DE2360207B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cycIopenten-l-on - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cycIopenten-l-onInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-(6-Carbomelhoxy-cis-2-hcxcnyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopcnten-l-on,
eine Verbindung, die außerordentlich wertvoll als Zwischenprodukt zur
Herstellung von Prostaglandine ist. Die Verbindung )■>
ist eine Schlüssclverbindung zur Herstellung von Prostaglandine der E2-, F2-. A2- und B2-Rcihcn.
Die Prostaglandine, eine Gruppe von C2„-Carbonsäurcr.
sind von großem Interesse aufgrund des breiten Spektrums physiologischer Reaktionen, die
sie an Tieren und Menschen hervorrufen, selbst in nanomolarcn Konzentrationen. Prostaglandin E,
(PGE2) und Prostaglandin F21(PGF2,) haben besondere
Bedeutung erlangt, da sie physiologische Reaktionen hervorrufen, die eng mit der Reproduktion v>
bzw. Fortpflanzung zusammenhängen. Es wurde zum Beispiel beobachtet, daß die intravenöse Injektion
einer geringen Dosis von entweder PGE2 oder PGF2,
die Uteruskontraklion stimuliert und daß Prostaglandine
in der amniolischcn Flüssigkeit vorhanden sind v> und in dem venösen Blut von Frauen während der
Wchcntätigkcit. Das legt nahe, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Geburt spielen können.
Andere Beobachtungen der Aktivität von Prostaglandine und besonders PGF2, während des Fort- Vt
pflanzungscyclus von Tieren zeigen, daß 'licscs Prostaglandin
und viclcicht auch andere ein wichtiges Mittel zur Geburtenregelung werden können.
Allgemein war die Entwicklung der Prostaglandine begrenzt wegen ihrer Knappheit und folglich ihrer
hohen Kosten. Der Erfolg der Ii2- und F2,-ahnliehen
Prostaglandine als Hilfe zur Faniilienplaniing hängt
nicht nur von ihren spezifischen Aktivitäten ab. sondern auch von ihrer Verfügbarkeit und es wird
angenommen, daß ein großer Bedarf an derartigen Verbindungen herrschen wird.
In der NL-OS 7305 303 ist '.mler anderem ein
raccmischcs Gemisch von 2-(6-Carbonicthoxy-2-licxcnyl)-4(RS)-hydmxy-2-cyclopcnlen-1-onen
angegeben. In dieser Anmeldung sind jedoch nur racemische Gemische erwähnt und nicht die einzelnen optisch
aktiven losmercn. Diese Gemische lassen sich mil Hilfe üblicher Verfahren praktisch nicht in die
einzelnen Isomeren auftrennen.
Es ist nun Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung des als
Schlüssclverbindung zur Herstellung von Prostaglandinen dienenden 2-(6-C'arbometho^y-cis-2-hexenyl(-4(R)-hydroxy-2-eyelopcnlcn-l-ons
zu entwickeln, das es ermöglicht. Prostaglandine leichter und mil geringeren
Kosten zugänglich zu machen als es zur Zeit der Fall ist. Die Herstellung dieser Verbindung isl in dem
folgenden Schema angegeben und im folgenden Text näher beschrieben.
COOC2H,
N Il
(I)
a)
a)
COOC2II,
Br
M /
2) H2O
2) H2O
ο ο
|-ΟΗ
Loh
TsOH -H2O
(IH)
(Π)
1) LiNH2ZfI. NHj
2) Brx Λ Λ- 11IF
3) Η,Ο·'
(IV)
1) CrOj, H2SO4
2) CH3OH, HCI
C) Na2COj
Η:Ο I
b)
(V)
Br
2) Η,Ο
COOC2H5
COOCII.
Γ) I H2: Pd BaSO4
(Vl)
>7
COOCH,
COOCH1
(VII1)
Mikroorganismus (AscomycL'tes)
Ii
(Vl)
H5C2O
COOCH.,
1) NaOC2H5
2) Il
COOCH,
CH1OII HCI
h)
ιιοΝ Or
OR
ο ο
COOH (VII)
COi)CH,
j)
HO ) Rcd-ΛΙ*) (Toluol
COf)II
k) I 2) CHCI1.
