DE2742730A1

DE2742730A1 - 8-azaprostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE2742730A1
Application number: DE19772742730
Authority: DE
Inventors: Shoichi Harigaya; Junichi Himizu; Katsuyuki Noguchi; Shigeyoshi Saijo; Osasi Takaiti; Masao Wada
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1976-10-09
Filing date: 1977-09-22
Publication date: 1978-04-13
Also published as: SE7711215L; NL7711115A; DK447777A; CH629772A5; GB1573140A; FR2367063A1; FR2367063B1; ES462982A1

Description

HOFFMANN · EITLJi «3k PARTNER PAT E N TAN WALTE DR. ING. E. HOFFMANN (WO-Wi) · DIPL-ING. W.EITlE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN . DIPl.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-BOOO MÖNCHEN 81 · TELEFON (OW) 911087 · TELEX 05-2941» (PATHE)

29 730 o/wa

TANABE SEIYAKU COMPANY LIMITED, OSAKA/JAPAN

8-Azaprostansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welches diese enthalten

Die Erfindung betrifft neue 8-Azaprostansäurederivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere ein optisch aktives 8-Azaprostansäurederivat der allgemeinen Formel

_o ^{7 5} 3 1 COOH

(D

OH

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worin R Methyl oder Äthyl bedeutet und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Prostaglandine sind bekannt und zeigen eine Vielzahl von interessanten biologischen Wirkungen (siehe beispielsweise Advances in the Biosciences, Bd. 9, International conference on Prostaglandins, Pergamon Press, Vieweg, 1973) und es sind bisher acht verschiedene Reihen von Prostaglandinen (A, B, C, D, E, Pol, G & F) identifiziert worden in verschiedenen Quellen, wie Samenflüssigkeit, Nieren, Lungen, Zentralnervensystem, usw. Darüber hinaus wurde kürzlich die Synthese von heterozyklischen Derivaten der Prostaglandine und deren pharmakologischen Eigenschaften berichtet. Beispielsweise haben Himizu et al 10-Oxaprostansäurederivate, wie 15(S)-Hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-10-oxaprostansäure hergestellt und gleichzeitig festgestellt, dass diese zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen und als Stimmulierungsmittel bei der Geburt wirksam sind (US-PS 3 787 448). R. M. Scriber hat gezeigt, dass 8,12-Diazaprostansäurederivate, wie Natrium-7-^3'-oxo-1'-(3'-hydroxy-noctyl)pyrazolidin-2-yl7heptanoat und Äthyl-7-/3'-oxo-2·-(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl7heptanoat prostaglandinähnliche Aktivitäten oder antagonistische Wirkungen gegenüber Prostaglandinen aufweisen (japanische Patentanmeldung 51562/1973, ohne Prüfung offengelegt unter Nr. 61164/1974). Weiterhin wurde die Synthese von 9- oder 11-Oxaprostaglandinen und 9-Thiaprostaglandinen berichtet von I. Vlattas et al in Tetrahedron Letters Nr. 48, Seite 4267 (1974) und ibid. Nr. 51/52, Seiten 4451-4462 (1974).

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung (I) verschiedene prostaglandinähnliche biologische Wirkungen zeigt und bei

