DE2365927A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(6'-carbomethoxyhexyl-2-cyclopenten- 1-on) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(6'-carbomethoxyhexyl-2-cyclopenten- 1-on)

Info

Publication number
DE2365927A1
DE2365927A1 DE2365927*A DE2365927A DE2365927A1 DE 2365927 A1 DE2365927 A1 DE 2365927A1 DE 2365927 A DE2365927 A DE 2365927A DE 2365927 A1 DE2365927 A1 DE 2365927A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclopenten
acid
carbomethoxyhexyl
reaction mixture
octene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2365927*A
Other languages
English (en)
Inventor
Spaeter Genannt Werden Wird
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wisconsin Alumni Research Foundation
Original Assignee
Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/221,058 external-priority patent/US4031129A/en
Application filed by Wisconsin Alumni Research Foundation filed Critical Wisconsin Alumni Research Foundation
Publication of DE2365927A1 publication Critical patent/DE2365927A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/06—Aluminium compounds
    • C07F5/061—Aluminium compounds with C-aluminium linkage
    • C07F5/066—Aluminium compounds with C-aluminium linkage compounds with Al linked to an element other than Al, C, H or halogen (this includes Al-cyanide linkage)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/013—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens
    • C07C17/02—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens to unsaturated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/08—Copper compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-2~cyclopeiiten-1-on. Diese Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung
von Prostaglandine!!. Sie wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man zunächst Octadien■mit Diboran behandelt und das entstehende Tri-octyl-boran mit Hilfe von Jod in 8-Jod-1-octen überführt. Das 8—Jod-1-octen wird zur Herstellung
eines Grignard-Reagenses zu Magnesiumspänen zugegeben. Das entstehende Grignard-Reagens wird mit 2-Methoxy-2-cyclopenten-1-on umgesetzt und das entstehende Produkt dehydratisiert. Das enstehende Olefin 2-(1!-0cten-8-yl)-2-cyclopenten-1-on wird epoxydiert und das Üpoxyd mit Periodsäure gespalten.und der entstehende Aldehyd anschließend zu der Säure oxidiert. Diese wird mit Hilfe von Diazomethan in das gewünschte 2-(6l-Carbomethoxy-hexyl)-2-cyclopenten-1-on umgewandelt.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung ist geeignet als Ausgangssubstanz zur Herstellung von Prostaglandinen,
609850/1088
insbesondere zur Herstellung von dl-11-Deoxoprostaglandin-E. und dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-iiL. Diese Prostaglandine können erhalten werden, indem man 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on umsetzt mit einer Lithiumalkenylverbindung, die erhalten v/orden ist durch Umsetzung von Lithiumpulver, mit einer Jodalkenylverbindung,wie in der DT-OS 23 65 513 angegeben, in Gegenwart eines Tri-nbutyl-phosphin-kupferjodid-komplexes. Der entstehende Prostaglandinester kann dann durch Umwandlung der Methylestergruppe in die freie Carboxylgruppe zu dem entsprechenden Prostaglandinderivat umgewandelt werden. Die Umwandlung der Estergruppe in die freie Carboxylgruppe wird vorzugsweise mit Hilfe eines Mikroorganismus,z.B. Bäckerhefe ,durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel Λ
In einen Dreihalskolben, der mit einem Scheidewandstopfen, Anpaßvorrichtung für ein '.Thermometer und Tropf trichter mit Druckausgleich und magnetischem Rührer versehen war, wurde
6 09850/1088
~ 3-
Tetrahydrofuran (200 cmVi MoI Octadien) rind 6,4-5 Moläquivalent Octadien (frisch, über Calciumhydrid destilliert) gegeben. Während der ganzen Zeit wurde eine Stickstoffschutzatmosphäre aufrechterhalten. Der Kolben wurde in ein Wasserbad von 25°C gegeben. Die Umwandlung in das Trialkylboran wurde durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (1 Moläquivalent Hydrid) erreicht. Die Temperatur der Lösung wurde durch Zugabe von Eis zu dem Wasserbad auf 25°C gehalten. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25°0 gerührt, dann wurde Methanol (13 cmV1 Mol Hydrid) zugegeben, um überschüssiges Hydrid zu zerstören. Anschließend wurden 0,28 Moläquivalent Jod auf einmal zugegeben und anschließend 0,28 Moläquivalent einer 3 m-Lösung von Natriumhydroxid in Methanol innerhalb von 5 Minuten. Man ließ das Reaktionsgemisch sich erwärmen und es wurde weitere 15 bis 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser, enthaltend Natriumthiοsulfat (1 g/50 cnr V/asser) gegossen, um überschüssiges' Jod zu entfernen und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Pentan extrahiert. Die vereinigten Pentanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Pentan und der größte Teil des überschüssigen Octadiens mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt und die verbleibende Substanz über Calciumhydrid unter vermindertem Druck destilliert, wobei man S-Jod-1-octen erhielt.
