DE2823834A1 - Farnesylcarbonsaeure-alpha-bisabololester - Google Patents
Farnesylcarbonsaeure-alpha-bisabololesterInfo
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Description
DR. ING. F. "WITKSTIIO KK
ÖR.J5, ν. 1'HCHMANN
DR. ING. D. UKHRKNS
DIPI,. ING. Ii. GOKTZ pateniaxwamj:
M)OO AiUNCUIK?,' 00 SC II W KJCJ KHSTIfASSE S
τκι,κγον (0H9) 00 20 !51
ΤΈΧ.ΚΧ 5 24 070
τ κ ΐ< κ f; it λ μ μ κ ;
τ κ ΐ< κ f; it λ μ μ κ ;
ΠΪΟΤΚατΙ'Λ'ΓΕΝΤ *
1Δ-50 778
Patentanmeldung
Anmelder: Kotobuki Seiyaku Company limited
6 351 Oaza Sakaki Sakaki-machi, Hanishina-gun
Nagano-ken, Japan
Titel: Parnesylcarbonsäure-if-bisabololester
6292
809849/0963
SOOO MUNCIIKN DO
ΤΚΙ.ΚΙΌΚ (OBO) 00 20 51
τκΐ.κχ Π 84 070
ΤΚΤ.ΚΠΙΙΛΜΜΚ ι
Ι'ΒΟΤΚΟΤΡΑΤΕΚΤ MUJfOHKlT
1Δ-50 778
B e S C h r e
i b U α g
Die Erfindung betrifft Farnesylcarbonsäure-^-bisabololester,
Diese Verbindung ist ein neues Schleimhaut stabilisierendes
Mittel, das entzündungshemmende und die Geschwürbildung verhindernde Wirkungen besitzt. Diese Verbindung ist besonders
geeignet zur Behandlung von Magengeschwüren. Sie wird hergestellt durch Veresterung von Farnesylcarbonsäure oder einem
Derivat davon mit «-Bisabolol oder einem Derivat davon.
Die Erfindung betrifft einen neuen Parnesylcarbonsäure- ex. bisabololester
und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Bei der Untersuchung der Wirkstoffe des v/esentlichen Öls von
Camomilla bestand besonderes Interesse an der Untersuchung des monocyclischen tertiären Sesquiterpenalkohols öi-Bisabolol
(I)i
(CH5)2C = CH-CH2-CH2-C-OH
(D
und dem acyclischen Sesquiterpen Farnesen (II):
CH,
CH,
CH-CH2CH2-CH = CH-CH2-CH = C-CH
OH, -CH^
(ID
809849/0963
NACHGEREICHT
Datin wurde versucht, Carboxylgruppen in Farnesin einzuführen
und die erhaltene Farnesylcarbonsäure mit <* -Bisabolol (I)
.su verestern.
Es zeigte sich, daß diese Verbindung von Parnesylcarbonsäure
und ^-Bisabolol (III) eine ausgezeichnete, entzündungshemmende und Geschwür-hemmende Aktivität besaß.
3
)2G=CIICH2G1I2-O-OCOCH2-CII=CCH2Ch2-CII=C-CH2-CH2-CH=C( CH^)2 (Il
)2G=CIICH2G1I2-O-OCOCH2-CII=CCH2Ch2-CII=C-CH2-CH2-CH=C( CH^)2 (Il
1 '
CIL,
Die Veresterung dieser neuen Verbindung wird später näher erläutert.
Es wurde angenommen, daß diese beiden Verbindungen c<
-Bisabolol (I) und Farnes en (II) dea: wesentliche Bestandteil von Camomilla
sind und entzündungshemmende und Geschwür-hemmende Aktivitäten besitzen. Es wurde auch berichtet, daß sie sedative oder depressive
Wirksamkeit besitzen (Ann. Pharm. Prance, 33, 229 C75)).
Es hat sich gezeigt, daß diese neue Verbindung weniger toxisch ist und.eine starke hemmende Viirkung besitzt auf experimendurcb.
