DE2617433A1

DE2617433A1 - Durch sauerstoffhaltige gruppen substituierte alkylenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2617433A1
Application number: DE19762617433
Authority: DE
Inventors: Jun Middleton Brawner Floyd
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-11-04
Also published as: JPS51128960A; US3952033A; JPS6029713B2; AU1276676A; GB1549238A; NL7604364A; JPS60222436A; GB1549237A; BE841006A; JPS646181B2; FR2308630A1; AU503983B2

Description

2S17433

PFENNING - MAAS - SEILER MEINlG - Li=MK? -- SPOTT

8000 F7iGNüh.;.N 40 SCHLE13SHEIMERSTR. 299

25 707

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Durch sauerstoffhaltige Gruppen substituierte Alkylenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthesen der natürlichen Prostaglandine und ihrer Verwandten darstellen. Diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

A-CH₀-X-Z

worin bedeuten

A einen Rest der Formel

6 0 9 8 L S I 1 0 5 5 ^0RIGINAL INSPECTED

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder

einen Rest der Formel

HC-Y-C-

Il Il

0 0 worin Y eine Äthylen- oder cis-Vinylidengruppe ist,

X eine zweiwertige Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatome, die gegebenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine zweiwertige Alkylengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und

Z eine Formyl-, Carboxy-* oder Carbalkoxy gruppe, deren Alkoxyanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfaßt*

Untergruppen der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Formeln

' " CH₂-X-Z OR

und

$09845/1055

wiedergegeben werden, worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Z¹ eine Carboxy oder Carbalkoxygruppe, deren Alkoxyanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet.

Zur Veranschaulichung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Überführung in Prostaglandine sollen die folgenden Reaktionsschemata dienen. Darin sind die Prostaglandine E₂ mit XII und E₁ mit XXII und die 11-Deoxyprostaglandine E_ mit XIV und E₁ mit XXVI bezeichnet. R hat jeweils die oben angegebene Bedeutung.

B 0 9 8 A B / 1 0 B 5

2B17433

Reaktionsschema

(I)

(II)

(C₆H₅) ₃P=CH (CH₂) 3CO₂Na +

RO ,CHO

OR

(III)

(IV)

(V)

(VI)

09845/1055

CO₂CH₃

(X)

6 09845/1055

CO₂CH₃

(XI)

HO''

CH-

(XII)

TiCl-

(V)

(XIII)

/Γ*

(XIV)

609345/1055

-(CH₂)₆-

(XVI)

(CH₂) _η -CO₂H

(XVIII)

₇-CO₂H

(XVII)

-^ V (CH₂) ₇-CO₂H

(XIX)

(XX)

6Ό9845/1055

(XXI)

-S-

ι OH

(XXII)

(XVIII),-

CH₂ .

/"^(CH2'⁾⁷"^c°^2?

OO (XXIII)

809845/1055 ^(XXVI)

Wie in dan vorstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht, wird Äthyl-ß-(2-furyl)-propionat (I)(LF. Bel'skii, et al., Dokl. Akad. Nauk SSSR, Bd. 152, 862, 1963; Chem. Abstr., 60, 1577d, 1964) einer oxidativen Alkoxylierung unterworfen, beispielsweise mit Brom in einem niederen Alkanol (z.B. Methanol) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumacetat (N. Clauson-Kaas, Acta. Chem. Scand., Bd. 1, 619, 1947) oder durch Elektrolyse (N. Clauson-Kaas et al. ibid., Bd. 6, 531, 1952), wodurch der Ester II erhalten wird.

Reduktion der Estergruppe der Verbindung II mit einem Dialky!aluminiumhydrid, z. B. Diisobuty!aluminiumhydrid (1 Äquivalent) , bei niedriger Temperatur (-78 bis -65 C) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und anschließende Hydrolyse unter neutralen Bedingungen führt zu dem Aldehyd IV.

