a szabad hidroxil-csoportok, például tetrahidropiranil-éterként vannak védve — p-toluolszulfonil-kloriddal a IV általános képletű toziláttá alakítunk. Ezt dimetil-szulfoxidban kálium-nitrittel reagáltatva kapjuk az V általános képletű 9j3-konfígurációjú alkoholt, amelyet piridin jelenlétében p-toluolszulfonil-kloriddal a VI általános képletű toziláttá reagáltatunk.
Ebben a stádiumban hasíthatjuk le adott esetben a tetrahidropiranil-éter védőcsoportokát. A tozilátot végül nátrium-aziddal valamilyen poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidben, N-metil-pirrolidonban vagy előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban a II általános képletű aziddá alakítjuk, amelyet adott esetben elszappanosítunk olyan vegyületté, amelynek képletében R[ jelentése hidrogénatom.
Az I általános képletű új prosztaciklin-származékok értékes gyógyhatású anyagok, mivel hasonló hatásspektrum mellett a megfelelő prosztaglandinokhoz képest jobb specifitással, és mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatásossággal rendelkeznek. A PGI2-höz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok jó szövetspecifitása simaizomzatú szerveken, például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-tracheán végzett vizsgálatoknál mutatkozik meg, ahol lényegesen csekélyebb stimuláció észlelhető, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásakor. Az új
183 114 prosztaglandín-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen például a perifériás arteriális és koronáris vascularis ellenállás csökkentése és ezáltal szisztémikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy a lökettérfogat és a koronáris véráteresztés csökkenne, a trombocita-aggregáció és a hörgőösszehúzódás gátlása, a gyomorsavelválasztás fokozása, antiallergiás tulajdonságok, a pulmonaris vascularis ellenállás és a pulmonaris vérnyomás csökkentése, a vese véráteresztésének fokozása, a cerebralis véráteresztés növelése. Az új prosztaglandin-származékok ezenkívül sejtburjánzást gátló tulajdonságokkal rendelkeznek.
Éber, hipertóniás patkányoknak 5,20 és 100 /ug/testsúlykilogramm dózisban adott intravénás injekció esetén a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabb ideig tartó hatást mutatnak, mint a PGE2 és a PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan elhullást okoznának, vagy a PGA2 -höz hasonlóan kardialis aritmiát váltanának ki.
Narkotizált nyulaknak adott intravénás injekció esetén a találmány szerinti vegyületek a PGE2 -höz és a PGA2-höz viszonyítva erősebb és lényegesen tovább tartó vérnyomáscsökkenést eredményeznek, anélkül, hogy más simaizomzatú szerveket vagy szervmüködéseket befolyásolnának.
A parenterális beadásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használnak. A szájon át való beadásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.
A találmány tárgyát képezik továbbá hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket és szokásos segédanyagokat és hordozókat tartalmazó gyógyszerek is.
A találmány szerinti hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészeiben ismert és szokásos segédanyagokkal például vérnyomáscsökkentők készítésére használjuk.
1. példa (13E) - (11R, 15S)-ll,15-Dihidroxi-9a,6-nitrilo-13-proszten-18-insav.
365 mg (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-9-azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-savat 30 ml etil-acetátban 27 órán át keverünk 70-80 °C-on argongáz alatt. Ezt követően vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metán:izopropanol (1:1) eleggyel eluálva 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3610, 3400 (széles) 2940, 2862, 1720,1640, 1023,1078,975 cm'1
A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
la) (5Z 13E)<9S, 11R, 15S)-ll,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) - 9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észterhez, amelyet a megfelelő savból állítunk elő éteres diazometán oldattal) 4 ml piridinben 0 °C-on 1,38 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és végül 60 órán át 5 °C-on hagyjuk állni. Utána dietil-éterrel hígítjuk, egymásután kirázzuk egyszer vízzel, egyszer jéghideg 3 %-os kénsavval, egyszer vízzel, egyszer 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2880, 1732,
1605., 1493, 1370,1178,977 cm'1.