/
teil Streß und durch 5HT induzierte Geschwüre bei Tieren im Vergleich mit Qi -Bisabolol und Farnes en. Diese. Verbindung hemmt auch die durch Verabreichung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin und Indomethacin, induzierte Schädigung der Magenschleimhaut stärker als Gefarnat. Bei einem anderen Versuch hat es sich gezeigt, daß die Verbindung eine Schleimhaut stabilisierende, entzündungshemmende und wundheilende Aktivität besitzt.
teil Streß und durch 5HT induzierte Geschwüre bei Tieren im Vergleich mit Qi -Bisabolol und Farnes en. Diese. Verbindung hemmt auch die durch Verabreichung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin und Indomethacin, induzierte Schädigung der Magenschleimhaut stärker als Gefarnat. Bei einem anderen Versuch hat es sich gezeigt, daß die Verbindung eine Schleimhaut stabilisierende, entzündungshemmende und wundheilende Aktivität besitzt.
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*»■
1Λ-50 778
riiarmakolorrische Versuch I
Die die Magenepithelzellen stabilisierende Y/irkung der
Verbindung wurde an Ratten untersucht. Männliche Ratten vom Stamm Donryu mit einem Gewicht von ungefähr 200 g wurden
in fünf Gruppen aufgeteilt. Vier Mittel, nämlich Verbindung (III), crt-Bisabolol (I), Farnesylcarbonsäure (II) und Gefarnat
al;) Aktivitätsstandard wurden oral in Dosen von 200 mg/kg
verabreicht, und zwar dreimal täglich fünf Tage lang. Am 5. Tag erhielten die Tiere 24 h lang keine Nahrung und es wurde eine
Pylorusligatur unter leichter Äthernarkose durchgeführt.
Uiυ Arzneimittel wurden unmittelbar nach der Pylansligatur oral
verabreicht. 8 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet und der Magensaft gesammelt. Das Volumen des Magensafts wurde
gemessen und mit 5000 TJpM 10 min bei 4°C zentrifugiert. 2 ml
der überstehenden flüssigkeit wurden der N-AcetyIneurorasäure-(IiAITA)
Bestimmung unterworfen. (D. Aminoff et al. Biochem. J. 181: 384-392, S. 1961) . Die Menge an IiAl1JA im
Magensaft ist in Tabelle I angegeben.
Vergleich | Tabelle | I | Farnesyl- carbon- säure |
Gefarnat | |
Menge IiMA |
20,3 | erfin- dungsge mäße Ver bindung |
** -!Bis abolol |
18,3 | 20,8 |
frei | 90,1 | 16,2* | 12,4* | 80,6 | 72,8 |
gebun den |
71,8* | 136,3 | |||
geaaml; 110,4
88,9*
148,7
98,6
93,6
* deutlich unterschiedlich gegenüber dem Vergleich (P<0,05)
Wie au:i Tabelle I hervorgeht-, führte nur die erfindungsgemäße
Verbindung (III) zu einer deutlichen Verringerung des Gehaltes
an freiem, gebundenem und Gesamt-NAITA. Das zeigt, daß die er-
) (Abbindung des Magenpförtners)
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-A-
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fmdungs gemäße Substanz die Umsatzgeschwindigkeit (turnover rate) der Magenschleimhautzellen reduziert und die
Lysozonmembran stabilisiert mit einer sich daraus ergebenden
Proliferation von Magenschleimhaut und Verhinderung einer *
Rückdiffusion, wie es postuliert wird von D.V. Parke (üTorth
American Symposium on Carbenoxolone (Montreal) 16 S. (1976)). .
Bei der durch 8-stündige Pylorusligatur verursachten Magenerosion trat nur bei der Gruppe, der die erfindungsgemäße
Verbindung (III) verabreicht wurde, keine Zerstörung der Magenschleimhaut ein, bei den anderen Gruppen jedoch.
Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf durch
Carragenin induziertes Rattenfußödem zu untersuchen, wurde das Verfahren von CA. Winter (J. Pharmacol 141, 369, (1963))
angewandt. Es wurden Wistar Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 140 g angewandt.