Die Umsetzung der frisch destillierten Verbindung IV mit einem Phosphorylid, z.B. dem Natriumsalz von 4-Carboxybutyltriphenylphosphoran (III) (E.J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc, 91, 5675, 1969) in Diraethylsulfoxidlösung bei 17 bis 25 ⁰C führt zur Bildung des cis-Olefins V. Die 2,5-Dimethoxy-(oder -Dialkoxy-)-2,5-dihydrofurangruppe der Verbindung V stellt eine latente Endionstruktür dar, was sich aus der Bildung der linearen Verbindung VI aus V ergibt. Die Hydrolyse der Verbindung V zu Verbindung VI kann mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure oder Natriumdihydrogenphosphat in einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und ein organisches Colösungsmittel, wie Dioxan enthält, bei einer Temperatur von 25 bis 100 ⁰C bewirkt werden. Das lineare Endion VI kann isoliert oder zweckmäßiger in dam Hydrolysegemisch der weiteren Reaktion zur Cyclisierung unterworfen werden, wobei das Hydroxycyclopentenon VIII entsteht.

Beim Arbeiten unter entsprechenden Bedingungen, beispielsweise in einem pH-Bereich von 5,0 bis 6,5 in dem oben angegebenen Temperaturbereich, liefert das Dihydrofuran V

609845/1055

direkt das Hydroxycyclopentanon VIII. Letzteres kann für die nächste Stufe isoliert oder in situ für die Umlagerung verwendet werden, die zum Prostaglandinvorläufer VII führt. In dem letztgenannten Fall wird die oben beschriebene Hydrolyselösung mit einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, angesäuert und die Umlagerung von VIII zu VII bei einer Temperatur von 25 bis 100 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 65 C, in mehreren Stunden bewirkt. Nach dem Ende der Reaktion, das an dem fast völligen Verschwinden von Verbindung VIII zu erkennen ist, wird die Lösung extrahiert und das Produkt VII wird nach allgemein bekannten Arbeitsweisen gereinigt.

Im Fall der Isolierung des Zwischenprodukts VIII kann die Umlagerung zu VII in einer Lösung einer starken Säure, wie oben angegeben, oder in einer Lösung einer schwachen Base, zum Beispiel Natriumcarbonat in wässriger Lösung, durchgeführt werden. Die besten Bedingungen für diese Umsetzung sind ein pH-Wert im Bereich von 10,0 bis 10,5 und etwa Zimmertemperatur. Nach Ansäuern der Reaktionslösung wird das Produkt VII isoliert und gereinigt, wie bereits beschrieben.

Das Hydroxycyclopentenon VII ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von Prostaglandin E_ (XII). Für diesen Zweck werden die Hydroxylgruppen der Verbindung VII geschützt, beispielsweise durch Umsetzung mit Tetrahydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators zum Bistetrahydropyranylderivat (IX). Die Hydroxysäure VII kann aber auch verestert werden, beispielsweise mit ätherischem Diazomethan unter Bildung des Methylesters X. Die darin noch vorhandene Hydroxylgruppe wird durch überführen in den Tetrahydropyranyläther XI geschützt. Die Umwandlung der Verbindungen IX und XI in Prostaglandin E₂ sowie die der Verbindung XI als 4R-Enantioraeres ist von J. B. Heather et al. in Tetrahedron Letters, 2313, (1973) beschrieben.

• 609845/1055

Das cyclische Acetal V ist auch ein wertvoller Vorläufer für Prostaglandine der 11-Deoxyklasse. Wenn die Verbindung V wie oben beschrieben einer Hydrolyse in Gegenwart von Titantrichlorid unterworfen wird, wird das bei der Hydrolyse gebildete lineare Endion reduziert und nicht cyclisiert, wodurch der Ketoaldehyd XIII erhalten wird. Die Umwandlung der Verbindung V in die Verbindung XIII kann mit einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat, in einem Wasser und ein organisches Colösungsmittel, wie Dioxan, enthaltenden Gemisch bei 0 bis 50 ⁰C in Gegenwart von wenigstens 2 Moläquivalenten Titantrichlorid bewirkt werden.

Der so gebildete Ketoaldehyd XIII wird durch katalytische Aldolcyclisierung mit Hilfe eines basischen Reagenses, zum Beispiel Natriumhydroxid in wässriger Lösung in das Cyclopentenon XV übergeführt. Dieses Cyclopentenon XV ist bereits als Zwischenprodukt für die Synthese von 11-Deoxyprostaglandin-E₂ (XIV) verwendet worden (P. A. Grieco und J. J. Reap, J. Org. Chem., Bd. 38, S. 3413, 1973).