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Behandlungen brauchbar ist, bei denen die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Beispielsweise zeigt die Verbindung (I) gemäss der Erfindung eine starke bronchenerweiternde Aktivität während eines langen Zeitraums und ist daher als Bronchodilator wirksam. Wird die bronchoerweiternde Aktivität durch die präventive Wirkung gegen histamininduzierte Bronchokonstrikt'on nach intravenöser Injektion davon bewertet (verwendedetes TierrMeerschweinchen) so zeigt 1-2O-Methyl-15-*,-hydroxy-13,14(trans)didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure bei Dosierungen von 10 ug/kg (i.v.) ein maximales Niveau der Bronchenerweiterung während etwa 1 Stunde oder langer und 1-2O-Äthyl-15<vhydroxy-13,14(trans)didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure für mehr als 3 Stunden, während Prostaglandin E₁ nur eine vorübergehende bronchenerweiternde Aktivität hat. Darüber hinaus hat Prostaglandin E- keine bronchenerweiternde Wirkung wenn man es intraduodenal verabreicht, selbst bei Dosen von 1 mg/kg, während l-20-Methyl-15x-hydroxy-13,14(trans)didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure und 1-2O-Äthyl-15v-hydroxy-13,14(trans)didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure eine starke bronchenerweiternde Wirkung bei einer introduodenalen Dosierung von 1Oiig/kg aufweisen. Die Verbindung (I) gemäss der Erfindung ist auch als hypotensives Mittel, als Abortmittel oder weheneinleitendes Mittel geeignet. Beispielsweise bewirkt 1-2O-Methyl-1 5«v-hydroxy-13 ,14 (trans) -didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure und 1-2O-Äthyl-1 5dU-hydroxy-13,14-(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure bei oraler Verabreichung an Ratten eine massig blutdrucksenkende Aktivität. Darüber hinaus kann die Verbindung (I) die spontane Kontraktion des Uterus erhöhen.

Weiterhin ist die erfindungsgemässe Verbindung (I) geeignet für die Behandlung von gastrointestinalen Störungen oder

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-S-

Magengeschwüren. Sie zeigt beispielsweise eine Erhöhung der propulsiven Motilität der Eingeweide und vermindert oder kontrolliert die übermässige Sekretion der Magensäure sowie auch eine gesteigerte spontane Motilität des Magens.

Die Toxizität der Verbindung (I) ist niedrig. Wenn jeweils 1-20-Methyl-l 5a^-hydroxy-13 ,1 4 (trans) -didehydro-iJ-oxo-e-azaprostansäure und 1-2O-Äthyl-1 5oj-hydroxy-1 3 ,1 4 (trans) -didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure Mäusen oral in einer Dosis von 10 mg/kg pro Tag injiziert wird, stirbt keine der Mäuse während eines Zeitraums von 10 Tagen.

Die Verbindung (I) gemäss der Erfindung kann für pharmazeutische Zwecke entweder als freie Säure oder als deren Salz verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung (I) scliessen beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalze (beispielsweise Natrium, Kalium und Kalzium), quarternäre Ammoniumsalze (beispielsweise Ammonium- und Tetramethylammoniumsalze) und organische Aminsalze (beispielsweise Cyclopentylamin-, Benzylamin-, Triäthanolamin- und Monoäthanolaminsalze). Die Verbindung (I) kann in Form ihrer pharmazeutischen Zubereitungen enteral oder parenteral verabreicht werden oder inhaliert werden im Falle eines Bronchodilators. Die pharmazeutischen Zubereitungen können feste Dosierungsformen sein (beispielsweise eine Tablette, eine Pille, eine Kapsel oder ein Pulver) oder flüssige Dosierungsformen (beispielsweise eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion). Weiterhin kann die Verbindung (I) in Verbindung oder Abmischung mit einem pharmazeutischen Exzipiens der für enterale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalation geeignet ist, verabreicht werden. Geeignete Exzipientien sind beispielsweise

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Gelatine, Lactose, Glukose, Stärke, Pflanzenöl und dergleichen.

Gemäss der Erfindung können optisch aktive 8-Azaprostansäurederivate (I) hergestellt werden, indem man ein optisch aktives 1-Alkoxycarbonylhexyl-5-formyl-2-pyrrolidon der Formel

COOR¹

CHO

(H)

worin R¹ ein Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Wittig-Reagens der Formel

Y-CO- (CH₂)₅ - R

umsetzt, worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, und Y eine Gruppe der Formel (R¹¹O)₂OPCH₂- oder (C₆H₅J₃P=CH- ist und R¹' Niedrigalkyl bedeutet, kondensiert, wobei man eine optisch aktive Pyrrolidonverbindung der Formel

COOR¹

(III) - 11 -

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erhält, worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, worauf man die Verbindung (III) an der Carbonylgruppe reduziert unter Bildung eines optisch aktiven 8-Azaprostansäurederivates der Formel

(IV) R

OH

worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, worauf man dann die Verbindung (IV) hydrolysiert.