Die erfindungs gemäße Verbindung sowie pi-Bisabolol und Earnesylcarbonsäure
wurden in Dosen von 300 mg/kg (per os) in 1 ^-iger
CMC Lösung als Träger verabreicht. Die prozentuale Hemmung wurde folgendermaßen berechnet.
der
Pfotenvolumen der Vergleichsratte χ 100
— 5 —
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COPY
-X- 1A-50 778
maximale prozentuale prozentuale Zunahme Hemmung ($6) des Pfotenödems ($)
Verbindung III 59,6 60,4
o^-Bisabolol 11,9 88,1
Farnesylcarbon-
säure 23,3 76,7
Wie aus Tabelle II hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung
(III) die maximale prozentuale Hemmung des durch Carragenin induzierten Fußödems. Die Zunahme der mit der Verbindung
(III) behandelten Ratten (0,604) ist geringer als das Produkt der mit a. -Bisabolol und Jarnesylcarbonsäure
erreichten (0,881 χ 0,767 = 0,675). Der Synergismus zwischen cK -Bisabolol und !"ai'nesylcarbonsäure kann daher durch Kupplung
dieser beiden Substanzen eintreten.
Um die Geschwür-hemmende Wirkung der Testverbindungen bei
Versuchstieren zu zeigen, wurde ein Streßgeschwür gewählt. Männliche Ratuen vom Stamm Wistar mit einem Gewicht von 200
bis 250 g wurden Streß ausgesetzt.(Takagi et al. (Ohem. Pharm.
Bull 12 465, 1964)).Die vier Testverbindungen, nämlich die erfindungs gemäße Verbindung (III), «-Bisabolol (I), Farnesylcarbonsäure
(II) und Gefarnat wurden in 1 $-iger Methylcelluloselösung
suspendiert und den Ratten in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht per os 30 min vor dem Streß verabreicht. Die Tiere
wurden in Streßkäfige gesetzt und in ein Wasserbad von 20 bis 250O bis auf die Höhe des Schwertfortsatzes Ί8 h gesetzt.
Am Ende dieser Streßeinwirkung wurden die Tiere aus den StreßkäfiKen
entfernt, durch einen Schlag auf den Kopf getötet und der Magen entfernt. Der Magen wurde mit 1 i» Formalinlösung
gefüllt, 15 min in 1 $-ige Pormalinlösung gegeben und-dann
*) (xiphoid process)
— 6 —
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über die große Krümmung aufgeschnitten und auf Schädigungen untersucht, um den Geschwürindex zu erhalten. Der Geschwürindex
wurde in sechs Grade eingeteilt (0-5, 5 bedeutet einen Durchbruch des Magens).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle III
Arzneimittel Bewertung
Arzneimittel Bewertung
Vergleich 4,8 i 0,80
erfindungsgemäße Verbindung 1,5 - 0,50
oL-Bisabolol 4,0 - 0,25
Farnesylcarbonsäure 2,33- 0,84
Gefarnat 3,83± 0,73
Bei den folgenden Versuchen wurde die Wirkung verschiedener Mittel auf durch 5HT induzierte Geschwüre untersucht. Um
eine Magenschleimhautschädigung herbeizuführen, erhielten die Ratten 24 h vor der Injektion von 5HT(3O mg pro kg subkutan)
keine Nahrung. Die Tiere wurden 20 h nach der 5HT Injektion getötet und auf Schädigungen, untersucht. Die Dosis und Art
der Verabreichung der Arzneimittel war die gleiche wie in Versuch III. Bei diesem Versuch wurde der Bereich der Schädigütigen
(mm ) als Geschwürindex gemessen.
Tabelle IV
Geschwürindex
Vergleich 25,75
Verbindung III O
— 7 —
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/ίο
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Wie au:j Tabelle IY hervorgeht, hemmt die erfindungsgemäße
Verbindung (Ill)'einer Dosis von 100 mg/kg das Auftreten
von Schädigungen vollständig.
Die vorbeugende Wirkung dieser Verbindung gegenüber der Bildung von Schaden der Magenschleimhaut, die durch Magengeschwür
erzeugende (gastric ulcerogenic), entzündungshemmende Arzneimittel, Indomethacin und Aspirin hervorgerufen werden,
wurde untersucht nach Okabe et al (Jap. J. Pharmacol. 24, 169 S. 1974, Amer. J. Dig. Dis. 20 626 1975). Die Ergebnisse
sind in Tabelle V angegeben.
