CN104490840B - 泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents
泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104490840B CN104490840B CN201410837154.6A CN201410837154A CN104490840B CN 104490840 B CN104490840 B CN 104490840B CN 201410837154 A CN201410837154 A CN 201410837154A CN 104490840 B CN104490840 B CN 104490840B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enteric
- pantoprazole sodium
- lubricant
- layer
- opacifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical group [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 19
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical group O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 8
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical group O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 claims 1
- OPCRGEVPIBLWAY-QNRZBPGKSA-N ethyl (2E,4Z)-deca-2,4-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/C(=O)OCC OPCRGEVPIBLWAY-QNRZBPGKSA-N 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 8
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001269238 Data Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 238000001259 photo etching Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。泮托拉唑钠的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为了解决上述问题，本发明肠溶制剂以泮托拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。本发明具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染影响小的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠的化学结构式为：
化学名：5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基丙氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后新一代苯并咪唑取代物，泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75％以上，血浆半衰期为1.18h。
泮托拉唑钠适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌综合征。现在临床应用最广泛的是泮托拉唑钠肠溶片。
泮托拉唑钠在酸性条件下不稳定，进入胃中，会被胃酸破坏；在酸性、湿、热及光照的条件下，都会迅速降解。制备的泮托拉唑钠肠溶片，如果贮存条件不当，产品会在贮存过程中发生降解。现有制备泮托拉唑钠肠溶片的技术，在生产过程中或者在产品贮存过程中，中间产品或者成品片芯的性状发生变化，变成微黄色或者灰黑色。杂质超标，存在质量安全隐患。
本发明欲提供一种全新的泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，以改善泮托拉唑钠的稳定性，减少贮存过程中变质的现象。
发明内容
泮托拉唑钠的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为此本申请的发明人进行了多年的工艺研究，提供了一种全新的泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：它是以泮托拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；
肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。
其中，所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
最优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
其中，所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0；
优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
最优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
其中，所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
最优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
其中，润滑剂亦可作为抗粘剂使用。
本发明的关键点在于采用了碱性保护层-隔离层-肠溶层的三层包衣系统，建立了良好的包衣程序，制定适宜的工艺参数，制得的产品外观光滑、圆整，具有光泽，同时有了三层包衣的保护，可以避免水分、空气、光线对片芯的影响，产品的质量更加稳定。通过这种功能性包衣，不仅保护了片芯，也实现了药物定位释放，减少了胃酸对主要成分的破坏，提高了产品的临床疗效。
本发明包衣系统中，碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁(氧化铁也可以作为着色剂使用)中的至少一种；优选二氧化钛；
碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；优选氧化镁；
碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
隔离层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉或聚乙二醇；
隔离层所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；优选聚乙二醇；
隔离层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中(氧化铁也可以作为着色剂使用)的至少一种；优选二氧化钛；
隔离层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；优选聚丙烯酸树脂；
肠溶层所述增塑剂为蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；优选蓖麻油；
肠溶层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
肠溶层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种；优选聚山梨酯；
肠溶层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液。
为了应用方便、美观，肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种；优选氧化铁。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以泮托拉唑钠为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选地：方法一步骤如下：
A、将泮托拉唑钠、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选地：方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取泮托拉唑钠、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得。