0,086 Mol 8-Jod-1-octen in 50 cnr Tetrahydrofuran wurden zu einem Gemisch von 2,5 g Magnesiumspänen in 20 cnr trockenem Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren (unter Stickstoffatmosphäre) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe (ungefähr 1 Stunde) wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter leichtem Rückfluß erhitzt. Zu diesem abgekühlten Grignard-Reagens wurden 0,085 Mol 2-Methoxy-2-cyclopenten-1-on zugegeben und
609850/1088
anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wurde in 200 g zerstoßenes Eis und 30 g NH^Cl gegossen. 100 cur 2 η HCl wurden anschließend zugegeben. Nach 30-minutenlangem Schütteln wurde das Produkt mit einzelnen Anteilen Diäthyläther (insgesamt 500 cm*) extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mztV50 cnr Anteilen gesättiger NaHCO^-Lösung und dann mit 100 cnr
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über IS^SO^ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ungefähr g des rohen Produkts (I).
Zu 9>4 g I in 70 cnr wasserfreiem Methanol wurden 2 cnr konzentrierte ^SO^ zugegeben und das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Zugabe von festem NaHCO, neutralisiert. Nach Entfernung des
3
Methanols wurden 200 cm Wasser zugegeben und das entstehende Gemisch erschöpfend mit Diäthyläther (insgesamt 600 cnr) extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 15O cnr gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abgedampft und das verbleibende öl unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 87 bis 890C (0,2 mm) siedende Fraktion wurde gesammelt. Es war reines 2-1(1'-0cten-8-yl)-2-cyclopenten-1-on (II) (4,3 g, 40 bis 50 %).
1i77 g des Olefins (II) wurden in 8 cnr Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoe-
-5"-609850/1088
säure (1,7 g) in 20 cnr Methylenchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Tage "bei O0C stehengelassen. Nach dem üblichen Aufarbeiten wurde das rohe Gemisch über eine Kieselsäure-Celit (85:15)-Säule chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradientensystem, umfassend Benzol und Benzol-Äthylacetat (1:1) eluiert. Man erhielt 0,89 g reines Epoxid und 0,96 g nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial, das wieder verwendet werden kann.
Das Epojcid III (200 mg) wurde in 10 cur lther gelöst, und die Lösung mit einer frisch hergestellten Lösung von Perjodsäure (9 mg/citr ; 24 cnr dieser Lösung (2 Mol) ) behandelt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man den gewünschte.!·) Aldehyd IV erhielt.
Der Aldehyd (IV) (200 mg) wurde in" Äthyläther (1 cnr) gelöst und zu einer Suspension von Ag~O bei O0C zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und zu diesem Zeitpunkt wurde das Silberoxid schwarz. Der schwarze Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, um nicht umgesetzten Aldehyd (39 mg) zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Natriumsulfat ge-
6 09850/1088
trocknet und eingedampft, wobei man 139 mg reine Säure erhielt.