Ib) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-1 l,15-bísz(2-tetrahidropiraniloxi) - 9 - hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
2,4 g la) példa szerint előállított tozilát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,1 g káli um-nitritet, és 4 órán át 65 °C-on keveijük. Végül 20 %-os nátrium-klorid oldatra öntjük, 5X50 ml pentán: dietil-éter (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázisokat 3X50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen dietil-éter:pentán (8:2) eleggyel végzett kromatografálása után 1,25 g invertált alkoholt kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3400, 2950, 1730,
1440.975 cm'1.
le) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15S)-11,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) -9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18 -in -sav-me til-észte r.
0,9 g lb) példa szerint előállított 9j3-alkohol 5 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 622 mg p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 21 órát keveijük szobahőmérsékleten argongáz alatt. Végül dietil-éterrel hígítjuk, és egymás után kirázzuk vízzel, jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, háromszor vízzel. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,09 g tozilátot kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2962, 1732, 1605, 1493, 1370,975 cm'1.
ld) (5Z, 13E)-(9R, 1 ÍR, 15S)-11,15-dihidroxi-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
1,06 g le) példa szerint előállított tozilátot 20 órát keverünk argongáz alatt 30 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparativ rétegkromatográfiáva] tisztítjuk. Éterre] eluálva 485 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai 3610, 3430, 2963,
2940.1730.1603.1363.1178.975 cm'1.
le) (5Z, 13E)<9S, 1 ÍR, 15S)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
mg ld) példa szerint előállított diói 1,6 ml hexametil-foszforsav-mamiddal készült oldatához 10,8 gnátrium-azidot adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük 40 °C-on. Utána 6 ml 20 %-os nátrium-klorid oldattal elegyítjük, ötször extraháljuk dietil-éter:pentán (3:1) eleggyel, a szerves fázist 2X3 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyré tegkromatográfiásan egységes olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3400, 2960, 2110,
1730.975 cm'1.
lf) (5Z, 13E)<9S, 11R, 15S)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav.
mg le) példa szerint előállított azidot elegyítünk 50 ml kálium-hidroxid 1,65 ml metanollal és 0,35 ml vízzel készült oldatával, és 4 órát keveijük szobahőmérsékleten argongáz alatt. Utána lehűtjük 5 °C-ra, 10 %-os citromsavoldattal pH 6-ra savanyítjuk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a szerves extraktumot 2X5 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
-3183 114
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2110, 1715, 1605, 976 cm'1.
2. példa (13E) - (11R, 15S, 16RS)-ll,15-Dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-l 3-prosztén-l 8-in-sav.
520 mg (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-azido-11,15 - dihidroxi - 16-metil-5,13-prosztadién-l8-in-sav 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 26 órát keverjük 70-80 °C-on argongáz alatt. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metán:izopropanol (1:1) eleggyel eluálva 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2942,2860,1720,1640,1025,1080,976 cm'1.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2a) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-ll,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi)-16-metil - 9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-l 8-in-sav-metil-észter.
3,05 g (5Z, 13E)<9S, 11R, 15S, 16RS)-11,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-9-hidroxi-16-metil - 5,13 -prosztadién-18-in-sav-metil-észter (amelyet a megfelelő savból éteres diazometán oldattal állítunk elő) 6 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 2,15 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 6 órát keverjük szobahőmérsékleten, végül 60 órát 5 °C-on hagyjuk állni. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, egymásután egyszer vízzel, egyszer jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, egyszer vízzel, egyszer 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepáröljuk. így 3,7 g tozilátot kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2878, 1733,
1605,1492,1370,1178,975 cm'1.
2b) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi)-9-hidroxi - 16 - metil - 5,13-prosztadién-18 -in-sav-metil -észter.
3,6 g 2a) példa szerint előállított tozilát 70 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 6,8 g kálium-nitritet adunk, és 4 órán át keverjük 65 °C-on argongáz alatt. Utána 20 %-os nátrium-klorid oldatba öntjük, 5X70 ml pentán:dietil-éter (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázist 3X60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen dietil-éter:pentán (8:2) eleggyel eluálva kromatógrafáljuk, így 2,5 g invertált alkoholt kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3410, 2950, 1732, 1440,976 cm'1.
2c) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi)- 16 -metil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-l 8-in-sav-metil-észter.