COOCH., (-„ο,,
(NaOOC),
COOCH1 (X)
*! Rcd-ΛΙ = N;!triumdihydro-bis-(2-mcthoxyiilhoxy)-aiuminal.
HO
Im folgenden isl eine detaillierte Beschreibung des
schcmalisch dargestellten Verfahrens angegeben. Die
römischen Ziffern in dem Schema und in der folgenden Beschreibung bezeichnen jeweils die gleichen Verbin-
COOC2H5
'■N H
260 g (2 Mol) Ätlnlaceioacetat wurden mit 190 ml
(162 g, 2.3 MolJ Pyrrolidin vermischt. Nach dem
Ahkühlen (ca. 30 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch
erhitzt und das Wasser durch einen Dean-Stark-Kiihlcr
abdestilliert. Nach dein sich die theoretische Menge HiO (38 ml) gesammelt hatte, wurden
750 ml Benzol abdestilliert und das restliche Benzol in einem Rotationsverdampfer entfernt. Beim Destillieren
im Vakuum (Kp. 114 116 C/0.6 mm/Hg) erhielt
man 36Ou (9S1Vn) eines gelben Öls. Das magnetische
KcriircsonariZspckiruni (NiViRj zeigt die fnlgenden
Signale:
-i 2.36 (4H. m)
3.33 (4 H, m)
COOCjH5
_ J 1,23 (3 H, 1,7- = 7) 14.08 (2 H. q.7 = 7)
'12.45 (3 H. 5}
Ί4.47 (I H. S)
Beispiel
5-Oxo-l-hexin (II) Br
COOCMI=
2) H2O
3l Na2CO,. IU)
a) bl
(II)
Vu :26 g (1.9 Mol) Proparg>lbromid wurden 342 g
(I.S7Mol) des Lnamins I gegeben. Innerhalb der
nächsten 45 Miniuon slicu die Temperatur auf 33 C.
Das Kcaktioiisgcmisch wurde in ein Bail gegeben, um
die Temperatur auf ungefähr 30 C ode: darunter
/u hallen. Nachdem es über Nach! gestanden halle.
düngen.
Das Aiisgangsmaterial 3-N-Pyrrolidin) 1-2-hutensäure-äthyl-cster
(I) erhält man wie folgt:
COOC2H5
\y
wurde es ein dickes öl mit einer kleinen Menge eines
beweglichen Öls an der Oberfläche. Es wurden 4(H) ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde
auf einem Dampfbad 5 bis K) Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Schicht zweimal
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äthcrauszügc wurden mit Wasser I n-HCl. Wasser und gesättigter
NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthrrs wurde der Rückstand innerhalb von 3 Stunden
zu einem destillierenden Ger ;sch von 600 g Na2CO1
und 4.25 ί Wasser gciiopfi. Naih vollständiger Zugabe
wurde weiter destilliert, bis das Kondensat nicht mehr wolkig war. Die Schichten wurden getrennt und
die wäßrige Schicht mit Äther cxtrahieri. Die vereinigten
Atherauszügc wurden nacheinaner mit H2O.
NaHCO.,. H2O und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen.
Nach dem Verdampfen des Diäthyläthers wurde der ölige Rückstand bei 49 bis 52 C/I4- - I 5 mm
Hg destilliert" wobei man 128 y (68%) II erhielt.
5-Älhylendioxy-l-hexin (III)
c)
(II)
ί ]
O O
X/
(Hi)
Hin Gemisch von 138g (1,43Mo!) II, 150ml
Äthylcnglykol und einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsiiurc
in 600 ml Benzol wurde unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wurde durch einen
Dcan-Stark-Kühlcr entfernt. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit festem K2CO,
versetzt und stehengelassen. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diiiihyliithcr
extrahiert. Die vereinigten Äthcrschichlcn wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung
gewaschen. Beim Verdampfen des Äthers und anschließender Destillation des Rückstandes erhielt
man 177 g (89%) III. Kp. 73 76 C 16 mm Hg.
9-()xo-5-decin-l-ol (IV)
N2 NII, I) LiNH2. (Π.)