其中，方法一和方法二中，步骤A、B中制备片剂时，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
优选，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
或优选，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
其中，步骤C所述干燥为控制片芯或颗粒水分小于1％。
其中，优选方法一和方法二中，步骤A所述干燥为颗粒在50℃以下干燥。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂包衣层增重：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂通过制备样品以及长期留样观察和加速试验结果的分析，发明人筛选了优良的填充剂(亦可称为稀释剂)、稳定剂。方法一和方法二的步骤A中：
所述辅料填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，优选甘露醇。
所述稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠，优选氧化镁。
所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，优选低取代羟丙纤维素。
所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆，优选羟丙甲纤维素。
所述润滑剂为硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。
填充剂具有好的成型性，和泮托拉唑钠有很好的相容性，对泮托拉唑钠肠溶片中的原料成分的稳定性没有不良影响。稳定剂可以很好地保护泮托拉唑钠肠溶片中的原料成分泮托拉唑钠，阻止了泮托拉唑钠降解、变色。同样，发明人筛选了粘合剂、崩解剂、润滑剂，这些成分有利于产品成型，也有利于片剂中主要的释放，同时满足了外观和内在质量的要求。
降低泮托拉唑钠肠溶制剂的水分，特别是片芯和颗粒中的水分对有效控制有关物质产生，防止质量变化有显著影响，发明人发现控制水分降至1％以下可以很好实现质量控制的目的。
方法一为典型的湿法制粒工艺；方法二为空白颗粒与原料混合后压片的制备工艺：制空白颗粒后，再与主药、润滑剂、崩解剂混合，避免了泮托拉唑钠原料在制粒环节受湿热的影响，利于制剂的稳定，防止杂质产生。
通过一系列的技术探索、工艺改进，具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染的影响小的特点，充分地保证了产品质量稳定。本发明提供的泮托拉唑钠肠溶制剂在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，片芯不变色，单个杂质不超过0.3％，总杂质不超过0.6％。其他各项指标均符合质量标准的规定；室温留样3年，片芯不变色，其他各项指标均符合质量标准的规定。尤其是，在规定的贮存期内，产品质量保持稳定，完全符合质量要求。
具体实施方式
本发明制备颗粒时有两种不同的技术方案
(一)制备方法一
1、片芯的组成：
| 主药成分 | 填充剂 | 稳定剂 | 崩解剂 | 粘合剂 | 润滑剂 |
| 泮托拉唑钠 | 甘露醇 | 氧化镁 | (低取代)羟丙纤维素 | 羟丙甲纤维素 | 硬脂酸镁 |
本发明所述的填充剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等，经过工艺制备和稳定性试验，优选甘露醇。
本发明所述的稳定剂包括：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠等，经过工艺制备和稳定性试验，优选氧化镁。
本发明所述的崩解剂包括：羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、(低取代)羟丙纤维素等，经过工艺制备和稳定性试验，优选(低取代)羟丙纤维素。
本发明所述的粘合剂包括：羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆等，经过工艺制备和稳定性考察，优选羟丙甲纤维素。
本发明所述的润滑剂包括：硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，经过工艺制备和稳定性试验，优选硬脂酸镁。
2、制备方法
将泮托拉唑钠与填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过20目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥颗粒，加入剩余的崩解剂和润滑剂，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。
第一层：碱性保护层
包衣处方组成：
碱性保护层包衣液的特点在于pH值在8.0～13.0之间，优选10.0～12.0。
第二层：隔离层
包衣处方组成：
隔离层包衣液的特点在于pH值在7.0～8.0之间。
第三层：肠溶层(功能包衣层)
包衣处方组成：
肠溶层包衣液的特点在于pH值在5.0～6.0之间。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥至片芯水分1％以下，进入包装环节。
(二)制备方法二
该方案的特点是泮托拉唑钠原料不参与制粒过程，可以避免湿热对原料的影响。
1、片芯的组成：与技术方案一相同，详细内容参见技术方案一中的片芯组成。
2、制备方法将填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于高效混合制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过24目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥颗粒，再与泮托拉唑钠、剩余的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。
第一层：碱性保护层
包衣处方组成：
碱性保护层包衣液的特点在于pH值在8.0～13.0之间，优选10.0～12.0。
第二层：隔离层
包衣处方组成：
隔离层包衣液的特点在于pH值在7.0～8.0之间。
第三层：肠溶层(功能包衣层)
包衣处方组成：
肠溶层包衣液的特点在于pH值在5.0～6.0之间。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥至片芯水分1％以下，进入包装环节。
以下为考察本发明肠溶制剂有益效果的稳定性试验。
制备素片后分别采用三层、两层和单层包衣，采用不同的制备方法，同时放大处方量进行验证。
对所有包衣层的包衣液进行pH值测定，验证不同包衣层的pH值在限定范围内。
对所有实施例的样品进行加速试验6个月稳定性考察，对样品的性状、含量、释放度、耐酸力、有关物质进行检测，并取得数据，对比不同实施例的样品质量。
(一)三层包衣实施实例
实施例1-3
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例4-6
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
(二)两层包衣实施实例
实施例7-8
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例9-10
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
(三)单层包衣实施实例
实施例11
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例12
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例1-12中的羟丙纤维素为(低取代)羟丙纤维素。
(四)各实施实例的试验样品0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 1 | 白色 | 99.1％ | 91.2％ | 91.3％ | 0.92％ |
| 2 | 白色 | 101.2％ | 93.1％ | 96.2％ | 0.71％ |
| 3 | 白色 | 100.4％ | 95.3％ | 97.6％ | 0.74％ |
| 4 | 白色 | 98.3％ | 90.2％ | 94.3％ | 0.97％ |
| 5 | 白色 | 100.2％ | 95.9％ | 96.2％ | 0.73％ |
| 6 | 白色 | 100.3％ | 94.3％ | 98.6％ | 0.74％ |