2,5 g 2b) példa szerint előállított 9(3-alkohol 15 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,7 g p-toluolszulfonil kloridot adunk, és 24 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána 0,5 ml vizet adunk hozzá, és további 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékeleten állni. Végül dietil-éterrel hígítjuk, egymásután jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3 g 90-tozilátot kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2955, 1735, 1605, 1492, 1370,975 cm1.
2d) (5Z, 13EX9R, 1 ÍR, 15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi -16- metil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
2,90 g 2c) példa szerint előállított 90-tozilátot 5 24 órán át keverünk 80 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán:etil-acetát elegyekkel végzett kromatográfiával tisztítjuk. így 1,40 g 11,15-diolt kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400, 2958, 1735, 1605,1368,978 cm'1.
2e) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-16-metil -5,13- prosztadién -18- in-sav-metil-észter.
lg 2d) példa szerint előállított diói 29 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát 130 mg nátrium-aziddal 6 órán át 40 °C-on keverjük. Utána lehűtjük, 100 ml nátrium-klorid oldattal elegyítjük, és többször extraháljuk dietil-éter:pentán (3:1) eleggyel, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így viszkózus olajként kapjuk a 9-azido-vegyületet.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420, 2958,
2110,1735,978 cm'1.
2f) (5Z, 13E)-(9S 11R, 15S, 16RS)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadién-18 -in-sav.
200 mg 2e) példa szerint előálh'tott azidot az 1 f) példa szerint metanolos kálium-hidroxid oldattal reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen etil-acetáttal kroma30 tografáljuk. így 150 mg savat kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3410, 2952, 2110, 1710,978 cm1.
3. példa (13E)-( 11R, 15R)-11,15-Dihidroxi-16,16-dimetil-9a ,6 -nitrilo-13-prosztén-l 8-in-sav.
4Q 300 mg (5Z, !3E)-(9S, 11R, 15R)-9-azido-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadién-18-in-sav 25 ml etil-acetáttal készült oldatát 24 órán át 70—75 °C-on melegítjük argongáz alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografál45 juk: Diklór-metán és 10—30 % izopropanol elegyével eluálva 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles),
2950,2860, 1715,1640,1020,978 cm'1.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3a) (5Z, 13E)<9S, 11R, 15R)-1 l,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -16,16- dimetil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18 -in-sav-metil-észter.
g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-11,15-bisz(2-tetrahid55 ropiraniloxi) -16,16- dimetil -9-hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter (amelyet a karbonsavból dietil-éteres diazometán oldattal állítunk elő) 10 ml piridinnel készült oldatát 0 °C-on 2,09 g p-toluolszulfonil-kloriddal elegyítjük, és végül 48 órát +5 °C-on keverjük. Utána
0,5 ml vízzel hígítjuk, további 1 órát keverjük, 200 ml dietil-étert adunk hozzá, és egymásután mossuk jéghideg 10 %-os kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4 g 9a-tozilátot kapunk, ame65 lyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.
183 114
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2868, 1735,
1602,1360,1175,975 cm’1.
3b) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15R)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiranilcxi) -16,16- dimetil-9-hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
3,8 g 3a) példa szerint előállított tozilátot és 7,6 g kálium-nitritet 80 ml dimetil-szulfoxidban 4 órán át keverünk 65 °C-on, majd nátrium-klorid oldattal hígítjuk, többször extraháljuk dietil-éter:pentán (1:1) eleggyel, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett gradiens elúcióval tisztítva, 1,65 g 9/3-alkoholt kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3540, 2950, 2860, 1735,980 cm'1.
3c) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15R)-ll,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -16,16- dimetil-9-(p-toIuolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18 -in-sav-metil-észter.
1,50 g 3b) példa szerint előállított 9/3-alkohol 10 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,045 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,2 ml vízzel elegyítjük, és a 3a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 2,1 g 9/3-tozilátot kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2860, 1735, 1601, 1365,1175,980 cm1.