Die Veresterung der Säure V wurde erreicht durch Behandlung der Säure mit Diazomethan nach bekannten Verfahren, wobei man 2-(6'i-.GarlDQiiethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on VI erhielt. Diese Verbindung ist,wie aus der obigen Diskussion und den Beispielen hervorgeht, das Grundausgangsmaterial für die Herstellung der dl-11- und dl-11,15-Deoxoprostaglandine.
perDenzo.esäure
Die Umwandlung des dl-11-Deoxo-PGE,.- esters zu dl-11-Deoxo-PGE^ bzw. dl-15-Deoxo-PGE. kann leicht mit Hilfe von Schimmelpilzen, z.B. Aspergillus und Penicillin erreicht werden. Auch sind die Anteile und Mengen der Reaktionsteilnehmer nicht kritisch, obwohl es offensichtlich ist, daß .Änderungen in den Anteilen und Mengen einen Einfluß auf die Ausbeuten des aus den verschiedenen Eeaktionspartnern erhaltenen Produktes haben.
609850/ 1 088
Beispiel 2
Herstellung von dl-H-Deoxoprostaglandin-E^-methylester
326 mg (1 mMol(3-( -Äthoxy)-äthoxy-1-jod-1-trans-1--octen, das entsprechend der DT-OS 2 365 513 hergestellt worden war, in 4 cm^ Äther wurden mit 80 mg Lithiumpulver in 5 cnr Äther bei O0C behandelt.
Die entstehende Vinyllithiumätherlösung wurde mit Hilfe eines Hebers durch ein Glaswollfilter in 125 mg (0,32 mMol) Tri-n-butylphosphin-Kupfer-I-jodid-Komplex in 2 cnr trockenem Diethylether bei -780O (Trockeneis-Aceton) gegeben. Diese Lösung wurde 20 Minuten bei ~78°0 gerührt und anschließend wurden 10? mg (0,31 mMol) 2-(6-Carbmethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on in 2 cnr Äther zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf -100O erwärmt und 1 Stunde bei -10 bis O0C und anschließend eine weitere Stunde bei O0O gerührt. Es wurden 3 cm*'20%ige TSSE1.Cl/NH^-Lösung, pH 8,1, zugegeben und die-Lösung gerührt, bis sich zwei klare Schichten gebildet hatten. Die obere gelbe organische Schicht wurde von der blauen wäßrigen Schicht abgetrennt, die weitere drei Mal mit Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man ein dunkelrotes öl.
Das öl (280 mg) wurde über eine Kieselsäure-Celit (85:15)-Säule von 1,91 x 30,5 cm Chromatograph!ert. Die Säule wurde mit 400 cur Benzol in der Mischkammer und 400 ciir Benzol-Äthylacetat (8:2) in der Vorratskammer eluiert. Es wurden 6 cnr
609850/1088
— ■ S —
Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 92 "bis 134 (53 mg) wurden zusammengegeben und mit Salzsäure behandelt, um die Schutzgruppen zu entfernen, wobei man nach dem erneuten Chromatographieren 30 mg einer Substanz mit den folgenden Charakteristika erhielt: Molekular Ion bei 352 (M+); 281 (M-71), NME 63,65 (3H, S, CH3),64,0 (1H, m, Carbinol-Proton am 0-15); ^5,62 (2H, m, Vinyl-Protonen am 0-13 und 0-14), die identifiziert wurde als dl-11-Deoxoprostaglandin-E^-methylester.
