CN102413822A - 提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的方法 - Google Patents

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Abstract

概括而言，本发明涉及用于提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的化合物，诸如烷基甘油和烷氧基甘油。特别是将这些化合物用于提高内源性缩醛磷脂水平至高于健康哺乳动物中的水平。依据本发明，所述化合物还用于预防或治疗由降低的内源性缩醛磷脂水平所引起的或影响的疾病，诸如代谢综合征、神经变性疾病和各种形式的癌症。制备用于本发明的膳食前体的方法也是本发明内容的一部分。

Description

提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的方法
发明领域
概括而言，本发明涉及用于提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的化合物，诸如烷基甘油和烷氧基甘油。特别是将这些化合物用于提高内源性缩醛磷脂水平至高于健康哺乳动物中的水平。依据本发明，所述化合物还用于预防或治疗由降低的内源性缩醛磷脂水平所引起的或影响的疾病。制备用于本发明的膳食前体(dietary precursor)的方法也是本公开内容的一部分。
背景技术
缩醛磷脂、它们的结构及应用是被本领域技术人员所熟知的。
Figure BDA0000105039540000011
缩醛磷脂是甘油醚磷脂，其中甘油部分与1-链烯基醚基团或1-烷基醚基团键合。已确定了缩醛磷脂的三大类并将其称为胆碱、乙醇胺及丝氨酸缩醛磷脂。缩醛磷脂中的一类的化学结构如(3)中所示，其表明醚连接在甘油骨架上C1位。通常R是具有不同长度的烃链，且X是胆碱、乙醇胺或丝氨酸。
已知缩醛磷脂与动物中各种疾病和病症是相关的，特别是在具有低的内源性缩醛磷脂水平的动物中。类似地，已知内源性缩醛磷脂水平随着动物年龄增大而降低，可导致对动物健康不利的疾病和病症的发生。不清楚的是缩醛磷脂水平的这些变化是否是由于缩醛磷脂的高代谢或者缩醛磷脂生物合成所必需的过氧化物酶体酶活性的降低。
它们所显示的功能包括对氧化应激的防护、参与信号转导、膜融合事件、胆固醇运输和膜运输、在神经鞘脂贮积症中已知的被扰乱的进程(参见Nagan，N.等人，Prog.Lipid Res.10，2001，199-229和Gorgas，K.等人.BBA 1763，2006，1511-1526)。
已发现缩醛磷脂的水平(常常在红细胞中测定)在严重疾病诸如痴呆、阿尔茨海默病中是低的(Goodenowe，D.B.等人.J.Lipid Res.，48，2007，2485-2498.Moraitou M.等人Blood Cells Mol.Dis.2008)，也发现在戈谢病中缩醛磷脂水平低。这也表明缩醛磷脂状况在代谢综合征及其它慢性疾病中中是受损的。
US 5'759'585公开了缩醛磷脂治疗神经变性疾病的应用。US6'177'476公开了应用甘油单醚及它们的羧酸酯衍生物补充哺乳动物中缩醛磷脂的方法。WO 08/124916A1公开了缩醛磷脂不足介导的老龄化疾病、特别是结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知功能损害和痴呆的诊断和风险评估的方法。
鉴于低内源性缩醛磷脂水平对动物和它们的健康的负面作用，因此对易于改善哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的方法有需求。
发明概述
通过独立权利要求实现了本发明的目的。从属权利要求进一步展开了本发明的主旨。
因此，第一方面，本发明涉及选自烷基甘油(1)和/或烷氧基甘油(2)的化合物
Figure BDA0000105039540000021
其中R1、R2和R3是烷基链，其用于提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平至高于所述健康哺乳动物中缩醛磷脂的水平。
本发明的第二方面涉及选自以下的化合物：
式(1)的烷基甘油，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯双键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团
和/或式(2)的烷氧基甘油，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯双键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团。
Figure BDA0000105039540000031
其用于预防或治疗哺乳动物中由降低的缩醛磷脂水平所引起的或影响的疾病或病症，诸如代谢综合征、神经变性疾病、痴呆、阿尔茨海默病、认知功能损害(cognitive impairment)、结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌。
本发明还涵盖本发明中所述化合物在制备用于治疗或预防一种或多种本文所述的障碍的组合物中的应用。
所述组合物可选自食品、动物食品、饮料、营养制品、食品添加剂、营养组合物、药物组合物和/或药品。