6批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.80％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 7 | 白色 | 99.8％ | 91.5％ | 98.4％ | 0.82％ |
| 8 | 白色 | 99.8％ | 93.5％ | 98.4％ | 0.97％ |
| 9 | 白色 | 99.8％ | 94.5％ | 98.4％ | 0.74％ |
| 10 | 白色 | 99.5％ | 95.8％ | 96.4％ | 1.07％ |
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.90％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 11 | 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 | 99.3％ | 94.4％ | 93.6％ | 1.24％ |
| 12 | 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 | 99.2％ | 96.4％ | 94.3％ | 1.27％ |
4批样品单层包衣：性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平1.255％。
(五)各实施实例的试验样品加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 1 | 白色 | 99.3％ | 95.8％ | 98.1％ | 1.15％ |
| 2 | 白色 | 98.1％ | 93.3％ | 99.3％ | 0.75％ |
| 3 | 白色 | 101.3％ | 94.1％ | 98.7％ | 0.77％ |
| 4 | 白色 | 100.1％ | 95.8％ | 98.6％ | 1.27％ |
| 5 | 白色 | 100.5％ | 97.5％ | 98.4％ | 0.76％ |
| 6 | 白色 | 99.9％ | 98.2％ | 97.7％ | 0.81％ |
6批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.92％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 7 | 与包衣层接近的片心变成浅黄色 | 97.1％ | 92.1％ | 91.7％ | 1.21％ |
| 8 | 与包衣层接近的片心变成微黄色 | 99.3％ | 90.9％ | 92.7％ | 1.42％ |
| 9 | 与包衣层接近的片心变成微黄色 | 99.1％ | 92.1％ | 94.2％ | 1.17％ |
| 10 | 与包衣层接近的片心变成微黄色 | 100.6％ | 94.9％ | 93.5％ | 1.47％ |
4批样品两层包衣：加速6个月后，性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定。有关物质平均水平1.32％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
| 序号 | 片心性状 | 含量 | 释放度 | 耐酸力 | 有关物质 |
| 11 | 片心显灰黑色 | 98.1％ | 96.2％ | 96.7％ | 1.81％ |
| 12 | 片心显灰黑色 | 98.0％ | 96.9％ | 97.7％ | 1.75％ |
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状项、有关物质均不符合规定，有关物质平均水平1.78％。
从检测结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片心层可以看到浅黄色或微黄色，而单层包衣的片面表层就有浅黑色斑点产生或者片心显灰黑色，且有关物质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，有关物质水平明显高于三层包衣
采用本发明的工艺技术制备的泮托拉唑钠肠溶片同其他工艺制备的泮托拉唑钠肠溶片相比，具有下列优点；
1、水分低，水分一般不超过1％。
2、制剂稳定，存放三年片芯性状依然为白色或类白色，无变色现象。
3、存放三年有关物质不超过1％，释放度不低于90％，耐酸力不低于90％，各项质量指标均符合要求。
Claims (20)
1.泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：它是以泮托拉唑钠为主药，按常规工艺方法制成颗粒后，压片，然后采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0；碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素；碱性保护层所述润滑剂为滑石粉；碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛；碱性保护层所述碱性稳定剂为氧化镁；碱性保护层所述溶剂为60～80％v/v乙醇溶液；
隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为7.0～8.0；隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素；隔离层所述润滑剂为滑石粉或聚乙二醇；隔离层所述增塑剂为聚乙二醇；隔离层所述遮光剂为二氧化钛；隔离层所述溶剂为60～80％v/v乙醇溶液；
肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂；肠溶层所述增塑剂为蓖麻油；肠溶层所述润滑剂为滑石粉；肠溶层所述遮光剂为二氧化钛；肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯；肠溶层所述溶剂为60～80％v/v乙醇溶液；
所述按常规工艺方法制成颗粒是以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；所述填充剂为甘露醇；所述稳定剂为氧化镁；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；
片芯水分小于1％。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0。
3.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0。
4.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：碱性保护层包衣液的pH值为10.0～12.0。
5.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0。
6.根据权利要求5所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0。
7.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
8.根据权利要求7所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
9.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁。
11.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：包衣层增重：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％。
12.根据权利要求1-11任一项所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以泮托拉唑钠为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得。
13.根据权利要求12所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述肠溶制剂采用方法一制备：方法一步骤如下：
A、将泮托拉唑钠、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得。
14.根据权利要求12所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述肠溶制剂采用方法二制备：方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取泮托拉唑钠、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得。
