DE2129507B2

DE2129507B2 - Verfahren zur Herstellung von 8-AIkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03-7 )decanen

Info

Publication number: DE2129507B2
Application number: DE19712129507
Authority: DE
Inventors: Akiji Dipl.-Chem. Asai; Peter Willibrord Dr. Thies
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1971-06-15
Filing date: 1971-06-15
Publication date: 1979-06-13
Also published as: AT315869B; CH572918A5; DD99784A1; CS167350B2; DE2129507A1; JPS5538355B1; DE2129507C3; ES402726A1

Description

(CHj)₂CHCH₂COUCH₂

OCOCH₂CH(CH₃)₂

OCOCH₃

oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte oder Zubereitungen in der Lösung eines Alkohols der Formel R₁OH, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen O und 80⁰C mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

Die Erfindung betriff! ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkoxy-S-halogenmethyM-acetoxy-lO-methylen-2,9-dioxatricyclo(4,3,l,0^J'⁷)decanen der allgemeinen Formel

CH₂R,

^{5 1}^ OCOCH₃

in welcher R₁ eine Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen und R₂ ein Halogenatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Didrovaltratum der Formel

(CHj)₂CHCH₂COOCH₂

OCOCH₂CH(CH,)₂

oder Didrovaltratum enthaltende Extrakte oder Zubereitungen in der Lösung eines Alkohols der Formel RiOH. worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen O und 80⁰C mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

Aus Tetrahedron Letters. J970. Nr. 28 S. 2471-2474 ist es bekannt, daß ValerosiclaUim. ein Inhaltsstoff der

OCOCHj

Baldrianwurzel, bei Umsetzungen mit Methanol/HCI oder Methanol/p-Toluolsulfonsäure 8-Methoxy-3-methyl-4-hydroxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo(4,3,l,0³·⁷)-decan ergibt.

Die gleiche Reaktion angewandt auf Didrovaltratumhalogen- oder -rhodanohydrine wird in Tetrahedron Letters 1970. Nr. 35. S. J087 bis 3090 beschrieben.

Zunächst wird Didrovaltratum durch Umsetzung mit 5 Äquivalenten Natriumhalogenid bzw. Natriumrhodanid in Eisessig/Natriumacetat bzw. -rhodanid bei etwa 60°C zum Didrovaltratumhalogen- oder -rhodanohydrin umgesetzt Mit dem erhaltenen Hydrin wird dann die Ringschlußbildung durchgeführt wie bei Valerosidatum. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die direkte Umsetzung von Didrovaltratum, ohne es zuvor aus dem Baldrianextrakt isolieren und es in das Hydrin überführen zu müssen. Aufgrund der bekannten Säureempfindlichkeit der Valepotriate war nicht zu erwarten, daß eine direkte Umsetzung von Didrovaltratum mit einer starken Säure möglich sei; vielmehr war eine Zersetzung des Didrovaltratums zu vermutea So werden denn auch bei dieser Umsetzung die die Diengruppe enthaltenden Valepotriate zerstört

Beispiel 1

Ein rohes Esteröl mit einem Gehalt an etwa 20% Didrovaltratum ist wie folgt erhalten worden:

60 kg gemahlene Rhizome von Valeriana wallichii D.C, die im Himalaja-Waldgebiet westlich des Indus geerntet wurden und einen Gehalt von durchschnittlich 2,8% Didrovaltratum hatten, wurden in einem 2001 fassenden Perkolator mit 901 Essigester, der 1 % :« Essigsäure enthielt, angeteigt und 24 Stunden bei 20⁰C stehengelassen. Dann wurden innerhalb 3 Tagen unter portionsweiser Zugabe von weiteren 901 Essigester und 1% Essigsäure 1351 Gesamtperkolat abgelassen. Das Perkolat wurde zweimal mit je 501 und einmal mit 35 I :w 0,25%iger Natronlauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über Kohle geklärt und im Vakuum bei 30°C bis zur Gewxhtskc stanz eingeengt Das erhaltene rohe hellbraun grfärbte Esteröl enthielt etwa 20% Didrovaltratum.

2150 g des obigen rohen Esteröles wurde bei 40° C in 500 ml Methanol aufgenommen. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 63 ml rauchender Salzsäure (37%ig) in 500 ml Methanol unter Eisaußenkühlung versetzt. Der Ansatz -to wurde zwei Stunden bei 6O⁰C auf dem Wasserbad stehengelassen. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle ergab, daß nach dieser Zeit ein vollständiger Umsatz des im ursprünglichen Rohextrakt vorhandenen Didrovaltratums zu dem entsprechenden 4-Acetoxy-3-

chlormethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,l,0³'⁷)decan stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde nun auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 5 Liter Wasser verdünnt, mit 2,15 Liter 2 π Natronlauge auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit je 5 Liter Äther sj extrahiert. Die wäßrige Phase, die die Zersetzungsprodukte von Valtratum und Acevaltratum enthielt, wurde verworfen.

Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und filtriert. 5.¹S Nach Einengung bei 6O⁰C wurden 650 g eines Rohproduktes erhalten, welches vorwiegend aus 4-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-e-methoxy^.gdioxatricyclo(4,3,l,0³'⁷)decan bestand. Dieses Rohprodukt wurde nun säulenchromatographisch gereinigt. «>

2 kg Kieselgel der Korngröße 0,2 bis 0,5 mm wurden mit Leichtbenzin des Siedebereiches 60 bis 80°C in eine Säule von 10 cm Durchmesser und 150 mm Höhe eingeschlämmt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit 500 g Seesand angeteigt, auf die Säule gegeben und mit b'i obengenanntem Benzin unter steigendem Zusatz von Diäthyläther bis zu maximal 10% eluiert. Fraktionen zu je 200 ml wurden aufgefangen. Ab l'riiklion Nr. 70 wurden 5% Diäthyläther zum Benzin zugesetzt und ab Fraktion Nr. 95 wurden 10% Diäthyläther zum Benzin zugegeben. Die dünmschichtehromatographische Kontrolle der insgesamt 366 Fraktionen ergab, daß sich das 4-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-e-methoxy-^- dioxatricyclo(4^,l,0^:''⁷)decan in den Fraktionen 15 bis 196 in sehr reiner Form befand. Diese Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt Man erhielt 320 g eines hellgelb gefärbten Öls. Nach Verreiben mit Methanol kristallisierten 83 g weiße Kristalle von 4-Acetoxy-3-chlormethyI-10-methylen-8-methoxy-2^-dioxatricycIo(43,1.0³^)-decan aus. Die Ausbeute betrug 40% bezogen auf eingesetztes Didrovaltratum.

Brutioformel der Verbindung: Molekulargewicht:

C₃H₁₇O₅Cl

288,74

91°C

+81° in Methanol

Beispie! 2

2,3 kg eines rohen Esteröls, das, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus Valeriana wellichii D.C erhalten worden ist ist wie nachstehend beschrieben, auf einen Gehalt mit 70% Didrovaltratum angereichen worden. Das rohe Esieröl wurde in 13,8 I 90%iger Essigsäure gelöst und je einmal mn 4 I und zweimal mit 3 1 mit 90%iger Essigsäure abgesättigtem Benzin ausgeschüttelt Diese Benzinphiise wurde verworfen. Die Essigsäurephasen wurden dann mit der 1,5fachen Volumenmenge Eiswasser versetzt und je 4mal mit 101 Benzin ausgerührt Die esterhaltigen Benzinphasen wurden nun je 4mal mit 101 0,25%iger Natronlauge, die 0,5% Natriumchlorid enthielt, säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und im Rotationsverdampfer bei 30⁰C zur Gewichtskonstanz eingeengt Man erhielt 1,463 kg gereinigtes Esteröl mii einem Gehalt an Didrovaltratum von 70%.

850 g dieses gereinigten Esteröls wurden in Il Methanol gelöst. Die homogene Lösung wurde anschließend langsam mit 220 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure, die in 1 I Methanol gelöst war, bei 20⁰C versetzt. Anschließend wurde das Gemisch zwei Stunden bei 6O⁰C unter Rühren stehengelassen.

Danach wurde in kleinen Anteilen mit insgesamt 1 I η-Hexan zur Entfernung lipophiler Anteile extrahiert Die Hexanphasen v/urden verworfen. Dann wurde der Ansatz mit 5 I Wasser verdünnt und viermal mit je 3 I Äther extrahiert. Die Wasserphase wurde verworfen, die Ätherphase mit insgesamt 5 I Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und über Natriumsulfat und Kohle getrocknet bzw. geklärt Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Es wurden 565 g eines gelbgefärbten Öles erhalten, aus dem 316,9 g 4-Acetoxy-

S-jodmethyl-IO-methylen-e-methoxy^.g-dioxatricy-ΰΙο(4,.3,1,0'·⁷) decan auskristallisierten. Dies entspricht bezogen auf eingesetztes Didrovaltratum, bereits 59,5% der theoretisch möglichen Menge.

Bruttoformel der Verbindung Molekulargewicht:

W-" C₁₅H₁₇O₅J

380,19

IO4-IO6°C

+ 68' in Methanol

Wird in dem obigen Beispiel Äthanol an Stelle von Meihiinol verwendet so wird this 't-Aceloxv 3-jodme

thyl-10-metbylen-8-ä thoxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,0«)
decan in ebenfalls guter Ausbeule erhalten. Diese Verbindung besitzt die folgenden physikalischen Daten: das 4-Acetoxy-3-brommethyl-IO-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyc|o{4,3.!,0³'⁷)decan mit folgenden physikalischen Daten:

Bruttoformel:	C14H19O5J	5 Bruttoformel:	C₁₃H₁₇O₅Br
Molekulargewicht:	394,2	Molekulargewicht:	333,19
F:	63 -65° C	F:	101-102°C
M?	+ 76° in Methanol	W ff	+ 80° in Methanol

Wird im jbigen Beispiel an Stelle von Jodwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure verwendet, so erhält man Die Ausbeute betrug 45% bezogen auf eingesetztes Didrovaltratum.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von S-Alkoxy-S-halagenmethyM-acetoxy-lO-niethylen^.Ü-dioxatrili^ßlCP^Jd der allgemeinen Formel

η α or,

CH₂R₂

OCOCH₃

in welcher R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen und R₂ ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Didrovaltratum der Formel