FI56533C - Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner - Google Patents
Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI56533C FI56533C FI3983/73A FI398373A FI56533C FI 56533 C FI56533 C FI 56533C FI 3983/73 A FI3983/73 A FI 3983/73A FI 398373 A FI398373 A FI 398373A FI 56533 C FI56533 C FI 56533C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methylene
- dioxatricyclo
- formula
- carbamyloxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- -1 2a) Chemical compound 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZMBUJZDELWSAV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-methyl-10-methylidene-2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7]decan-4-one Chemical compound COC1C2C3CC(C2(OC(O1)C3=C)C)=O SZMBUJZDELWSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMUQRQKYYOWGPN-SLEGRLQASA-N Sarracine Chemical compound C1C[C@H](COC(=O)C(\CO)=C/C)[C@@H]2[C@H](OC(=O)C(\C)=C/C)CCN21 YMUQRQKYYOWGPN-SLEGRLQASA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical group O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAISU
Α§Γα lbj (11) utläggningsskrift 56533 (^45) Patentti aySnnr Ity - -1930
Patent EiTi^elat V ' ^ (51) Kv.lk.’/Int.CI.* C 07 D 493/08 SUOMI —FINLAND (21) Petenttihakemu» — PatMUiueknlng 3983/73 (22) HakemUpilvl — Ansflknlngadag 27.12.73 (23) Alku pilvi — Giltlghettdag 27.12.73
(41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offwtlig Qg qQ
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nihttvik,.panon ja kuuLjulkalaun pvm.-
Patent· OCh registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.ikrlftan publkarad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui —Begird prlorltet 08.02.7 3
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2306ll8-9 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, 3000 Hannover,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Peter Willibrord Thies, Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7^0 Oy Borenius & Co. Ab (5*0 Tapa valmistaa uusia 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi-10-metyleeni-3-metyyli- 2,9-dioksatrisyklo/l+, 3,1,0^7/-dekaaneja - Sätt att framställa nya Uct-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo/4,3,l,03»77~ dekaner
Keksinnön kohteena on tapa valmistaa uusia 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi- “ 3 7 10-metyleeni-3-metyyli-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’ _7-dekaaneja, joiden yleinen kaava on
R10 H
*"· ' fe 0C0NHR2 H
jossa kaavassa tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, ja R2 tarkoittaa vetyä, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, alkyyli-, syklohek-syyli- tai fenyyliryhmää.
Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että 8-alkoksi-3-metyyli- — o n 10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0^9 _7-dekaani-4-oni, jonka yleinen kaava on 2 56033 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään metalli-hydridien avulla sinänsä tunnetulla tavalla 4a-hydroksi-8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°* _7-dekaaniksi, jonka yleinen kaava on
R1°SC1 H
CH (III)
ψ/// OH H
jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla a) kaavan R2NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan R2NHCOR2 mukaisen karbamiinihappoesterin kanssa, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3 alkoksiryhmää, jonka jälkeen muodostunut kaavan I mukainen karbamyylioksiyhdiste eristetään.
Lähtöaineina käytettyjen kaavan II mukaisten 8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°’ _7-dekaani-4-onien valmistus on esitetty DE-patenttijulkaisussa 20 27 890. Nämä yhdisteet pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla (Tetrahedron Letters, nr 35 (1970), 3087...3090) metallihydridien avulla kaavan III mukaisiksi 4a-hydroksi- 8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0°’ _7-dekaaneiksi, jonka jälkeen nämä yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla saatetaan reagoimaan isosyanaattien tai karbamiinihappoestereiden kanssa kaavan I mukaisiksi uusiksi 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi-3- 3 r r r τ τ
D03J J
_ 3 7 metyyli-10-metyleeni-2, 9-dioksatrisyklo/ 4-,3,1,0° * _7~dekaaneiksi.
Näillä uusilla, kaavan I mukaisilla 4a-karbamyylioksiyhdisteillä on uudenlainen, voimakkaasti rauhoittava tai jopa narkoottinen vaikutus, kun taas DE-patenttijulkaisusta 19 61 433 tunnetuilla läheisillä 46-hydroksi- ja 4$-asyylioksiyhdisteillä on keskushermostoa rauhoittavia ja verisuonia laajentavia vaikutuksia.