最后，本发明还包括用于制备提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平至高于所述健康哺乳动物中缩醛磷脂水平的膳食前体的方法，其包括以下步骤：
a.提供选自以下的化合物：
式(1)的烷基甘油，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳且具有一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团
和/或式(2)的烷氧基甘油，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地R3是(Z)-9-十八烯基团
Figure BDA0000105039540000041
b.将上述的化合物与另外的营养成分混合，所述营养成分优选地选自蛋白质、肽、碳水化合物、脂质、矿物质、维生素、益生菌或它们的任何混合物，从而形成所述膳食前体。
附图
本文通过参考所附的图在此进一步描述本发明，其中
-图1是鲨鱼肝油皂化级分(TMS衍生物)的气-液色谱分析图，其显示出现主要具有18:1烷氧基的sn-1-烷氧基甘油；
-图2显示在用通过皂化鲨鱼肝油所获得的烷氧基甘油或培养基(对照组)孵育24小时的星形胶质细胞中的(A)总二甲基乙酸酯(dimethyl acetate，DMA)、(B)DMA(18:1)、(C)DMA(18:0)和(D)DMA(16:0)的相对水平(总脂肪酸甲酯(FAME)的％)。
发明详述
本发明涉及选自烷基甘油和/或烷氧基甘油的化合物。
“烷基甘油”意指具有结构(1)的化合物，其中R1、R2和R3是烷基链。
Figure BDA0000105039540000042
“烷氧基甘油”意指具有结构(2)的化合物，其中R3是烷基链。
Figure BDA0000105039540000051
式(1)或(2)化合物的所有光学异构体、它们的混合物、它们的外消旋物、对映体富集的和纯化的形式包括在所述结构(1)和(2)中。
本发明人已发现这些化合物对于哺乳动物的缩醛磷脂水平显示极好的活性。此外，烷基甘油和/或烷氧基甘油的该体内效应是无法预料的，因为仅报道了这些化合物将缩醛磷脂水平从病态补充至正常状态。
在本发明中，已发现选自烷基甘油和/或烷氧基甘油的化合物提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平至高于所述健康哺乳动物的内源性缩醛磷脂水平。这在图2中显示，其证实在用包含本发明的烷氧基甘油的鲨鱼肝油的皂化级分孵育后，二甲基乙酸酯(DMA)的总量与对照组相比提高了。另外实施例2也证实当应用本发明的烷基甘油时缩醛磷脂水平显著提高。
在本发明中，所述哺乳动物可以是人类或伴侣动物，诸如犬科或猫科动物。哺乳动物可以是老龄的哺乳动物。“老龄”意指哺乳动物已经超过它的特定种和/或种中品种的平均寿命的50％。
通过测定星形胶质细胞中二甲基乙酸酯(DMA)水平的方法能够评价哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平。DMA由乙烯基-醚链而特定地形成并且通常用于评价乙烯基-醚脂质的水平，诸如缩醛磷脂。将星形胶质细胞选作体外模型是因为这种神经胶质细胞类型是脑脂质代谢的主要元件。
应用所述的方法，已发现当向健康哺乳动物施用本发明的烷基甘油和/或烷氧基甘油后，缩醛磷脂的水平提高了。在优选的实施方案中，与健康哺乳动物的内源性缩醛磷脂水平相比，内源性缩醛磷脂的水平提高了至少5％、优选至少10％、更优选至少15％。
本发明中所应用的烷基甘油和/或烷氧基甘油化合物优选地从天然的生物质中获得，诸如动物产品、微生物、天然产物。更优选地，化合物从海产油(marine oil)诸如鱼油和/或卵卵磷脂中获得。在最优选的实施方案中，所述化合物是从鲨鱼肝油中获得。从鲨鱼肝油所获得的化合物已证实在提高哺乳动物内源性缩醛磷脂水平上特别有效。从鲨鱼肝油所获得的化合物在它们的组成上可不同。例如，图1显示鲨鱼肝油的皂化级分的气相色谱图，其显示出现具有18:1烷氧基的烷氧基甘油的主要级分。
在优选的实施方案中，所述烷基甘油是式(1)的化合物，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链。优选地，R3包含18个碳和一个烯双键，更优选地R3是9-十八烯基团，甚至更优选地R3是(Z)-9-十八烯基团。
在另一个实施方案中，所述烷氧基甘油是式(2)化合物，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3具有18个碳和一个烯双键，更优选的其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团。
可将本发明所述烷基甘油和烷氧基甘油联合应用或单独应用。
式(1)和/或(2)的化合物可以以1-1000mg/kg/日的量应用。“mg/kg/日”意指每天每千克体重的哺乳动物所应用的化合物的量(以毫克计)。因此，例如，重20kg的宠物将每天需要20-20000mg化合物。优选地，所述化合物量以5-500、更优选10-300mg/kg/日的量应用。
可配制本发明所用的化合物以用于口服或局部应用。优选地，将化合物配制成油或脂肪、胶囊剂、片剂、粉末剂、糖浆剂、液体或半液体。
在优选的实施方案中，将化合物用作营养补剂或加入到食品中。当加入到食品中时，优选的量为1-1000、更优选5-500、甚至更优选10-300mg/kg膳食。“kg膳食”意指哺乳动物消耗的以千克计的食物量。
可将本发明化合物加入其中的食品可以选自饮料、即喝饮料(instantbeverage)、烹饪产品(culinary product)、冷冻食品、乳制品、甜食、湿的和干的宠物食品。
由于它们提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平至高于所述健康哺乳动物中的水平的能力，本发明所述的化合物还用于预防或治疗由降低的缩醛磷脂水平所引起的或影响的疾病或病症，诸如代谢综合征、神经变性疾病、痴呆、阿尔茨海默病、认知功能损害、结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌。
本发明特别的优势是迄今为止仅被认为只改善疾态的所述化合物的预防作用。
用于制备提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平至高于所述健康哺乳动物中缩醛磷脂的水平的膳食前体的方法也是本发明的一部分。
本方法的第一步提供选自以下的化合物：式(1)的烷基甘油，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳且具有一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团，和/或式(2)的烷氧基甘油，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3具有18个碳和一个烯双键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团。
所提供的这些化合物可从天然的生物质、优选从海产油诸如鱼油中分离获得。更优选地通过从鲨鱼肝油中分离而提供这些化合物。这些分离方法为本领域专业人员所熟知。
或者，通过合成、诸如化学合成提供所述化合物，或者通过生物转化、例如应用微生物和/或酶提供所述化合物。这些方法是本领域专业人员所熟知的。例如，通过生物转化获得化合物可包括步骤：微生物的筛选、发酵、烷基甘油或烷氧基甘油级分的纯化。
一旦获得了化合物，在本方法的第二步中将它们与另外的营养成分混合。所述营养成分可选自蛋白质、肽、碳水化合物、脂质、矿物质、维生素、益生菌或它们的任何混合物。
然后通过本领域专业人员所知的方法可将混合物进一步加工或用作诸如膳食前体。
通过本发明的方法所获得的膳食前体优选包含0.1-100、更优选1-40、甚至更优选3-10wt％的所述烷基甘油和/烷氧基甘油。
所述膳食前体可以是完整的营养产品，诸如饮料、即喝饮料、烹饪产品、冷冻食品、乳制品、甜食、湿的和干的宠物食品等。或者，可将所述膳食前体配制成油或脂肪、胶囊剂、片剂、粉末剂、糖浆剂、液体或半液体，可将其加入到哺乳动物膳食中。
通过下述的非限制实施例进一步阐述本发明。
实施例
实施例1
A.从鲨鱼肝油烷基甘油制备烷氧基甘油级分
依据以下的方法，将无角鲨烯的鲨鱼肝油通过皂化作用制备了烷氧基甘油级分。烷氧基甘油通过100g脱角鲨烯的鲨鱼肝油(desqualenised sharkliver oil)与1000ml氢氧化钾(1M)乙醇溶液的皂化作用获得。将所产生的包含烷氧基甘油的溶液用乙醚萃取(3×300ml)，随后进行蒸馏的步骤。所产生的白色蜡状残渣包含约90％的烷氧基甘油。
B.用烷氧基甘油孵育星形胶质细胞
将星形胶质细胞选作体外模型是因为这种神经胶质细胞类型是脑脂质代谢的主要元件。简言之，将皂化的鲨鱼肝油(100μM)加入星形胶质细胞达24小时。在该处理期后，将细胞用甲醇破碎且在分析前直接衍生化。将未被补充上述物质的细胞用作对照且通过气-液色谱测定二甲基乙酸酯(DMA)衍生物的水平。DMA由乙烯基-醚链而特定地形成并且通常用于评价乙烯基-醚脂质的水平，诸如缩醛磷脂。三个主要的缩醛磷脂衍生的DMA——DMA(16:0)、DMA(18:0)和DMA(18:1)在对照细胞中已被检测出。对孵育24小时的星形胶质细胞的分析揭示总DMA和DMA 18:1明显提高，如表1所示。
表1
以用烷氧基甘油孵育的星形胶质细胞中的DMA来测定的缩醛磷脂水平与对照相比(细胞培养基)。
Figure BDA0000105039540000081
C.结论
该实施例显示从烷基甘油制备的烷氧基甘油可有效地用作神经细胞的缩醛磷脂前体，诸如星形胶质细胞。
实施例2：
A.动物研究
用对照膳食、富含烷基甘油的膳食(相当于每天消耗300mg烷基甘油，340μmol/天)或者富含烷氧基甘油的膳食(相当于每天消耗116mg烷氧基甘油，340μmol/天)的膳食喂养成年雄性Sprague Dawley大鼠(4周龄，Centre d’élevage Janvier，Le Genest Saint Isle，法国)3周(每组n＝6)。所有三种膳食就组成而言是相近的：23％饱和脂肪酸、60％单不饱和脂肪酸、13％亚麻酸、1.3％α-亚麻酸、1.8％二十二碳六烯酸。
B.结果
已发现以总DMA来测定的缩醛磷脂水平在接受补充烷基甘油膳食的动物中显著较高。补充具有补充了烷氧基甘油的膳食的膳食也促使了缩醛磷脂水平的提高。
表2
以富含烷基甘油或烷氧基甘油的膳食喂养21天的雄性大鼠中红细胞脂质中的DMA来测定的缩醛磷脂水平与对照膳食相比。