2) Br
3) ΙΙ,Ο
d) UV]
OiI
rngefähr 75 ml Massiges NII, wurden in einen
Kolben mil l.4() g (I 2()"„| LiNII2 kondensiert. Innerhalb
von 5 Minn':n wurden 7 u des KeIaIs III zusammen
mit I,.1 ml k'trahydrofuran (THI-)zugetropfl.
Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, und 13 μ
(ΙΙΟ'Ίι) Bromid wurden zusammen mit 20ml IHL
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung mit Ί rockcneis-Aeelon 2 Stunden gerührt und
das NII1 bei Raumtemperatur entfernt. Hs wurden
HMImI Methanol zugegeben und der pll-VVerl des
Reaklionsgemisches auf 2.0 eingestellt. Dann wurden 25 ml Wasser zugegeben, um eine homogene lösung
lii'i zustellen, das Gemisch .11) Minuten bei Raumtemperatur
i:eriihrl und dann 15 Minuten unto
Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde du wäßrige Schicht dreimal mit Allylacetat exlr.ihiert
Die vereinigten organischen Schichten wurden mn Wasser, gesälligier Na( 1-l.ösiing gewaschen und übei
Na,SO1 gel rock net. Nach Verdampfen des Äthyl
acetals erhielt man 7.4X g (W1,,| IV als öl.
(IV)
9-O\o-5-decinsäiire-meth\l-esier
I I Jones-Reagens ( )
2IdI1OH IKI
el
Ol
Γ/Ι
COOCH1
Zu 54g IV in X(MImI Aceton von O C wurden
i 50 mi .iones-Keagens innerhalb von 2 Stunden zugeiropft.
Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaklionsgemisch 30 Minuten gerührt und das überschüssige
.lones-Reagens durch Zugabe von Isopropylalkohol
zerstört. Nach I nlfernung des Acelons wurde das Gemisch mil Diäthylälhcr extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit gesättigter Nalriumbicarbonallösung dreimal extrahiert. Die Hiearbonallösung
wurde dann angesäuert und mit Diälhylälher extrahiert. Nach dem Waschen der Atherschichl mil Wasser
und gesälligier NaCI-I.ösung wurde sie über Na0SO4
getrocknet und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand crhicii. hin ähnlicher Ansatz unter Verwendung
von 51J g Säure wurde wiederholt und die entstehenden Säuren zusammengegeben (68 g, 54%
das nicht umgesetzte Aiisgangsmalerial der beiden Ansätze betrug 2S g 25",.|.
Die rohe Kelosäure KiXg) wurde in 5(X) ml 3"I,
MeOII HCI gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach l.nlfernung des Lösungsmittels
wurde das verbleibende öl bei 94 96 C 0.03mm i ig destilliert, wobei man 60 g (84%) V
erhielt.
')-()\o-vcis-dccensäure-mclhvl-cslcr I Vl ι
IVi
ll:. I'd MaSO4
COOCII. fi
COOCH1
IV)
I.in Hvdrierkolhen wurde mit 2(M) ml Benzol.
S(M) mg 5"., Pd auf HaSO4 und 4.4 ml frisch destilliertem
Chinolin (I.indlar-Kaialvsatorl beschickt. Der Kolben wurde evakuier! und mit Wasserstoff gefüllt.
Hierzu wurden 26g V in 5OmI Benzol gegeben. Die
Absorption des Wasserstoffes begann sofort. Die Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff(3l46ml|
war nach 90 Minuten abgeschlossen. Die Reaktion wurde abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und
das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 25 g(95%) Vl
2-16-C arbo\\-cis-5-hexenyl)-cyclopcntan-l.3.4-trion (VII)
O | O | /~ / * (VIl |
OC2 | COOCH, | D | NaOC2 | g) | :H5 |
H5C2 | H5 | 2) | Η' | |||||
COOH
in einem 15-ml-Dreihalskolbcn wurden 5 ml wasserfreies
Äthanol und 0.276 g (0,012 Mol) metallisches Natrium unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nachdem
das gesamte Natrium gelöst war. wurde der Inhalt auf OC abgekühlt und ein Gemisch von
1.5 ml (0,011 MoI) Diäthyloxalat und 1 g (0,005 Mol)
VI innerhalb 1 Stunde zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,8 ml
Eisessig zugegeben und das Äthanol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde
in 40 ml 2n-HCl gelöst und 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die überslelieiuk· Flüssigkeit vom
dom schwarzen Ul ;ihdek;mtierl und dreimal mil
Athylacclat extrahier! Die screinigten omanischen
IO
Schichten wurden mit gesättigter Nalriumchloridlösung
gewaschen, über MuSO1 getrocknet und zur
Irockiie eingedampft. Man erhielt 1.3 g I1)')".,) VII.