3d) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-ll,15-Dihidroxi-16,16-dimetil-9-(p - toluolszulfoniloxi) -5,13- prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
g 3c) példa szerint előállított 9/3-tozilátot a tetrahidropiranil-éter védőcsoport lehasítása céljából az ld) példában leírtakhoz hasonlóan ecetsawal reagáltatunk.
Szilikagélen hexán/etil-acetát gradienssel végzett tisztítás után 1,1 g 11,15-diolt kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420, 2955, 1735, 1601, 1360,1175,978 cm1.
3e) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi- 16,16-dimetil -5,13- prosztadién -18- in-sav -metil-észter.
1,1 g 3d) példa szerint előállított vegyület 20 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát 150 mg nátrium-aziddal 6 órán át 40 °C-on melegítjük. Utána 150 ml nátrium-klorid oldattal hígítjuk, többször extraháljuk dietil-éter:pentán (3:1) eleggyel, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografálva tisztítjuk, így 700 mg 9a-azidot kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2955,2110, 1712,978 cm'1.
4. példa (13E)-( 11R, 15RS)-11,15 -Dihidroxi-15 -metil-9a,6-nitrilo-13 -prosztén-18 -in-sav.
200 mg (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-9-azido-ll,15-dihidroxi-l 5-metil -5,13- prosztadién -18- in-savat 20 ml etil-acetátban 24 órán át 70 °C-on melegítünk. Az oldószer eldesztillálása után szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán/10-30 % izopropanol eleggyel, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600 , 3400, 2950, 2845, 1712, 1640, 978 cm'1.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4a) (5Z, 13E)-(9S, 1 ÍR, 15RS)-ll,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -15- metil -9- (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18 -in-sav-metil-észter.
g (5Z, 13E)<9S, 11R, 15RS)-1 l,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) -9- hidroxi -15- metil-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észtert(amelyet a karbonsavból diazometán nal állítunk elő) az la) példában leírtakhoz hasonlóan 2,3 g olajos 9a-toziláttá alakítunk.
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2865, 1735, 1601,1365, 1175,975 cm1.
4b) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15RS)-1 l,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) -9- hidroxi -15- metil-5,13-prosztadién-18 -in-sav-metil-észter.
2,2 g 4a) példa szerint előállított tozilátot az lb) példában leírtakhoz hasonlóan kálium-nitrittel reagáltatunk. Így 1,3 g 9/3-alkoholt kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3450, 2955, 1735, 978 cm’1.
4c) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15RS)-1 l,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -15-metil -9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13prosztadién-18 -in-sav-metil-észter.
Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 1,3 g 4b) példa szerint előállított 9/3-alkoholból 1,7 g 9/3-tozilátot kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2860, 1735,
1601,1370,1175,978 cm1.
4d) (5Z, 13E)<9R, 1 ÍR, 15RS)-ll,15-Dihidroxi-15metil-9-(p-toluolszulfoniloxi) -5,13- prosztadién -18- insav-metil-észter.
Az ld) példában leírtakhoz hasonlóan 1,7 g 4c) példa szerint előállított anyagból 1 g 11,15-dióit kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3450, 2960,
1735,1601,1365,1178,975 cm1.
4e) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi- 15 -metil -5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter.
g 4d) példa szerint előállított vegyületet az le) példában leírtakhoz hasonlóan nátrium-aziddal reagáltatunk. így 600 mg 9-azido-vegyületet kapunk színtelen olajként.
Az infravörös spektrum adatai 3600, 2955, 2110, 1735, 975 cm'1.
(5Z, 13E)<9S, 11R, 15RS)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi- 15-metil-5,13-prosztadién-18-in-sav.
600 mg 4e) példa szerint előállított vegyületet az 10 példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva 500 mg karbonsavat kapunk olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420 (széles), 2960,2110, 1710,975 cm1.
5. példa (13E)-(11R, 15S)-ll,15-Dihidroxi-9a,6-nitrilo-13prosztén-18-in-sav-metil-észter.
