DE2360207B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cycIopenten-l-on - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cycIopenten-l-on

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DE2360207B2
DE2360207B2 DE2360207A DE2360207A DE2360207B2 DE 2360207 B2 DE2360207 B2 DE 2360207B2 DE 2360207 A DE2360207 A DE 2360207A DE 2360207 A DE2360207 A DE 2360207A DE 2360207 B2 DE2360207 B2 DE 2360207B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomelhoxy-cis-2-hcxcnyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopcnten-l-on, eine Verbindung, die außerordentlich wertvoll als Zwischenprodukt zur Herstellung von Prostaglandine ist. Die Verbindung )■> ist eine Schlüssclverbindung zur Herstellung von Prostaglandine der E2-, F2-. A2- und B2-Rcihcn.
Die Prostaglandine, eine Gruppe von C2„-Carbonsäurcr. sind von großem Interesse aufgrund des breiten Spektrums physiologischer Reaktionen, die sie an Tieren und Menschen hervorrufen, selbst in nanomolarcn Konzentrationen. Prostaglandin E, (PGE2) und Prostaglandin F21(PGF2,) haben besondere Bedeutung erlangt, da sie physiologische Reaktionen hervorrufen, die eng mit der Reproduktion v> bzw. Fortpflanzung zusammenhängen. Es wurde zum Beispiel beobachtet, daß die intravenöse Injektion einer geringen Dosis von entweder PGE2 oder PGF2, die Uteruskontraklion stimuliert und daß Prostaglandine in der amniolischcn Flüssigkeit vorhanden sind v> und in dem venösen Blut von Frauen während der Wchcntätigkcit. Das legt nahe, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Geburt spielen können. Andere Beobachtungen der Aktivität von Prostaglandine und besonders PGF2, während des Fort- Vt pflanzungscyclus von Tieren zeigen, daß 'licscs Prostaglandin und viclcicht auch andere ein wichtiges Mittel zur Geburtenregelung werden können.
Allgemein war die Entwicklung der Prostaglandine begrenzt wegen ihrer Knappheit und folglich ihrer hohen Kosten. Der Erfolg der Ii2- und F2,-ahnliehen Prostaglandine als Hilfe zur Faniilienplaniing hängt nicht nur von ihren spezifischen Aktivitäten ab. sondern auch von ihrer Verfügbarkeit und es wird angenommen, daß ein großer Bedarf an derartigen Verbindungen herrschen wird.
In der NL-OS 7305 303 ist '.mler anderem ein raccmischcs Gemisch von 2-(6-Carbonicthoxy-2-licxcnyl)-4(RS)-hydmxy-2-cyclopcnlen-1-onen angegeben. In dieser Anmeldung sind jedoch nur racemische Gemische erwähnt und nicht die einzelnen optisch aktiven losmercn. Diese Gemische lassen sich mil Hilfe üblicher Verfahren praktisch nicht in die einzelnen Isomeren auftrennen.
Es ist nun Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung des als Schlüssclverbindung zur Herstellung von Prostaglandinen dienenden 2-(6-C'arbometho^y-cis-2-hexenyl(-4(R)-hydroxy-2-eyelopcnlcn-l-ons zu entwickeln, das es ermöglicht. Prostaglandine leichter und mil geringeren Kosten zugänglich zu machen als es zur Zeit der Fall ist. Die Herstellung dieser Verbindung isl in dem folgenden Schema angegeben und im folgenden Text näher beschrieben.
COOC2H,
N Il
(I)
a)
COOC2II,
Br
M /
2) H2O
ο ο
|-ΟΗ
Loh
TsOH -H2O
(IH)
(Π)
1) LiNH2ZfI. NHj
2) Brx Λ Λ- 11IF
3) Η,Ο·'
(IV)
1) CrOj, H2SO4
2) CH3OH, HCI
C) Na2COj
Η:Ο I
b)
(V)
Br
2) Η,Ο
COOC2H5
COOCII.
Γ) I H2: Pd BaSO4
(Vl)
>7
COOCH,
COOCH1
(VII1)
Mikroorganismus (AscomycL'tes)
Ii
(Vl)
H5C2O
COOCH.,
1) NaOC2H5
2) Il
COOCH,
CH1OII HCI
h)
ιιοΝ Or
OR
ο ο
COOH (VII)
COi)CH,
j)
HO ) Rcd-ΛΙ*) (Toluol
COf)II
k) I 2) CHCI1. COOCH., (-„ο,,
(NaOOC),
COOCH1 (X)
*! Rcd-ΛΙ = N;!triumdihydro-bis-(2-mcthoxyiilhoxy)-aiuminal.