Tämä uudenlainen rauhoittava ja jopa narkoottinen vaikutus esiintyy yhdisteitä sekä laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti että myös suun kautta annettaessa vaikuttaen nopeasti ja luotettavasti, kun yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat vain murto-osa niiden LDgg-määrästä. Narkoottinen vaikutus eroaa tunnettujen para-pulmonaa-listen narkoottisten aineiden vaikutuksesta tehokkaalla annostus-alueella seuraavasti: 1) vaikutuksen nopeampi alkaminen suun kautta annettuna 2) kouristusta vastustavien vaikutusten puuttuminen 3) barbituraatteja tehostavien vaikutusten puuttuminen sen jälkeen, kun on annetta yhdisteiden narkoottisia annoksia, 4) nopea eliminoituminen ja biomuuttuminen 5) erikoisesti siinä suhteessa, että puuttuu depressiivinen vaikutus vasomotorisiin- ja hengityskeskuksiin sellaisia annoksia käytettäessä, jotka kykenevät aiheuttamaan jopa tunnin kestäviä narkooseja ilman, että käytetään muuta lääkintää.
Pienillä annoksilla aiheutetut narkoositilat muistuttavat fysiologista unitilaa, koska koe-eläimet pysyivät herätettävinä. Keksinnön mukaiset aineet täyttävät täten ne ehdot, jotka unitutkimuksen uusimpien tulosten mukaan asetetaan ihanteelliselle unilääkkeelle.
Hyvä resorboitumiskyky suun kautta annettuna ja vaikutuksen nopea alkaminen ovat ehtoja, jotka nykyään on asetettava erikoisesti myös unilääkkeelle ja rauhoittavalle lääkkeelle. Tietämämme mukaan ei kuitenkaan tähän asti tunneta mitään unilääkettä tai rauhoittavaa lääkettä, jolla lisäksi vielä olisi se etu, että se ei tehosta barbituraattien vaikutusta. Huolimatta suuresta määrästä markkinoilla olevia parapulmonaalisia narkoottisia, uni- ja rauhoittavia lääkkeitä on barbituraattien ryhmällä yhä suurin osuus markkinoista, ja on olemassa todellinen tarve barbituraatteja sisältämättömistä unilääkkeistä, narkoottisista lääkkeistä ja rauhoittavista lääkkeistä.
56533 μ
Kahden keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen narkoottinen vaikutus ja myrkyllisyys on esitetty seuraavassa taulukossa 1, jossa näitä arvoja myös verrataan 4«*-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-“ 3 7 dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’ _7-dekaanin vastaaviin arvoihin.
Taulukko 1 ΙΛ)ςη suun LD.f, vatsa- Narkoosi
Yhdiste R. R0 . “V. ^u, . ... EDcn vatsa- 1 2 kautta ontelon sisai- 50, . ...
, . . . ,, . . ontelonsisai- hun mg/kg sesti Q„t· hiiri mg/kg f. . .
_ & hiin mg/kg
Vertailuyhdiste 4<*-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,03*7_7- dekaani 774 300 < 300
Esim. 2a CHg C2H5 1025 527 < 100
Esim. 2b 944 802 < 100
Taulukosta esitetyistä arvoista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on pienempi myrkyllisyys ja että ne ovat aikaisemmin tunnettua yhdistettä huomattavasti edullisempia .
4c*-N-etyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksa- — 3 7 trisyklo/ 4,3,1,0 * _7-dekaania (esim. 2a) käyttäen suoritettiin lisä-kokeita kissoilla ja koirilla. Kissan oli laskimonsisäisesti an nettuna 226 mg/kg. Kun laskimonsisäisesti annettiin 5 mg/kg, oli narkoosin pituus 10 min. ja annettaessa 10 mg/kg laskimonsisäisesti oli narkoosin pituus 25 minuuttia, sekä 15 mg/kg suuruista määrää laskimonsisäisesti annettaessa 60 minuuttia. Koirassa saatiin syntymään tunnin pituinen narkoosi käyttämällä laskimonsisäisesti 17,5 mg/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rauhoittava ja uni-lääkevaikutus voitiin todeta jo valkoisilla hiirillä suoritetuissa kokeissa. Seuraavassa taulukossa 2 on esimerkkeinä esitetty 4<*-N-allyyli- (esim. 3a) ja 4c*-N-propyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3- 5 56533 — 3 7 metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaanilla (Esim. 3b) suoritetut vastaavat kokeet.