Zur Herstellung des Cyclopentenons XX, eines wertvollen Zwischenprodukts für die Herstellung von Prostaglandin E₁ (XXII) (K. F. Bernady und M. J. Weiss, Prostaglandins, Bd. 3, S. 505, 1973) eignet sich 8-(2-Furyl)-8-oxooctansäure (XVI) (R. I. Reed und W. K. Reid, J. Chem. Soc, 1963, 5933) als Ausgangsmaterial. Die überführung der Verbindung XVI in 8-(2-Furyl)-octansäure (XVII) wird durch eine Wolf-Kishner-Reduktion unter Verwendung von Hydrazin und einer Natriumhydroxidlösung bewirkt. Das Carboxyalkylfuran XVII wird einer oxidativen Alkoxylierung unterworfen, wobei analoge Arbeitsweise wie für die Herstellung des Vorläufers für Prostaglandin E₂ angewandt werden, beispielsweise Brom in einem niederen Alkanol (wie Methanol) in Gegenwart von Natriumcarbonat, und das 2,5-Dimethoxy-(oder -Dialkoxy)-2,5-dihydrofuranderivat (XVIII) erhalten wird. Die Reaktionen, die von der Verbindung XVIII zu der wertvollen Verbindung XX führen, werden im wesentlichen so durchgeführt, wie dies oben für die Herstellung der Verbindung IX aus der Verbindung V beschrieben wurde. Die Zwischenprodukte XIX und

609845/1055

XXI können wiederum isoliert werden, werden aber vorzugsweise in situ verwendet, wie im Fall der Verbindungen VI und VIII.

Das cyclische Acetal XVIII ist gleichfalls ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von 11-Deoxyprostaglandin-E₁. Seine Umsetzung mit einer schwachen Säure in Gegenwart von Titantrichlorid, wie sie oben für die überführung der Verbindung V in die Verbindung XIII beschrieben wurde, ergibt den Ketoaldehyd XXIII. Die Umwandlung der Verbindung XXIII in die Verbindung XXV wird mit wässrigem Natriumhydroxid bewirkt, wie dies oben für die Umwandlung der Verbindung XIII in die Verbindung XV beschrieben wurde. Die Carboxygruppe der Verbindung XXV wird durch Veresterung, zum Beispiel durch Behandlung mit Äthanol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung des Äthylesters XXIV geschützt. Das Cyclopsntenon XXIV ist bereits als Zwischenprodukt für die Herstellung von 11-Deoxyprostaglandin E₁ (XXVI) (M. B. Floyd und M. J. Weiss, Prostaglandins, Bd. 3, S. 921, 1973) verwendet worden.

Bei der Anpassung der oben beschriebenen Arbeitsweisen an die Herstellung der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich im wesentlichen um die Verlängerung oder Verkürzung der Seitenketten oder um die Einführung einer oder zweier niedrigerer Alkylgruppen in die Seitenketten der Furanverbindungen I oder XVII oder des Phosphorderivats III. Diese Anpassungen können nach auf diesem Gebiet allgemein bekannten Arbeitsweisen erzielt werden. So ergibt beispielsweise Isopropyl-gamma-(2-furyl)-butyrat in n-Propanol 2,5-Dihydro-2,5-di-n-propoxy-2-(3'-carboisopropoxypropyl)-furan und Methyl-delta-(2-furyl)-valerat in Äthanol 2,5-Dihydro-2,5-diäthoxy-2-(4'-carbomethoxybutyl)-furan_/ wenn es in der für die Umwandlung der Verbindung I in die Verbindung II beschriebenen Weise behandelt wird. In entsprechender Weise liefern omega-2-Furylcapronsäure und omega-2-Furylönanthsäure 2,5-Dihydro-2,5-diäthoxy-2-(5'-carboxypentyl)-furan bzw. 2,5-Dihydro-2,5-diäthoxy-2-(6^l-carboxyhexyl)-furan, wenn sie in

