DE2009341B2 - 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung des 3-Octadecyloxypropanol-Q-phosphorsäure-mono-cholinesters,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1,3-Prcpandiol mit einem Octadecylhalogenid
oder -sulfat zu 3-Octadecyloxypropanol-(l)- der Formel
CH2 O C18H37
CH2
CH2-OH
(H)
25
alkyliert, den Äther der Formel II mit Phosphorsäuremono-2-bromäthylester-dichlorid
zu 3-OctadecyIoxypropanol-(I)-phosphorsäure-2-bromäthylester der Formel
(III)
Die Erfindung betrifft den pharmakoligisch wertvollen S-Octadecyloxy-propanol-Q-phosphorsäure-monocholinester
der Formel
50
55
CH2 O C18H37
CH2
CH2
CH2-O- PO2-O®
(D
-CH2-CH2-N(CH3J3
60
sowie dessen Herstellung.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
1,3-Propandiol mit einem Octadecylhalogenid oder -sulfat zum 3-Octadecyloxy-propanol-(l)- der Formel
CH2 O—C18H37
CH1
CH2-OH
CH2 O—C18H37
CH1
CH2-OH
20
alkyliert, den Äther mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthyl-ester-dichlorid
zu 3-Octadecyloxy-propa!iol-(l)-phosphor-2-bromäthylester
der Formel
CH2 O C18H37
CH2
CH2
CH2-O-PO2-O-CH2-CH2-Br
OH
OH
("D
CH2-O-C18H37
CH2
CH2
CH2-O- PO2-O-CH2-CH2-Br
OH
40
umsetzt, mit Trimethylamin die Verbindung der Formel III aminiert und unter Entfernung der
Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.
3. Verwendung des 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-mono-cholinesters
der Formel I als immunologisches Adjuvans.
65 umsetzt, mit Trimethylamin aminiert und die Verbindung
der Formel III unter Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.
Die erfindungsgemäße Substanz ist ein lockeres amorphes Pulver mit einem uncharakteristischen
Schmelzverhalten.
Die Charakterisierung erfolgt daher durch die Dünnschichtchromatographie (RF-Wert) und durch
Elementaranalyse.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist grenzflächenaktive Eigenschaften auf und führt bei parenteraler
Verabreichung am tierischen Organismus zu einer Veränderung der Grenzflächenaktivität von Zellmembranen.
Während höhere Konzentrationen Zytolyse, z. B. Hämolyse, verursachen, ist in sublytischen Dosen
eine dosisabhängige Veränderung der Membrangrenzflächenaktivität zu beobachten. Die erfindungsgemäße
Verbindung ist besonders als immunologisches Adjuvans zu verwenden.
Herstellungsbeispiel
a) 3-Octadecyloxy-propanol-(l)
a) 3-Octadecyloxy-propanol-(l)
2,3 g (0,1 Mol) Natrium werden in 38 g (0,5 Mol) wasserfreiem 1,3-Propandiol gelöst und der Ansatz nach
Zugabe von 57 g (0,15 Mol) n-Octadecyljodid 16 Stunden unter kräftigem Rühren auf 150° C erhitzt.
Nach Erkalten gibt man 200 ml Äther und 100 ml Petroläther (30—5O0C) zu, schüttelt gut durch und
dekantiert vom zähflüssigen braunen Rückstand. Nach Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat erhält man
48,7 g Rohprodukt. Bei Aufnahme in Äther bleibt der größte Teil des als Nebenprodukt entstandenen
Diäthers sowie ein Teil des Alkyljodids ungelöst zurück. Die überstehende Ätherlösung wird eingedampft und
der Rückstand an 250 g Kieselgel zunächst in reinem Petroläther (30-500C), später mit Petroläther
(30—50°C)/Äther(l : 1) Chromatographien, wobei man
den Monoäther als reine farblose Substanz mit einem RF-Wert von 0,35 erhält. Umkristallisation aus Petroläther
(30—5O0C) liefert farblose Kristalle vom Fp.
50—51°C. Ausbeuten 10,5 g (entsprechend 32% der Theorie).
bjS-Octadecyloxy-propanol-OJ-phosphorsäuremonocholinester
Zu einer Lösung von 4,4 g (75 mMol) Triäthylamin und 4,8 g (20 mMol) Phosphorsäure-mono-2-bromäthyl-
ester-dichlorid in 50 ml absolutem Chloroform läßt man
unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) 3-Üctadecyloxy-propanoI-(l) in 50 ml Chloroform
langsam zutropfen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur läßt man 24 Stunden stehen.
Zur Hydrolyse werden nach erneuter Kühlung auf O0C unter Rühren 30 ml wäßrige 0,1 η Kaliumchloridlösung
zugetropft. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur und Zugabe von 50 ml Methanol stellt
man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3 ein, schüttelt einige Minuten gut durch und trennt im
Scheidetrichter ab. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Rückstand der organischen Phase im
Hochvakuum über Posphorpentoxid getrocknet. Der rohe Bromäthylester wird nun im absoluten Benzol
aufgenommen und von den ungelösten Ammoniumsalzen abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man 10,4 g einer
hellgelben, wachsartigen Substanz. Diese wird ohne chromatcgraphische Zwischenreinigung in 200 ml absolutem
Chloroform gelöst und zusammen mit 15 ml kondensiertem Trimethylamin 3 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Eindampfen der Lösung und Umfallen des Rückstandes mit Aceton aus Chloroformlösung
erhält man 10,4 g rohes 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester-bromid
als farbloses Pulver. Dieses wird zur Entfernung der Bromidionen in 300 ml Methanol gelöst und mit 3 g
Silberacetat 30 Minuten bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt. Aus dem Filtrat erhält man nach Eindampfen
9,2 g rohen Cholinester. Hiervon werden 1,0 g an 200 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Wasser
(65 :25 :4) chromatographiert, wobei das Endprodukt
mit einem Rf-Wert von 0,20 nach Umfallen mit Aceton aus Chloroform als schweeweißes Pulver gewonnen
werden kann. Ausbeute 70% der Theorie (über beide Stufen).
C26H58O6NP (511,7)
Ber. C 61,03 H 11,42 N 2,74 P 6,05
gef. C 61,38 H 11,14 N 2,72 P 5,98
gef. C 61,38 H 11,14 N 2,72 P 5,98
Die Adjuvanseigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung wurde wie folgt geprüft:
1. Die Prüfung erfolgte in Anlehnung an die Methode von Dresser (Immunology 9 [1965], 261). Die
Grundlage dieser Versuchsanordnung besteht in der Induktion von Toleranz durch ein lösliches Protein. In
dieser Versuchsanordnung wird die Fähigkeit von Substanzen untersucht, im Organismus die Immunantwort
gegenüber dem äußerst schwach immunogenen bovinen Gammaglobulin (BGG) so zu verstärken, daß
Antikörper gegen dieses Protein einwandfrei nachgewiesen werden können. Mäuse erhalten hierbei eine
intraperitoneale Injektion von abzentrifugiertem aggregatfreien BGG in einer Dosis von 5 mg. Normalerweise
sind bei dieser Dosis nach 8 bis 10 Tagen keine Antikörper nachweisbar. Die Tiere sind also nicht
immunisiert. Sie sind unter diesen Bedingungen unfähig, gegen das BGG eine Immunantwort zu geben. Gibt man
dagegen das BGG in Kombination mit einem Adjuvans,
ι ο so wird die vorübergehende Toleranzausbildung verhindert
und die Tiere bilden nun Antikörper gegen das sonst tolerogene BGG. 10 bis 12 Tage nach Gabe des
tolerogenen Proteins wird den Tieren erneut BGG eingespritzt, das mit Jod-125 markiert ist Sind die Tiere
tolerant, so wird das markierte Antigen wie eigenes Gammaglobulin langsam abgebaut Sind die Tiere
dagegen immun, so kommt es zu einer sogenannten Immunelimination, d. h. das markierte Antigen wird
wesentlich schneller aus dem Kreislauf entfernt. Als Maß für die gebildeten Antikörper dient daher die
Elimenationsgeschwindigkeit von mit /od-125 Markiertem
BGG.
Bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung konnte festgestellt werden, daß gegenüber einer
lediglich mit Kochsalz vorinjizierten Kontrollgruppe die mit BGG und S-Octadecyloxy-propanol-ilJ-pnosphorsäure-monocholinester
behandelten Tiere das Tracer-Protein zehn- bis einhundertmal schneller aus dem Kreislauf eliminieren.
2. Eine weitere immunologische Bestimmungsmethode für Antikörper, mit deren Hilfe Adjuvanseigenschaften
bestimmt werden können, beruht darauf, daß das Antigen (BGG) an Erythrozyten gekoppelt wird und die
so behandelten Zellen mit dem Serum in einer
ir> geometrischen Verdünnungsreihe während 20 Stunden
bei 4° C inkubiert werden. Ist das Serum antikörperhaltig, so werden die Erythrozyten agglutinierl. Die
höchste Serumverdünnung, bei der dieses Phänomen noch zu beobachten ist, wird als Antikörpertiter des
Serums bezeichnet.
Auch mit dieser wesentlich ungenaueren Methode läßt sich einwandfrei nachweisen, daß die erfindungsgemäße
Verbindung ein hochaktives Adjuvans ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die intraperitoneale Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Je nach dem gewünschten Grad der Potenzierung der Immunantwort können Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die intraperitoneale Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Je nach dem gewünschten Grad der Potenzierung der Immunantwort können Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht
so werden.
Claims (1)
1. S-Octadecyloxy-propanol-OJ-phosphorsäuremono-cholinester
der Formel
CH2 O C18H37
CH2
CH2
CH2-O- PO2-CH2-CH2-N(CHa)3
(I)
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