150 mg (13E)-(1 ÍR, 15S)-11,15-dihidroxi-9a,6-i)itrilo-13-prosztén-l 8-in-sav (lásd 1. példa) 10 ml diklór-metánnal készült oldatát —10 °C-on cseppenként adagolt éteres diazometán oldattal elegyítjük, amíg maradandóan sárga színű lesz az oldat. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél rétegeken preparativ rétegkromatográfiával tisztítjuk etil-acetát:metanol (9:1) oldószereleggyel eluálva. így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
-5183 114
Az infravörös spektrum adatai: 3450, 2960, 1735,
1642,978 cm'1
6. példa (13E)<11R, 15S, 16RS)-ll,15-Dihidroxi-16-metil-9a ,6-nitrilo-13 -prosztén -18 -in-sav-metil-észté r.
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk (13E)-(11R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-savból (lásd 2. példa) a cím szerinti vegyületet olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3450. 2955, 1735,
1640,978 cm'1.
7. példa (13E)-( 11R, 15R)-11,15 -Dihidroxi-16,16 -dime til -9a ,6-nitrilo-13-prosztén-l 8-in-sav-metil-észter.
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk (13E)-(11R, 15 R) -11,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-savból (lásd 3. példa) a cím szerinti vegyületet olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3420, 2955, 1735,
1640,975 cm1.
8. példa (13E)-(llR,15RS)-ll,15-Dihidroxi-15-metil-9a,6-nitrilo-13 -prosztén-18 -in-sav-metil-észter.
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan (13E)-(11R,
15RS)-11,15-dihidroxi -15- metil -9a,6- nitrilo-13-prosztén-l 8-in-savból (lásd 4. példa) kapjuk a cím szerinti vegyületet olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3450, 2955, 1735,
1640,978 cm'1.
9. példa (13E)-(11R, 15S, 16RS)-ll,15-Dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13 -prosztén-18-in-sav trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-só.
181 mg (13E)-(1 ÍR, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav (lásd 2. példa) 30 ml acetonitrillel készült oldatához 65 °C-on hozzáadjuk 62 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 0,2 ml vízzel készült oldatát. Keverés közben lehűtjük, 16 óra múlva dekantáljuk, és; a maradékot 25 °C-on 0,1 mmHg nyomáson szárítjuk. így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk viaszos anyagként.
Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3350 (széles), 2960, 1700 (széles), 1642,975 cm1.
10. példa (13E)-(11R, 15S, 16RS)-ll,15-Dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-l 3-prosztén-l 8-in-sav-butil -észter.
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan a 2. példa szerint előállított savból diazobutánnal kapjuk a cím szerinti vegyületet olajként.
Az infravörös spektrum adatai: 3430 (széles), 2960, 1737, 1640, 977 cm1.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű prosztán-származékok — ahol
    Ri jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
    W jelentése hidroxi-metiléncsoport vagy
    CH3
    J
    - C oá csoport, amelyben a hidroxilcsoport a-helyzetű; R2 és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport — és ha Ri jelentése hidrogénatom, ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet ahol R,, R2, R3 és W jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen inért oldószerben termikus kezelésnek vetünk alá, majd adott esetben egy szabad karboxilcsoportot észterezünk vagy egy karboxilcsoportot valamilyen fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (11R, 15S)-ll,15-dihidroxi-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-9-azido-1 l,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-savat használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (11R, 15S, 16RS)-ll,15-dihidroxi-Í6-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S, 16RS)-9-azido-l l,15-dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadién-18-in-savat használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (1 ÍR, 15R)-ll,15-dihidroxi-16,16-dímetil-9a, 6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z, 13E)-(9S, 1 ÍR, 15R)-9-azido-l 1,15-díhidroxí-l 6,16-dímetil-5,13-prosztadién-18-in-savat használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (11R, 15RS)-1 l,15-dihidroxi-15-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15RS) - 9- azido-ll,15-dihidroxi-15-metil-5,13-prosztadién-18-in-savat használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (11R, 15S)-11,15-dihidroxi-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (13E) - (1 ÍR, 15S) - 11,15-dihidroxi-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-savat észterezünk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E) - (1 ÍR, 15S, 16RS)- 11,15- dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (13E) - (11R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in savat észterezünk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(11R, 15R)-11,15-dihidroxi-16,16-dimetil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18- in -sav- metil -észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (13E) -(11R, 15R)-11,15-dihidroxi-16,16 -dimetil- 9a,6 -nitrilo- 13-prosztén-18-in-savat észterezünk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-61
    183 114 ja (13E)-(11R, 15RS)-1 l,15-dihidroxi-15-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (13E)-(1 ÍR, 15RS)-ll,15-dihidroxi-15-metil-9a,6-nitrilo-l 3-prosztén-18-in-savat észterezünk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5 módja (13E)-(1 ÍR, 15S, 16RS)-ll,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sav és a bázis megfelelő mennyiségeit reagáltatjuk.