Taulukko 2
Esim. 3b Esim. 3a
Koe-eläiminä käyt. hiiriä = CH^ R-j= CH^ r2=ch2-ch2-ch3 r2=ch2-ch=ch2 LD^q suun kautta 619 mg/kg 970 mg/kg LDgg vatsaontelon sisäisesti 516 mg/kg 444 mg/kg
Laskeutuma 100 mg/kg 50 mg/kg
Pienentynyt liikkuvuus 100 mg/kg 50 mg/kg
Sivuasento (narkoosi) 100 mg/kg 50 mg/kg
Haffnerin refleksi puuttuu 200 mg/kg 100 mg/kg
Kiipeämiskoe EDgg 75 mg/kg 112 mg/kg
Tasapainokoe EDj-q 39 mg/kg 50 mg/kg
Keksintöä selitetään seuraavassa tarkemmin esimerkkien avulla. Kaikki esimerkeissä ilmoitetut kiertoluvut on määrätty metanolissa. Sulamispiste todettiin Kofler-sulamispistelaitteessa.
Esimerkki 1 a) 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°* _7~dekaani
— O H
9,56 g 8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 *_7_ dekaani-4-onia liuotettiin 150 ml:aan kuivaa eetteriä, ja liuos tiputettiin hitaasti typpikaasussa lietteeseen, jossa oli 2,2 g litiumaluminium-hydridiä (LiAlI^) 150 ml:ssa kuivaa eetteriä. Keitettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen jäähdytettiin 20 °C:een ja kaadettiin reaktioseos jääveteen. Lisättiin ammoniumsulfaattia ja uutettiin useaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutokset kuivattiin natriumsulfaatin avulla, selkeytettiin käyttämällä hiukan eläin-hiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Tuotos: 9,3 g kiteitä, mikä vastaa 96,4% teoreettisesta määrästä.
C11H16°4’ M: 212>25 (laskettu)
Sp. 63 °C /"a7p°: + 30° Lähtöaineena käytetty 8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatri- syklo/ 4,3,1,0°5 _7-dekaani-4-oni oli valmistettu DE-patenttijulkaisun 6 56633 20 27 890 selittämällä tavalla.
b) 4*-hydroks i-8-etoks i-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-/ 4,3,1,0^’^7-dekaani
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1a) valmistettiin käyttämällä lähtöaineena DE-patenttijulkaisun 20 27 890 mukaisesti valmistettua 8-etoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/~4,3,1,0 _7-dekaani-4-onia 4*-hydroksi-8-etoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatris}iklo/-4,3,1,0^’^7-dekaania.
C12H18°4 M:226,28 (laskettu)
Sp. 36...38 °C /‘ft7p°: +35°
Esimerkki 2 a) 4*-N-etyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli- — 3 7 10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0 _7-dekaani 5 g 4λ-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatri-— 3 7 syklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaania liuotettiin 50 ml:aan kuivaa betseeniä, seokseen lisättiin 2,5 ml etyyli-isosyanaattia ja 3 tippaa jääetikkaa, minkä jälkeen sekoitettiin 1 1/2 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin olla yli yön huoneenlämmössä, minkä jälkeen bentseeni haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäännös kiteytyi. Saatiin 6,7 g raakaa tuotetta, joka oli ^-N-etyylikarbamyylioksi-e-metoksi-S-metyyli-l0-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania, mikä vastaa 99,5% teoreettisesta määrästä. Analyysia varten kiteytettiin uudelleen eetterin ja n-heksaanin seoksesta.
C14H21N05, M: 282,32 (laskettu)
Sp. 123...124 °C /·*7£°: +30° b) 4* -N-etyylikarbamyylioksi-8-etoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaani
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2a) valmistettiin käyttämällä lähtöaineena 4*-hydroksi-8-etoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- _ 3 7 /~4,3,1 ,0 _7-dekaania ja etyyli-isosyanaattia 4«-N-etyyli-karbamyyli- “ _ 3 ί oksi-8-eto.ksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0 ’_7-dekaania.
M: 297,35 (laskettu) 56533 7
Sp. öljy /~α7γ)°: +17°
Esimerkki 3 a) 4a-N-allyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°*_7-dekaani 5 g 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-e 3 7 l 4,3,1,0°’_7-dekaania ja 6,5 g allyyli-isosyanaattia liuotettiin 70 mlraan kuivaa bentseeniä, minkä jälkeen keitettiin 24 tuntia palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin 50 ml etanolia ylimääräisen allyyli-isosyanaatin poistamiseksi, minkä jälkeen haihdutettiin uudelleen tyhjössä..Tämän jälkeen jäännös otettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin neljästi 100 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, selkeytettiin hiilen avulla, suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 7,5 g kiteistä raakatuotetta. Eetterin ja heksaanin seoksesta (1:9 tilav. osaa) uudelleen kiteyttämällä saatiin 4,5 g valkoisia kiteitä, mikä vastaa 71,5% teoreettisesta määrästä.