15.根据权利要求13或14所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一和方法二中，步骤A、B中，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
16.根据权利要求15所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
17.根据权利要求15所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
18.根据权利要求13或14所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一和方法二的步骤A和步骤B中：
所述辅料填充剂为甘露醇；所述稳定剂为氧化镁；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。
19.根据权利要求13或14所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一和方法二中，步骤A所述干燥为颗粒在50℃以下干燥。
20.根据权利要求12所述的泮托拉唑钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于：步骤C所述干燥为控制片芯水分小于1％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410837154.6A CN104490840B (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310747087 | 2013-12-30 | ||
| CN2013107470874 | 2013-12-30 | ||
| CN201410837154.6A CN104490840B (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104490840A CN104490840A (zh) | 2015-04-08 |
| CN104490840B true CN104490840B (zh) | 2018-09-28 |
Family
ID=52839403
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410834496.2A Active CN104523641B (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
| CN201410836966.9A Pending CN104586772A (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法 |
| CN201410837154.6A Active CN104490840B (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 |
| CN201410836476.9A Pending CN104546786A (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410834496.2A Active CN104523641B (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
| CN201410836966.9A Pending CN104586772A (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410836476.9A Pending CN104546786A (zh) | 2013-12-30 | 2014-12-29 | 奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (4) | CN104523641B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104825414B (zh) * | 2015-05-07 | 2018-11-16 | 山东新时代药业有限公司 | 一种稳定的s-泮托拉唑钠肠溶片 |
| CN104887674B (zh) * | 2015-05-12 | 2019-07-23 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种含奥美拉唑的固体制剂及其制备方法 |
| CN105534979A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-05-04 | 中国药科大学 | 一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法 |
| CN105833281B (zh) * | 2016-05-18 | 2018-02-02 | 连云港万泰医药辅料技术有限公司 | 一种水性肠溶薄膜包衣预混剂及其制备方法 |
| CN106138000A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-11-23 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶片及其制备方法 |
| CN107137372A (zh) * | 2017-05-07 | 2017-09-08 | 济南同路医药科技发展有限公司 | 奥美拉唑肠溶片及其制备方法 |
| CN109125282B (zh) * | 2018-09-05 | 2020-07-14 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN110507628B (zh) * | 2019-09-30 | 2020-07-28 | 双鹤药业(海南)有限责任公司 | 一种雷贝拉唑钠素片、肠溶片及其制备方法 |
| CN114569579B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| CN114617852B (zh) * | 2020-12-10 | 2023-06-27 | 昆药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
| CN114191411B (zh) * | 2021-11-29 | 2023-02-28 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101378753A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-03-04 | 特瓦制药工业有限公司 | 兰索拉唑口崩片 |
| CN101461809A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 |
| CN102525990A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-04 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备¹法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US6306435B1 (en) * | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| CN101396348A (zh) * | 2008-10-25 | 2009-04-01 | 浙江华义医药有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶微丸 |
| CN102119927B (zh) * | 2010-01-11 | 2012-12-26 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种质子泵抑制剂的肠溶微丸制剂及其制备方法 |
| CN102091084B (zh) * | 2010-12-09 | 2012-05-09 | 王勇 | 一种复方胶囊及其制备方法 |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN103340829B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-04-08 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种质子泵抑制剂肠溶微丸 |
-
2014
- 2014-12-29 CN CN201410834496.2A patent/CN104523641B/zh active Active
- 2014-12-29 CN CN201410836966.9A patent/CN104586772A/zh active Pending
- 2014-12-29 CN CN201410837154.6A patent/CN104490840B/zh active Active
- 2014-12-29 CN CN201410836476.9A patent/CN104546786A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101378753A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-03-04 | 特瓦制药工业有限公司 | 兰索拉唑口崩片 |
| CN101461809A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 |
| CN102525990A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-04 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备¹法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104586772A (zh) | 2015-05-06 |
| CN104523641A (zh) | 2015-04-22 |
| CN104523641B (zh) | 2019-11-19 |
| CN104490840A (zh) | 2015-04-08 |
| CN104546786A (zh) | 2015-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104490840B (zh) | 泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 | |
| CN104337789B (zh) | 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 | |
| TWI744224B (zh) | 固形製劑 | |
| BRPI0714915A2 (pt) | composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica | |
| CA2785857A1 (en) | Production method of solid preparations and the solid preparations produced by the method | |
| CN104958272B (zh) | 一种胃溶型薄膜包衣预混剂及其制备方法 | |
| CN102970982B (zh) | 肠溶片剂 | |
| CN108186593B (zh) | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
| CN103126998A (zh) | 一种固态分散体和含有埃索美拉唑的药物组合物 | |
| CN104382875B (zh) | 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 | |
| WO2017163170A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising apixaban | |
| CN104922086A (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法 | |
| US20150157618A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of dabigatran and process for preparation thereof | |
| CN105640915A (zh) | 一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备工艺 | |
| JP2019156857A (ja) | モンテルカストナトリウム製剤 | |
| CN104188935B (zh) | 一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法 | |
| CN105343028B (zh) | 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法 | |
| RU2593771C2 (ru) | Энтеросолюбильная таблетка | |
| CN108078944A (zh) | 含有替格瑞洛的固体组合物及其制备方法 | |
| CN100423722C (zh) | 泮托拉唑或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺 | |
| de Souza et al. | Film coating of nifedipine extended release pellets in a fluid bed coater with a Wurster insert | |
| CN104337788B (zh) | 埃索美拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 | |
| US10258577B2 (en) | Multilayer solid pharmaceutical dosage forms | |
| CN103565767B (zh) | 雷诺嗪缓释片片芯、包衣片及其制备方法 | |
| JP2011201830A (ja) | フロセミド製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHENGDU DIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DIKANG SCIENCE AND TECHNOLOGY PHARMACEUTICAL CO., LTD., SICHUAN PROV. Effective date: 20150505 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150505 Address after: 611731 Sichuan city of Chengdu province high tech Zone (West) No. 1 Dixon Road Applicant after: Chengdu Dikang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 1 No. 611731 Sichuan city of Chengdu province high tech Zone Dikang Avenue Applicant before: Dikang Science and Technology Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan Prov. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 611731 Sichuan Chengdu high tech Zone (West District) di Kang Avenue No. 1 Applicant after: Chengdu Dikang pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 611731 Sichuan Chengdu high tech Zone (West District) 1 Applicant before: Chengdu Dikang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20150408 Assignee: YAAN XUNKANG MEDICINE Co.,Ltd. Assignor: Chengdu Di Kang medicine companies LLC Contract record no.: X2021510000036 Denomination of invention: Pantoprazole sodium enteric coated preparation and its preparation method Granted publication date: 20180928 License type: Common License Record date: 20210915 |