2-(6-Carbomelhoxy-cis-5-hexenyl(-cyclopenlan-l,3.4-trion (VIII)
O O
( H1OII IKI COf)II h)
(VII)
Cf)OCII1
(VIII
f) O
1.3 g lies roden Trions wurden in 15 ml 3%iger
methanolischer Salzsäure gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Has
Methanol wurde abgedampft, der Rückstand mn
l()"o NaIICO,-Lösung behandelt und dreimal mit
Allylacetat extrahiert. Die basische Lösung wurde stark sauer gemacht und mit Alliylacelai extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft, wobei man 700 mg (5ο"ό, bezogen auf
den eingesetzten Decansäureester) reinen Trionesier erhielt.
2-(6-Carbometlioxy-cis-5-hexenyl)-4(R)-hydroxy-cyclopctiian-l.3-dion (IX)
Dipodascus (1OOCIIi uninucleatus
COOCII,
(VIII)
IK)
(Xl)
Λ. Fermentation
Das Oberfläehenwachstum von I Woche altem
Schrägagar von Dipodascus uninucleatus wurde in 5 ml Salzlösung (0,85%) suspendiert. 2-ml-Anteile
dieser Suspension wurden angewandt, um 50 ml eines Sojabohnen-Dcxtrosc-Mediums der folgenden
Zusammensetzung:
Sojabohnenmehl 5 g
Dextrose 20 g
NaCI 5 g
K1HPO4 5g
Hefe 5 g
Wasser I I
pH eingesscllt auf 7,0
15 Minuten bei 1,1 kg/cm2 im Autoklav
behandelt
das sich in 250-ml-Erlenmeyer-lColben befand, zu
beimpfen (F-I-Zustand). Die Kolben wurden 24 Stunden bei 25° C auf einem Rotationsschüttler (250 Umdrehungen/Minute,
Radius 5,08 cm) geschüttelt. Anschließend wurden !0Vol.-% davon zu jedem von
vier 2-1-Erlenmeyer-Kolben gegeben (F-2-Zustand),
die 500 ml des Sojabohnen-Dextrose-Mediums enthielten. Nach 24stündiger Inkubation auf einem
Rotationsschüttler wurden 250 mg 2-(6-Carbomethoxy-cis-S-hexenylfcycIopentan-US.^trion
(VIII) in 2 ml Dimethylformamid zu jedem Kolben gegeben.
Die Kolben des l-'-2-/ustandes wurden dann weitere to 24 Stunden unter den bei der Inkubation des I'-I-Zuslandes
angegebenen bedingungen inkubiert.
U. Isolierung
■r, 24 Stunden nach der Zugabe von VIII wurden
die Zellen abzentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit 6n-HCI gebracht
und erschöpfend mit 1.5 I Allylacetat dreimal extrahiert.
Das Athylacetat wurde über Na2SO4 getrocknet
■ο und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand
erhielt. Der Rückstand wurde in 0.5 ml Henzol-Alhylacctatd
: I (gelöst und aufeinc Säule(32 χ 2.5 cm)
von Kicsclsaure-Filterhilfe auf Kieselgur-Hasisl85:15)
gegeben. Die Säule wurde mit einem (iradienlensysleni
v> sluiert, das aus 500 ml 50% Äthylacctat-Bcnzol in der
Mischkammer und 500 ml reinem Äthylacetat in dem Vorratsbehälter bestand. Es wurden Fraktionen von
7 ml aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 96, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammcn-
m> gegeben und zurTrocknccingcengt, wobei man 860 mg
eines öligen Rückstandes erhielt. Beim Umkristallisierenaus Äthylacelat-Pelroläther erhielt man IX.
