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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe Es
sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch
wirksamen Abkömmlingen bekannt. Alle Verbindungen, die Vitamin-A-wirksam sind, sind
gekennzeichnet durch das Grundgerüst
in dem R z. B. eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Oxymethyl-, eine N-disubstituierte
Aminomethylgruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxygruppe oder einen niedermolekularen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und die Doppelbindungen der Polyenseitenkette
teilweise, z. B. in der 7, 8- oder II, 12-Stellung, auch durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen
ersetzt sein können. Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt im allgemeinen
in mehreren Stufen und wird
dadurch erschwert, daß die Zwischenstufen
zu Zersetzungen neigen und daß leicht unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. Dementsprechend
sind die Ausbeuten bei diesen Verfahren verhältnismäßig schlecht.
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Es wurde nun gefunden, daß man in einfacherer Weise und in guten
Ausbeuten Vitamin A und andere Verbindungen der Vitamin-A-Reihe erhält, wenn man
ß-Ionon mit Hilfe wirksamer Metalle mit einem Ester der allgemeinen Formel
kondensiert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und - COOR eine veresterte
Carboxylgruppe bedeutet, das entstandene Kondensationsprodukt der Formel
entweder nach an sich üblichen Methoden zum II, I2-Dehydrovitamin-A-säureester dehydratisiert
und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester hydriert und dann in an sich üblicher
Weise in den Vitamin-A-alkohol überführt oder zum II, I2-Dehydurovitamin-A-alkohol
und weiter zum Virtamin-A-alkohol hydriert oder nach an sich üblichen Me Methoden
erst die Dreifach,bindung selektiv hydriert und aus dem erhaltenen Tetraenester
in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet.
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Es sind zwar bereits eine Vielzahl von Verfahren zur Synthese von
Verbindungen der-Vitanin-A-Reihe, z. B.Vitamin-A-säure und Vitamin-A-alkohol, beschrieben
worden (vgl. O. Isler, Chimia, Bd. 4, I950, S.116ff., und J. G. Baxter, Fortschritte
der Chemie organischer Natarstoffe, Rd. 9, I952, S. 56 ff.), die das ß-Ionon als
Ausgangsmaterial benutzen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß es zum Aufbau von reinen
kristallisierten Verbindungen der Vitamin-A-Reihe bisher immer notwendig war, das
,B-Ionon in homologe bzw. entsprechende ungesättigte Verbindungen, z. B. den sogenannten
ß-C14-Aldehyd, ß-C15-Aldehyd oder das sogenannte ß-C18-Keton, zu überführen und
diese Verbindungen zum eigentlichen Ausgangsmaterial der Synthese von Verbindungen
der VitaminA-Reihe zu wählen.
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Alle Versuche, aus dem ß-Ionon in einer Verfahrensstufe das Kohlenstoffgerüst
des Vitamin A aufzubauen, z. B. durch Kondensation mit I-Methoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4)
(O. I s l e r, Chimia, Bd. 4, I950, S. 116) oder I-Acetoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4)
(unveröffentlicht) unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktion führten
zwar zu Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, jedoch gelang es nie, die Folgereaktionen
so zu leiten, daß das für das Vitamin A typische Doppelbindungssystem von fünf konjugierten
Bindungen entsteht. Wie von W. Oroshnik und P. Karrer und Mitarbeitern festgestellt
wurde (vgl. H. O. H u i s m a n und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas,
Bd. 7I, I952, 5. 9II), werden bei allen diesen Verfahren die gesamten Doppelbindungen
mehr oder minder stark unter Bildung von sogenannten Retro-Vitamin-A-Verbindungen
verschoben.
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Überraschenderweise tritt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die
unerwünschte Bildung der Retro- Vitamin-A-Verbindungen bei den Folgereaktionen der
durch Kondensation von ß-Ionon mit einem 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säureester-(I)
erhaltenen Verbindung (III) nicht mehr als Hauptreaktion ein, sondern es führt in
einfacher Weise und guten Ausbeuten zu reinen, teilweise kristallinen Produkten
der Vitamin-A-Reihe.