Jedes in Tabelle V angegebene Mittel wurde suspendiert mit Tween 80 und 1 <fi OMC Lösung entweder intraduodenal, unmittelbar
nach der Pylorusligatur (Aspiringeschwür) oder oral (Indornethacingeachwiir) in einem Volumen von 0,5 ml/100 g
verabreicht, Aspirin wurde oral 10 min nach der Pylorusligatur verabreicht. Indomethacin wurde oral 10 min nach der
Verabreichung des Arzneimittels gegeben. Alle Tiere wurden 7 h nach der Operation getötet.
Behandlung | Tabelle | V | Hemmung (*) |
|
Geschv/ür- bildung durch |
Vergleich | Dosis (mg/kg) |
Geschwür-Q Index (ram ) Mittel - s.e. |
|
erfindungs gemäße Ver bindung |
30,5 ± 3,8 | 29,8 44,6 65,2 |
||
Aspirin (100 mg/kg |
Gefarnat | 100 300 1000 |
21,/pt 4,4 16,9 ± 3,6* 10,6 t 2,2* |
22,3 46,9 49,5 |
per os) | Vergleich | 100 300 1000 |
23,7 ± 3,2 16,2 t 2,9* 15,4 ± 4,4* |
|
Indomethacin | erfindungs gemäße Ver bindung |
46,0 ± 3,8 | 42,6 | |
(20 mg/kg, per os) |
300 | 26,4 ± 5,4* | ||
(* deutlich verschieden von der Vergleichsgruppe (P<^0,05))
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Wie aus Tabelle V hervorgeht, hemmt die erfindungsgemäße
Verbindung die Entstehung von Magenschleimhautschädigungen sowohl durch Aspirin als auch durch Indomethacin. Besonders
im Falle von Aspirin besitzt diese Verbindung eine stärkere präventive Aktivität als Gefarnat.
Die LDf-Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindung bei einem
ddY-Mäusestamm wurde bestimmt nach dom "Auf- und Nieder-"
Verfahren, wobei 24 h lang beobachtet wurde.
Die bei diesem Versuch angewandten Arzneimittel wurden in 1 %
Methylcellulose suspendiert und oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt.
LD50 (per os)
(mg/kg Körpergewicht)
erfindungsgemäße Verbindung 24,080
cx-Bisabolol 3,673
Farnesylcarbonsäure 4,262
•Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung erwies sich
als ungefähr sechs- bis siebenmal geringer als diejenige von <?<-Bisabolol und Farnesylcarbonsäure. Diese geringe
Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung stellt einen besonderen Vorteil dar. Die erfindungsgemäße Verbindung
ist chemisch stabil und kann oral verabreicht oder angewandt werden in Form von hart- oder weichschaligen Kapseln, Tabletten,
Pulvern und als Granulat mit nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Trägern (z. B. Maisstärke, kristalliner Cellulose,
Dextrin und Cyclodextrin). Außerdem kann die Verbindung zusammen mit flüssigen Trägern, wie für Nahruηgszwecke geeigneten
Ölen, Emulgatoren und Suspensionshilfsmitteln parenteral
verabreicht werden.
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I NACHQEREICHTI
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die Verbindung angewandt wird zur Behandlung von Magengeschwüren al:? die f.chleimhaut stabilisierendes Mittel
■utm als enoslindungohemmendes Mitteln, beträgt die therapeutisch
wirksame Menge ungefähr 100 bin 1 000 mg pro Tag für Erwachsene, Selbstverständlich hängt jedoch die einem Patienten verabreichte
Dosis von der Schwere der Erkrankung,der Verabreichungsform,
dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Empfindlichkeit de3 Patienten ab.
Diu erfindungsgemäße Verbindung kann erhalten werden durch
Veresterung der Verbindung der Formel
ClI-,
= CII-CH2-CII2- C-X (IV)
ester /
(in der XrOH, ein HaLogen oder eine flch./efelsäuregruppe bedeutet)
mit einer Verbindung der Formel (V)
Y - COCH0 - CII = CCII9CH0 - CH = C(CH..),, (V)
C-
ι C- C-
J C-
CH...