HO
Im folgenden isl eine detaillierte Beschreibung des schcmalisch dargestellten Verfahrens angegeben. Die römischen Ziffern in dem Schema und in der folgenden Beschreibung bezeichnen jeweils die gleichen Verbin-
COOC2H5
'■N H
260 g (2 Mol) Ätlnlaceioacetat wurden mit 190 ml (162 g, 2.3 MolJ Pyrrolidin vermischt. Nach dem Ahkühlen (ca. 30 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und das Wasser durch einen Dean-Stark-Kiihlcr abdestilliert. Nach dein sich die theoretische Menge HiO (38 ml) gesammelt hatte, wurden 750 ml Benzol abdestilliert und das restliche Benzol in einem Rotationsverdampfer entfernt. Beim Destillieren im Vakuum (Kp. 114 116 C/0.6 mm/Hg) erhielt man 36Ou (9S1Vn) eines gelben Öls. Das magnetische KcriircsonariZspckiruni (NiViRj zeigt die fnlgenden Signale:
-i 2.36 (4H. m)
3.33 (4 H, m)
COOCjH5
_ J 1,23 (3 H, 1,7- = 7) 14.08 (2 H. q.7 = 7)
'12.45 (3 H. 5}
Ί4.47 (I H. S)
Beispiel 5-Oxo-l-hexin (II) Br
COOCMI=
2) H2O
3l Na2CO,. IU)
a) bl
(II)
Vu :26 g (1.9 Mol) Proparg>lbromid wurden 342 g (I.S7Mol) des Lnamins I gegeben. Innerhalb der nächsten 45 Miniuon slicu die Temperatur auf 33 C. Das Kcaktioiisgcmisch wurde in ein Bail gegeben, um die Temperatur auf ungefähr 30 C ode: darunter /u hallen. Nachdem es über Nach! gestanden halle.
düngen.
Das Aiisgangsmaterial 3-N-Pyrrolidin) 1-2-hutensäure-äthyl-cster (I) erhält man wie folgt:
COOC2H5
\y
wurde es ein dickes öl mit einer kleinen Menge eines beweglichen Öls an der Oberfläche. Es wurden 4(H) ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 5 bis K) Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äthcrauszügc wurden mit Wasser I n-HCl. Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthrrs wurde der Rückstand innerhalb von 3 Stunden zu einem destillierenden Ger ;sch von 600 g Na2CO1 und 4.25 ί Wasser gciiopfi. Naih vollständiger Zugabe wurde weiter destilliert, bis das Kondensat nicht mehr wolkig war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Äther cxtrahieri. Die vereinigten Atherauszügc wurden nacheinaner mit H2O. NaHCO.,. H2O und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Diäthyläthers wurde der ölige Rückstand bei 49 bis 52 C/I4- - I 5 mm Hg destilliert" wobei man 128 y (68%) II erhielt.
5-Älhylendioxy-l-hexin (III)
c)
(II)
ί ]
O O
X/
(Hi)
Hin Gemisch von 138g (1,43Mo!) II, 150ml Äthylcnglykol und einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsiiurc in 600 ml Benzol wurde unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wurde durch einen Dcan-Stark-Kühlcr entfernt. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit festem K2CO, versetzt und stehengelassen. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diiiihyliithcr extrahiert. Die vereinigten Äthcrschichlcn wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Beim Verdampfen des Äthers und anschließender Destillation des Rückstandes erhielt man 177 g (89%) III. Kp. 73 76 C 16 mm Hg.
9-()xo-5-decin-l-ol (IV)
N2 NII, I) LiNH2. (Π.)
2) Br
3) ΙΙ,Ο
d) UV]
OiI
rngefähr 75 ml Massiges NII, wurden in einen Kolben mil l.4() g (I 2()"„| LiNII2 kondensiert. Innerhalb von 5 Minn':n wurden 7 u des KeIaIs III zusammen mit I,.1 ml k'trahydrofuran (THI-)zugetropfl. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, und 13 μ (ΙΙΟ'Ίι) Bromid wurden zusammen mit 20ml IHL
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung mit Ί rockcneis-Aeelon 2 Stunden gerührt und das NII1 bei Raumtemperatur entfernt. Hs wurden HMImI Methanol zugegeben und der pll-VVerl des Reaklionsgemisches auf 2.0 eingestellt. Dann wurden 25 ml Wasser zugegeben, um eine homogene lösung lii'i zustellen, das Gemisch .11) Minuten bei Raumtemperatur i:eriihrl und dann 15 Minuten unto Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde du wäßrige Schicht dreimal mit Allylacetat exlr.ihiert Die vereinigten organischen Schichten wurden mn Wasser, gesälligier Na( 1-l.ösiing gewaschen und übei Na,SO1 gel rock net. Nach Verdampfen des Äthyl acetals erhielt man 7.4X g (W1,,| IV als öl.