Fp. 61,5 — 62,5"C; Absorptionsmaximum
(CH3OH-OH)
272 nm (, 21 000); [*]? +24.7 C ic = 1.47; CHCI3).
Ausbeute an reinem Produkt: 700 mg (70%).
Il
2.M( .ul
n 11- -Il Ki-Ii ul low -i'-c\ ι Ii
>pen I cn· I -i
>n
HO
Il ο
C11II
COOCII1
SO,C!
() S
(IM
K .IKl1N-
Il
CO(KH1
IK) Il O
(',,11,,OS
M.(i. 436
M.(i. 436
kl
Keil-\I lld
mi
O
ν 11
ν 11
HO Il Il
COOCH1
(Xi
23N
COOlI
CHCI1. COOII (NaOOCi,
)CH,
/it einem (iemisdi \ι>ιι 2.1W gll 1.8 in Mol) llulioxvdion-melhvlester
(IX) uiui 3.4 nil (24.2 niMoll IViüthylamin
(Irocken I uiui 40 nil (rocknem Telrahulrofuran.
ihis bei Kl C unter SiickslolTgeriihrl wurde,
wurde eine Lösung von 3.27 g (14.SmMoI) (lW%)
2-Mesitvlcnsulfonvlchlorid in 25 ml trocknem THF
innerhalb von 15 Minuten zugctropft. Nachdem einige
Mol iler Lösung zugegeben worden waren, fiel ein
Feststoff aus. Das enlsiaiulene (iemiseh wurde 35 Minuten
bei IO bis O C und dann I Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde durch Glaswolle in einen Scheidet rieh tcr nitriert und mit 30 ml trockncm THF
nachgespült. Diese Lösung wurde innerhalb von 35 Minuten zu einer Lösung von 35 ml 1,5-m-Rcd-AI
in Toluol in 50 ml trockncm THF getropft, die durch Kühlung mit Hilfe eines Trockcncis-Aeeton-Bades
und die Zutropfgcschwindigkeit auf —70 C oder
darunter gehalten wurde. Die Lösung wurde zunächst langsam und gegen Ende schneller zugegeben. Die
erhaltene Lösung wurde weitere 45 Minuten bei -70 bis -76 C gerührt. Dann wurde eine Lösung
von 30 ml Eisessig in 30 ml trockncm THF innerhalb von ca. 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur
auf ca. — 70"C gehalten wurde. Die Lösung wurde wegen des Gefrierens am Anfang sehr langsavn aber
lld Il OH
Il
Il
(..,H111OS
M. (i. = 43S
M. (i. = 43S
spüler schneller zugegeben. Das (iemiseh w"nie auf
Raumtemperatur erwärmt und in 4(K) ml Wasser »cgehcn und mit 4 * 250 ml Äther extrahiert. Die
Ncrciiiiüteii Atheraus/iige wurden mit 2 ν 250 ml
Wasser. I > 250 ml einer gesättigten Nalriumbicarbonatlösung
und I ν ItX) ml einer gesättigten Nairiumchloridlösung
gewaschen, über MgSO4 gelrocknet und /ur Trockne eingedampft, wobei man ein
orangefarbenes Ol erhielt.
Das (Jl wurde in 15OmI Chloroform gelöst. Natriumoxalat
und eine kleine Menge Oxalsäure wurden zuueuehen. und der Kolben wurde mit einem Stopfen
verschlossen und über Nacht in den Kühlschrank gegeben.
' Am folgenden Morgen wurde das Gemisch bei
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Ein Dünnschichtchromalogramm (in CHC1.,/Acclon
> = O (8:2) zeigte, daß die Umlagerung nach einer Stunde vollständig
war. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff gut mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösung
wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein dunkles öl erhielt. Gewicht vor dem Chromatographieren
3.3 g. Gewicht nach dem Chromaloiiraphieren
1.27 g (45%) X, UV-Absorptionsmaxhnum
(Vh,OH) 220 um (.· 8000): [λ]? +10.85 ic = 261
CH,()H).