  11. 11. Az 1 igénypont szerinti eljárás foganatosítási 10 módja (13E)-(1 ÍR, 15S, 16RS)-ll,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav-butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (13E)-(1 ÍR, 15S, 16RS)-1 l,15-dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-savat észterezünk.
  12. 12. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületeket - ahol W, R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverve gyógyszerré elkészítünk.
    2 db ábra
HU80382A 1979-02-20 1980-02-19 Process for producing new prostacyclin derivatives HU183114B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792907118 DE2907118A1 (de) 1979-02-20 1979-02-20 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183114B true HU183114B (en) 1984-04-28

Family

ID=6063771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80382A HU183114B (en) 1979-02-20 1980-02-19 Process for producing new prostacyclin derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4315013A (hu)
EP (1) EP0015227B1 (hu)
JP (1) JPS55122759A (hu)
AT (1) ATE3420T1 (hu)
AU (1) AU540077B2 (hu)
CA (1) CA1155114A (hu)
CS (1) CS216217B2 (hu)
DE (2) DE2907118A1 (hu)
DK (1) DK154294C (hu)
ES (1) ES488775A1 (hu)
HU (1) HU183114B (hu)
IE (1) IE49406B1 (hu)
IL (1) IL59434A (hu)
SU (1) SU976846A3 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294759A (en) * 1979-11-15 1981-10-13 The Upjohn Company Structural analogues of 5,6,-dihydro PG1
DE3107100A1 (de) * 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3272423D1 (en) * 1981-04-13 1986-09-11 Schering Ag Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications
JPS6130519A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤
DE3708537A1 (de) * 1987-03-13 1988-09-22 Schering Ag 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
ES2747259T3 (es) 2006-03-09 2020-03-10 Salix Pharmaceuticals Inc Preparación anti-disfunción rectal de rifaximina
WO2011061519A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118686A1 (de) * 1970-04-20 1971-11-11 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1018970A (en) * 1972-10-27 1977-10-11 American Home Products Corporation 15-substituted prostanoic acids
GB1458315A (en) * 1974-04-22 1976-12-15 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US4211706A (en) * 1978-10-13 1980-07-08 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6248668B2 (hu) 1987-10-15
IE800326L (en) 1980-08-20
JPS55122759A (en) 1980-09-20
IE49406B1 (en) 1985-10-02
US4315013A (en) 1982-02-09
DK71680A (da) 1980-08-21
EP0015227B1 (de) 1983-05-18
DK154294B (da) 1988-10-31
DE2907118A1 (de) 1980-09-04
CA1155114A (en) 1983-10-11
EP0015227A1 (de) 1980-09-03
CS216217B2 (en) 1982-10-29
DE3063231D1 (en) 1983-07-07
AU5574980A (en) 1980-08-28
DK154294C (da) 1989-07-03
SU976846A3 (ru) 1982-11-23
ATE3420T1 (de) 1983-06-15
IL59434A0 (en) 1980-05-30
IL59434A (en) 1984-07-31
AU540077B2 (en) 1984-11-01
ES488775A1 (es) 1980-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4446147A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US5079259A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
EP0055208B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
HU206084B (en) Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
HU181518B (en) Process for preparing new prostacyclin derivatives
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
US4235930A (en) Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof
HU183114B (en) Process for producing new prostacyclin derivatives
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
HU200601B (en) Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
HU206342B (en) Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU191111B (en) Process for producing 5-fluoro-carbacyclines
HUT64306A (en) Method for producing cyclopentane-ether derivatives
HU206317B (en) Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them
US5190964A (en) 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
US5124343A (en) Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
HU192316B (en) Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them