Li
CO2CH3
CnBu)3PCuJ
CC7CH,
23 H +
°2CH3
OH
Beispiel 3 t
Herstellung von dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-E.,
Eine Lösung von Kupfer-I-jodid-Tri-n-butylphosphin-Komplex (1)175 gj 3jO mMol) in trockenem Diäthyläther (2,5 cm^) wurde mit einer Lösung von trans-1-Lithium-1-octen (22,5 cm^, 6,08 mMol , 0,27 m_hergestellt durch Behandlung von trans-1-Jodocten (DT-OS 2 365 513) mit Lithiumpulver
609850/ 1088
in Äther (mit Hilfe einer Spritze zugetropft) bei -780C unter einer Schutzatmosphäre von Stickstoff behandelt. Nach 30-minutenlangem Rühren bei -780C wurde 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on (450 mg, 2 mMol) mit Hilfe einer Spritze zugetropft und die Lösung auf O0C erwärmt und weitere 2 Stunden bei O0C (Eisbad) gerührt. Schließlich wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, wobei die gelbe Lösung nach 30 Minuten dunkel zu werden begann. Es wurden 20 cnr einer 20%igen wäßrigen NH^Cl-Lösung, die mit NH* gesättigt war, zugegeben, bis der pH-Wert 9 betrug. Das entstehende Gemisch wurde mit Unterdruck filtriert. Der Rückstand wurde gut mit Äther (50 cnr) gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Piltrat in einem Scheidetrichter geschüttelt, die Phasen wurden voneinander getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Äther (2 χ 50 cur) extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (50 cnr) gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Eindampfen des Äthers wurde der rohe ölartige Rückstand über 150 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Benzol, ausgehend von reinem Benzol und allmählicher Zugabe von 2 1 Chloroform^ chromatographiert. Anschließend wurde mLt reinem Chloroform weiter eluiert. Ungefähr 500 mg des rohen dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-E/1-methylesters wurden mit 400 mg (10 mMol) NaOH in 5 cnr Wasser und 15 cnr Methanol behandelt. Das Gemisch wurde magnetisch 15 Stunden gerührt und das Methanol dann abgedampft. Die wäßrige Phase wurde mit 5 cnr Wasser verdünnt und das entstehende Gemisch mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit Salzsäure angesäuert und mit»Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 255 S
- 10 6 09850/1088
- Λ. Ο
einer Substanz mit den folgenden Charakteristika erhielt: Molekular Ion "bei m/e 322/25058 (Theoretisch. 322^5078 für O20H34O3); WIR65,5 (2H, m, Vinyl-Pro tonen an C-13 und C-14), die als dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-E,, identifiziert wurde.
Das dl-11,15-Dideoxo-PGE,- kann leicht nach "bekannten Verfahren . in dl-11-Deoxo-PGE. umgewandelt werden, das über eine Bromierung und Debromierung (ebenfalls bekannte Verfahren) in PGA1 umgewandelt werden kann, das wiederum nach bekannten Verfahren übergeführt werden kann in PGB1, PGE1 und PGF1.
Zur Synthese von optisch aktivem PGE1 und 11-Deoxo-PGE., wie oben beschrieben, kann optisch aktives Octin-3-ol ( /~cx 7J? - 23°) verwendet werden, um das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-i-ood-i-trans-octen ( /~a_7^ -4,6
Üthyläther; +9,52° in Ci^Oi) herzustellen.
609850/1088

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl\-2-cyclopenten-1-on, dadurch gekennzeichnet, daß man üctadien der Hydroborierung unterwirft, das durch Zugabe von Jod entstehende 8-Jod-i-octen mit Magnesiumspänen zu einem Grignard-Reagens umsetzt, dieses mit 2-Methoxy-2-cyclopenten-1-on zur Reaktion bringt, das entstehende Produkt dehydratisiert, .das Olefin 2-(1!-0cten-8-yl)-2-cyclopenten-1-on epoxydiert, das entstehende Epoxyd mit Perjodsäure spaltet und den entstehenden Aldehyd zu der entsprechenden Säure oxidiert und' die Saure mit Diazomethan in den gewünschten Ester umwandelt.
  2. 2. Verwendung des Produktes nach Anspruch 1 zur Herstellung von dl-11-Deoxoprostaglandinen E..