NelhsluTslänillieh kühnen u'ischiedcne Ληιΐντιιιι-iien
hei den 1.'111/1.'1IRMi Siiik'ii des ohen angegebenen
\'i_'rl.'lirciis durehticlulirl werden, /um Beispiel k.iiin
tin.- I iniljsicninu leiehl mil anderen Kciiticnlifii als
2-\lesit\ lcnsiilf(in\ lchlnriil iliiruhecfiilin uci den. Aiieli
können Miniere I IuIride als Reel-Al iNatnum-diliwliohis-l2-inelini\\-iillin\_\
l-aluininall \erwendel w ei ilen,
wie I ilhiiimhni'lmlnd. I )iis(>hul>laltiniiniunihuli κΙ
\i\u\ t.illiiimialiiminiiimhulrid. l)iisohui>
la'
liulnd und I Ilhitini.iluminiiimh\tlncl
liulnd und I Ilhitini.iluminiiimh\tlncl
-In ■ um
I ),is 2 -K)-(;ii huniellicw -eis- 2- iie\en\ I
ill iiw -2-e\ eli'penlen-l -i>n kann leiehl in l'(l
L'ewandelt werden. /. H iluieh Beli.mdeln mil einei
Sinne (uler Hase in !'( ι \ ■ und ansehlieKeiule Beliand-I(iii_u
mil einer Hase in l'( Ί\\·.
\ueli kann die ''-KeIn-'
werden, wcbei man die ['·'■
werden, wcbei man die ['·'■
Das ei TmduiiLisiieniälV' \eil
'lippe leiehl redii/ierl
·, und l'(ü :,jt erhall.
lahien ei niödielit somil
eine \ ι >l Kl ä ncli υ as\ mmelrisi he Suilhese um |-v. I ■
Claims (1)
- Patentanspruch:inVerfuhren zur Herstellung von 2(6-Carbomelhoxy-cis-I-hexenyll-Wl-hydroxy^-cyclopenten-1 -on, dadurch gekennzeichnet, daß mana) das Pyrrolidinenamin des Acetessigesters in an sich bekannter Weise mit Propargylbromid umsetzt,b) das gebildete Produkt der alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft,c) das 5-Oxo-l-hexin abtrennt und in üblicher Weise mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-ToIuoI-suIfonsäurc umsetzt,d) das erhaltene Cycloäthylenketal-5-Äthylcndioxy-l-hexin mit Lithiumamid in flüssigem Ammoniak behandelt und mit I-Brom-4-telrahydropyranyloxybutan in Tetrahydrofuran kondensiert und den entsprechenden Äthylenkctal-tetrahydropyranyläther wie üblich der sauren Hydrolyse unterwirft,e) das «J-Oxoö-decin-l-ol in an sich bekannter Weise mit Jones-Reagens iChromoxid/Schwerelsäurc/Wasser) oxidiert, das gebildete Produkt unter sauren Bedingungen verestert und 0 den 9-Oxo-5-decinsäun:-methyl-ester nach üblichen Methoden in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators hydriert,g) den erhaltenen 9-Oxo-5-cis-deciinsäurcmethyl-ester mit Diälhyloxalat kondensiert, das erhaltene Reaklionsprodukl wie üblich unter sauren Bedingungen hydrolysiert,h) das gebildete 2-(6-Carboxy-cis-5-hcxenyl)-cyclopcntan-l,3,4-trion abtrennt und in üblicher Weise wieder verestert,i) den erhaltenen Ester mit einem Mikroorganismus aus der Gruppe Ascomycctes beimpft,j) das gebildete 2-(6-Carbomcthoxy-cis-5-hexcnyI)-4(R)-hydroxy-cyclopcntan-l,.Vdion in üblicher Weise enolisiert, das an dem C-Atom I substituierte Enol abtrennt, esk) in an sich bekannter Weise mit einem Hydrid reduziert, das Rcaklionsgemisch ansäuert und das gebildete 2-(6-Carbomclhoxv-cis-2-hexenyl)-4(R)-hydroxy-2-cycIopcnlan-1-on aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abtrennt.
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1973
- 1973-11-12 US US411772A patent/US3900512A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1973-11-30 JP JP48134802A patent/JPS5077589A/ja active Pending
- 1973-12-03 DE DE2360207A patent/DE2360207C3/de not_active Expired
Also Published As
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CA998345A (en) | 1976-10-12 |
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