C^Hg^NOg, M= 295,35 (laskettu)
Sp. 98...101 °C /‘s7£3: +38° b) 4a-N-propyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-
-· O H
dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 * V-dekaani
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 a) valmistettiin käyttäen lähtöaineena 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- “ 3 7 i 4,3,1,0°’_7-dekaania ja propyyli-isosyanaattiyhdistettä 4a-N-propyyli-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-{_ 4,3,1 , 0 ^ *^7~dekaania.
^15^23N^5’ ^97,35 (laskettu)
Sp. 51...53 °C /"a7^° : +35° c) 4a-N-isopropyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0^’^7-dekaani
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3a) valmistettiin käyttäen lähtöaineena 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-L 4,3,1,0 *_7-dekaania ja isopropyyli-isosyanaattia yhdistettä 4a-N-isopropyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksa-trisykloZ-4,3,1 , 3 ’ 7-/-dekaania.
56533 8 C. rH,gNOr, M:297,35 (laskettu) Ί 3 & Ο Ο ΛΑ (Sp.) öljy /ä_7p : +33°
Esimerkki 4 4a-N-sykloheksyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania 6,5 g 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-“ 3 7 / 4,3,1 ,0 _7-dekaania ja 15 g sykloheksyyli-isosyanaattia saatettiin reagoimaan bentseenissä ja käsiteltiin esimerkissä 2 selitetyllä tavalla. Koska saatua tuotetta ei voitu kiteyttää, puhdistettiin kromatografoi-malla, jolloin käytettiin piihappogeeliä paksukerroslevyillä (17 levyä 20 x 20, liuottimet: n-heksaani-etikkahappoetyyliesteri, n-propanoli, 70:24:6 tilavuusosaa).
Tuotos: 5,5 g väritöntä öljyä, mikä vastaa 59% teoreettisesta määrästä. C18H27NO5» M = 337,40 (laskettu) (Sp.) öljy /"a7p1 : + 62°
Esimerkki 5 4a-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,03’^7-dekaani 6 g 4a“hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-/ 4,3,1 ,0 _7-dekaania sekoitettiin 7 g:aan etyyliuretaania ja 0,4 g: aan alumiini-isopropylaattia, ja reaktioseosta kuumennettiin 5 tuntia 145...154 °C:ssa 200 Torrin paineessa. Reaktion päättyminen voidaan todeta tislautuneen etanolin määrästä. Reaktion päättyessä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (50 Torria) valtaosa ylimääräisestä etyyliyretaanista, jolloin jäljelle jäi suuriviskoosinen kellertävä jäännös. Tämä puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelin avulla, ja haluttu karbamaatti kiteytettiin etanolin ja hiilitetrakloridin seoksesta. Saatu tuotos yhdistettä 4a-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania oli 87% teoreettisesta määrästä.
C12H17N05 M: 255,27 (laskettu)
Sp. 184 °C Z~_7p3: +48°
Esimerkki 6 4a-N-fenyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2 , g-dioks.atrisyklo/· 4,3,1 ,0 3 »7-7dekaani 56533 9 10 g Ha-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- /~4,3,1,0ύ _7-dekaania liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja keitettiin H tuntia palautusjäähdyttäen 10 ml:n kanssa fenyyli-isosyanaattia ja katalysaattorina spaatelin kärjellinen fenyylielohopea-asetaattia.
Tämän jälkeen liuos etanolin kanssa haihdutettiin usean kerran kuiviin.
Jäännös kaadettiin 300 ml:aan vettä ja uutettiin neljästi 300 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgCO^.-n avulla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin 13,5 g raakaa tuotetta. Tuote puhdistettiin n-heksaani/eetteriliuoksen avulla silikageelillä, jolloin saatiin 7 g puhdasta M:a-N-fenyylikarbamyyli- * 3 7 oksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ ^,3,1 ,0 ’_7-dekaania.