809845/1055

Äthanol in der für die Umwandlung der Verbindung XVII in die Verbindung XVIII beschriebenen Weise behandelt werden. Falls erwünscht, können die Fury!säuren auch vor der oxydativen Alkoxylierung verestert und alle 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxy-2-(carbalkoxyalkyl)-furane können in der für die Oberführung der Verbindung II in die Verbindung IV beschriebenen Art und Weise in die entsprechenden Aldehyde übergeführt werden. Ferner führt die Umsetzung von 3-Carboxypropyltriphenylphosphonium-bromid bzw. 5-Carboxy~3,5-dimethylamyltriphenylphosphoniuia-broraid mit 2 * 5-Bihydra-2 , 5-diäthoxy~2- (4 * -oxobutyl)-furan bzw. 2_r5-Dihydro~2_r5-diäthoxy-2-(2^l-oxoäthyl)-furan zu 2_r5-Dihydro-2,5-diäthoxy-2-(7^l-carboxy~4^I-cis-heptenyl>-furan bzw. 2_r5-DihydrQ-2_r5-diäthoxy«2-{7^t-carboxy-5ⁱ _f6^tdiiaethyl-2-cis-heptenyli -furan «■

Einige der gebildeten 4-Kydroxycyclopentenone und in 4-Stellung unsubstituierten Cyclopentenone sowie ihre überführung in wertvolle Prostaglandinverbindungen sind in den Nu-Patentschriften 7310-276 und 731Q-277 (vergleiche Derwent Central Patents Index, Basic Abstracts Journal, B-Fanadac, 10735 V/Q6 bzw« 1O736 V/06> beschrieben. Weitere wertvolle Prostaglandine mit einem oder zwei niederen Aikylsubstituenten in 2- oder 3-Stellung sind in US-PS 3 767 635 beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstel-

lung von Verbindungen der Formel

£09845/1055

worin bedeuten:

η eine ganze Zahl von 1 bis 6,

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Z eine Forrnyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel

,(CH₂) CO₂R,

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lösung von Brom und Natriumcarbonat in einem niederen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umsetzt, den dabei gebildeten Äther der Formel

^HJ L-CH₂CCH₂J_nCO₂R,

ro'

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einen Hydridreagens, zum Beispiel Diisobuty!aluminiumhydrid, zu einem Aldehyd der Formel

CH₂(CH₂J_nCHO OR

reduziert, oder gegebenenfalls zu der entsprechenden Säure der Forael

609845/1055

RO - ^ °- " OR

JL CH₂ (CH₂J_nC-OK

verseift.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

HC-Y-C-CH₅-(CH₂J_n-Z ,

Il Il

ο ο

η eine ganze Zahl von 1 bis 6, Y eine Äthylen- oder cis-Vinylengruppe und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Furan der Formel

LJL

CH₂-(CH₂J_n-COOR ,

worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom und Natriumcarbonat in einem niederen Alkohol mit

•^; 609845/10 55

1 bis 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls das gebildete Esteracetal der Formel

CH₂(CH₂)_n-COOR , OR

II

worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben» mit einem Hydrid, wie Diisobuty!aluminiumhydrid zu einem Aldehyd der Formel

^H^ L-^CH2-^(CH2V^CHO' _R0^\0^\₀R

III

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert oder gegebenenfalls einer Phosphathydrolyse unter Bildung des Esters IV unterwirft oder einen Aldehyd der Formel III gegebenenfalls zu einem Aldehyd der Formel V

H-C-CH=CH-C-CH₂-(CH₂)_n-Z ,

0 0 IV, V

worin η die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine Formylgruppe (V) bzw. eine Carbalkoxygruppe (IV) bedeutet, hydrolysiert, oder gegebenenfalls einen Aldehyd der Formel III oder einen Ester der Formel II mit TiCl- zu einem Aldehyd der Formel VI oder einem Ester der Formel VII

H-C-CH₂CH₉-C-CH₉(CH,) -Z 0 0

VI, VII

G09845/10S5

worin η die oben angegebene Bedeutung hat und Z CHO (VI) bzw. eine Carbalkoxygruppe (VII) bedeutet, überführt.

