DE2360207C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cyclopenten-1 -on - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)hydroxy-2-cyclopenten-1 -on

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DE2360207C3
DE2360207C3 DE2360207A DE2360207A DE2360207C3 DE 2360207 C3 DE2360207 C3 DE 2360207C3 DE 2360207 A DE2360207 A DE 2360207A DE 2360207 A DE2360207 A DE 2360207A DE 2360207 C3 DE2360207 C3 DE 2360207C3
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Description

Die Ertindiiiig betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hcxcnyl)-liR^hvilrow^-cvelopenlen-l-on. eine Verbindung, die außerordentlich wertvoll als Zwischenprodukt zur Herstellung von Prostaglandinen ist. Die Verbindung ist eine Schlüssclvcrbindung zur Herstellung von Prostaglandinen der E,-. E2-. A2- und Bi-Reihen.
Die Prostaglandine, eine (iruppi· von C\n-Carbonsniiren sind von großem Interesse aufgrund des breiten Spektrums physiologischer Reaktionen, die sie an Tieren und Menschen hervorrufen, selbst in nanomolarcn Konzentrationen. Prostaglandin Ei (PCiEi) und Prostaglandin 1-',,(PCiE,,) haben besondere Bedeutung erlangt, da sie physiologische Reaktionen hervorrufen, tue eng mit der Reproduktion bzw. Eoripllanzung zusammenhängen. Es wurde zum Heispiel beobachtet, dall die intravenöse Injektion einer geringen Dosis von entweder PGE; oiler PCiIi, die l'leniskontraktion stimuliert und dall Prostaglandine in der amniotischeii E'liissigkcil vorhanden sind und in dem venösen Blut von !'rauen wahrem! der VVchenläiigkeit. Das legt nahe, dall die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der (icburt spielen können. Alliiere Beobachtungen der Aktivität von Prostaglandinen und besonders PCiE2, während lies Eortpflan/ungsevclus vom Tieren /eigen, dall dieses Prostaglandin und vu-k'icht auch andere ein wichtiges Mittel zur Geburtenregelung werden können.
Allgemein war die Entwicklung der Prostaglandine begrenzt wegen ihrer Knappheil und folglich ihrer hohen Kosten. Der Erfolg der E2- und !-',,.,-ähnlichen Prostaglandine als Hilfe zur Eamilienplanung hängt nicht nur von ihren spezifischen .Aktivitäten ab. sondern auch von ihrer Verfügbarkeit und es wird angenommen, daß ein großer Bedarf an derartigen Verbindungen herrschen wird.
In der NL-OS 7305 303 ist unter anderem ein lacemisches Gemisch von 2-(6-Carhomelhoxy-2-hc- \envi)-4(RS)-hydroxy-2-cyelopenten-l-oncn angegeben. In dieser Anmeldung sind jedoch nur raecmische Gemische erwähnt und nicht die einzelnen optisch aktiven losmercn. Diese Gemische lassen sich mit Hilfe üblicher Verfahren praktisch nicht in die einzelnen Isomeren auftrennen.
Es ist nun Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Hei -■teilung des als Schlüsselverhindung zur Herstellung von Prostaglandine dienenden 2-(6-Carbomctho\y-cis-2-hcxcnyl)-4(R)-hydroxy-2■■cyclopeiiten-l-ons /u entwickeln, das es ermöglicht. Prostaglandine leichter und mit geringeren Kosten zugänglich zu machen als es zur Zeit der EaII ist. Die Herstellung dieser Verbindung ist in dem folgenden Schema angegeben und im folgenden Text näher beschrieben.