(in der Y=OH, OAg, eine Säureanhydrid- oder niedere Alkoxidgruppe bedeutet). Verfahren zur Herstellung dieser neuen
Verbindung worden anschließend beschrieben. A) Verwendung von Dehydratisierungsmitteln (wie Cyclohexylamid, Diphenylphosphorylasid)
werden die Verbindung IV (X = OH) und die Verbindung V (Y = OH) in inaktiven Lösungsmitteln gekuppelt.
B) In Gegenwart eines säureabfangenden Mittels werden die Verbindung IV (X = OH oder Halogen) und V (Y = OH oder OAg)
miteinander umgesetzt. C) Die Verbindung IV (X = OX) kann mit der Verbindung V (Y = OCOCH7) nach dem gemischten Anhydrid-Verfahren
gekuppelt we.cdeu. D) Die Verbindung V (X = OH) und
- 10 -
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die Verbindung IV (Y = niederer Alkyl oder Schwefelsäureester, ζ. B. p-Toluolsulfonat) können umgeestert werden.
Ferner kann Farnesylcarbonsäure erhalten werden durch Hydrolyse des Nitrilderivats nach Bromierutig von Farnesol
(H. Julia et.al, Bull, Soc. Chim. Fra. 1960, 1072-1079).
Zur Halogenierung von κΑ-Bisabolol ist das Erhitzen der
in 4-Stellung halogenierten Verbindung mit Triphenylphosphin
zu empfehlen, da keine Dehydratisierung und Allylumlagerung eintreten. Die Details dieser Verfahren .sind im folgenden
beschrieben.
Eine Lösung von Farnesylcarbonsäure in Benzol mit einem geringen Überschuß an lionylchlorid wurde 1 h erhitzt. Nach
Entfernung des Benzols uni;cr vermindertem Druck erhielt man 42,24 g Farnesylcarbonsäurechlorid, das in 60 ml Benzol erneut
gelöst wurde und dann zu einer Lösung, enthaltend 33,08 g
^-Bisabolol in 60 ml Benzol gegeben wurde. Zu der entstehenden Lösung wurden 6,63 ml v/asserfreies Pyridin in 30 ml Benzol
innerhalb 1 h zugetropft, wobei das Gemisch im Wassereisbad gehalten wurde und anschließend im Wasserbad 3 h unter Rückfluß
erhitzt wurde. Nach Abfiltrieren des Niederschlags und Waschen mit 30 ml Benzol wurde die erhaltene Benzollösung mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Benzols w_urde der erhaltene ölige Rücken«·)
stand in einer Säule gereinigt. Man erhielt die gewünschte Fraktion (180 bis 195°C/ 0,08 - 0,065 mmllg). Die Ausbeute betrug 60 °/o. N^5 = 1,4970 d2| = 0,9337, IR-Spekbrum; 2930 cm"1 (entsprechend -CH5, -CrI2-), 1730 cm""1/ O \, I650 cm"1 (C=C).
stand in einer Säule gereinigt. Man erhielt die gewünschte Fraktion (180 bis 195°C/ 0,08 - 0,065 mmllg). Die Ausbeute betrug 60 °/o. N^5 = 1,4970 d2| = 0,9337, IR-Spekbrum; 2930 cm"1 (entsprechend -CH5, -CrI2-), 1730 cm""1/ O \, I650 cm"1 (C=C).
I -C-J H
NMR-Spektrura: 0,94 1,02 ppm. (2S, 311, -OC-CH.,), 1,6 -
1,7 (21 H, = C^ ) 1,3 - 2,4 (21 H, -CH2-), 4,5 - 5,4
(5 H, > C=Cx^ ).
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to npinrnn/T hand column)
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Bei Behandlung dieser Fraktion mit siedender 0,5 η KOH/ CpHu OH/2 h lauij^ wurde ciie aus dem Benzolauszug erhaltene
Substanz durch Gaschromatographie als c<-Bisabolol identifiziert,
Außerdem war die aus dem Benzolauszug nach Ansäuern mit HCl erhaltene Substanz mit Farnesylcarbonsäure identiach.