H I I .CH₂-

cis

OR *

η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 2,

X eine zweiwertige geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

- <CH₂)_n-CHO,

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens der Formel

(C₆H₅J₃P=CH-X-CO₂R¹ III,

worin R¹ ein Alkalikation oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu einem Acetal der Formel

B09845/ 1055

RO

(CH

2'n ~

OR

IV

umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in die entsprechende Säure der Formel

H. RO

CH₅-(CH,) -CH-CH-X-COOH

₂)
zn

überführt oder gegebenenfalls den Ester der Formel IV mit einem Hydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid, zu einem Aldehyd der Formel

CH₂ (CH₂) _n- CH=CH-X-CHO _; OR ⁵^ VI

worin R, η und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der Formel

HC-Y-C-CH₂-(CH₂)_n-CH=CH-X-Z , O O

«0984 5/1055

η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2,

Y eine Äthylen- oder cis-Vinylengruppe,

X eine zweiwertige geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann_f und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetal der Formel —

CjLS RO '«' OR

II

worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphatpuffer unter Bildung eines Dions der Formel

H-C-CH=CH-C-CH₇-(CH₂) -CH=CH-X-Z

" eis ^{n Δ} eis - O. 0

III

worin n_r X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit TiCl₃ unter Bildung des Dions der Formel

H-C-CH₂CH₇-C-CH₂-(CH₂) -CH=CH-X-Z , " " eis

0 0

IV

worin n, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.

60984 5/1055

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(2'-carbathoxyäthyl)

furan

Eine Lösung von 42,5 g 2-(2'-Carbäthoxyäthyl)-furan in 750 ml Methanol, das 53 g Natriumcarbonat enthält, wird bei -25 ⁰C unter Rühren innerhalb von 2 1/2 Stunden mit einer Lösung von 40,5 g Brom in 250 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit Salzlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Destillation des Rückstands liefert eine hellgelbe Flüssigkeit; Kp. = 78 bis 84 ⁰C (0,2 mm), ny 1740 (Estercarbony!gruppe) und 1015 cm (Dimethoxydihydrofurangruppe).

Beispiel 2 Herstellung von 2,5-Dihydro-'2,5-dimethoxy-2-(3'-oxopropyl)-furan

Eine Lösung von 48,9 g 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(2'-carbäthoxyäthyl) -furan (Beispiel 1) in 800 ml Toluol wird unter Rühren bei -75 ⁰C innerhalb von 90 Minuten mit 263 ml 0,89 m Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Die Lösung wird noch 30 Minuten bei -75 ⁰C gerührt und dann mit 5,0 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser unter Rühren wird die gebildete Mischung 15 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C gerührt, mit Natriumsulfat gesättigt und unter Mitverwendung von Äthylacetat durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der

60984S/10S5

Rückstand wird destilliert, und man erhält eine hellgelbe Flüssigkeit vom Kp. = 76 bis 78 ⁰C (0,25 mm), ny 1725

_ <t max

(Aldehydcarbonylgruppe) und 1015 cm" (Dimethoxydihydrofurangruppe).

Beispiel 3

Herstellung von 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy~2-(7^l-carboxy-3'-eisheptenyl)-furan

35,8 g 2,5-Dihydro--2,5-dimethoxy-2- (3 ' -oxopropyl) -furan (Beispiel 2) werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und diese Lösung wird in 20 Minuten bei 17 bis 20 ⁰C unter Rühren zu einer Lösung des Wittig-Reagens (E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 91, S. 5675, 1969) gegeben, das aus 18,5 g einer 57-prozentigen Natriumhydriddispersion, 98 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 590 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden ist. Die tiefrote Lösung wird 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird das Dimethylsulfoxid in einem Bad von 55 ⁰C im Vakuum abdestilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wird auf pH 6,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer 3:2-Mischung aus Diäthyläther und Petroläther extrahiert* Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem öl eingeengt; ny 1700 (Carbonsäuregruppe) und 1015 cm" (Dimethoxydihydrofurangruppe).

Beispiel 4 Herstellung von 9,12-Dioxo-5-cis-dodecensäure

Zu einer Lösung von 4,92 g Natriumacetat in 40 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 2,70 g 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(7'-carboxy-3¹-cis-heptenyl)-furan (Beispiel 3) in 50 ml

609845/1055

einer 3:2-Mischung von Dioxan und Wasser gegeben. Die gebildete Lösung wird unter Rühren in 5 Minuten bei 25 ⁰C mit 15,6 ml wässrigem 1,6 m Titantrichlorid versetzt. Die dunkelfarbene Mischung wird noch 30 Minuten gerührt, mit Salzlösung und Äthylacetat verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Die wässrige Phase des Filtrats wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt; pmr (CDCl₃), 2,75 (-CH₂CH₂-Gruppe) und 9,86 delta (Aldehydgruppe)„