Das 5-Formyl-2-pyrrolidonderivat (II) hat ein assymmetrisches Kohlenstoffatom in der 5-Stellung und kann in Form von zwei Stereoisomeren vorkommen, d.h. als d- und als 1-Isomere. Jedes der genannten optisch aktiven Isomeren kann gemäss der Erfindung verwendet werden und alle Reaktionen gemäss der vorliegenden Erfindung können ohne Racemisierung durchgeführt werden.

Die Kondensation des optisch aktiven 1-Alkoxycarbonylhexy1-5-formyl-2-pyrrolidon (II) mit dem Wittig-Reagens kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Dimethoxyäthan ist als Reaktionslösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C in einem Inertgas, wie Stickstoffgas, durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Alkalihydrids durchgeführt werden. Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid werden vorzugsweise

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als Alkalihydride verwendet.

Die Reduktion der Verbindung (III) lässt sich leicht durchführen. Sie wird beispielsweise durchgeführt, indem man die Verbindung (III) mit einem Metallborhydrid in einem Lösungsmittel behandelt. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Zinkborhydrid werden vorzugsweise als Metallborhydride verwendet. Methanol, Äthanol und Isopropanol sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -30⁰C bis 25°C, insbesondere -15 bis 5°C durchgeführt.

Die so erhaltene optisch aktive Verbindung (IV) setzt sich aus den Stereoisomeren zusammen, welche sich hinsichtlich der sterischen Konfiguration der Hydroxygruppe in der 15-Stellung unterscheiden und diese Isomeren können leicht in die einzelnen Komponenten durch Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol-Methanol oder Äthylacetat-Benzol als Lösungsmittel aufgetrennt werden. In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird das polarere Isomere oder die Komponente (d.h. diejenige die stärker auf Kieselgel absorbierte) als "1Sv-Isomer" bezeichnet und das weniger polare Isomere bzw. die weniger polare Komponente (d.h. diejenige die weniger stark am Kieselgel absorbiert wird) als "15ß-Isomeres" und zwar aufgrund des analogen Verhaltens bei der Chromatografie der Ester des natürlichen Prostaglandins. Bei der Durchführung der Kieselgelchromatografie wird das 15ß-Isomer immer in den früheren Fraktionen eluiert und das 15 -Isomer in den späteren Fraktionen aufgrund der Polaritätsunterschiede zwischen diesen Komponenten. Gewünschtenfalls kann eine dieser Komponenten (d.h. das 15oC— und 15ß-Isomere) der Verbindung (IV) in

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die Verbindung (III) überführt werden, um die erstere als Ausgangsverbindung bei der Synthese einer weiteren Komponente zu verwenden. Die Umwandlung der Verbindung (IV) in die Verbindung (III) kann durch eine übliche Oxidationsreaktion vorgenommen werden, beispielsweise indem man die Verbindung mit einem Komplex aus wasserfreier Chromsäure und Pyridin bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel behandelt.

Die Hydrolyse der Verbindung (IV) kann mit einem Alkalihydroxid vorgenommen werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von O bis 30⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Alkalihydroxide schliessen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Niedrigalkanole (beispielsweise Methanol, Äthanol) oder deren wässrige Mischungen sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Jedes der beiden 15^r und 15ß-Isomeren der Verbindung (IV) kann in der vorerwähnten Hydrolysereaktion eingesetzt werden und man erhält die optisch aktive Verbindung (I) als 15.-V- oder 15ß-Isomer aus dem entsprechenden Isomer (d.h. dem 1 5Λ.- oder 15ß-Isomer) der optisch aktiven Verbindung (IV) .