(IV)
9-O\o-5-decinsäiire-meth\l-esier I I Jones-Reagens ( )
2IdI1OH IKI el
Ol
Γ/Ι
COOCH1
Zu 54g IV in X(MImI Aceton von O C wurden i 50 mi .iones-Keagens innerhalb von 2 Stunden zugeiropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaklionsgemisch 30 Minuten gerührt und das überschüssige .lones-Reagens durch Zugabe von Isopropylalkohol zerstört. Nach I nlfernung des Acelons wurde das Gemisch mil Diäthylälhcr extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Nalriumbicarbonallösung dreimal extrahiert. Die Hiearbonallösung wurde dann angesäuert und mit Diälhylälher extrahiert. Nach dem Waschen der Atherschichl mil Wasser und gesälligier NaCI-I.ösung wurde sie über Na0SO4 getrocknet und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand crhicii. hin ähnlicher Ansatz unter Verwendung von 51J g Säure wurde wiederholt und die entstehenden Säuren zusammengegeben (68 g, 54% das nicht umgesetzte Aiisgangsmalerial der beiden Ansätze betrug 2S g 25",.|.
Die rohe Kelosäure KiXg) wurde in 5(X) ml 3"I, MeOII HCI gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach l.nlfernung des Lösungsmittels wurde das verbleibende öl bei 94 96 C 0.03mm i ig destilliert, wobei man 60 g (84%) V erhielt.
')-()\o-vcis-dccensäure-mclhvl-cslcr I Vl ι
IVi
ll:. I'd MaSO4 COOCII. fi
COOCH1
IV)
I.in Hvdrierkolhen wurde mit 2(M) ml Benzol. S(M) mg 5"., Pd auf HaSO4 und 4.4 ml frisch destilliertem Chinolin (I.indlar-Kaialvsatorl beschickt. Der Kolben wurde evakuier! und mit Wasserstoff gefüllt. Hierzu wurden 26g V in 5OmI Benzol gegeben. Die Absorption des Wasserstoffes begann sofort. Die Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff(3l46ml| war nach 90 Minuten abgeschlossen. Die Reaktion wurde abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 25 g(95%) Vl
2-16-C arbo\\-cis-5-hexenyl)-cyclopcntan-l.3.4-trion (VII)
O O /~
/ *
(VIl		 OC2 COOCH, D NaOC2 g) :H5
H5C2 H5 2) Η'
COOH
in einem 15-ml-Dreihalskolbcn wurden 5 ml wasserfreies Äthanol und 0.276 g (0,012 Mol) metallisches Natrium unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nachdem das gesamte Natrium gelöst war. wurde der Inhalt auf OC abgekühlt und ein Gemisch von 1.5 ml (0,011 MoI) Diäthyloxalat und 1 g (0,005 Mol) VI innerhalb 1 Stunde zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,8 ml Eisessig zugegeben und das Äthanol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde in 40 ml 2n-HCl gelöst und 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die überslelieiuk· Flüssigkeit vom dom schwarzen Ul ;ihdek;mtierl und dreimal mil Athylacclat extrahier! Die screinigten omanischen
IO
Schichten wurden mit gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen, über MuSO1 getrocknet und zur Irockiie eingedampft. Man erhielt 1.3 g I1)')".,) VII.
2-(6-Carbomelhoxy-cis-5-hexenyl(-cyclopenlan-l,3.4-trion (VIII)
O O
( H1OII IKI COf)II h)
(VII)
Cf)OCII1
(VIII
f) O
1.3 g lies roden Trions wurden in 15 ml 3%iger methanolischer Salzsäure gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Has Methanol wurde abgedampft, der Rückstand mn l()"o NaIICO,-Lösung behandelt und dreimal mit Allylacetat extrahiert. Die basische Lösung wurde stark sauer gemacht und mit Alliylacelai extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 700 mg (5ο"ό, bezogen auf den eingesetzten Decansäureester) reinen Trionesier erhielt.