Figure BDA0000105039540000091
C.结论
已证实：用烷基甘油和烷氧基甘油补充的膳食在提高动物模型红细胞中缩醛磷脂水平上是有效的。

Claims (15)

1.化合物，其选自烷基甘油(1)和/或烷氧基甘油(2)
Figure FDA0000105039530000011
其中R1、R2和R3是烷基链，其用于提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平至高于所述的健康哺乳动物中缩醛磷脂的水平。
2.依据权利要求1的化合物，其从天然的生物质中获得，优选从海产油、更优选从鲨鱼肝油中获得。
3.依据权利要求1或2中任意一项的化合物，其中所述的烷基甘油是式(1)化合物，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链。
4.依据权利要求3的化合物，其中R3包含18个碳和一个烯双键，优选地其中R3是9-十八烯基团，更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团。
5.依据权利要求1或2中任意一项的化合物，其中所述的烷氧基甘油是式(2)化合物，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3具有18个碳和一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9十八烯基团。
6.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中哺乳动物是人类或伴侣动物，诸如犬科或猫科动物。
7.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中内源性缩醛磷脂的水平与所述健康哺乳动物中缩醛磷脂的水平相比，提高了至少5％、优选至少10％。
8.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中所述化合物以1-1000、优选5-500、更优选10-300mg/kg/日的量应用。
9.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其可被配制以用于口服或局部应用，优选地配制成油或脂肪、胶囊剂、片剂、粉末剂、糖浆剂、液体或半液体产品。
10.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中将所述化合物用作营养补充剂或加入到食品中，优选地所述化合物的量为1-1000、优选5-500、更优选10-300mg/kg/膳食。
11.依据权利要求10的化合物，其中所述的食品选自饮料、即喝饮料、烹饪产品、冷冻食品、乳制品、甜食、湿的或干的宠物食品。
12.化合物，其选自：
式(1)的烷基甘油，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯双键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选其中R3是(Z)-9十八烯基团，
和/或式(2)的烷氧基甘油，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯双键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团，
Figure FDA0000105039530000021
其用于预防或治疗哺乳动物中由降低的缩醛磷脂水平所引起的或影响的疾病或病症，诸如代谢综合征、神经变性疾病、痴呆、阿尔茨海默病、认知功能损害、结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌。
13.用于制备提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂的水平至高于所述的健康哺乳动物中缩醛磷脂的水平的膳食前体的方法，其包括以下步骤：
a.提供选自以下的化合物：
式(1)的烷基甘油，其中R1和R2是具有多于8个碳的烷基链，且R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳且具有一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团
和/或式(2)的烷氧基甘油，其中R3是饱和或不饱和的烷基链，优选地其中R3包含18个碳和一个烯键，更优选地其中R3是9-十八烯基团，甚至更优选地其中R3是(Z)-9-十八烯基团，
Figure FDA0000105039530000031
b.将上述的化合物与另外的营养成分混合，所述营养成分优选地选自蛋白质、肽、碳水化合物、脂质、矿物质、维生素、益生菌或它们的任何混合物，从而形成所述膳食前体。
14.依据权利要求13的方法，其中烷基甘油和/或烷氧基甘油通过从天然的生物质、优选从海产油、更优选从鲨鱼肝油中分离而提供，或通过合成而提供，或通过生物转化而提供。
15.依据权利要求13或14中任意一项的方法，其中所述的膳食前体包含0.1-100、优选1-40、更优选3-10wt％的所述烷基甘油和/或烷氧基甘油。
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