Die Ausgangsverbindung (II) für die vorliegende Erfindung, d.h. das optisch aktive (entweder d- oder 1-) 1-Alkoxycarbonylhexyl-5-formyl-2-pyrrolidon, ist eine neue Verbindung. Diese Ausgangsverbindung kann man erhalten durch Kondensation eines optisch aktiven 5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidons mit Vinyläthyläther in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Trichloressigsäure) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform), wobei man das optisch aktive 5-/T-(Äthoxy)äthoxymethyl7~2-pyrrolidon erhält; Kondensation eines Alkalisalzes (beispielsweise

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Natriumsalz) des Pyrrolidons mit einem Niedrigalkyl-7-bromn-heptanoat in Gegenwart von Kaliumjodid in einem Inertgas (beispielsweise Stickstoffgas) bei 50 C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid); Behandeln des erhaltenen optisch aktiven 5-/T-(Äthoxy)äthoxymethyl/-1-(6-niedrigalkoxycarbonylhexyl)-2-pyrrolidons mit einer starken Säure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel (Methanol) unter Bildung eines optisch aktiven 1-(6-Niedrigalkoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidons und Behandeln des 5-Hydroxy-methyl-2-pyrrolidons mit einem Oxidationsmittel (beispielsweise Dimethylsulfoxid-dicyclohexylcarbodiimid, wasserfreier Chromsäure-Pyridin-Komplex) unter Stickstoffgas bei Raumtemperatur und unter Eiskühlung.

Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den Beispielen gezeigt. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck"Niedrigalkyl" jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Beispiel 1

(1) 17 g l-5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon werden in 99 ml Chloroform gelöst und dazu werden 0,43 g Trichloressigsäure und 71 ml Vinyläthyläther gegeben. Die Lösung wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und dann mit wässriger NatriumbicarbonatlÖ-sung gewaschen. Die Wa sehwasser werden mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht und die Chloroformschicht werden vereint und die vereinten Mischungen werden mit mit

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Ammoniumsulfat gesättigtem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 1-5-/1-(Äthoxy)äthoxymethyl/-2-pyrrolidon als schwach gelbes öl. Ausbeute 24,5 g. Siedepunkt: 142-154°C/4 mmHg ^:5~22,6^O(C = 2, Äthanol)

(2) Eine Lösung aus 1-5-/1-(Äthoxy)äthoxymethyl/-2-pyrrolidon in 2O ml Dimethylformamid wurde allmählich zu einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid, 4,47 g 65 %-igem Natriumhydrid (öldispersion, gewaschen mit η-Hexan) und 22,46 g Kaliumjodid gegeben. Die Zugabe wurde unter Stickstoffgas und unter Eiskühlung und Rühren durchgeführt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann weitere 20 Minuten bei 5O C. Nach Kühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurden 3O,3 g Methyl-7-brom-n-heptanoat zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage bei 50 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 6O bis 7 5°C unter vermindertem Druck (4 mmHg) zur Entfernung des Lösungsmittels abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther und einer wässrigen gesättigten Ammoniumsulfatlösung vermischt und die Mischung wurde geschüttelt. Dann wurde die organische Lösungsmittelschicht von der Mischung abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht und das Ätherextrakt wurden vereinigt, mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieseigelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Methanol 2O:1). Man erhält 1-5-/T-(Äthoxy)äthoxymethyl7-1-(6-methoxycarbonylhexyl)-2-pyrrolidon als farbloses öl.

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(3) Eine Lösung von 1-5-/Ϊ-(Äthoxy)äthoxymethyl}y-1-(6-methoxycarbonylhexyl)-2-pyrrolidon die wie oben erhalten wurde und 1,5 g p-Toluolsuolfonsäure in 150 ml Methanol wurden 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung. Dann wurde die Lösung eingetrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 1-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon als farbloses öl. Ausbeute 22,0 g. Siedepunkt: 2OO-2O3°C/0,1 mmHg L&±j^'⁵-9,4° (C = 2, Äthanol)