N Il
a) Il
C2H, Br
2| Π,Ο
ο ο
(III)
ρOH L-OH TsOH
-H1O
c)
d)
(H)
1) LiNH2/fl. NH3
21 Br ν\Λ THF
3) H3O-
(IV)
1) CrO3, H2SO4
2) CH,OH. HCI
Na2CO3
H2O I
b)
(V)
Br
2) H2O
COOC2H5
1V
COOCH3
D H2; PdBaSO4
(Vl)
COOCH,
COOCH,
H5C2O
CH1OII lld
(Vl)
OC2II5
O C)
C C)OCH,
1) NaOC2H5
2) Il
COOII
(VII)
j. Mikroorganismus (Ascomycctcs)
1
ο
COOCH,
(IX)
IK) O I1,
/it
HO OR
OR
IK) C C)OCII,
COOCH,
k)
1) Rcd-AI*) lloluol
COOH
2) CHCI,.
COOII
(NpOO(I,
*) U ed-A I - N;nnumtlihy(lrn-his-{2-me!hoxyiithoxy)-;tlumin;it.
HO
COOCH, (Xl
Im folgenden ist eine detaillierte Beschreibung des schematisch dargestellten Verfahrens angegeben. Die römischen Ziffern in dem Schema und in der folgenden Beschreibung bezeichnen jeweils die gleichen Verbin-
COOC1H,
'•N'
H
260 g (2 Mol) Äthylacetoacetat wurden mit 190 ml (162 g, 2,3 Mol) Pyrrolidin vermischt. Nach dem Abkühlen (ca. 30 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und das Wasser durch einen Dean-Stark-Kühler abdestilliert. Nach dem sich die theoretische Menge H2O (38 ml) gesammelt hatte, wurden 750 ml Benzol abdestilliert und das restliche Benzol in einem Rotationsverdampfer entfernt. Beim Destillieren im Vakuum (Kp. 114 116 C 0.6 mm/'Hgl erhielt IiUHi 369 g (9n%i eines gelben Ols. Das magnetische Kernresonaiizspektrum (NMRl /eigt die folgenden Signale:
Λ 2.36 (4 H. m)
.1 3,33 (4 H. m)
/.2.45(3H. 5)
COOCMU
^4.47(1 H. S)
Beispiel
5-OxO-!-hexin (II)
Br
I) -—''
COOC2H,
2) H2O
3) Na2CO.,. H2O
a)b)
(M)
düngen.
Das Ausgangsmaterial 3-N-PynOlidinyl-2-UitensiUire-äthyl-ester (I) erhält man wie folgt:
20
I 1,23 (3 H. \.r = 7) 14.08 (2 H. q.r = 7)
Zu 226 g (1.9 Moll Propargslbromicl wurden 342 g (I.S7Mol) des Eh.imms I gegeben. Innerhalb der nächsten 45 Minuten stieg die Temperatur auf 33 C. Das RzaklionsgcmisLh wurde in ein Bad gegeben, um die Temperatur auf ungefähr 30 C oder darunter /u halten. Nachdem es über Nach! gestanden hatte.
COOC2H5
wurde es ein dickes öl mit einer kleinen Menge eines beweglichen Öls an der Oberfläche. Es wurden 400 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 5 bis IO Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser I n-HCI, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand iiwrhalb von 3 Stunden zu einem destillierenden. Gemisch von 61)0 u Na-CO, und 4.25 1 Wasser getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weiter destilliert, bis das Kondensat nicht mehr wolkig war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden nacheinancr mit H2O. NaHCO.,. H2O und gesättigter NaCI-Lösimg gewaschen. Nach dem Verdampfen des Diäthyläthers wurde der ölige Rückstand bei 49 bis 52" C/14— 1 5 mm/ Hg destilliert, wobei man 128 g (68%) II erhielt.
5-Äthylendioxy-l-hexin (III)
I I ο ο
c)
(II)
(III)
Ein Gemisch von 138g (1,43 Mol) II. 15OmI Äthylenglykol und einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsaure in 600 ml Benzol wurde unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wurde durch einen Dean-Stark-Kühler entfernt. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit festem K2CO, versetzt und stehengelassen. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläthcr extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lö.sung gewaschen. Beim Verdampfen desÄthcrj und anschließender Destillation des Rückstandes erhielt man 177 g (89%) III. Kp. 73 -76 C/16mm Hg.