Beispiel 5
Herstellung von 2-(6'-Carboxy-2'-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en^i-on

Eine Lösung von 226 mg 9,12-Dioxo-5-cis-dodecensäure (Beispiel 4) in 10 ml 0,6On Natriumhydroxid wird 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 4n HCl angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt, und es wird ein öl erhalten; pmr (CDCl₃) 2,95 (I¹-Wasserstoffatome) und 7,35 delta (3-Wasserstoffatom) .

Beispiel 6

Herstellung von 2-(6'-Carboxy-2·-cis-hexenyl)-3-hydroxycyclopent-4-en-1-on

Zu einer Lösung von 6,90 g Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat und 3,55 g Dinatriumhydrogenphosphat in 125 ml Wasser und 115 ml einer 3:2-Mischung von Dioxan und Wasser gibt man eine Lösung von 6,76 g 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(7^l-carboxy-3^f-cis-heptenyl)-furan (Beispiel 3) in 10 ml einer 3:2-Mischung von Dioxan mit Wasser. Die erhaltene Lösung, die einen pH-Wert von 6,2 hat und 9,12-Dioxo-5-cis-dodecadiensäure enthält, wird 45 Stunden

60 98 45/1055

auf 45 ⁰G erwärmt. Der Reaktionsverlauf wird durch die unten beschriebene Aufarbeitung kleiner Proben, Dünnschichtchromatogramme und pmr verfolgt. Die Reaktionslösung wird aufgearbeitet, wenn die als Zwischenprodukt gebildete 9,12-DiOXO-S-CiS^Q-CiS-dodecadiensäure (Beispiel 10) vollständig verbraucht ist. Die Lösung wird in 250 ml Salzlösung, die 7,5 ml 4n HCl enthalten, gegossen und mit Äthylacetat extrahiert« Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel gereinigt und ergibt ein öl; nv„ „ 3370 (Hydroxyl-

max

gruppe), 1710 (Carbony!gruppen) und 1595 cm~ (konjugierte Öle= fingruppe); pmr (CDCl₃) 4,70 (Carbinol-Wasserstoffatom) und 7,53 delta (4-Wasserstoffatom).

Bei s ρ i e 1 7

Herstellung von 2-(6'-Carboxy-2'-cis-hexenyl)-4-hydroxyeyelopent-

2-en-1-on

Eine Lösung von 2,00 g 2-(6'-Carboxy-2'-cis-hexenyl)-3-hydroxycyclopent-4-en-1-on (Beispiel 6) und 3,77 g Natriumcarbonat in 89 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird mit 4n HCl angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt; pmr (CDCl₃) 4,95 (Carbinol-Wasserstoffatom) und 7,19 delta (3-Wasserstoffatom).

Beispiel 8 Herstellung von 4-Carboxy-2-methylbutyltriphenylphosphonium-bromid

Eine Lösung von 61,3 g (R)-5-Brom-4-methylpentansäure (J. S. Dalby et al., J. Chem. Soc, 1962, 4387), 92,0 g Triphenylphosphin und

·"· 6 09 845/1055

160 ml Acetonitril wird 96 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation gekühlt und dann mit 750 ml Diäthyläther zur Vervollständigung der Fällung versetzt. Das Salz wird abfiltriert und im Vakuum bei 75 ⁰C getrocknet; F. - 151 bis 164 ⁰C.

Beispiel 9

Herstellung von 2-(6^l-Carboxy-4'-methyl-2^l-cis~hexenyl)-4« hydroxycyclopent-2-en-i-on

Eine Lösung von 5_f0i g 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy~2-(3^l-oxopropyl)-furan (Beispiel 2) in 10 ml Dimethylsulfoxid wird bei 18 bis 20 ⁰C unter Rühren in 10 Minuten zu einer Lösung des Wittig-Reagenses gegeben, das aus 2,57 g 57-prozentiger Natriumhydriddispersion, 14,1 g 4-Carboxy-2-methylbutyltriphβnylphosphoniumbromid (Beispiel 8) und 90 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden war. Die tiefrote Lösung wird noch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird das Dimethylsulfoxid unter Verwendung eines Bades von 65 C im Vakuum von der Mischung abdestilliert. Die gebildete Aufschlämmung wird mit Wasser von 0 ⁰C 30 Minuten verrührt, und das unlösliche Triphenylphosphinoxid wird durch Filtrieren entfernt.

Das 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy"2~(7^l-carboxy-5'-methy1-3-cisheptenyl)-furan enthaltende wässrige Filtrat wird mit 23,9 g Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat versetzt und dann mit 80 ml Dioxan verdünnt. Die so erhaltene, 9,12-Dioxo-4-methyl-5-cis,10-cis-dodecadiensäure enthaltende Lösung wird 66 Stunden auf 45 ⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 21 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren in 5 Minuten wird die erhaltene Lösung 16 Stunden auf 65 ⁰C erwärmt. Danach wird sie abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit 4n Salzsäure angesäuert, mit

609845/1055

Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel gereinigt, und man erhält ein öl mit folgenden Kennzahlen: ny„,_v 3370 (Hydroxylgruppe),

max _<

1710 (Carbonylgruppen) und 1595 cm (konjugierte Olefingruppe); pmr (CDCl₃) 0,96 (Dublett, Methylgruppe), 4,95 (Carbinol-Wasserstoffatom) und 7,19 delta (3HSasserstof£atom).

Beispiel 10 Herstellung von 9,12-Dioxo-5-cis,10-cis-dodecadiensäure

Eine Lösung von 1,35 g (5,0 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(7'-carboxy-3^l-cis~heptenyl)-furan (Beispiel 3) in 25 ml Tetrahydrofuran/Wasser (85/15) wird 15 Minuten auf 45 ⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 0,60 g Essigsäure wird die Lösung 24 Stunden auf 45 C erwärmt. Danach wird sie mit Salzlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem öl eingeengt.

Die Abtrennung des Produkts erfolgt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel mit Heptan/Äthylacetat/Essigsäure (60/40/2), wodurch ein öl mit folgenden Kenzahlen erhalten wird: pmr (CDCl₃) 10,2 delta (Dublett, J = 7 cps, Aldehydgruppe) . Bei der Entwicklung mit dem oben angegebenen chromatographischen System und Besprühen mit· 2,4-Dinitrophenylhydrazinreagens ergibt die Verbindung einen charakteristischen grünen Flecken, Rf = 0,29.

Durch die vorstehend beschriebene Umsetzung und Chromatographie wird auch noch das 5-cis,10-cis-trans-Isomere, pmr (CDCl₃) 9,82 delta (Quartett, J = 2 und 6 cps, Aldehydgruppe) erhalten. Bei der Entwicklung mit dem oben beschriebenen chromatographischen System und Besprühen mit 2,4-Dinitrophenylhydrazinreagens ergibt die Verbindung einen charakteristischen orangefarbenen Flecken, Rf = O,34.

6098^5/1055

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e

v1. / Verbindung der allgemeinen Formel

A-CH₂-X-Z

worin bedeuten

A einen Rest der Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder

einen Rest der Formel

HC-Y-C-

H η

0 0

worin Y eine Äthylen- oder cis-Vinylidengruppe ist,

eine zweiwertige Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine zweiwertige Alkylengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und

60984 571055

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, deren Alkoxyanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfaßt.
2. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

CH₂-X-Z ,

worin R, X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

\c

9 r

worin Y und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

Z' eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, deren Alkoxyanteil 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet.
4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

B0 9Ö45/1055

worin bedeuten:

η eine ganze Zahl von 1 bis 6, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

HC-Y-C-CH₂-(CH₉J_n-Z

Il Il ⁿ

ο ο

worin bedeuten:

η eine ganze Zahl von 1 bis 6, Y eine Äthylen- oder cis-Vinylengrupppe und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

CH₂-(CH₂J_n-CH=CH-X-Z ,

609845/1055

worin bedeuten:

η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2, R eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann» und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Ca rbalkoxygr lippe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
7. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel

HC-Y-C-CH,-(CH,) -CH=CH-X-Z Il H * ^{2 n} eis 0

worin bedeuten:

η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2, Y eine Äthylen- oder cis-Vinylengruppe, X eine zweiwertige geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und