(4) 7,0 g Chromtrioxid wurden zu einem Gemisch aus 11,3 ml Pyridin und 165 ml Dichlormethan bei 25°C unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 2,88 g 1-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon in 10 ml Dichlormethan gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 4 ml Isopropanol zugegeben und die Mischung wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Dichlormethanschicht durch Dekantieren gesammelt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan unter kräftigem Rühren gewaschen und die Dichlormethanschicht wurde wiederum durch Dekantieren gewonnen. Anschliessend wurde der Rückstand zweimal mit 100 ml Äther gewaschen und die Ätherschichten wurden durch Dekantieren gesammelt. Nach Vereinigung

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der Dichlormethan- und Ätherschichten wurden 10 g Kieselgel zugegeben und die Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels abgedampft. Das Kieselgelpulver das man so erhielt, wurde auf eine Säule von 55 g Kieselgel gegeben und mit Äthylacetat-Methanol (9:1) eluiert. Das so erhaltene 1-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon war ein schwach gelbes öl. Ausbeute 1,54 g t\7^-2,2°(C = 2,04, Äthanol)

Beispiel 2

(1) 3,65 g d-5-Hydroxy-methyl-2-pyrrolidon, 0,1 g Trichloressigsäure und 16 ml Vinyläthyläther wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, behandelt. Man erhielt d-5-^ϊ-(Äthoxy)äthoxymethyl72-pyrrolidon als schwach gelbes öl. Ausbeute 5,45 g, Siedepunkt: 119-121°C/O,2 mmHg /~0K,7o⁴'⁵+2O,8°(C = 2, Äthanol)

(2) 2,0 g d-5-^ΐ-(Äthoxy)äthoxymethyl7-2-pyrrolidon, 0,42 g 65 %-iges Natriumhydrid, 2,13 g Kaliumjodid und 2,87 g Methyl-7-brom-n-heptanoat wurden in gleicher Weise,wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, behandelt. Man erhielt d-5-^Τ-(Äthoxy)äthoxymethyl7-1-(6-methoxycarbonylhexyl)-2-pyrrolidon. Ausbeute 5,65 g (Rohprodukt).

(3) 5,65 g d-5-^Τ-(Äthoxy)äthoxymethyl7-1-(6-methoxycar bonylhexyl) -2-pyrrolidon und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure

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wurden in gleicher Weise,wie in Beispiel 1-(3) beschrieben, behandelt. Man erhielt d-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxy-

- -24 ο methyl-2-pyrrolidon als farbloses öl. Ausbeute 1,42 g. t^/_O +8,9 (C = 2,12, Äthanol).

(4) 3,20 g d-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon, 7,75 g Chromtrioxid und 12,5 ml Pyridin wurden in gleicher Weise, wie in Beispiel 1-(4) beschrieben, behandelt. Man erhielt d-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon als schwach gelbes öl. Ausbeute 2,07 g. /7Tv/p⁴'⁵+2,2°(C = 2,25, Äthanol).

Beispiel 3

(1) 205 mg 65 %-iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 33 ml Dimethoxyäthan unter Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Eiskühlung eines Lösung aus 1,52 g Dimethyl-2-oxo-octylphosphonat in 6 ml Dimethoxyäthan gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten und bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten gerührt. Nach Kühlen der Mischung in einem Eiswasserbad wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,49 g 1-1-(6-Methoxycarbonylhexyl )-5-formyl-2-pyrrolidon in 6 ml Dimethoxyäthan zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Äther gegeben. Dann wurde die Mischung mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet

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und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Kieselgel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol (6:1)). l-2O-Methyl-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure-methylester wurde als schwach gelebes öl erhalten. Ausbeute 1 ,49 g (71,6 %)

IR-Spektrum:

■V>^liq· (cm"¹) : 1735, 1700, 1690, 1635

IUaX ·

KMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8-2,6(27H), 2,85 - 4,40(3H),

3,69(3H, s, 0-CH₃), 6,3O(1H, d, J = 16,2,

), 6,67(1H, d von d, J = 16,2

^{und ?}'⁴ rr

Massenanalyse:

m/e: 365(M⁺)

(2) 0,24 g Natriumborhydrid wurden allmählich zu einer Lösung von 60 ml Methanol und 1,45 g 1-20-Methy1-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azoprostansäuremethylester gegeben. Die Zugabe erfolgte unter Stickstoffgasatmosphäre und Kühlen mit Chloroform-Trockeneis. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten gerührt. Nach dieser Reaktion wurde

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die Mischung zu 150 ml Eiswasser gegossen. Dann wurde die Mischung mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt den 1-20-Methyl-i5-hydroxy-13,14 (trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester in einer Ausbeute von 1,35 g.

Das so erhaltene 8-Azaprostanoat wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Kieselgel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol-Methanol (8:1:1)), wobei man 1-2O-Methyl-1 5ok/-hydroxy-1 3,14· trans) -didehydro-iJ-oxo-eazaprostansäuremethylester (591 mg) und 1-2O-Methyl-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-g-oxo-e-azaprostansäuremethylester (661 mg) als farblose öle erhielt. Die IR- und KMR-Spektren und die Massenanalyse dieser Verbindungen war identisch.

IR-Spektrum:

ii' (cm~¹) ·* 3440, 1735, 1665 max.

KMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,6(27H), 2,7 - 4,3(4H), 3,67_H (3H, s, -0-CH₃), 5,53 - 5,72

Massenanalyse:
m:e: 367 (M⁺)

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(3) 5 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung aus 7,5 ml Methanol und 555 mg 1-2O-Methyl-1 5oc-hydroxy-13 ,1 4 (trans) -didehydro-iJ-oxo-S-azaprostansäuremethylester gegeben. Die Zugabe wurde unter einer Stickstoffgasatmosphare und Eiskühlung vorgenommen. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung angesäuert und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt l-20-Methyl-15<thydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure als farblose Nadeln. Ausbeute 400 mg (75 %). Schmelzpunkt 114 116°C. Z^/q⁵ "5,6° (C = 1,0, Äthanol)

IR-Spektrum:

\'ⁿ^^Ol(cm"¹): 310 - 2500, 1725, 1660

XUuX ·

KMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,5(27H), 2,8 - 4,3(4H), 5,55 - 5,74 ^

Massenanalyse:
m/e: 353 (M⁺)

(4) 5,5 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung, 598mg l-20-Methyl-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester und 8,5 ml Methanol wurden

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in gleicher Weise wie in Absatz (3) behandelt. Nach der Umsetzung wurde die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1-20-Methyl-15ß-hydroxy-13 ,14 (trans) -didehydro-fJ-oxo-e-azaprostansäure. Ausbeute 280 mg (48,7 %). Schmelzpunkt 82 - 83°C . \7^ -28,O°(C = 0,5, Äthanol).

Die IR- und KMR-Spektren und die Massenanalyse dieses Produktes waren identisch mit denen der 1-15/fc-Hydroxy-Verbindung, erhalten in Absatz (3) .

Beispiel 4

(1) 138 mg 65 %-iges Natriumhydrid, 1,02 g Dimethyl-2-oxooctylphosphonat, 1,0g d-1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon und 30 ml Dimethoxyäthan wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(1) behandelt. Man erhielt d-20-Methyl-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäuremethylester als schwach gelbes öl. Ausbeute 1,05 g (73,2 %).Die IR- und KMR-Spektren waren identisch mit denen des entsprechenden 1-Isomeren, erhalten nach Beispiel 3-(1).

(2) 955 mg d-2O-Methyl-9,15-dioxo-1 3,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäuremethylester, 160 mg Natriumborhydrid und 40 ml

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•43·

Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(2) behandelt. Man erhielt den d-2O-Methyl-15-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäureraethylester. Ausbeute 950mg.