9-Oxo-5-dccin-l-ol (IV)
N2 NH,
1) LiNH,. (Π.) .;',
2) Br
3) II,O
III
dl
(IV)
OH
l'ngefähr 7.ϊ ml flüssiges NH, wurden in einen Kolben mit 1.4Og <l 20",,') LiNH, kondensiert. Innerhalb von 5 Minuten wurden 7 t des Ketals III zusammen mit IO ml Tetrahydrofuran (TMK) zugetropfl. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, und 13 g (110%) Bromid wurden zusammen mit 20ml Till-
zugegeben. Das Keaklioiisgcmisch wurde linier Kühlung mil I roekeneis-Aeeton 2 Stunden gerülr, t und das NII, hei Raumtemperatur entfernt. Is wurden ItH) ml Methanol zugegeben und der pll-Wen ties Reaktionsgemische^ auf 2.0 eingestellt. Dann wurden 25 ml Wasser zugegeben, um eine homogene Losung herzustellen, das (iemiseh M) Minuten bei Raumtemperatur geiuhii iiiul dann 15 Minuten linier Kücklluß ei hit/l. N.ich /uuabe '-on Wasser ■·'. urde die wäßrige Sehiehl dreimal mit Atlnlaeetal exirahieri. Die \eiemiglen oig.mischen Schichten wurden mil Wasser, gesäiiigiei" Na( l-l.ösung gewaschen und über Na2SO1 getrocknet. Nach Yeidamplen des Alhylacelals erhielt man 7.4N n (N1J" n ι I \' als Π1.
(IVi
'J-( KoO-dceinsäurc-melln I-ester 11 .loiies-Rcauens ι Ί
OH
2ICiI1OII IK I
COOCH
(Vl
150 ml lones-Reagens innernalb von 2 Stunden zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und das überschüssige .lones-Reagens durch Zugabe von Isopropyb alkohol zerstört. Nach Lntfenuing des Acetous wurde das Gemisch mit Diälhylätlier extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung dreimal extrahiert. Die Bicarbonatlösung wurde dann angesäuerl und mit Diälhylälhcr exirahieri. Nach dem Waschen derAlherschieht mit Wasser und gesättigter NaCI-I.ösung wurde sie über Na2SO4 !''-'! !Ock !IC! lül'.i ei !ΐϋ'''!:! !ΐΊ.η!'. W1^b''! πνπ ''!!VH ιΐΙιι'ι'Π Rückstaiul erhielt. Lm ähnlicher Ansatz unter Ycr-Mi Wendung von 59 g Säure wurde wiederholt und die entstehenden Säuren zusammengegeben (68 g. 54"π. das nicht umgesetzle Ausgangsmaterial der beiden Ansätze bei rug 2X g 25"»).
Die rohe Kelosäure (6N g| wurde m 500 ml 3'Ί, '. MeOIl HCI gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Lntfernung des Lösungsmittels w rde das verbleibend·.· Ol bei 94 1Jd C 0.03mm Hg destilliert, wobei man 60g (S4"<.ι \' ei hielt.