  3. 3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Herstellung von dl-11-Deoxopröstaglandin, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on umsetzt mit einem oxidierten Vinyllithiumderivat, das erhalten worden ist, durch Umsetzung von Lithiumpulver mit 3-(£X-Äthoxy)-äthoxy-1-jod-trans-1-octen in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin-Kupferjodid-Komplex^und das gebildete Prostansäure-Derivat aus dem Reaktionsgemisch· gewinnt, zur Entfernung der Äthoxyäthoxyäthergruppe mit Säure behandelt, den dl-11-Deoxoprostaglandin-E^-methylester gewinnt und ihn der Einwirkung eines esterasebildenden Mikroorganismus aussetzt und das entstehende dl-11-Deoxoprostaglandin E. aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
    6 09850/1088
    -T2 -
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Herstellung von
    dl-11,15-Dideoxiprostaglandin-E , dadurch gekennzeichnet , daß man eine Lösung von Tri-n-butylphosphin-Kupferjodid-Komplex mit trans-1-Lithium-1-octen behandelt, zu dem entstehenden Reaktionsgemisch 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on zugibt und den dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-E,-methylester aus dem Reaktionsgemisch gewinnt und in dl-11,15-Dideoxoprostaglandin-E,-umwandelt.
    . 6 09850/1088
DE2365927*A 1972-01-26 1973-01-25 Verfahren zur herstellung von 2-(6'-carbomethoxyhexyl-2-cyclopenten- 1-on) Pending DE2365927A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/221,058 US4031129A (en) 1972-01-26 1972-01-26 15-Deoxy-PGE1 and method for preparing same
US25572872A 1972-05-22 1972-05-22
US29344272A 1972-09-29 1972-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2365927A1 true DE2365927A1 (de) 1976-12-09

Family

ID=27396893

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2365513A Expired DE2365513C3 (de) 1972-01-26 1973-01-25 Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Jodalkenylverbindungen
DE2365927*A Pending DE2365927A1 (de) 1972-01-26 1973-01-25 Verfahren zur herstellung von 2-(6'-carbomethoxyhexyl-2-cyclopenten- 1-on)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2365513A Expired DE2365513C3 (de) 1972-01-26 1973-01-25 Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Jodalkenylverbindungen

Country Status (17)

Country Link
JP (3) JPS5333583B2 (de)
AR (2) AR199893A1 (de)
AU (1) AU452896B2 (de)
BE (1) BE794516A (de)
BG (3) BG25206A3 (de)
CA (1) CA1014092A (de)
CH (3) CH590834A5 (de)
DD (3) DD112750A5 (de)
DE (2) DE2365513C3 (de)
ES (3) ES410962A1 (de)
FR (3) FR2181693B1 (de)
GB (3) GB1419181A (de)
IE (2) IE37108B1 (de)
IL (5) IL49285A (de)
NL (2) NL153514B (de)
RO (1) RO71588A (de)
SE (3) SE7600888L (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1018970A (en) * 1972-10-27 1977-10-11 American Home Products Corporation 15-substituted prostanoic acids
JPS5720305B2 (de) * 1973-02-28 1982-04-27
US4029693A (en) * 1975-01-20 1977-06-14 The Upjohn Company 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4032561A (en) * 1975-05-27 1977-06-28 The Upjohn Company 17-Phenyl-18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-PGF1.sub.α compounds
US4016184A (en) * 1975-09-17 1977-04-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds
US4365075A (en) * 1975-09-17 1982-12-21 The Upjohn Company ω-Aryl-PGD compounds
US4029814A (en) * 1975-12-29 1977-06-14 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-e type analogs
US4219662A (en) * 1977-02-28 1980-08-26 The Upjohn Company 11-Deoxy-17-phenyl-PGE1 analogs
AU529883B2 (en) * 1978-09-04 1983-06-23 Australian National University, The Substituted cyclopentenones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2181693A1 (de) 1973-12-07