Z eine Formyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

609845/1055
8. Als Verbindung nach Anspruch 4 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(2'-carbäthoxyäthyl)-furan.
9. Als Verbindung nach Anspruch 4 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(3'-oxopropyl)-furan.
10. Als Verbindung nach Anspruch 5 9,12-Dioxododeeansäure.
11. Als Verbindung nach Anspruch 5 9,12-Dioxo-IO-cisdodecensäure.
12. Als Verbindung nach Anspruch 6 2,5-Dihydro~2,5-dimethoxy-2-(7·-carboxy-3'-cis-heptenyl)-furan.
13. Als Verbindung nach Anspruch 6 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(7'-carboxy-5'-raethyl-3'-cis-heptenyl)-furan.
14. Als Verbindung nach Anspruch 7 9,10-Dioxo-5-cisdodecensäure.
15. Als Verbindung nach Anspruch 7 9,12-dodecadiensäure.
16. Als Verbindung nach Anspruch 7 9,^- 5-cis,1O-cis-dodecadiensäure.

609845/ 1055
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel

_nCO₂R,

worin R und η die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lösung von Brom und Natriumcarbont in einem niederen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umsetzt, den dabei gebildeten Äther der Formel

RO

H₂ (CiI₂) _nCO₂R

OR

worin R und η die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydridreagens, zum Beispiel Diisobuty!aluminiumhydrid, zu einem Aldehyd der Formel

H J" LCH₂(CH₂)„CHO O ^ 0"^ OR

reduziert, oder gegebenenfalls zu der entsprechenden Säure der Formel

_R0>k oA _0R

verseift.

809845/1055
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Furan der Formel

I I

CH₂-(CH₂)_n-COOR ,

worin η und R die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom und Natriumcarbonat in einem niederen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls das gebildete Esteracetal der Formel

' CH₂(CH₂)_n"COOR f OR
II

worin η und R die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydrid, wie Diisobuty!aluminiumhydrid zu einem Aldehyd der Formel

CH₂-(CHj)_n-CHD ,

III

worin R und η die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert oder gegebenenfalls einer Phosphathydrolyse unter Bildung des Esters IV unterwirft oder einen Aldehyd der Formel III gegebenenfalls zu einem Aldehyd der Formel V

H-C-CH=CH-C-CH₂-(CH₂)_n-Z ,

" eis ^H

0 0 IV, V

609845/1055

worin η die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und Z eine Formylgruppe (V) bzw. eine Carbalkoxygruppe (IV) bedeutet, hydrolysiert, oder gegebenenfalls einen Aldehyd der Formel III oder einen Ester der Formel II mit TiCl- zu einem Aldehyd der Formel VI oder einem Ester der Formel VII

H-C-CH₂CH₅-C-CH₉(CH,) -Z,

° ° VI, VII

worin η die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und Z CHO (VI) bzw. eine Carbalkoxygruppe (VII) bedeutet, überführt.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

CH₂-(CH₂)_n-CHO₇

worin R und η die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens der Formel

(C₆Hg)₃P=CH-X-CO₂R' III,

worin R¹ ein Alkalikation oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu einem Acetal der Formel

(CH₂) _n- CgCH-X-CO₂R'

RO . OR

IV

609845/1055

umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in die entsprechende Säure der Formel

H.

-CH-CH-X-COOH ¹ eis

überführt oder gegebenenfalls den Ester der Formel IV mit einem Hydrid, wie Diisobutylaluminiuinhydrid, zu einem Aldehyd der Formel

CH₂(CH₂) -CH-CH-X-CHO,

eis OR

VI

worin R, η und X die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetal der Formel

CH₉ (CH_?)_n- CH-CH-X-Z, ^{z z} eis

II

worin die einzelnen Symbole die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphatpuffer unter Bildung eines Dions der Formel

60984 5/1055

H-C-CH=CH-C-CH₀-(CH-) -CH=CH-X-Z _} " eis ■ * ^{Δ a} eis

III

worin n_f X und Z die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, oder mit TiCl₃ unter Bildung eines Dions der Formel

H-C-CH₂CH₂-C-CH₂-(CH₂ )_n-CH=»CH~X'Z

eis 0 0

IV

worin n, X und Z die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.

609845/1055 original Ji\iSPfccrt£D