')-()M)-5-cis-decensäure-meih\ 1-ester (\ 11
O II,. I'd HaSO4
((JOCH, η
COOCH,
(IVl
Lin Ilulrierkolhen '.\urde mit 200 ml Benzol. S(H) mg 5'\, Pd auf HaS(K und 4.4 ml frisch destilliertem Chinoliii (I.indlar-Katalvsator) beschickt. Der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Hierzu wurden 26 si Y in 50 ml Benzol »eticben. Die Absorption des Wasserstolles negann sofort. Vj\c Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff(3l46 ml war nach 90 Minuten abgeschlossen. Die Reaktion wurde abgebrochen, der Katalysator abtiitriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 25 g (95" o| Vl
2-(6-Carboxy-cis-5-hexen\l)-c\clopentan-1.3.4-trion (Yl
IVl)
LCO OCML
Il NaOC2LL COO(H1 2! H
ill O
(Viii
CO(MH
in einem 1 5-ml-Dreihaiskolben wurden 5 ml wasserfreies Äthanol und 0.276 g {0.012 Mol) metallisches Natrium unter Stickstoffatmosphüre zugegeben. Nachdem uas gesamte Natrium gelost "»var. wurde der Inhalt auf 0 C abgekühlt und ein Gemisch von 1.5 ml (0.011 Moll Diäthyloxalat und I g (0.005 Moll Yl innerhalb 1 Stunde /ugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0.8 ml Eisessig zugegeben und das Äthanol mit Hilfe eine? Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde in 40 ml 2n-HCl gelöst und 4 Stunden unter StickstofTatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die überstehende Flüssigkeit von dem schwarzen Ol ahdekantierl und dreimal mil AtIn !acetal extrahiert. Die \ereiniiilen omanischen
IO
Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridl('isung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 1.3g I1)1)",,) VII.
2-(6-Carbomelhoxy-cis-5-hexenvl)-cyclopentan-l,3.4-trion (Viii)
O O
CH1OH UCl
COOII h) \ / COOCH,
(Vl
IVI
! ,3 » «Jos r<ihi'n Irimis wiinli'ii in IS ml 3"uiuer meihanolischer Salzsäure gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methanol wurde abgedampft, der Rückstand mit !()"., NaIICO,-Lösung behandelt und dreimal mit Athylacetat extrahiert. Die basische Lösung wurde stark sauer gemacht und mit Allylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 700 mg (56%. bezogen auf den eingesetzten Decansäureester) reinen Trionester erhielt.
2-(6-Carbometho\v-cis-5-hexenyl)-4(R|-hydroxy-cyelopentan-1.3-dion (IX) O O
ι /
O O
Dipodascus
COOCII, uninucleaUis (VIII) ,,
COOC
HO O
IXI)
A. Fermentation
Das Oberflächenwachstum von 1 Woche altem Schragagar von IJipodaseus uninucieatus wurde in 5 ml Salzlösung (0.85"ο) suspendiert. 2-ml-Anteile dieser Suspension wurden angewandt, um 50 ml eines Sojabohnen-Dextrose-Mediums der folgenden Zusammensetzung:
Sojabohnenmehl . . .
Dextrose
NaCI
K2HPOj
Hefe
Wasser
pH eingessellt auf 7.0
15 Minuten bei 1.1
behandelt
.1 ti
2Ou
5g
5 g
5 a
1 ί
ke cm- im Autoklav
das sich in 250-m!-Erlenmeyer-Kolben befand, zu beimpfen (F-1-Zustand). Die Kolben wurden 24 Stunden bei 25 C auf einem Rotationsschüttler (250 Umdrehungen Minute. Radius 5.08 cm) geschüttelt. Anschließend wurden iOVol.-% davon zu jedem von vier 2-1-Erlenmeyer-KoIben gegeben (F-2-Zustand), die 500 ml des Sojabohnen-Dextrose-Mediums enthielten. Nach 24stündiger Inkubation auf einem Rotationsschüttler wurden 250 mg 2-(6-Carbomethoxy-cis-5-hexenyl)-cyclopentan-1.3.4-trion (VIII) in 2 ml Dimethylformamid zu jedem Kolben gegeben.
Die Kolben des F-2-Zustandes wurden dann weitere 24 Stunden unter den bei der Inkubation des F-I-Z' · Standes angegebenen Bedingungen inkubiert.
B. Isolierung
24 Stunden nach der Zugabe von VIII wurden die Zellen abzentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2.5 mit 6n-HCI gebracht und erschöpfend mit 1,5 I Äthylacetat dreimal extrahiert. Das Äthylacetat wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand -•rhielt. Der Rückstand wurde in 0,5 ml Benzol-Aiiiviaceiai i i . i i gclösi und auf eine Säule (32 >' 2.."· ein! von Kieselsäure-Filierhilfe auf Kieselgur-Basis (X5:1 5) gegeben. Die Säule wurde mit einem (jradientciisyslem ekiiert. das aus 500 ml 50% Aihyiacciai-Bcii/oi in der Mischkammer und 5(K) ml reinem Allylacetat in dem Vorratsbehälter bestand. Es wurden Fraktionen von 7 ml aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 46. die das gewünschte Produkt enthielten, wurden /usamniengegeben und zurTrockneeingeengt. wobei man N(SO mg eines öligen Rückstandes erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthvlacetat-Petroläther erhielt man IX. Fp. 61.5 62.5 C: Ahsorptionsma\imum
(CH1OH - OH!
272 nm(, 21 (XX)): [>]:-' +24.7 C fr - 1.47: CHCl1I. Ausbeute an reinem Produkt: 700 mg (70%).
Il
';ii■ hi>mi:I hii\_\-eis-2-Ik1VCn_\ i i-4( K )-h\ lIi <>\ \ -2-u\ cK>p..-nlt.-ii-1 -on
COOCII,
Il Il
IK)
Il O
M.(I. 254
MM
SO,CI
M. (i.
(C\IIO,N.I
j I
O S
,j
! ο
r · H Il
i HO H O
C V. I LsO-S
M. G. 43d
COOClL
lsi
Red-M (Toluol!
nil
HO Il Il
COOCH.,
(X!
COOH CHCI1AOOH
M.(i. 23S
COOCH,
/u einem Gemisch von 2.CW gl I 1.8 iiiMoll 1 l\dio\v■· dion-methvlester (IXl und 3.4 ml (24.2 niMoll Tnäthvlamin (trocken) und 40 ml trocknen! Tetrahvdrofuran. das hei IO C unter Stickstoff gerührt wurde, wurde eine Lösung von 3.27 g (14.SmMoIl (1WO) 2-Mesitvleiisulfonvlchlorid in 25 ml trocknen! THI-" innerhalb von 15 Minuten /ugetropft. Nachdem einige Mol der Lösung /ugegehen worden waren, liel ein Festsioffaus. Das entstandene Gemisch wurde 35 Minuten bei K) bis O C und dann ! Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die lösung wurde durch Glaswolle in einen Scheideiräehter ülirier! imd mit 3!) ml trockiiem THF nachgespüli. Diese Lösung wurde innerhalb von 35 Minuten /u einer Lösung von 35 mi 1.5-m-Red-Ai in Toluol in 50 ml ι rock nein THI-" getropft, die durch Kühlung mit Hilfe eines "1 rockeneis-Aceton-Bades und die Zutropfgeschwindigkeit auf -70 C oder darunter gehalten wurde. Die Lösung wurde zunächst langsam und gegen Ende schneller zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde weitere 45 Minuten bei -70 bis —76 C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 30 ml Eisessig in 30 ml trockiiem THF innerhalb von ca. 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf ca. —70 C gehalten wurde. Die Lösung wurde wegen des Gefriereis am Anfang sehr langsam aber O O S
i O
HO Il ! OH
H
CV. ΙΙ.ν,Ο-S
M. Cj. = 438
später schneller zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in 400 ml Wasser gegeben und mit 4 χ 250 ml Äther evtrahiert. Die vereinigten Atherauszüge wurden mit 2 ^ 250 ml Wasser. 1 * 250 ml einer gesättigten Natriumhicarhonatlösung und I χ 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und /ur Trockne eingedampft, wobei man ein orangefarbenes öl erhielt.
Das öl wurde in 150 ml Chloroform gelöst. Natriumo\alat und eine kleine Menge Ovalsäure wurden /ugegehen. und der Kolben wurde mit einem Stopfen verschlossen und über Nacht in den Kühlschrank gegeben.