JPS5253801A (en) 1977-04-30
ES438595A1 (es) 1977-06-16
DE2365513A1 (de) 1975-06-26
CH590834A5 (de) 1977-08-31
JPS5253840A (en) 1977-04-30
AR200537A1 (es) 1974-11-15
IE37106B1 (en) 1977-05-11
DD112750A5 (de) 1975-05-05
GB1419182A (en) 1975-12-24
BG25208A3 (en) 1978-08-10
NL153514B (nl) 1977-06-15
IL41305A0 (en) 1973-03-30
JPS5333583B2 (de) 1978-09-14
AU5108173A (en) 1974-07-18
AR199893A1 (es) 1974-10-08
DD108069A5 (de) 1974-09-05
NL7301094A (de) 1973-07-30
GB1419181A (en) 1975-12-24
SE7600888L (sv) 1976-01-28
DE2365513B2 (de) 1978-11-16
DE2365513C3 (de) 1979-07-19
IL49285A (en) 1977-10-31
FR2272642A1 (de) 1975-12-26
IL49286A0 (en) 1976-05-31
GB1419183A (en) 1975-12-24
NL7708070A (nl) 1977-10-31
CA1014092A (en) 1977-07-19
ES438594A1 (es) 1977-10-16
CH580046A5 (de) 1976-09-30
BG25207A3 (en) 1978-08-10
JPS4881836A (de) 1973-11-01
IE37108L (en) 1973-07-26
BE794516A (fr) 1973-05-16
IE37106L (en) 1973-07-26
DE2303612A1 (de) 1973-10-25
FR2257567B1 (de) 1978-02-03
DE2303612B2 (de) 1977-04-07
IL41305A (en) 1977-10-31
SE7600890L (sv) 1976-01-28
DD113214A5 (de) 1975-05-20
CH578502A5 (de) 1976-08-13
RO71588A (fr) 1982-02-26
BG25206A3 (en) 1978-08-10
SE7600889L (sv) 1976-01-28
IE37108B1 (en) 1977-05-11
FR2257567A1 (de) 1975-08-08
ES410962A1 (es) 1977-04-01
FR2181693B1 (de) 1979-01-12
IL49285A0 (en) 1976-05-31
AU452896B2 (en) 1974-08-30
IL49286A (en) 1977-10-31
FR2272642B1 (de) 1981-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760005C2 (de) Optisch aktive Norpinene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1668603C3 (de)
DE2365927A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(6'-carbomethoxyhexyl-2-cyclopenten- 1-on)
DE2360207B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cycIopenten-l-on
CH414595A (de) Verfahren zur Herstellung von Estern ungesättigter aliphatischer Carbonsäuren
DE1958600A1 (de) Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
CH509297A (de) Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11,13B-Dialkylgon-4-en-3,17B-diolen
DE2717414A1 (de) Phenylessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und insektizide mittel
DE2751133A1 (de) Verfahren zum cyclisieren von gamma-chlorcarbonsaeureestern
DE2044698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine
DE2721265C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril
DE855553C (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡, ª‰-Dichloracrylsaeureestern
DE2240399B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurealkylestern
DE3046059C2 (de) 4-Halogen-5,5-dialkoxypentansäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,2-Dialkyl-3-formylcyclopropancarbonsäureestern
DE805643C (de) Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A-acetalen)
DE3307614A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-decyloxy-4-((7-oxa-4-octinyl)-oxy)-benzol
DE2303612C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen
DE1168894B (de) Verfahren zur Herstellung von Diencarbon-saeuren mit nicht konjugierten Doppelbindungen oder deren Estern
DE2365322C3 (de) Subst.-Methyl-phosphonsäuredimethylester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0219652A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Methylcyclopropan-carboxaldehyd
DE1643928C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Alkylaminoalkyläthern von Cycloalkanolen
DE2436521A1 (de) 11-substituierte 11-desoxy-pge- und pgf-analoge
DE2024614C3 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von d-trans-Pyrethrinsäure-(1R.2R)
WO1986003486A1 (en) Process for the preparation of benzene derivatives
AT205020B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Bicycloheptanreihe

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal