CN105640915A - 一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

雷贝拉唑钠肠溶片，包括片芯65-125重量份、隔离层10-40重量份，肠溶层80-170重量份。其中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种，稳定剂为氧化镁、无水碳酸钠的一种或几种，崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种，粘合剂为交联聚维酮的无水乙醇溶液或羟丙甲纤维素的水溶液，隔离层为氧化镁、乙基纤维素的一种或两种；肠溶层为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶性为丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、滑石粉、93F19255型包衣剂的一种或几种。发明的积极效果在于：制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率同原研药释放行为高度一致，稳定性良好。

Description

一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种质子泵抑制剂雷贝拉唑钠肠溶片及其制备工艺。

背景技术

雷贝拉唑钠是由日本卫材公司和杨森公司共同开发的新一代质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎、佐-埃综合征的治疗。雷贝拉唑钠特异性地作用于氢离子-钾离子-三磷酸腺苷酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。

雷贝拉唑钠的化学结构式为：

化学名：2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子式为C₁₈H₂₀NaO₃S。

雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后新一代苯并咪唑取代物，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，较其他质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂具有更佳的价-效比。质子泵抑制剂在酸性环境中不稳定，进入胃中，会被胃酸破坏，雷贝拉唑钠在酸性、湿、热及光照的条件下，极易发生降解和氧化反应，产生非活性杂质，导致主药含量下降，因此雷贝拉唑钠制剂的长期稳定性及药效是所有药品生产厂家亟待解决的关键问题。

专利号为WO2008129517A公开的肠溶片尽管能防止药物的降解，但是崩解比较慢，生物利用度较低，不利于及时解除患者的痛苦。

专利号为CN104873471A公开的雷贝拉唑钠肠溶片尽管解决了雷贝拉唑钠包衣片或肠溶片的片芯溶出度差的问题，但雷贝拉唑钠素片的溶出度高，并不代表雷贝拉唑钠肠溶片的生物利用度好，而且并不是溶出越快越好。

专利号为CN104337789A公开的雷贝拉唑钠肠溶片尽管解决了雷贝拉唑钠降解、变色问题，但没有提及生物利用度，没有解决雷贝拉唑钠肠溶片的药效问题。

发明内容

本发明公开了一种雷贝拉唑钠肠溶片剂，通过增加碱性稳定剂，提高雷贝拉唑钠肠溶片的耐酸性；通过调节处方，提高其生物利用度，减小批间释放度差异，并且达到与原研品的释放行为相似，使得制备参数具有一个合理的弹性空间，易于放大工业化生产，有较大的实用价值。

本发明所述的含有雷贝拉唑钠的肠溶片剂组合物，由雷贝拉唑钠为主药成分，与药学上可以接受的辅料组成，该组合物可以进一步制备成片剂。

本发明所说的雷贝拉唑钠的肠溶片剂由片芯和药学上可以接受的隔离层及肠溶层组成。

研究中还发现，雷贝拉唑钠肠溶片的片型对耐酸性及释放度也有一定的影响，当片剂的侧面面积越大，耐酸性较差且释放的越快。当改变片型，减小片剂的侧面面积，包衣厚度及均匀度更将均匀，耐酸性就有所改善，片剂的释放速度也明显降低。

雷贝拉唑钠原料药在水中极易溶解，在体内溶解较快且pH小于7.0时不稳定，由于体内环境小于7.0，如果释放太快，将大大限制了其在人体内的药效发挥。为了进一步降低溶出速率，发明人尝试在片芯中减少崩解剂以降低其溶出速率。

雷贝拉唑钠在酸性环境下会发生降解及氧化反应，为提高制剂的稳定性，本发明中加入一定量的稳定剂，稳定剂优选重质碳酸镁，使主药长期处在一个弱碱性的微环境中，在正常温湿度条件下不会发生降解反应及氧化反应，提高了样品的长期稳定性。

雷贝拉唑钠对湿热敏感，在制备中利用5％交联聚维酮无水乙醇溶液作为雷贝拉唑钠片剂的粘合剂，不仅粘合剂用量少，还可避免水分对主药的影响，同时加入乙基纤维素保护片芯，降低药物的崩解和溶出。

隔离层对片芯的包衣增重优选1～5％。既能很好地将片芯和肠溶衣完全隔离开，又不致偏厚。

本发明雷贝拉唑钠肠溶片最外层为肠溶层保护层，由滑石粉及醋酸纤维素酞酸酯(优选)构成。研究发现，肠溶衣层的增重对片剂的质量影响较大，当肠衣层增重为包隔离层片重的8％以下时，在酸液中不稳定，2h片剂有变色、裂缝或崩解现象。当肠衣层增重为包隔离层片重的18％时，由于肠衣层过厚，片剂在缓冲液中较迟崩解，释放度明显降低。本发明最终确定肠溶衣层增重为隔离层片重的8～17％，制得的片剂在0.1mol/LHCl中2h稳定。

技术方案：

本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶片，

其中的片芯由如下组分组成：雷贝拉唑钠10重量份、填充剂30-50重量份、稳定剂5-15重量份、崩解剂10-20重量份、润滑剂0.1-1重量份、粘合剂10-30重量份；

其中的隔离层10-40重量份，

其中的肠溶层80-170重量份。

所述的填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种；

所述的稳定剂包括氧化镁、无水碳酸钠，无水亚硫酸钠和重质碳酸镁的一种或几种；

所述的崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；

所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种；

所述的粘合剂为交联聚维酮的无水乙醇溶液或羟丙甲纤维素的水溶液；

所述的隔离层为氧化镁、无水亚硫酸钠、乙基纤维素的一种或两种的无水乙醇溶液；

所述的肠溶层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、滑石粉、93F19255型包衣剂的一种或几种的水溶液。

雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，具体步骤如下：

(1)片芯的制备

主药与崩解剂、稳定剂分别过100目筛，混合均匀，将粘合剂快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制粒。放入烘箱干燥，过24目筛整粒。混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将片芯置于包衣锅中，包隔离衣。

(3)肠溶层包衣

将配制好的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣，得雷贝拉唑钠肠溶片。

发明的积极效果在于：按照本发明的技术方案制定的雷贝拉唑钠肠溶片制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率同原研药释放行为高度一致，稳定性良好，适合工业化大生产。

附图说明

图1雷贝拉唑钠肠溶片三个批次样品与原研品的溶出曲线图

图2实施例1制备的雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度曲线图

具体实施方式

实施例1

片芯处方：雷贝拉唑钠100重量份数、重质碳酸镁100重量份数、乳糖200重量份数、甘露醇200重量份数、低取代羟丙基纤维素140重量份数、交联聚维酮15重量份数、滑石粉8重量份数、无水乙醇237重量份数。

隔离层处方：乙基纤维素20重量份数、无水乙醇180重量份数。

肠溶层处方：醋酸纤维素酞酸酯90重量份数和滑石粉30重量份数、纯化水1080重量份数。

(1)片芯的制备

主药与重质碳酸钠、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素，过100目筛混合均匀，将5％(g/ml)的交联聚维酮无水乙醇溶液作为粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过24目筛整粒。加入处方量滑石粉，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将过100目筛的处方量的乙基纤维素，加入到无水乙醇中，搅拌至溶解，制成乙基纤维素隔离层包衣液，将片芯置于包衣锅中，包隔离衣。

(3)肠溶层包衣

将醋酸纤维素酞酸酯和滑石粉过100目筛，混合均匀加入到纯化水中，溶解冷却后，将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。

实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片的溶出度检测：

按中国药典2015年版规定溶出度与释放度测定法的桨法测定，溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液700ml，转速为每分钟100rpm，依法操作，经120分钟时，供试片均不得有变色、裂缝或崩解现象。随即在操作容器中加入37℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，转速不变，继续依法操作，测定30分钟内的释放曲线(取各时间点的溶液滤过，精密量取续滤液3ml，立即精密加0.5mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液)。另取雷贝拉唑钠对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.5mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，精密加三羟甲基氨基甲烷缓冲液(0.1mol/L盐酸溶液700ml加三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0)3ml，摇匀，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.015mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(60:40)为流动相，检测波长290nm，柱温30℃。测定峰面积，计算每片的溶出量。

结果：见图2。

实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片稳定性研究

本发明实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片经40℃、相对湿度75％和光照(4500±500Lx)下放置6个月，试验显示其外观性状、释放度、含量及有关物质未发生明显改变，表明制剂稳定性好。见表1、表2、表3和表4。

表1高热条件下雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性考察

时间	性状	耐酸力(％)	释放度(％)	有关物质(％)	含量(％)
						0天	白色包衣片	93.3	95.4	0.50	98.5
5天	白色包衣片	95.1	96.2	0.51	98.7
						10天	白色包衣片	94.5	95.9	0.54	98.2

表2高湿条件下雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性考察

时间	性状	耐酸力(％)	释放度(％)	有关物质(％)	含量(％)
						0天	白色包衣片	94.7	96.5	0.62	99.1
5天	白色包衣片	94.6	95.4	0.53	98.5
						10天	白色包衣片	93.5	94.8	0.58	98.6

表3强光照射条件下雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性考察

时间	性状	耐酸力(％)	释放度(％)	有关物质(％)	含量(％)
						0天	白色包衣片	95.4	94.5	0.63	98.7
5天	白色包衣片	93.7	95.2	0.71	98.2
						10天	白色包衣片	94.9	96.4	0.64	99.0

实施例1所制备的雷贝拉唑钠肠溶片生物等效性试验

通过对本发明药物的人体生物等效性试验来进一步阐述本发明药物的有益效果，下面试验是在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制：

实验材料：

受试药物(T)：雷贝拉唑钠肠溶片，规格10mg；

参比制剂(R)：雷贝拉唑钠肠溶片(波利特)，规格10mg；

试验设计：

选择男性健康受试者30名，年龄为24.63±2.97岁，体重指数为22.08±1.69，本试验采用分层随机，按DAS统计软件对受试者随机编号，进行试验。对30名受试者随机分为2组，每组15人，按随机交叉给药设计，晨起分别空腹给受试制剂1片或参比制剂1片(波利特)，给药间隔约为1周(大于7个半衰期)。

生物样本采集与测定：

试验期间采血安排在服药前(0h)、服药后1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0h于上肢肘窝静脉取血4ml。血标本收集于肝素化离心管中，立即与4℃下离心8min(3500r/min)，分离血浆后，血浆储存于聚丙烯塑料试管中，置-20℃冰箱待测血药浓度。

采用本试验所建立的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)分析方法测定30名受试者口服不同制剂后血浆雷贝拉唑药物浓度，结果30名受试者服用雷贝拉唑钠肠溶片后，个体间ADME过程存在差异，个别受试者可定量的血药浓度点太少，现将可定量浓度点少于6个点的受试者不参与统计分析。30名受试者中有6名受试者被剔除不参与统计。

结果：

1)安全性评价

受试者服用受试制剂和参比制剂后，各项实验室检测指标均在正常值范围内，受试制剂和参比制剂对受试者的肝肾功能没有影响。

2)药代动力学参数统计学分析及生物等效性评价

将主要药代动力学参数AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max经对数转换后，进行双单侧t检验和(1-2α)置信区间检验，受试制剂相对于参比制剂雷贝拉唑的90％置信区间为AUC_0-t：81.0％～106.6％；AUC_0-∞81.2％～105.8％；C_max：81.9％～134.3％，均符合有关规定，T_max经非参数检验有差异，受体制剂和参比制剂体内生物等效。