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Der Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber den bekannten Verfahren
besteht darin, daß man, ausgehend vom fl4onon, durch eine einzige Kondensation und
drei einfache Verfahrensstufen, durch die meistens neue Verbindungen der Vitamin-A-Reihe
erhalten werden, zum kristallisierten Vitamin A selbst bzw. zum Acetat gelangt.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch nebenstehendes
Reaktionsschema wiedergeben.
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Als die mit dem bekannten ß-Ionon umzusetzende Verbindung der allgemeinen
Formel
sind beispielsweise die Methyl-, A;thyl-,. Benzylester der 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säure-(I)
geeignet. Diese bisher nicht bekannten Verbindungen kann man beispielsweise erhalten,
indem man aus der Magnesiumverbindung des Propargylalkohols mit Essigsäureanhydrid
das Oxypropinylmethylketon herstellt, dieses mit Bromessigsäureäthylester in Gegenwart
von wirksamen Metallen, wie Zink, z. B. nach Reformatski kondensiert und das erhaltene
Produkt mit Phosphorhalogeniden behandelt.
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Die Kondensation mit p-Ionon erfolgt unterVerwendung wirksamer Metalle,
vorzugsweise von Zink oder Magnesium, zweckmäßig in Lösungsmitteln, die vorteilhaft
unterhalb von II0° sieden, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dipropyläther,
also unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktion.
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Das Kondensationsprodukt der Formel (III) wird aus demReaktionsgemisch
zweckmäßig in der Weise abgetrennt, daß man dieses, gegebeteufalls
CH3 CH3 |
CH=CH-CO + X-CH2-C-m-C-C=CH-COOR |
yCHa CH3 CH3 |
(I) (11) |
aktive CH3 CH3 OH |
Metalle (a) |
CH 4 CH2 = CH-C-CH2-C--C-C = CH-COOR |
I I |
CH3 CH3 CH3 |
(III) |
H2 2,, selekt. Hydr. |
{e) |
CH3 CH3 OH |
-H20 <b) |
CH= H, -CH = CH-C= CH-COOR |
CH CHs CH3 |
(1V) |
CH3 CH3 |
CH=CH-=,H-CC-J=CH-COOR |
CH3 CH3 CH3 |
II, Iz-Dehydrovitamin-A-säureester (f) - H2O |
(V) |
H2 2 selekt. Hydr. |
(h) |
CH3 CH3 |
Re- (c) CH=CH-C--CH-CH=CH-C=CH-COOR |
CH3 CH3 CH3 |
Vitamin-A-säureester |
(VI) |
CH3 CH3 |
CH = CH-C = CH-C--C-C = CHCHaOH |
Re- |
CH CH3 CH3 (g) duktion |
II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohol |
(VII) |
H2 2, selekt. Hydr. |
(d) |
CH3 CH3 |
CH=CH- CH-CH = CH C= CH-CH,OH t-- |
CH3 CH3 CH3 |
Vitamin-A-alkohol |
(VIII) |
noch heiß, in z. B. mit Phosphorsäure angesäuertes Eiswasser einträgt,
die organischen Verbindungen am besten durch Extraktion, z. B. mit Äther, abtrennt
und das Lösungsmittel entfernt. Das Pro7 dukt der Formel (III) wird zweckmäßig weitergereinigt,
indem man es zwischen zwei Lösungsmitteln, z. B. Petroläther und wäßrigem Methanol,
verteilt oder vorteilhafter durch Chromatographie, z. B. an Aluminiumoxydsäulen,
trennt, nachdem man gegebenenfalls vorher nicht umgesetzte Ausgangsstoffe unter
vermindertem Druck abdestilliert hat. Eine Reinigung des Produktes der Formel (III)
durch Destillation ist zwar grundsätzlich möglich, doch weniger ratsam, da es sich
dabei teilweise zersetzt. Nach dieser ersten Verfahrens stufe kann man nun, um zu
Verbindungen der Vitam.in-A-Reihe zu gelangen, die beiden oben durch Gleichungen
erläuterten Wege einschlagen, indem man aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt entweder
zuerst Wasser abspaltet und dann reduziert oder dieses zuerst reduziert und anschließend
einer Wasserabspaltung unterwirft. Das zuerst genannte Verfahren der Wasserstoffabspaltung,
das zum II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester führt, wird zweckmäßig in Lösungsmitteln,
wie Benzol, Toluol oder Isooktan, durch Behandeln mit den in der Chemie der Polyenverbindungen
gebräuchkehen wasserabspaltenden Mitteln durchgeführt, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure,
Jod, Phthalsäureanhydrid, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid, Phenylisocyanaten, sauren
Salzen, Halogenwasserstoffsäuren oder in Gegenwart organischer Basen, wie Pyridin
oder Kollidin, mit Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder -chlorid oder Thionylchlorid.
Der dabei erhaltene 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) kann durch Hochvakuumdestillation,
Chromatographie oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Er besteht
aus einem Gemisch verschiedener sterenisomerer Formen; bei der Wasserabspaltung
der Verbindung (III), z. B. mit Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Basen, wie
Pyridin, überwiegt das cis.-Isomere, während die Wasserabspaltung mit p-Toluolsulfonsäure
oder Jod überwiegend zur trans-Verbindung führt.
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In der nächsten Stufe wird der II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester
(V) in an sich üblicher Weise an der Acetylenbindung selektiv zum Vitamin-A-säureester
(VI) hydriert. Die Hydrierung wird am einfachsten mit Palladium auf Trägerstoffen,
z. B. einem 1%igen Palladium-Calciumcarbonat, o,80/oigen Pa11adilum-Bariumsulfat-
oder einem 40/gen Palladium-Kohle-Katalysator, an den Chinolin absorbiert ist, oder
aber mit einem »Lindlar-Katalysator«, einem bleivergifteten Palladium-Katalysator
(Helv. chim. Acta, Bd. 35, 1952, 5. 450) in Lösungsmitteln, wie Alkohol, Tetrahydrofuran,
Essigester oder Benzol, durchgeführt.
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Auch mittels Zink-Kupfer kann die selektive Hydrierung durchgeführt
werden. Da die katalytische Wasserstoffanlagerung zum cis-Isomeren des Vitamin-A-säureesters
(VI) führt, ist es vorteilhaft, nach der Hydrierung zu isomerisieren; sogenannte
all-trans-Verbindungen (stereochemisch einheitliche trans-Verbindungen) sind biologisch
wirksamer als die cis-Verbindungen. Die I.somerisierung der cis-trans-Isomeren des
Vitamin-A-säureesters (VI) kann z. B. durch Sonnenlicht in An-oder Abwesenheit von
Spuren Jod oder sauren Mitteln, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines Lösungsmittels,
wie Hexan oder Benzol, bewirkt werden. Bevorzugt wird das Erhitzen einer Lösung
des zu isomerisierenden Vitamin-A-säureesters in einem unpolaren Lösungsmittel mit
etwas Jod.
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Der erhaltene, überwiegend als all-trans-Form vorliegende Vitamin-A-säureester
ist ein zähes, gelbes Öl. Er kann gewünschtenfalls durch Destilkation im Hochvakuum
(Molekulardestil.lation) oder Chromatographie weitergereinigt werden.
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Die Reduktion der Vitamin-A-säureester (VI) zum Vitamin-A-alkohol
(VIII) mittels Lithiumaluminiumhydrid ist an sich bekannt; sie gelingt auch mit
dem in Äther unlöslichen Calciumaluminiumhydrid, wenn man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel
verwendet. Wird die Reduktion nicht mit all-trans-Vitamin-A-säureester, sondern
mit einem cis-trans-Isomerengemisch durchgeführt, so erhält man auch den Vitamin-A-alkohol
(VIII) als Isomerengemisch. Dieses läßt sich in gleicher Weise, wie beim Vitamin-A-säureester
beschrieben, z. B. durch Erhitzen einer Lösung in Gegenwart von Jod, in die all-trans-Verbindung
umlagern.
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Hydriert man dagegen das Reaktionsprodukt der Formel (III) zunächst
selektiv an der Dreifachbindung, spaltet dann. aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt
der Formel (1V) Wasser ab und hydriert dann den erhaltenen Vitamin-A-säureester
(VI), so kann man wie folgt verfahren: Das Kondensationsprodukt der Formel (III)
kann in der ersten Stufe mit den gleichen Katalysatoren partiell hydriert werden,
wie sie vorstehend für die partielle Reduktion des II, I2-Dehydrovitamin-A-säureesters
(V) vorgeschlagen wurden, vorzugsweise benutzt man einen 2,50/oigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysator
in alkohowischer Lösung. Die nach Anlagerung von 1 Mol Wasserstoff an die Dreifachbindung
erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) können gewünschtenfalls durch Chromatographie
oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther oder wäßrigem Methanol,
gereinigt werden. Diese Verbindungen sind bisher nicht bekannt. Man kann sie auch
durch Hochvakuumdestillation reinigen, doch erfolgt dann schon teilweiXseWasserabspalltung
zum Vitamin-A-säureester (VI).
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Die Wasserabspaltung aus dem Reaktßionsprodukt der Formel (1V) kann
in gleicher Weise wie die aus der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden.
Auch die Isomerisierung des Vitamin-A-säureesters (VI) erfolgt in der gleichen Weise
wie die als II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V). Bevorzugt wird sdie Wasserabspaltung
mit p-Toluolsulfonsäure in siedendem Benzol, wobei unmittelbar der altl-trans-Vitamin-A-säureester
(VI) entsteht. Dieser kann in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid oder besser
mit Cal-
ciumaluminiumhydrild in Tetrahydrofuran in den Vitamin-A-alkohol
(VIII) übergeführt werden.
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Erfolgt die Wasserabspaltung des Kondensationspro,duiktes der Formel
(III) vor der AS sättigung der Dreifachbindung mit Wasserstoff, so kann man die
II, 2-Dehydrovitamin-Aäureester (V) auch zunächst zu dem bisher nicht bekannten
11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) reduzieren und anschließend die Dreifachbindung
teilweise hydrieren. Die Erfindung wird in folgenden Beispielen erläutert.
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B e i s p i e l e a) Zu einer Lösung von 20 g 4-Ionon (I) in 50 ccm
wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 20 g 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säureäthylester-(1)
(II) (Kp.0,05 = 85 bis 860) in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung
trägt man tropfenweise in ein Gefäß auf 13 g frisch mit Jod aktiviertes, etwa 500
heißes Zink ein. Unter schwacher Braunfärbung findet sofort eine Umsetzung statt,
und im Verlauf des ziemlich schnellen Zulaufs bleibt das Tetrahydrofuran im Sieden.
Man erhitzt das Gemisch noch 5 Minuten zum Sieden am Rückflußkühler, gießt die noch
heiße dunkle Lösung auf Eis, dem 10%ige Phosphorsäure zugesetzt sind, und rührt
die Mischung bis zur Auflösung des entstandenen Niederschlags. Das Reaktionsprodukt
wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende
dunkelbraunrote Öl im Kugelrohr destilliert. Bei Kp. 0,001 = 80 bis 90° (Luftbadtemperatur)
destilliert nicht umgesetztes ß-Ionon ab. Man erhält als Rückstand ein zähes, rotbraunes
Öl, das nahezu vollständig aus dem Kondensationsprodukt der Formel (III) besteht.
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Die Ausbeute beträgt 23 g entsprechend 77 % der Theorie. Im Ultraviolettspektrum
zeigt die Verhindung der Formel (III) ein Absorptionsmaximum von 255 m,u mit einer
Extinktion e = 12 500. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt das Vorhandensein von 1,05
aktiven Wasserstoffatomen an. Mit Antimontrichlorid in Chloroform (Carr-Price-Reaktion)
erl ält man eine rote Färbung. Das gewonnene Produkt kann unmittelbar für die weiteren
Reaktionsstufen verwendet werden.
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Zur Reinigung werden 10 g in 20 ccm Petroläther gelöst und an Aluminiumoxyd
(nach Brockmann) chromatographiert (Länge der Säule 60 cm, Durchmesser 2,5 cm).
Mit Petroläther lassen sich o,4g eluieren, die aus ß-Ionon bestehen, während mit
Äther 8,5 g eluiert werden, die das Kondensationsprodukt der Formel (III) enthalten.
Es ist ein hellgelbes, zähes Öl, Ämax = 255 mm, 5= I3 200, das sich bei der Destillation
im Hochvakuum weitgehend zersetzt. b) I2 g des im Beispiel a) erhaltenen rohen Kondensationsproduktes
der Formel (III) werden in 100 ccm trockenem Benzol gelöst und unter Einleiten von
Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man gibt dann 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zur Mischung
und erhitzt sie noch 50 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wäscht man die
dunkelrote Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie
mit Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck bei höchstens
45° (Badtemperatur) unter Stickstoff ab.
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Der Rückstand besteht aus einem zähen rotbraunen Öl, das ein Lichtabsorptionsmaximum
bei- 340 bis 345 mµ aufweist. Die Extinktion a beträgt etwa 20 000. Die Ausbeute
beträgt 9,8 g.
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ZurReindarstellung des I I, I2-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters
(V) löst man 9,7 g Rohprodukt in 30 ccm Petroläther vom Siedebereich 50 bis 70°
und chromatographiert die Lösung an einer Aluminiumoxydsäule (Aktivität II nach
Brockmann) von 60 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser. Mit Petroläther wird ein Vorlauf
von 0,5 g eluiert; mit einem Gemisch von PetrolätherBenzol im Verhältnis 9 : 1 erhält
man o,8 g (#max = 280 mm mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigte sich eine helblaue
Färbung). Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Petroläther und Benzol (I: I) erhielt
man 4,5 g reinen trans-I 1, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylester (V). Er hat ein
Absorptionsmaximum von Ämax = 343 m,t; die Extinktion beträgt 5 = 38 ooo Kp.0,001
=- I60 bis I650 unter teilweiser Zersetzung.
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Man kann auch 12 g des nach Beispiel a) erhaltenen rohen Kondensationsprodukts
der Formel (III) in 50 ccm trockenem Pyridin und 30 ccm wasserfreiem Toluol lösen
und mit einem Gemisch aus 30 ccm wasserfreiem Toluol, 5 ccm trockenem Pyridin und
4 g Phosphoroxychlorid langsam versetzen. Es tritt Idann eine heftige Reaktion ein.
Nach beendetem Eintragen wird das -Gemisch noch 30 Minuten auf 90° erhitzt. Dann
gießt man es auf eiskalte Io°/aige Phosphorsäure und zieht die Mischung mit Petroläther
aus. Die Petrolätherlösung wäscht man mit Wasser, engt sie nach dem Trocknen mit
Natriumsulfat auf 200 ccm einund kocht die Lösung anschließend mit 0,4 g Jod 30
Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler. Das Isomerisierungsgemisch
wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser und trocknet es über
Natriumsulfat. Nach demAbdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 9,4
g des rohen 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthyläthers (V). c) 4,5 g des nach Beispiel
b) erhaltenen trans-11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (V) werden in 50 ccm
trockenem Äther gelöst und bei 200 in eine ätherische Lösung, die 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid
enthält, unter Rühren eingetragen. Man rührt das Gemisch noch etwa 10 Minuten bei
- 10 bis -@ 15° und zerstört dann den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durch
Zugabe von ein paar Tropfen Essigsäureäthylester und versetzt das Gemisch anschließend
mit 5 ccm einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung. Man filtriert die ätherische
Lösung von dem ausfallenden voluminösen Niederschlag ab. Man trocknet das Filtrat
mit Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Man erhält 4,I g
des
II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) als Rückstand. Dieser besitzt einAbsorptionsmaximum
von 3I7 bis 3I8 m mit einer Extinktion von # = 33 000. Mit Antimontrichlorid ergibt
er eine grüne, schnell in blau übergehende Färbung. Beim Destillieren zersetzt er
sich.
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Löst man 2,5 g des erhaltenen II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII)
in 50 ccm wasserfreiem Äther, 10 ccm trockenem Pyridin und läßt unter Kühlung I
g Acetylchlorid in 10 ccm wasserfreiem Äther langsam einfließen, so erhält man nach
12stündigem Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und anschließendem Aufarbeiten
in üblicher Weise das 11, 12-Dehydrovitamin-A-acetat.
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Die Ausbeute beträgt 2,4 g. Zur Reinigung wird das Acetat in 10 ccm
Petroläther aufgenommen und an Aluminiumoxyd (nach B r o c k m a n n) chromatographiert.
Durch Eluieren mit Petroläther erhält man es als ein fast farbloses Öl.
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In entsprechender Weise läßt sich aus I g des Alkohols in 40 ccm
trockenem Benzol und 7 ccm trockenem Pyridin mit einer heißen Lösung von I,I g ß-Anthrachinoncarbonsäurechlorid
in 15 ccm Benzol nach Stündigem Kochen auf dem Wasserbade und anschließendem Aufarbeiten
der ß-Anthrachinoncarbonsäureester erhalten. Er läßt sich aus Aceton umkristallisieren.
Die hellgelben Prismen vom F. = 106 bis 1070 zeigen ein Absorptionsmaximum von AmaX
= 3I8 bis 319 m,z (e = 44000). d) 1,2 g des II, I2-Dehydirovi tamin-A-alkohols (VII)
werden in 80 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit o,8 g »Lindlar-Katalysator«
(Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450) versetzt. -Das Gemisch wird so lange mit
Wasserstoff geschüttelt, bis praktisch keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet.
Man filtriert den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
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Der Rückstand wird in 50 ccm Isooktan gelöst und mit 0,05 g Jod 5
Minuten unter Rückfluß gekocht.
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Nun wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt und die Isooktanlösung
mit 50/oiger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird das Isooktan im Vakuum abdlestilliert. Als Rückstand verbleiben
o,g g eines zähen, hellgelben Öls. Es ist Vitamin-A-alkohol (VIII) Man (in Methanol)
= 323 bis 326 mµ (:= 40000). Das in üblicher Weise bereitete Acetat zeigt einen
Schmelzpunkt von 55 bis 560. h) 3 g des nach Beispiel b) hergestellten II, I2-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters
man = 343 mlu, # = 38 000) werden in 80 ccm wasserfreiem Alkohol gelöst und mit
I g o,80/oigem vorhydriertem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme
von 225 ccm Wasserstoff, die innerhalb von I5 Minuten aufgenommen werden, wird die
Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und anschließend aus dem
Filtrat der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert.
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Der zurückgebliebene Rückstand wird in 100 ccm Petroläther gelöst
und mit 0,2 g Jod 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler
gekocht. Das Gemisch wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser,
trocknet es über Natriumsulfat und chromatographiert es nach dem Einengen der Lösung
auf 30 ccm an Aluminiumoxyd. Aus dem Eluat mit Petroläther-Benzol (1 : 1) werden
2,8 g trans-Vitamin-A-säureäthylester erhalten (imax = 348 bis 349 mj, e = 45 ooo).
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Mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigt der Ester eine weinrote
Färbung mit violettem Rand.
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In ähnlicher Weise erhält man den Vitamin-A-säureäthylester, wenn
man 3 g des I I, I2-Dehydro vitamin-A-säureäthylesters (V) in 60 ccm thiophenfreiem
Benzol löst und nach Zugabe von 1,5 g »Lindlar-Katalysator« (Helv. Chim. Acta, Bd.
35, 1952, S. 450) hydriert. NachAufnahme von 2Ioccm Wasserstoff, die innerhalb von
go Minuten angelagert werden, findet keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr statt.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat, wie oben angegeben, aufgearbeitet.