Das so erhaltene 8-Azaprostanoat wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Kieselgel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol-Methanol (8:1:1)), wodurch man d-2O-Methyl-15oL-hydroxy-13,14(trans)-didehydro^-oxo-e-azaprostansäuremethylester (386 mg) und d-20-MethyL- 15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester (426 mg) erhielt und zwar in Form von gelben Ölen. Die IR- und KMR-Spektren und die Massenanalyse dieser Produkte waren identisch mit denen des entsprechenden 1-Isomers, erhalten in Beispiel 3-(2).

(3) 348 mg d-2O-Methyl-1 5?o-hydroxy-1 3 ,1 4 (trans) -didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester, 3 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 4,5 ml Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(3) behandelt. d-2O-Methyl-15iX/-hydroxy-13,14(trans)-9-oxo-8-azaprostansäure wurde in Kristallform erhalten. Ausbeute 231 mg (69 %). Schmelzpunkt 115-117°C. £ch?Q⁵ +5,6°(C = 1,0, Äthanol). Die IR- und KMR-Spektren und die Massenanalyse dieses Produktes waren identisch mit denen der 1-15(fc-Hydroxy-Verbindung, die in Beispiel 3-(3) erhalten worden war.

(4) 364 mg d-20-Methy1-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester, 3 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 4,5 ml Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(3) beschrieben, behandelt. Man erhielt

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d-2O-Methyl-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-g-oxo-e-azaprostansäure als Kristalle. Die Ausbeute betrug 192 mg (55 %) Schmelzpunkt 82 - 84°C ßhj^ +27,5°(C = 0,51, Äthanol).

Beispiel 5

(1) 297,1 mg 65 %-iges Natriumhydrid, 2,33 g Dimethyl-2-oxo-nonylphosphonat, 2,16 g 1-1 -(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon und 64 ml Dimethoxyäthan wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(1) beschrieben behandelt. Man erhielt 1-2O-Äthyl-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäuremethylester in Form eines farblosen Öles. Ausbeute 2,275 g (70,9 %). Massenanalyse: m/e: 379 (M⁺)

(2) 2,275 g l-2O-Äthyl-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäuremethylester, 364 mg Natriumborhydrid und 180 ml Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(2) beschrieben behandelt. Man erhielt l-20-Äthyl-15-hydroxy-13,14-(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester in Form eines schwach gelben Öls. Ausbeute 2,20 g.

Das so erhaltene 8-Azaprostanoat wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Kieselgel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol (2:1)), wobei man 1-2O-Äthyl-1 5<j^-hydr oxy-13,14 (trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansöuremethylester (957 mg) und 1-2O-Äthyl-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester (965 mg) als Kristalle erhielt. Der Schmelz* punkt des 15X/-Isomer.s betrug 51 bis 52°C und der des 15ß-Isomer

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40 - 41⁰C. Die Massenanalyse dieser Verbindungen waren unter einander gleich.

Massenanalyse:
m/e: 381 (M⁺)

(3) 415 mg 1-2O-Äthyl-1 5o0-hydroxy-1 3 ,1 4 (trans) -didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester, 3 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 6 ml Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(3) beschrieben, behandelt. 1-2O-Äthyl-1 5<>~hydroxy-1 3,14 (trans) -didehydro-9-oxo-8-azaprostansäure wurde in Form von farblosen transparenten Prismen erhalten. Die Ausbeute betrug 336 mg (8 4 %). Der Schmelzpunkt 76 - 77 C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther) . ί\7^ -4,4°(C = 1, Äthanol)

Massenanalyse:
m/e: 367 (M⁺)

(4) 440mg 1-2O-Äthyl-15ß-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-azaprostansäuremethylester, 3 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 6 ml Methanol wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3-(3) beschrieben, behandelt. Man erhielt 1-2O-Äthyl-15-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-g-oxo-e-azaprostansäure in Form von farblosen transparenten Prismen. Die

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Ausbeute betrug 342 mg und der Schmelzpunkt 60 - 61 C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther). /O^/j?⁰ -27,4°(C = 1, Äthanol).