Zu einer Lösung von 1,25 g Farnesylcarbonsäure in 0,5 η
Ammoniakwasser wurdon 0,845 g Gilbernitrat in 3 ml Wasser
gegeben. Bor entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und
getrocknet. Das Silbersalz wurde pulverisiert und in 120 ml
Benzol suspendiert und auf ungefähr 60 ml Benzollösung eingedampft,
um restliches Wasser azeotrop zu entfernen. Getrennt wurde c^-Bisabololchlorid hergestellt durch Zugabe der 1,3-fachen
Menge an Triphetiylphosphin zu itf-Bisabolpl-Ietrachlorlcohletis
«off (1:8) Lösung und anschließend im Wasserbad 1 h
auf Rückflußteinperatur erhitzt und das Produkt durch Vakuumdestillation
gereinigt. Das gereinigte t^-Bisabololchlorid
(1,39 g) wurde in 3 ml Benzol gelöst und zu der oben angegebenen
ou^penriiion des Silbersalzes gegeben. Nach 9 h langem
Erhitzen auf Rückflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die gewiinnchoe
Fraktion wurde durch Vakuumdestillation erhalten, (155-Ii)O0C/ 0,1 mtnllg) unter H2-Gaα.
N^5 = 1,4981 if^ = 0,9362
Beispiel 3
2,50 g Farnesylcarbonsäure und 2,22 g «'-Bisabolol
wurden in 150 ml Xylol gelöst. Ein Rückflußkühler und
eine Dekantiervorrichtungtmühaitend Natriumsulfat) wurden mit
dem Kolben verbunden und das Reakbionngemisch 12 h unter Rückfluß
erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum, wurde der Rucks band unter Vakuum und einem N2-Strom, destilliert.
— 12 —
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- Vt ρ 1A-50 778
Die erhalteae Fraktion. (120-140 C/ 0,03 mmHg) \var mit einer
authentischen. Probe identisch.
^5 d|5 _ o,9328
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Claims (1)
- Patentansprüche1 J Parnesylcarbonsäure-o<-birjabololester (3 , 7 ,4,8,?-Trimethyl-3,7,1,tridecatri-enoinsäure 1,5-Ί i.methyl-1 -(4-methyl—3-cyclohexen.yl)-4-hsxenyl-ester) der FornielGH,(GH7 ) 2C=CHGH2CH2-O-OGOGH2GH= C-CHgCIIgCH= C-CH2CH2OH=O( OIL, ) ?_CH-GILCIL2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ^-Bisabolol oder ein Derivat davon der IJOrmel(CH^)2C=OHCH2CH2-O - XOH5(X = OH oder ein reaktionsfähiger Rest) und Parnenylcarbonsäure oder ein Derivat davon der FormelY-COGH0 - CH= G CII0GH0 - CH=C(CILj9809849/0.9ORIGINAL INSPECTED- 2 - 1A-50 778(Y = OH oder ein reaktionsfähiger Rest) miteinander ^* ν -JH5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein HaloJTenatom und YsOH oder OAg bedeuuet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X*OH und Y ein Halogenatom oder die Gruppe OCOCH- oder OCOCpHp oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Schwefelsäureesterrest und Y OH bedeutet.6. Die Schleimhaut stabilisierendes Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln enthält.809849/0963
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
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DE2823834C2 DE2823834C2 (de) | 1986-10-09 |
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Family Applications (1)
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---|---|
DE (1) | DE2823834C2 (de) |
FR (1) | FR2392955A1 (de) |
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---|---|---|---|---|
JPS57106644A (en) * | 1980-12-20 | 1982-07-02 | Kotobuki Seiyaku Kk | Farnesence derivative, mucosa stabilizer comprising it as active ingredient, and its preparation |
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1978
- 1978-05-19 FR FR7814898A patent/FR2392955A1/fr active Granted
- 1978-05-31 DE DE2823834A patent/DE2823834C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19718209A1 (de) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Bierbach Gmbh & Co Kg Befestig | Metallene Schraube für Metalle, Holzwerkstoffe und Kunststoffe, insbesondere für Holzspanplatten |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2392955A1 (fr) | 1978-12-29 |
DE2823834C2 (de) | 1986-10-09 |
FR2392955B1 (de) | 1980-06-13 |
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