Die Ausbeute an Vitamin-A-säureester beträgt 2,6 g. e) 8g des nach Beispiel a) erhaltenen
Kondensationsprodukts der Formel (III) werden in 60 ccm thiophenfreiem Benzol gelöst
und mit 2 g eines 4%igen Platin-Kohle-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird 15
Minuten geschüttelt, von der Platin-Kohle abfiltriert, das Filtrat mit 3 g »Lindlar-Katalysator«
(Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S.450) versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre
bis zur Aufnahme von 480 ccm Wasserstoff (korrigiert) geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme
hört nach Absorption der berechneten Wasserstoffmenge praktisch auf. Man filtriert
die Reaktionslösung vom Katalysator ab. Das Filtrat enthält den Tetraenester der
Formel (IV), was durch seine Überführung in Vitamin-A-säureester wie folgt bewiesen
ist. f) Man erhitzt die unter e) erhaltene Lösung unter Durchleiten von Stickstoff
zum Sieden und gibt o,4 g p-Toluolsulfonsäure zu, worauf sich unter Aufsieden der
Lösung Wassertröpfchen abzascheiden beginnen. Durch weiteres Erhitzen unter Rückflußkühlung
wird die Umsetzung zu Ende geführt.
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Die abgekühlte gelbrote Lösung wird mit wäßriger Bicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält als Rückstand 6,6 g des rohen trans-Vitamin-A-säureäthylesters
(VI) (imax = 346 bis 348 m, # = 17 000). Er gibt mit Antimontrichlorid in Chloroform
eine rote Färbung mit violettem Rand.
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Zur Reinigung löst man 6,4 g Ester in 25 ccm Petroläther und chromatographiert
die Lösung an einer mit Aluminiumoxyd (nach Brockmann) gefüllten Säule von 60 om
Länge und 2,5 cm Durch messer. MitPetroläther lassen sich o,6g und weitere o,8 g
mit einem. Petroläther-Benzol-Gemisch im Verhältnis von 9: I eluieren. Die Hauptmenge
von I,8 g wird mit Petroläther Benzol im Verhältnis von 4: 5 eluiert und ist reiner
trans-Vitamin-A-säureäthylester (VI) (Ämax = 349 mµ, e = 47 000, Kp.0,001 = 155
bis 158°).
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I,8 g des reinen Esters werden in bekannter Weise verseift (vgl.
H. H. Inhoffen und F. und M. Bohlmann, Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 568,
I950,
5. 47). Man erhält 1,2 g trans-Vitamin-A-säure vom F. = I78 bis I790. g) Man löst
o,8 g trans-Vitamin-A-säureäthylester (VI) in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran
und tropft die Lösung zu o,I5 g 40%igem Calciumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem
Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur von 5° nicht überschritten wird.
Überschüssiges Calciumaluminiumhydrid wird dann durch langsame Zugabe von 3 g Essigsäureäthylester
lin 30 ccm Tetrahydrofuran bei etwa 5° und durch anschließendes Eintragen von 2
ccm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Man filtriert den
gebildeten Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat im
Vakuum ab. Man erhält 0,6 g Vitamin-A-alkohol (VIII) (#max = 325 bis 326 mµ, # =
38 000).
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P A T E N T A N S P R Ü C H: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Vitamin-A-Reihte, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Ionon mit Hilfe aktiver
Metalle in an sich bekannter Welse mit einem Ester der allgemeinen Formel
-in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und -CO OR eine Carbonsäureestergruppe
bedeutet, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt der Formel
entweder nach an sich üblichen Methoden zum 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V)
dehydratisiert und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester (VI) hydriert und dann
in an sich üblicher Weise in den Vitamin-A-alkohol (VIII) überführt oder den 11,
12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) zum 11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) und
weiter zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert oder unter Vertauschung (der Reaktionsstufen
das Kondensationsprodukt der Formel (III) nach an sich üblichen Methoden erst an
der Dreifachbindung partiell hydriert, aus dem erhaltenen Tetraenester der Formel
(IV) dann in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet und den gebildeten Vitamin-A-säureester
(VI) in an sich üblicher Weise zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert.
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In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr.
883 749, 875 654, 839 495; deutsche. Patentanmeldung E 4683 IVC/I2 o (Patent Nr.
918 987); Patentschrift Nr. 6263 des Amtes für Erfindungs-und Patentwesen; schweizerische
Patentschriften Nr. 275 432, 255 253; USA.-Patentschriften Nr. 2 540 118, 2 451
738, 2 576 103, 2 586 305, 2 586 306, 2 475 139, 2 576 104; britische Patentschriften
Nr. 63I 533,6337II; Chimie & Ind., Bd. 70, 1953, S. 1061 bis 1073.