2-(6-Carbometlioxy-cis-5-hexenyl)-4(R)-hydroxy-cyclopctiian-l.3-dion (IX)
Dipodascus (1OOCIIi uninucleatus COOCII,
(VIII)
IK)
(Xl)
Λ. Fermentation
Das Oberfläehenwachstum von I Woche altem Schrägagar von Dipodascus uninucleatus wurde in 5 ml Salzlösung (0,85%) suspendiert. 2-ml-Anteile dieser Suspension wurden angewandt, um 50 ml eines Sojabohnen-Dcxtrosc-Mediums der folgenden Zusammensetzung:
Sojabohnenmehl 5 g
Dextrose 20 g
NaCI 5 g
K1HPO4 5g
Hefe 5 g
Wasser I I
pH eingesscllt auf 7,0
15 Minuten bei 1,1 kg/cm2 im Autoklav
behandelt
das sich in 250-ml-Erlenmeyer-lColben befand, zu beimpfen (F-I-Zustand). Die Kolben wurden 24 Stunden bei 25° C auf einem Rotationsschüttler (250 Umdrehungen/Minute, Radius 5,08 cm) geschüttelt. Anschließend wurden !0Vol.-% davon zu jedem von vier 2-1-Erlenmeyer-Kolben gegeben (F-2-Zustand), die 500 ml des Sojabohnen-Dextrose-Mediums enthielten. Nach 24stündiger Inkubation auf einem Rotationsschüttler wurden 250 mg 2-(6-Carbomethoxy-cis-S-hexenylfcycIopentan-US.^trion (VIII) in 2 ml Dimethylformamid zu jedem Kolben gegeben.
Die Kolben des l-'-2-/ustandes wurden dann weitere to 24 Stunden unter den bei der Inkubation des I'-I-Zuslandes angegebenen bedingungen inkubiert.
U. Isolierung
■r, 24 Stunden nach der Zugabe von VIII wurden die Zellen abzentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit 6n-HCI gebracht und erschöpfend mit 1.5 I Allylacetat dreimal extrahiert. Das Athylacetat wurde über Na2SO4 getrocknet
■ο und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in 0.5 ml Henzol-Alhylacctatd : I (gelöst und aufeinc Säule(32 χ 2.5 cm) von Kicsclsaure-Filterhilfe auf Kieselgur-Hasisl85:15) gegeben. Die Säule wurde mit einem (iradienlensysleni
v> sluiert, das aus 500 ml 50% Äthylacctat-Bcnzol in der Mischkammer und 500 ml reinem Äthylacetat in dem Vorratsbehälter bestand. Es wurden Fraktionen von 7 ml aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 96, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammcn-
m> gegeben und zurTrocknccingcengt, wobei man 860 mg eines öligen Rückstandes erhielt. Beim Umkristallisierenaus Äthylacelat-Pelroläther erhielt man IX. Fp. 61,5 — 62,5"C; Absorptionsmaximum
(CH3OH-OH)
272 nm (, 21 000); [*]? +24.7 C ic = 1.47; CHCI3). Ausbeute an reinem Produkt: 700 mg (70%).
Il
2.M( .ul
n 11- -Il Ki-Ii ul low -i'-c\ ι Ii >pen I cn· I -i >n
HO
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C11II
COOCII1
SO,C!
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(',,11,,OS
M.(i. 436
kl
Keil-\I lld
mi
O
ν 11
HO Il Il
COOCH1
(Xi
23N
COOlI
CHCI1. COOII (NaOOCi, )CH,
/it einem (iemisdi \ι>ιι 2.1W gll 1.8 in Mol) llulioxvdion-melhvlester (IX) uiui 3.4 nil (24.2 niMoll IViüthylamin (Irocken I uiui 40 nil (rocknem Telrahulrofuran. ihis bei Kl C unter SiickslolTgeriihrl wurde, wurde eine Lösung von 3.27 g (14.SmMoI) (lW%) 2-Mesitvlcnsulfonvlchlorid in 25 ml trocknem THF innerhalb von 15 Minuten zugctropft. Nachdem einige Mol iler Lösung zugegeben worden waren, fiel ein Feststoff aus. Das enlsiaiulene (iemiseh wurde 35 Minuten bei IO bis O C und dann I Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde durch Glaswolle in einen Scheidet rieh tcr nitriert und mit 30 ml trockncm THF nachgespült. Diese Lösung wurde innerhalb von 35 Minuten zu einer Lösung von 35 ml 1,5-m-Rcd-AI in Toluol in 50 ml trockncm THF getropft, die durch Kühlung mit Hilfe eines Trockcncis-Aeeton-Bades und die Zutropfgcschwindigkeit auf —70 C oder darunter gehalten wurde. Die Lösung wurde zunächst langsam und gegen Ende schneller zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde weitere 45 Minuten bei -70 bis -76 C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 30 ml Eisessig in 30 ml trockncm THF innerhalb von ca. 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf ca. — 70"C gehalten wurde. Die Lösung wurde wegen des Gefrierens am Anfang sehr langsavn aber
lld Il OH
Il
(..,H111OS
M. (i. = 43S
spüler schneller zugegeben. Das (iemiseh w"nie auf Raumtemperatur erwärmt und in 4(K) ml Wasser »cgehcn und mit 4 * 250 ml Äther extrahiert. Die Ncrciiiiüteii Atheraus/iige wurden mit 2 ν 250 ml Wasser. I > 250 ml einer gesättigten Nalriumbicarbonatlösung und I ν ItX) ml einer gesättigten Nairiumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 gelrocknet und /ur Trockne eingedampft, wobei man ein orangefarbenes Ol erhielt.