实施例2

片芯处方：雷贝拉唑钠100重量份数、无水亚硫酸钠120重量份数、微晶纤维素205重量份数、乳糖200重量份数、十二烷基硫酸钠160重量份数(内80重量份数，外80重量份数)、羟丙甲纤维素10重量份数、硬脂酸镁5重量份数、纯化水200重量份数。

隔离层处方：无水亚硫酸钠5重量份数、乙基纤维素5重量份数、无水乙醇190重量份数。

肠溶层处方：93F19255型包衣剂80重量份数、纯化水720重量份数。

(1)片芯的制备

主药与无水亚硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠，过100目筛混合均匀，将羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过24目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将过100目筛的处方量的无水亚硫酸钠和乙基纤维素，加入到无水乙醇中，搅拌至溶解，取过100目筛的无水亚硫酸钠，边搅拌边加入无水乙醇溶液中，混合均匀，制成隔离层包衣液，将片芯置于包衣锅中，包隔离衣。

(3)肠溶层包衣

将93F19255型包衣剂过100目筛，加入到纯化水中，将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。

实施例3

片芯处方：雷贝拉唑钠100重量份数、氧化镁150重量份数、微晶纤维素140重量份数、预胶化淀粉260重量份数、聚乙烯吡咯烷酮140重量份数(内70重量份数，外70重量份数)、羟丙甲纤维素6重量份数、硬脂酸镁4重量份数，纯化水200重量份数。

隔离层处方：氧化镁20重量份数、乙基纤维素20重量份数、无水乙醇360重量份数。

肠溶层处方：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯127.5重量份数和硬脂酸镁42.5重量份数、纯化水1530重量份数。

(1)片芯的制备

主药与氧化镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，过100目筛混合均匀，将羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过24目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将过100目筛的处方量的乙基纤维素，加入到无水乙醇中，搅拌至溶解，取过100目筛的无水亚硫酸钠，边搅拌边加入无水乙醇溶液中，混合均匀，制成包衣液，将片芯置于包衣锅中，包隔离衣。

(3)肠溶层包衣

将羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和硬脂酸镁过100目筛，混合均匀加入到纯化水中，溶解冷却后，将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。

显然，上述实施例仅用以说明本发明的原理及技术方案，并非对本发明的限制。应当指出，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在形式上或细节上对其作出的若干改进和修饰，仍处于本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (2)

1.一种的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征是：

其中的片芯由雷贝拉唑钠10重量份、填充剂30-50重量份、稳定剂5-15重量份、崩解剂10-20重量份、润滑剂0.1-1重量份、粘合剂10-30重量份组成；

其中的隔离层10-40重量份；

其中的肠溶层80-170重量份；

所述的填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种，

所述的稳定剂包括氧化镁、无水碳酸钠，无水亚硫酸钠和重质碳酸镁的一种或几种，

所述的崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，

所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种，

所述的粘合剂为交联聚维酮的无水乙醇溶液或羟丙甲纤维素的水溶液，

所述的隔离层为氧化镁、无水亚硫酸钠、乙基纤维素的一种或两种的无水乙醇溶液，

所述的肠溶层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、滑石粉、93F19255型包衣剂的一种或几种的水溶液。

2.一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，具体步骤如下：

(1)片芯的制备

取雷贝拉唑钠10重量份、填充剂30-50重量份、稳定剂5-15重量份、崩解剂10-20重量份、润滑剂0.1-1重量份、粘合剂10-30重量份，

主药与崩解剂、稳定剂分别过100目筛，混合均匀，将粘合剂快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过24目筛制粒。放入烘箱干燥，过24目筛整粒。混匀后压片，即得片芯；

(2)隔离层包衣

将片芯置于包衣锅中，包隔离衣；

(3)肠溶层包衣

将配制好的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣，得雷贝拉唑钠肠溶片。