Am folgenden Morgen wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Ein Dünnsehichtchromatogramm (in CHCI1 Aceton -· = O (S: 2) zeigte, da Ii die Umlagerung nach einer Stunde vollständig war. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff gut mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein dunkles öl erhielt. Gewicht vor dem Chro- !"...tographieren 3.3 g. Gewicht nach dem Chromatoiiraphieren 1.27 ü(45%)X. L'V-Absorptionsma\imum (CHjOH) 220 lim (.· SO(XH: [\]i' -10.85 (c = 262. CH1OHl.
13 14
Selbstverständlich können verschiedene \iulc,un- I >.i s 2-id-( "arbomclhow -eis- 2- he\env il-4(R ι- innen bei den ein/einen Stufen des oben anuej-'chenen di o\v -2-c\ elopenlen-1 -on kann lciclit in ί'ίίί., UtH-Vcrfaliiens durchgeführt werden, /um Beispiel kann jicuandell werden. /H. durch Hehainleln mit einer die ! nolisiei un;: leicht mit linderen Reijicnlien als Säure «'der Hase in l'( i \ . und anschließende Hehaiul-2-Mcsil\ iensuifonvicliloritUlurchgefiilirt ucrden. 'Mich - lniii; mit einei I5asc in l'(ili,.
können andere I hdride als Reil-.ΛΙ (Natriuni-dih\dio- \iich kann die ")-Keto-( iruppe leicht rcdu/iert
bis-l2-mellio\\-ätho\\ l-aliiminat| verwendet wenlen. «erden, wobei man die l'iilj, und l'(il\,; erhalt,
wie l.ithiuiiihorhsdriil. l)iisobul\hiliiminiumii\dnd Das ei lindimysüeniäHe \erfahren einioulichl somit
und I ithninialimiiniumlmlnd. Diisohut\ !aluminium- eine vollständig as\ mnietrisclie Suithese von Ι'(η. .
ti\elriil und l.iihiumalumiiiiumhvdnd. "

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopcnten- I-on, dad urch gekennzeich η et, daß man
    a) das Pyrrolidinenamin des Acetessigesters in an sich bekannter Weise mit Propargylbromid umsetzt,
    b) das gebildete Produkt der alkalischen Hy- in drolyse und Decarboxylierung unterwirft,
    c) das 5-Oxo-I-hexin abtrennt und in üblicher Weise mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-ToluoI-sulfonsäure umsetzt,
    d) das erhaltene CycIoäthylenketal-5-Äthylendioxy-1-hcxin mit Lithiumamid in flüssigem Ammoniak behandelt und mit I-Brom-4-tctrahydropyranyloxybutan in Tetrahydrofuran kondensiert und den entsprechenden Äthylenkel;il-tcir:ihy <iropyranyläther wie üblich der >u sauren Hydrolyse unterwirft,
    e) das 9-Oxo-5-decin-l-oi in an sich bekannter Weise mit Jones-Reagens (Chromoxid/Schwefelsäurc/Wasscr) oxidiert, das gebildete Produkt unler sauren Bedinmiimcn verestert und ji Γ) den 9-Oxo-5-decinsäure-methyl-ester nach üblichen Methoden in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators hydriert,
    g) den erhaltenen Q-Oxo-S-cis-decansäuremethyl-ester mit Diäthyloxalat kondensiert, das erhaltene Reaktionsprodukt wie üblich unter sauren Bedingungen hydrolisiert,
    h) das gebildete 2-(6-Carboxy-cis-5-hexcnyI)-cyclopentan-l,3,4-trion abtrennt und in üblicher Weise wieder verestert,
    i) den erhaltenen Ester mit einem Mikroorga-' nismus aus der Gruppe Ascomycctes beimpft,
    j) das gebildete 2-(6-Carbomethoxy-cis-5-hexcnylH(R)-hydroxy-cyclopentan-I,3^.'ion in üb licher Weise enolisiert, das an dem C-Atom I substituierte Enol abtrennt, es
    k) in an sich bekannter Weise mit einem Hydrid reduziert, das Reaktionsgemisch ansäuert und das gebildete 2-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexcnyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopcntan-1 -on aus dem Rcaktionsgcmisch in üblicher Weise abtrennt.
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