Das (Jl wurde in 15OmI Chloroform gelöst. Natriumoxalat und eine kleine Menge Oxalsäure wurden zuueuehen. und der Kolben wurde mit einem Stopfen verschlossen und über Nacht in den Kühlschrank gegeben.
' Am folgenden Morgen wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Ein Dünnschichtchromalogramm (in CHC1.,/Acclon > = O (8:2) zeigte, daß die Umlagerung nach einer Stunde vollständig war. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff gut mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein dunkles öl erhielt. Gewicht vor dem Chromatographieren 3.3 g. Gewicht nach dem Chromaloiiraphieren 1.27 g (45%) X, UV-Absorptionsmaxhnum (Vh,OH) 220 um (.· 8000): [λ]? +10.85 ic = 261 CH,()H).
NelhsluTslänillieh kühnen u'ischiedcne Ληιΐντιιιι-iien hei den 1.'111/1.'1IRMi Siiik'ii des ohen angegebenen \'i_'rl.'lirciis durehticlulirl werden, /um Beispiel k.iiin tin.- I iniljsicninu leiehl mil anderen Kciiticnlifii als 2-\lesit\ lcnsiilf(in\ lchlnriil iliiruhecfiilin uci den. Aiieli können Miniere I IuIride als Reel-Al iNatnum-diliwliohis-l2-inelini\\-iillin\_\ l-aluininall \erwendel w ei ilen, wie I ilhiiimhni'lmlnd. I )iis(>hul>laltiniiniunihuli κΙ \i\u\ t.illiiimialiiminiiimhulrid. l)iisohui> la'
liulnd und I Ilhitini.iluminiiimh\tlncl
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    in
    Verfuhren zur Herstellung von 2(6-Carbomelhoxy-cis-I-hexenyll-Wl-hydroxy^-cyclopenten-1 -on, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) das Pyrrolidinenamin des Acetessigesters in an sich bekannter Weise mit Propargylbromid umsetzt,
    b) das gebildete Produkt der alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft,
    c) das 5-Oxo-l-hexin abtrennt und in üblicher Weise mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-ToIuoI-suIfonsäurc umsetzt,
    d) das erhaltene Cycloäthylenketal-5-Äthylcndioxy-l-hexin mit Lithiumamid in flüssigem Ammoniak behandelt und mit I-Brom-4-telrahydropyranyloxybutan in Tetrahydrofuran kondensiert und den entsprechenden Äthylenkctal-tetrahydropyranyläther wie üblich der sauren Hydrolyse unterwirft,
    e) das «J-Oxoö-decin-l-ol in an sich bekannter Weise mit Jones-Reagens iChromoxid/Schwerelsäurc/Wasser) oxidiert, das gebildete Produkt unter sauren Bedingungen verestert und 0 den 9-Oxo-5-decinsäun:-methyl-ester nach üblichen Methoden in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators hydriert,
    g) den erhaltenen 9-Oxo-5-cis-deciinsäurcmethyl-ester mit Diälhyloxalat kondensiert, das erhaltene Reaklionsprodukl wie üblich unter sauren Bedingungen hydrolysiert,
    h) das gebildete 2-(6-Carboxy-cis-5-hcxenyl)-cyclopcntan-l,3,4-trion abtrennt und in üblicher Weise wieder verestert,
    i) den erhaltenen Ester mit einem Mikroorganismus aus der Gruppe Ascomycctes beimpft,
    j) das gebildete 2-(6-Carbomcthoxy-cis-5-hexcnyI)-4(R)-hydroxy-cyclopcntan-l,.Vdion in üblicher Weise enolisiert, das an dem C-Atom I substituierte Enol abtrennt, es
    k) in an sich bekannter Weise mit einem Hydrid reduziert, das Rcaklionsgemisch ansäuert und das gebildete 2-(6-Carbomclhoxv-cis-2-hexenyl)-4(R)-hydroxy-2-cycIopcnlan-1-on aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abtrennt.
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