Massenanalyse: m:e: 367 (M⁺)

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Claims

HOFFMANN · EITLJS & PARTNER

PATENTANWÄLTE ? 7 Δ ? 7

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) - DIPL-I NG. W. E ITLE · D ». RE«. NAT. K. HOFFMAN N · Dl Pl.-ING. W. LEH N

DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-βΟΟΟ MO N CH EN 81 · TELEFON (089) 911087 . TE LEX 05-29619 (PATHE)

29 730 o/wa

TANABE SEIYAKU COMPANY LIMITED, OSAKA/JAPAN

8-Azaprostansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

PATENTANSPRÜCHE

Ein optisch aktives 8-Azaprostansäurederivat der allgemeinen Formel

COOH

OH

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass R Methyl ist.
3. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass R Äthyl ist.

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4. Ein Laevo-1 5*. -isomer des Derivates gemäss Anspruch 1.
5. Ein Dextro-15«A.-isomer des Derivates gemäss Anspruch 1.
6. Ein Laevo-15ß-isomer des Derivates gemäss Anspruch 1.
7. Ein Dextro-15ß-isomer des Derivates gemäss Anspruch 1.
8. Ein Derivat gemäss Ansprüchen 4 bis 7, worin R Methyl bedeutet.
9. Ein Derivat gemäss Ansprüchen 4 bis 7, worin R Äthyl bedeutet.
10. Ein Derivat gemäss Anspruch 2, nämlich 1-2O-Methyl-15oC-hydroxy-13,14 (trans) -didehydro-iJ-oxo-e-azoprostansäure.
11. Ein Derivat gemäss Anspruch 2, nämlich d-2O-Methyl-1 5.x, hydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-8-aziprostansäure.
12. Ein Derivat gemäss Anspruch 2, nämlich 1-2O-Methyl-15ßhydroxy-13,14(trans)-didehydro-Q-oxo-e-azoprostansäure.
13. Ein Derivat gemäss Anspruch 2, nämlich d-20-Methyl-15ßhydroxy-13,14(trans)-didehydro-g-oxo-e-azoprostansäure.
14. Ein Derivat gemäss Anspruch 3, nämlich 1-2O-Äthyl-1 5,-jL-hydroxy-13,14(trans)-didehydro-g-oxo-e-azoprostansäure.
15. Ein Derivat gemäss Anspruch 3, nämlich 1-2O-Äthyl-15ßhydroxy-13,14(trans)-didehydro-9-oxo-azoprostansäure.

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16. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 8-Azaprostansäurederivates der allgemeinen Formel

COOH

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet , dass man

(i) ein optisch aktives i-Alkoxycarbonylhexyl-5-formyl-2-pyrrolidon der formel

COOR¹

CHO

worin R¹ Niedrigalkylbedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Y-CO- (CH₂)₅ - R

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und Y eine Gruppe der Formel (R¹¹O)₂OPCH,- oder (CgH₅)O ist und R¹' Niedrigalkyl bedeutet, kondensiert.

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(ii) die erhaltene optisch aktive Pyrrolidonverbindung der Formel

COOR¹

worin R und R¹ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkaliborhydrid reduziert unter Bildung eines optisch aktiven 15-Hydroxy-8-azaprostansäurederivates der allgemeinen Formel

COOR¹

worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutung haben,

(iii) dass man gegebenenfalls das 8-Azaprostanatderivat einer Kieselsäuregelchromatografie unterwirft, um das 8-Azaprostanoat in jeweils eine der 1 5<λ,- und 15ß-Hydroxyverbindungen davon aufzuspalten,

(iv) dass man das so erhaltene optisch aktive 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivat hydrolysiert und

(v) gewünschtenfalIs das oder die Produkte in pharmazeutisch annehmbare Salze überführt.

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17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation zwischen O und 3O°C in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird, dass die Reduktion bei -30°C bis 25°C durchgeführt wird und dass die Hydrolyse durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid bei -5 bis 30°C durchgeführt wird.
18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , dass es eine therapeutisch wirksame Menge eines optisch aktiven 8-Azaprostansäurederivates der allgemeinen Formel

COOH

OH

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.

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