C18H21N05 M: 331,37 (laskettu) (Sp) öljy /cx_7^°: + 42°
Claims (1)
10 56533 Patenttivaatimus Tapa valmistaa rauhoittavasti vaikuttavien 4ot-karbamyylioksi-8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0° _7-dekaaneja, joiden yleinen kaava on R1Ö 0 H oconhr2 H jossa kaavassa tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja R2 tarkoittaa vetyä, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, allyyli-, syklo-heksyyli- tai fenyyliryhmää, tunnettu siitä, että 8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0° _7-dekaani-4-oni, jonka yleinen kaava on V 0 H CH2 ^ (II) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään metalli-hydridien avulla sinänsä tunnetulla tavalla 4a-hydroksi-8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1, O^’V-dekaaniksi, jonka yleinen kaava on R^ ° H -Γ'ψ OH H (III) 56533 11 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla a) kaavan R2NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan R2NHCOR2 mukaisen karbamiinihappoesterin kanssa, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ alkoksiryhmää, jonka jälkeen muodostunut kaavan I mukainen karbamyylioksiyhdiste eristetään. Förfarande för framställning av ^a-karbamyloxi-S-metyl-l0-metylen- 2,9-dioxatricyklo/ H,3,1,0° _7~dekaner med lugnande verkan, vilkas allmänna formel är Rl ° \Ä e H -Ipv// oconhr2 H där R,j betecknar en metyl- eller etylgrupp och R2 betecknar väte, en alkylgrupp med 1...4 kolatomer, en allyl-, cyklohexyl- eller fenylgrupp, kännetecknat därav, att man pä i och för sig känt sätt reducerar en 8-alkoxi-3-metyl-’10-metylen-2,9-dioxatricyklo-/ 4,3,1,0°*__7-dekan-U-on med den allmänna formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI791977A FI58776C (fi) | 1973-02-08 | 1979-06-20 | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-3,10-dimetyl-2,9-dioxatricyklo-(4,3,1,03,7)-dekaner med lugnande och narkotisk verkan |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2306118A DE2306118C3 (de) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | S-Methyl-lO-methylen^-dioxatricyclo [43,1,037I decane und 3,10-Dimethyl2,9-dioxatricyclo [43,1, 03·7! decane sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2306118 | 1973-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56533B FI56533B (fi) | 1979-10-31 |
| FI56533C true FI56533C (fi) | 1980-02-11 |
Family
ID=5871280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3983/73A FI56533C (fi) | 1973-02-08 | 1973-12-27 | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5750793B2 (fi) |
| AT (1) | AT332397B (fi) |
| BE (1) | BE810475A (fi) |
| CA (1) | CA1025873A (fi) |
| CH (1) | CH603657A5 (fi) |
| CS (1) | CS175472B2 (fi) |
| DD (1) | DD109872A5 (fi) |
| ES (1) | ES422841A1 (fi) |
| FI (1) | FI56533C (fi) |
| FR (1) | FR2217008B1 (fi) |
| GB (1) | GB1436821A (fi) |
| HU (1) | HU169556B (fi) |
| IE (1) | IE38815B1 (fi) |
| IL (1) | IL44145A (fi) |
| NL (1) | NL183011C (fi) |
| NO (1) | NO140981C (fi) |
| PH (1) | PH12696A (fi) |
| SE (1) | SE403115B (fi) |
| SU (4) | SU576939A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA74845B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2719916C2 (de) | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| RU2494102C1 (ru) * | 2012-08-15 | 2013-09-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2027890C3 (de) * | 1970-06-06 | 1979-02-01 | Kali Chemie Ag | 8-AIkoxy oder -Benzyloxy-3-methyl-lO- methylen-2,9-dioxatricyclo-(43,l,03,7 )-decan-4-one und 8-AIkoxy oder 8-Benzyloxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo- (43,1,O" )-decan-4-one |
| DE2129507C3 (de) * | 1971-06-15 | 1980-02-14 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 8-Alkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03 7 )decanen |
-
1973
- 1973-12-27 FI FI3983/73A patent/FI56533C/fi active
-
1974
- 1974-01-08 CH CH19374A patent/CH603657A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-11 NL NLAANVRAGE7400404,A patent/NL183011C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 GB GB254874A patent/GB1436821A/en not_active Expired
- 1974-01-31 BE BE140441A patent/BE810475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-01 ES ES422841A patent/ES422841A1/es not_active Expired
- 1974-02-04 IE IE196/74A patent/IE38815B1/xx unknown
- 1974-02-05 IL IL44145A patent/IL44145A/en unknown
- 1974-02-05 HU HUKA1402A patent/HU169556B/hu unknown
- 1974-02-05 JP JP49014830A patent/JPS5750793B2/ja not_active Expired
- 1974-02-06 CS CS815A patent/CS175472B2/cs unknown
- 1974-02-06 DD DD176411A patent/DD109872A5/xx unknown
- 1974-02-07 FR FR7404118A patent/FR2217008B1/fr not_active Expired
- 1974-02-07 AT AT97574*#A patent/AT332397B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 SE SE7401645A patent/SE403115B/xx unknown
- 1974-02-07 SU SU7401998126A patent/SU576939A3/ru active
- 1974-02-07 NO NO740403A patent/NO140981C/no unknown
- 1974-02-08 CA CA192,121A patent/CA1025873A/en not_active Expired
- 1974-02-08 PH PH15490A patent/PH12696A/en unknown
- 1974-02-08 ZA ZA00740845A patent/ZA74845B/xx unknown
-
1975
- 1975-03-03 SU SU752109640A patent/SU659086A3/ru active
- 1975-04-09 SU SU752121560A patent/SU648562A1/ru active
-
1976
- 1976-04-21 SU SU762347297A patent/SU643503A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH603657A5 (fi) | 1978-08-31 |
| AU6522174A (en) | 1975-08-07 |
| HU169556B (fi) | 1976-12-28 |
| SU648562A1 (en) | 1979-02-25 |
| JPS49109397A (fi) | 1974-10-17 |
| SU643503A1 (ru) | 1979-01-25 |
| PH12696A (en) | 1979-07-18 |
| CS175472B2 (fi) | 1977-05-31 |
| GB1436821A (en) | 1976-05-26 |
| JPS5750793B2 (fi) | 1982-10-28 |
| SU659086A3 (ru) | 1979-04-25 |
| AT332397B (de) | 1976-09-27 |
| NO140981B (no) | 1979-09-10 |
| ES422841A1 (es) | 1976-05-01 |
| DD109872A5 (fi) | 1974-11-20 |
| ZA74845B (en) | 1975-01-29 |
| FR2217008A1 (fi) | 1974-09-06 |
| CA1025873A (en) | 1978-02-07 |
| NL183011B (nl) | 1988-02-01 |
| BE810475A (fr) | 1974-05-16 |
| IL44145A0 (en) | 1974-05-16 |
| NL183011C (nl) | 1988-07-01 |
| SU576939A3 (ru) | 1977-10-15 |
| ATA97574A (de) | 1976-01-15 |
| NO740403L (no) | 1974-08-09 |
| IE38815L (en) | 1974-08-08 |
| IE38815B1 (en) | 1978-06-07 |
| FI56533B (fi) | 1979-10-31 |
| NO140981C (no) | 1979-12-19 |
| SE403115B (sv) | 1978-07-31 |
| NL7400404A (fi) | 1974-08-12 |
| FR2217008B1 (fi) | 1977-11-10 |
| IL44145A (en) | 1977-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0090341B1 (de) | Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| Harris et al. | The synthesis of tenuazonic and congeneric tetramic acids | |
| FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2489319A1 (fr) | Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant | |
| DE2951200A1 (de) | Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck | |
| EP0003056A1 (de) | N-substituierte omega-Aminoalkanoyl-omega-aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HU189991B (en) | Process for producing benzene derivatives with four substituents | |
| US4254146A (en) | 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters | |
| Groth et al. | Asymmetric synthesis of D-erythro-sphingosine | |
| SK280776B6 (sk) | Benzomorfány, spôsob ich výroby, farmaceutické pro | |
| SU1318161A3 (ru) | Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
| FI56533C (fi) | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,03,7)-dekaner | |
| EP0057881A2 (en) | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it | |
| US4088668A (en) | Acetylene derivatives | |
| CA1097684A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES.gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIQUES | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| DD243277A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate | |
| GB1563252A (en) | Spirolactams | |
| US3576009A (en) | Amphetamine derivatives | |
| FR2570695A1 (fr) | Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| FI63755B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer skoetseln av levern avedda 1-(2',4',6'-trihydroksifenyl)-propandion-(1,2)-foere nigar | |
| FI58776C (fi) | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-3,10-dimetyl-2,9-dioxatricyklo-(4,3,1,03,7)-dekaner med lugnande och narkotisk verkan | |
| EP0482993A1 (fr) | Dérivés N,O spirocycliques de cyclotriphosphazènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique |