PT92682B

PT92682B - Processo para a preparacao de uma composicao a base de trimebutina de libertacao prolongada

Info

Publication number: PT92682B
Application number: PT92682A
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Junien; Gilbert Aubard; Omar Loufty Benkerrour; Francoise Chanoine; Sylvain Jacques Frances
Original assignee: Jouveinal Sa
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1997-01-31
Also published as: DE3942131A1; JPH02184624A; KR0137270B1; EG19994A; GR1000429B; IT8912615A0; CA2006184A1; GR890100860A; KR900009060A; JP2745232B2; PT92682A; AT397461B; FR2640876B1; BE1006002A4; IT1236239B; CA2006184C; MX170641B; DE3942131C2; IT8912615A1; ATA294489A

Description

JOUVEINAL S.A.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO A BASE DE TRIMEBUTINA DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA

0CH3

ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável farmaceuticamente , caracterizado por se misturar de modo homogéneo de 35 a 45% em peso do principio activo, de 15 a 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose porosa e hidrófila, de 20 a 25% em peso de um agente diluente hidrossolúvel e de 10 a 20% em peso de ácido tártrico e em comprimir a mistura em comprimidos.

Composição à base de trimebutina de libertação prolongada e seu processo de preparação

A trimebutina é 3,4,5-trimetoxi-benzoa tode 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula

e possui a propriedade de intervir sobre a organização dos mecanismos reguladores da função digestiva. Tal e qual ou salificada pelo ácido maleico, ela foi proposta à volta de 1970, sob as formas galénicas habituais da industria farmacêutica para o tratamento em gastro-enterologia das manifestações espasmódicas e dolorosas dos problemas do trânsito e das colopatias funcionais.

Assim, o produto foi indicado nos casos de esofagites, de gastrites, de gastroduodenites, de dispepsias, de disquinesias biliares, e igualmente nos casos de refluxo gastroesofágico (RGE) e duodeno-gástricos.

-4Assim, as tentativas foram efectuadas para propor as formas medicamentosas administráveis por via oral do produto com o fim de actuar sobre a sua velocidade de libertação pela forma galénica proposta e por consequência actuar e/ou modelar a sua rapidez e/ou a sua duração de acção.

Assim, nas patentes europeias Nos 76515 e 99109, está descrito as microcápsulas nas quais op produto está no interior do dispositivo e está coberto por uma membrana contendo a etilcelulose na composição do envelo pe exterior do sistema. As microcápsulas obtidas apresentam boas propriedades de escoamento que são favoráveis à preparação de diversas formas galénicas e, além disso, elas permitem uma libertação notavelmente rápida do produto no organismo .

Por outro lado, na patente europeia ns 169821, descreve-se um dispositivo que visa obter uma libertação controlada e programada dos vários princípios activos segundo uma cinética de ordem zero, quer dizer a uma velocidade constante no tempo e até ao desaparecimento do produto contido neste dispositivo. Do modo geral que é descrito ele compreende:

- um núcleo central reservatório, constituido por uma matriz polimêrica insolúvel e não geleificável que contem nos seus poros quer o principio activo, um aditivo de dissolução de calor de dissolução negativa que pode ser um poliol ou ainda o ácido citrico e também, desde que seja necessário, um agente tampão favorecendo a dissolução do principio activo no fluido considerado;

- um primeiro invólucro do núcleo que tem por função regular a difusão fora do sistema do produto solubilizado pelo fluido. Este invólucro é assegurado de modo homogéneo e continua com um filme de polímero quer insolúvel e permeável ao fluido considerado. 0 efeito regulador é modulável em função da espessura do filme que pode ser calculado, segundo a velocidade de libertação desejada, a partir de parâmetros fisico-quimicos próprios do principio activo, no polímero de envolvimento e nas dimensões do dispositivo;

- Um segundo envolvimento de protecção que é solúvel e que consiste ele também num filme polimérico podendo conter uma fracção do principio activo que tem por fim assegurar uma fracção rápida.

Esta técnica de envolvimento dirige-se particularmente aos princípios activos medicamentosos, também se ensaiou, sem apresentação de utilização do cálculo anterior, aplicar este dispositivo à trimebutina nos exemplos 5 e 6, utilizando o ácido citrico como agente principal de dissolução contido na parte central do reservatório.

A eficácia dos produtos obtidos é calculada por testes de dissolução in vitro nos quais a quantidade de trimebutina solta é determinada em tempos diferentes sobre uma duração total de cerca de 6 horas.

O produto terminado do exemplo 5 solta a trimebutina de um modo irregular a taxas podendo variar do simples ao dobro (12 mg entre a primeira e a segunda hora, 23 mg entre a quarta e a quinta hora), enquanto o produto terminado do exemplo 6 mostra ao longo deste teste uma velocidade de libertação da trimebutina que diminue de modo nítido e rápido após a primeira hora.

-6Com evidência, os resultados destes ensaios não mostram para a trimebutina uma cinética de libe£ tação controlada ou prolongada, regular e podendo aparentarse da ordem zero.

Além disso, para a presença de três constituintes necessários ao seu funcionamento, este dispositivo é de execução delicada, necessita de um equipamento consequente e então dispendioso.

Ora, descobriu-se agota, seguindo o invento, uma composição farmacêutica simples e económica para preparar e contendo, como principio activo, a trimebutina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, particularmente o maleato de trimebutina, que per_ mite obter os produtos de libertação prolongada do principio activo, sendo este libertado seguindo uma cinética de ordem zero e sendo a biodisponibllidade igual à de um comprimido clássico.

invento tem então por objectivo uma composição farmacêutica sob forma de um comprimido isento de invólucro e compreendendo, como principio activo, o 3,4,5-trimetoxi-benzoato de 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula:

0CH3 ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o principio activo, que representa de 35 a 45% em peso da composição, está disperso de um modo homogéneo numa matriz porosa hidrófila de hidroxipro pilmetilcelulose representando de 15 a 20% em peso da composição e esta representa por outro lado de 20 a 25% em peso de um diluente hidrosoluvel e de 10 a 20% em peso de ácido tartárico.

Os ensaios in vitro mostram que uma composição seguindo o invento não agarra ao buril de uma máquina de fabricar comprimidos os quais têm uma dureza de pelo menos '7,5 kgfj enquanto que a mesma composição, desprovida de ácido tartrico, agarra ao burril de uma máquina de fabricar comprimidos e que a substituição do ácido tártrico pelo ácido citrico, sendo portanto utilizado classicamente nos comprimidos, dá um comprimido de uma dureza insuficiente

Os ensaios mostram, além disso, que o ácido tártrico tem por efeito conservar no comprimido a sua integridade logo que seja colocado num fluido aquoso e de impedir a sua desagregação, fenómeno que, logo que se produz modifica consideravelmente as superificiesem contacte com o fluido e torna a libertação do principio activo desordenada e não controlável.

De um modo inteiramente surpreendente, os ensaios in vivo mostram que as composições ensaiadas in vitro têm uma biodisponibilidade inaceitável e que só as composições contendo, além do ácido tártrico, o agente diluen te e cujos constituintes satisfaçam às condições das proporções preconizadas seguindo o invento dão uma biodisponibilidade do principio activo à de um comprimido clássico.

Pode-se utilizar, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), os vários tipos propostos no comércio, particularmente sob os nomes das de Metholoses (Societé Shin Etsu Chemical) e Methocels (Societé Dow Chemical Company). Estas HPMC diferem entre elas pelo seu grau de eterificação (expressa em percentagens de grupos metoxi e em percentagens de hidroxipropoxi) e igualmente pelas suas massas moleculares.

Caracterizam-se habitualmente pela viscosidade nominal das suas soluções aquosas determinada nas condições definidas. Nos termos do invento, prefere-se particularmente as HPMC de viscosidade compreendida entre 3000 e 5000 mPa.s.

Como agente diluentes, pode-se utilizar os hidratos de carbono hidrossoluveis, como os açucares tais como o manitol e a sacarose, sendo a lactose particular mente preferida. Pode-se adicionar o agente diluente de um agente dispersante, em cujo caso a proporção de agente diluen te engloba igualmente a quantidade de agente dispersante que aí se adiciona.

Pode-se também utilizar em fracas quantidades as cargas inertes não hidrossoluveis, como a celulose ou ainda os fosfatos de cálcio, entre os quais se prefere o fosfato dicálcico, assim como, em fracas quantidades, os excipientes clássicos em matéria de preparação de comprimidos tais como o estearato de magnésio, silica gel, a polivinilpirrolidona, etc.

De preferência, cada comprimido contêm 275 a 325 mg do principio activo. Os comprimidos contendo de 200 a 300 mg de maleato de trimebutina por unidade, submçs tidos a um teste de dissolução in vitro, libertam de 45 a 65% e principalmente de 50 a 60% do principio activo em 8 horas segundo uma cinética gue é aparentada de ordem zero, no intervalo de tempo compreendido entre 30 minutos e 8 horas.

Administrados no homem, eles asseguram uma libertação prolongada do produto durante 9 a 15 horas, com uma biodisponibilidade comparável à do produto administra^ do sob forma de comprimidos clássicos.

Além disso, as vantagens habitualmente reconhecidas nas formas medicamentosas de libertação prolongada, o comprimido seguindo o invento responde às necessidades de certas afecções tratadas pela trimebutina e particularmente devido à sua utilização no refluxo gastroesofágico (RGO) que se catacteriza por vezes de modo crónico por sintomas dolorosos em período post-prandial e nocturno.

O invento visa igualmente um processo de preparação de uma composição segundo o invento caracterizado por ele consistir em misturar o principio activo, a hidroxipropilmetilcelulose, o agente diluente e o ácido tártrico e em comprimir a mistura num comprimido.

Os ensaios realizados a fim de determinar a composição do invento são descritas no que se segue.

De um modo geral e salvo especificação particular as operações necessárias à sua realização são correntes no homem da ciência e são descritas suncintamente nos exemplos que ilustram as preparações realizadas.

Os comprimidos obtidos a partir das composições preparadas são submetidos às determinações e às seguintes medidas:

- a sua dureza é medida com o aparelho de Schleuniger. Ela deve ser supeior a 7,5 kgf. A medida consiste em exercer sobre um comprimido, por meio de um dispositivo mecânico, uma pressão até à ruptura deste. Esta pre£ são é medida e expressa em kgf e deve ser suficiente para poder submeter os comprimidos preparados a várias manipulações de acondicionamento sem risco de alteração fisica.

- teste de dissolução do principio activo que é realizado com o aparelho descrito no método 2 de USP XXI, usando como meio de dissolução 1 litro de água desmineraliá zada mantida a 37°C e agitando a uma velocidade de 50 t.p.m. durante a experiência.

O liquido de dissolução é recolhido de modo continuo com uma bomba peristáltica e o produto libertado é doseado aos 15, 30, 60 minutos depois todas as horas até 8 horas depois do inicio do ensaio. A determinação efectua-se por espectrofotometria num comprimento de onda de 290 nm no qual se verifica a lei de Beer Lambert para as soluções de trimebutina em concentrações compreendidas entre 0 e 350 mg por litro.

A partir dos resultados a ordem da cinética de dissolução é calculada entre t = 30 minutos e t = = 8 horas e no caso de ordem zero, o coeficiente de regressão

-lida direita r é calculado neste intervalo. 0 periodo entre t 0 e 30 minutos que corresponde às fases de hidratação e de geleificação do sistema não é levado em conta para esta apreciação cinética.

Durante o ensaio, e independentemente da dissolução do principio activo, o aspecto e a integridade da matriz geleifiçada são observados. Por ordem do mesmo principio do dispositivo, a matriz deve após a sua geleificação ficar praticamente inalterável; uma nitida desagregação é significativa de uma composição não apropriada que se deve pôr de parte, uma erosão ou uma modificação de aspecto deve ser anotada e apreciar de modo muito reservado a qualidade da formulação em ensaio.

Mais precisamente aquando do teste de dissolução realizado com um comprimido num litro de solução tal como descrito anteriormente, o aspecto do liquido e do comprimido são vigiados atentamente. No caso de desagregação, observa-se uma fragmentação irregular do comprimido podendo eventualmente ser acompanhada do aparecimento de finas partículas insolúveis no liquido ainda que aquando de uma erosão o comprimido do ensaio conserva globalmente a sua for ma inicial mas corroe-se ao longo do ensaio provocando o aparecimento progressivo de um insolúvel no liquido. No caso de uma formulação conveniente, o comprimido conserva o seu aspecto e o liquido permanece limpido durante o ensaio.

ENSAIOS

Série de ensaios A

Eles têm por fim determinar os constituintes necessários para obter o efeito de libertação prolon gada visado. Estes ensaios codificados A-l e A-4 compreendem na sua fórmula uma quantidade idêntica de hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade anunciada de 4000 mPa.s e os adjuvantes de fabricação que são a polivinilpirrolidona, o estearato de magnésio e a silica gel igualmente em quantidade constante. O método operatório consiste:

- em molhar com uma solução alcoólica a mistura de maleato de trimebutina, de lactose, de polivinilpirrolido na e eventualmente o agente ácido depois em granular, secar e calibrar o grão obtido,

- em adicionar em seguida a hidroxipropilmetilcelulose depois a silica gel e o estearato de magnésio,

- e finalmente comprimir a mistura obtida sobre máquina rotativa equipada com buris planos de 14 mm de diâmetro .

Nestes ensaios apresentados no Quadro 1 que se segue estuda-se os efeitos sobre uma composição de base (A.I)

- de uma sobrecarga em lactose no ensaio (A-2) que deveria favorecer a dissolução in vitro do principio activo,

- da adição do ácido citrico (A-3) ou do ácido tártrico (A-4) que deveriam igualmente favorecer esta dissolução comparativamente aquela observada em (A.I).

-13Quadro 1 : - Ensaios A.l a A.4 e resultados

Ensaio - lei.	: 1.1-	1.2-	1.3-	1.4-
Composição	: es 1 : iç/oa.	: eo 1: ig/is.	: en » : ij/ud.	: «n 4 : ig/n.
* l.lriíebot.	: (7.K : 200,0	: <0,11 : 300.0	: 40.14 : 300.0	: 40.14 : 300.0
• 8FMC 11)	: li.H : 120,0	: 1(,0( : 120,0	: 1(,0( : 120,0	: K,0( : 120,0
¹ Lactose	: 21.71 : 150,0	: 10.11 : 300,0	: 34.01 : 110,0	: 24.09 : 110,0
' Ic. citr.			: 1(,0( : 120,0
• Ic. tartr.				: 14,04 : 120,0
• PYP 25 (2)	: 1.12 : 12,0	: 1,(0 : 12,0	: 1,(0 : 12,0	: 1,(0 : 12,0
• StearKj	: 1,20 : 7,5	: 1.00 : 7,5	: 1,00 : 7.5	: 1.00 : 7,5
* Gel de	: 1,20 : 7,5	: 1,00 : 7.5	: 1,00 : 7.5	: 1,00 : 7,5
silica
Total	: 127,0	: : 717,0	; : 7(7,0	: 7(7,0
. Compressão
ι Dureza	: 7.5 Igí	7.1 Iflf	(.0 igí	9.0 Igf
• Observaçõeg Colagem	Colagem	: Dar. iosufí.	lornale
Dissolução
• 1 I 11.	: ((.51 15J1	73.4» 11,21	5(,H 13,1)	: 52,31 13.21
Ordem θ 1f1	•Sim rOJJIO	Não	^: Sim	'Sim '^ϊβ·”»
/fspecto matr	idesagr.	import.desagr consoante	' consoante

(1) Hidroxipropilmetilcelulose 4.000Pa.s (2) Polivinilpirrolidona de peso molecular 25.000

Estes ensaios permitem :

- de eliminar de repente a composição do ensaio (A-2) para o qual os comprimidos obtidos, desde que eles são submetidos ao teste de dissolução libertam o principio activo segundo uma cinética diferente de ordem zero e este a pa£ tir de uma matriz geleificada que se desagrega de modo importante ao longo do teste,

- de constatar que os comprimidos preparados a partir das composições (A^-l) e (A-3) libertam bem durante o teste cerca de 50% do principio activo segundo a cinética de ordem zero desejada mas que estas composições têm uma má aptidão para a compressão.

Deste modo, o granulado da composição (A-l) provoca um fenómeno de colagem sobre os buris o que obriga a frequentes interrupções da operação. Quanto aos granulados da composição (A-3), eles não permitem obter os comprimidos de dureza conveniente, quaisquer que sejam as possibilidades de regulação da máquina utilizada,

- de seleccionar a titulo de composição preferida nesta série a do ensaio (A-4) que em cada operação se comporta de modo satisfatório e permite obter as matrizes que se comportam correctamente no teste de dissolução libertando cerca de50% do principio activo, após 8 horas segundo uma c_i nética de ordem zero.

Assim, de modo imprevisível esta última formulação que compreende o ácido tártrico distingue-se favoravelmente das outras. Com efeito, na diferença do que se disse na ciência anterior, em que a propriedade apresentada para os ácidos em que o ácido tártrico favorece a liberta ção dos princípios activos pouco solúveis em meio de pH vi-

-15zinho da neutralidade, o ácido tártrico neste caso aparece não como tal in vitro, mas como permitindo de obter uma composição apta à compreensão e para obter comprimidos de dureza conveniente e igualmente para obter a boa coesão da matriz geleifiçada quando do teste de dissolução. O papel do ácido tártrico nesta composição é inesperada.

Série de ensaios B

As composições dos ensaios (Β—1) a (B-4) são derivados da composição (A-4) preferida entre os ensaios A anteriores. As modificações trazem:

- quantitativamente sobre o HPMC a fim de determinar a sua importância sobre o efeito de libertação prolongada observada no teste de dissolução,

- qualitativamente sobre a natureza do produto diluente, adicionado à lactose hidrossolúvel , o fosfato dicálcico que é insolúvel.

Além disso, a composição (B-2) que é idêntica à composição (A-4) permite verificar as propriedades anteriormente constatadas.

As operações executadas são idênticas àquelas efectuadas nos ensaios da série A. As composições e os resultados dos ensaios (B-l) a (B-4) são relatados no quadro 2 que se segue.

Quadro 2 : - Ensaios B.l a B.4 e resultados

Ensaio ltí. :		1.1-		1.2-		1.1-	1.4-
Composição :	eo 1	: ig/ts.	: ta 1	: ig/oa	: es 1	: ig/ta.	: ea 1	: ig/aa.
• M.Tríiebnt. :	37.12	: 100,0	: 40,11	: 100,0	: 11,90	: 300.0	: 15,40	: 200,0
* BFBC (1)	32,21	: 110,0	: 11.OS	: 120,0	: 15,50	: 120,0	: 7.90	: 10,0
* Lictcje :	22.27	: 110,0	: 24,09	: 110,0	: 21,00	: 163,0	: 22.S0	: 110,0
¹ Phospb. di.					: 2.30	: 11,0	: 1.90	: 60,0
Cale. :
‘ lc. tartr. :	11,15	: 120,0	: 1S.0Í	: 120,0	: li,00	: 134,J	: 16,00	: 121.9
• FTP 25 (2) :	Ul	: 12,0	: 1.S0	: 12,0	: 2,10	: 21,í	: 1,20	: 4,4
‘ Stear. Hg	1.00	: 1.1	: 1,00	: 1.5	: 1,00	: 1.4	: 1,00	: 1.1
¹ Cd de	1,00	: 1.1	: 1,00	1,5	: 0,20	: 1.5	: 0,20	: 1,5
sílice :
* 7aIco					: 3.00	: 22,1	: 1,00	: 22,1
Total :		: 101,2		: 141,0		: 111,1		: 762,0
-Comp.duhezp	i.i igt	9,2 Igf	: 1.0 Igf	1,0 tgf
. Dissolução.
• 11 1 b.	19,41 14.5)	: 55.01	12.91	: 50.11	lí.ll	: 15.11	(1.62
‘Orderrí Ir) : Sim	r=0.9992	^:Sim ^f:	0.9990	^:Sim ^p	0,9997	• Sim ¹	=0,9991
•Aspec-iitr. ;consoante	_;consoante	consoante	: consoante

to (1) (2) ver quadro 1

Os resultados deste estudo mostram que os parâmetros modificados não têm influência sobre a ope ração de compressão mais que sobre as propriedades dos comprimidos e das matrizes obtidas após geleificação.

Uma variação quantitativa de HPMC tem como consequência uma velocidade de dissolução modificada e uma libertação tanto mais importante em 8 horas quanto a quantidade de HPMC na composição é fraca.

Estes ensaios e os resultados dos tes^ tes in vitro das séries A e B permitem por em evidência que:

- a quantidade de HPMC é o factor preponderante para a modulação da libertaçãoido principio activo a partir da matriz e,

- de um modo imprevisível e particular para estas formulações, o ácido tártrico é necessário para obter composições compressiveis nas condições convenientes a fim de obter após esta operação as matrizes comportando-se de modo estável após a sua geleificação.

Assim as formulações dos ensaios B.l a B.4 respondem ao objectivo visado do mesmo modo que na sua execução que por ocasião dos ensaios experimentados para os comprimidos obtidos. Os comprimidos dos ensaios B-l, B-2, B-4 e A-l entram num estudo farmacocinético no homem e seu efeito comparado aquele da forma de comprimido padrão que é comercializado e doseado a 100 mg do principio activo por unidade.

-18O estudo consiste em determinar os parâmetros farmacocinéticos após absorção pelos voluntários para o ensaio, quer de um comprimido de 300 mg das diferentes formas preparadas, quer de três comprimidos padrão doseados â 100 mg segundo um tratamento cruzado e intensivo.

Noensaio, após administração dos comprimidos aos indivíduos em jejum são efectuadas recolhas de sangue em tempos predeterminados e sobre um periodo total de 48 horas. Após separação os plasmas das recolhas são conservados a -20°C até à sua análise que consiste em dosear não a trimebutina que é rapidamente absorvida e também metabolizada, mas o seu metabolito imediato que é seu representante e que é a N-monodesmetiltrimebutina.

O método analítico utilizado consiste após extracções apropriadas da recolha, em dosear o metabol_i to por cromatografia liquida alto resultado (HPLC) usando uma coluna de silica adaptada para fase reversa e uma mistura de eluição composta de metanol e de tampão acetato 0,05M. Os compostos separados são detectados e doseados por espectrofotometria de absorção a 265 nm.

Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados com auxilio do programa PHARM (R. Gomeni: An Interactive graphic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimations. Em Medinfo 83 - Ed. por J.H. Van Bemmel - Elsevier - Amsterdam; 1983 p. 1022 - 1025).

As curvas das taxas plasmáticas do metabolito foram analisadas segundo um modelo de um ou dois compartimentos com absorção, sendo a escolha do modelo fixada em função dos métodos estatísticos incluidos no programa.

-19Determinou-se:

- t 1/2 form. (h) que é a semi vida de formação de metabolito e que ele próprio é função da semi vida de absorção do percursor: a trimebutina,

- C max (ng/ml) que é a concentração plasmática máxima obtida em T max (h),

- t 1/2 elim. que é a semi vida de eliminação do metabolito,

- AUCo ---> (ng.h/ml) que é a superfície sobre a curva das taxas plasmáticas do metavolito doseado em função do tempo. Ela é calculada pela lei dos trapézios do tempo 0 com extrapolação ao infinito pela fórmula:

AUCo ---? . . = AUCo —t + Ct/Q onde Ct é a ultima concentração plasmática medida no tempo t e o declive de eliminação. Este valor corresponde de facto à biodisponibilidade relativa do produto a partir da forma galénica considerada.

- F rei. que é a biodisponibilidade relativa da forma de libertação controlada comparada com a biodisponibilidade relativa mostrada pelo comprimido padrão tomado como referência. Este coeficiente é calculado pela fórmula:

F. rei. = AUCo —> .. (FLC)__

AUCo --> .. (Compr. padrão)

- MRT que é o tempo médio de residência do metabolito no organismo. Este parâmetro tem em conta quer os tempos de dissolução do principio activo a partir do compri-20-

mido, depois da sua absorção e da sua eliminação. Os resul tados do estudo são apresentados no Quadro 3.

-21Quadro 3 : Resultados do estudo farmacocinétiço (formas de 300 g)

	Formulaç	ão
. parametro	(pr. it.·	1.1 :	1.2 1.1 1.1
C »«.	2053 1305)	: 01 11251 :	721 (215) : 11(0 (5001 : 500 (200 f
: I ni.	1,13 10,31)	: 3.Π 10.31) :	3.00 (1,10 : 2,10 (1,10) : 2,25 (1,00 :
: t 1/2 fori.	0,12 10,00	: 0,35 10,12) :	O.íl (0,30 : 0.10 (O.32J : 1.02 (0.17, ;
: t 1/2 éli».	7,55 (3,12)	: 11,23 13,21) :	10,15 (3,53) : 5,25 (1,51) : 10,33 (1,03) :
ΒΠ	5,31 10,55)	: 12,33 11,10 :	13,11 (3,131 : 7,03 (2,37) : 11,20 (1,05) :
: lUCe · : 1. rei.	1003 12221) 1	: 5500 (17)0 : : 0.73 :	7311 (23(1) : 1325 (2357) : 51)3 (1575) : 0.34 : 1,11 ; O.ÍS :

-22Os resultados mostram :

- que os comprimidos das composições (B-l), (B-2) e (A-l) têm um tempo médio de residência do metabolito doseado próximo de 12 horas o que corresponde ao fim visado, enquanto que para a composição (B—4) este tempo é nitidamente inferior,

- que os comprimidos das composições (B-2) e (B—4) apresentam uma medida de superfície sobre a curva extrapolada para o infinito (AUCo —-) ..) da mesma ordem que a do comprimido padrão.

Estas constatações inesperadas sobre os parâmetros essenciais levam a preferir a composição (B-2), que, quer pela sua duração de efeito e a sua biodisponibilidade relativa conveniente satisfaz ao objectivo visado pelo invento e às boas práticas da indústria farmacêutica.

Esta escolha é confirmada por um estudo semelhante relatado no quadro 4 que apresenta o efeito dos comprimidos de composição (C-2) doseados a 200 mg de maleàto de trimebutina, comparados com o efeito de 2 comprimidos padrão doseados a 100 mg de produto cada.

Quadro 4 : Resultados do estudo farmacocinético (fórmula a 200 mg)

Composições

Parâmetro

	c.	max.
	T.	max.
t	1/2	f orm
t	1/2	él im

MRT

AUCo --> F rei.

Cpr.	. st.
1571	(658)
1,35	(0,63)
0,28	(0,20)
6,16	(3,16)
4,83	(1,17)
5565	(2373)

C. 2

484	(241,
2,79(1,29)
0,70	(0,23)
11,52	(3,58)
13,35	(2,82)
4852	(1960,
0.	89

-24Para ilustração, apresentam-se nos exemplos que se seguem as composições preferidas do invento, sua preparação, assim como a sua execução sob a forma de comprimidos. Os exemplos 1 a 3 referm-se à técnica dita por granulação húmida, o exemplo 4 refere-se à técnica dita por compressão directa. As características dos comprimidos da libertação prolongada assim como os resultados dos testes de dissolução praticados são apresentados.

Exemplo 1. (preferido - composição B.2)

Num misturador de projecção e rede moinho introduz-se:

- 1500,0 g de maleato de Trimebutina,

900,0 g de lactose,

600,0 g de ácido tártrico, sob agitação adiciona-se à mistura os pós 200,0 ml de solução etanólica a 30% (p/v) de polivinilpirrolidona, depois deixa-se misturar durante 5 minutos.

grão obtido é seco a 50°C em leito fluidizado com auxilio de um aparelho do tipo Aeromatic até obtenção de uma humidade residual dos grãos equivalente a 0,6% determinada na termobalança. 0 grão é, em seguida, calibrado por passagem sobre um granulador oscilante munido de uma grelha de abertura de 1 mm depois introduz-se num misturador do tipo bicónico.

-25Adiciona-se 600,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s, mistura-se durante 5 minutos depois adiciona-se 37,5 g de silica gel e 37,5 g de estearato de magnésio e mistura-se durònte 10 minutos.

O pó obtido é submetido à compressão sobre máquina rotativa equipada de buria planos com chanfraduras de 14 mm de diâmetro. A operação efectua-se sem incidentes e mais particularmente sem observar fenómenos de colagem ou de aderência.

- Características dos comprimidos * Peso médio 749,8 mg - teoria 747,0 mg * Dureza 9,2 kgf

- Teste de dissolução (USP XXI método n2 2 ; água desmine.

litro v = 50 t.p.m. ; t = 37°C) * Principio activo dissolvido à 8 h. : 55,0% * Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8 h.): ordem zero ; r = 0,990 * Aspecto da matriz à 8 h. : coerente e inalterável

- Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de comprimido : 294,1 mg - teoria 300,0 mg

Exemplo 2. (preferido - composição C.2)

-26Segundo o seguimento das operações descritas no exemplo 1 e utilizando :

- 2600,0 g de maleato de Trimebutina,

- 1560,0 g de lactose,

- 1040,0 g de ácido tártrico,

104,0 g.de polivinilpirrolidona 25

- 1170,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s,

65,0 g de silica,

65,0 g de estearato de magnésio, obtêm-se uma mistura que é submetida à compressão sobre máquina alternativa equipada de buris com chanfraduras de diâ metro 12 mm para obter comprimidos de um peso teórico de 508,0 mg e de composição unitária:

- mal. de Trimébutine

- lactose

- ac. tar

- PVP 25

- HPMC 4000 mPa.s

Gel de silica . de Mg : mg/cpr. : *

200,0	39,37
120,0	23,62
80,0	15.75
8,0	1.57
90,0	17,72
5.0	0,98
5.0	0,98

A operação de compressão do pó efectua-se sem observação particular.

- Características dos comprimidos * Peso médio 506,1 mg teoria 508,0 mg * Dureza 9,1 kgf.

- Teste de dissolução (USP XXI método nS 2; água desmin.

litro ; v = 50 t.p.m.; t = 37°C) * Principio activo dissolvido à 8 h.: 51,9% ♦Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8 h.): ordem zero; r = 0,9968 * Aspecto da matriz à 8 h. : coerente e inalterável

- Doseamento * Maleato de Trimebutina para peso teórico de compri midos : 193,7 mg teoria 200,0 mg

Exemplo 3. (Composição B.3)

Mistura-se intimamente durante 10 minutos :

- 500,0 g de maleato de trimebutina,

- 270,0 g de lactose,

30,0 g de fosfato dicálcico,

- 200,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s ,

-28O pó é molhado num misturador malaxador planetário adicionando em porções e em 5 minutos cerca

420,0 ml (357 g) de solução hidroetanólica a 80% contendo

10% de polivinilpirrolidona 25.

A mistura é seca em estufa a 40°C até atingiruma humidade residual de 2% determinada na termobalança, depois calibrada sobre granulador oscilante equipado de uma grelha de abertura de 1 mm.

grão obtido ao qual

- 150,0 g de 9,0 g de

27,0 g de 1,8 g de

Num misturador introduz-se se adiciona sucessivamente:

750 g do ácido tártrico, estearato de magnésio, talco, silica, após 10 minutos de mistura o produto é comprimido sobre quina alternativa equipada de buris planos de 12 mm de metro. A operação efectua-se sem problema particular.

mádiâ

- Características dos comprimidos * Peso médio 769,0 mg teoria 777,1 mg * Dureza 8,0 kgf.

- Teste de dissolução (USP XXI método n2 2 ; água desmin. 1 litro ; v = 50 t.p.m. ; t = 37°C) * Principio activo dissolvido a 8 h.·: 50,1% * Cinética aparente de dissolução (t 30 min./8h.): ordem zero ; r = 0,9997

-29* Aspecto da matriz a 8 h. : coerente e inalterável

- Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de compri midos : 289,9 mg teoria 300,0 mg

Exemplo 4.

Num misturador dito de queda livre, introduz-se:

- 150,0 g de maleato de trimebutina,

30,0 g de lactose,

50,0 g de ácido tártrico,

- 120,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 4000 mPa.s,

3,5 g de estearato de magnésio,

0,35 g de silica, após agitação durante 20 minutos a uma velocidade de 42 t.p m., a mistura é comprimida sobre máquina alternativa equipa da de buris de 12 mm regulada para obter comprimidos com um peso teórico unitário de 707,7 mg contendo 300,0 mg de prin cipio activo.

- Caracteristicas dos comprimidos * Peso médio 705,0 mg teoria 707,7 mg * Dureza 8,0 kgf

- Teste de dissolução (CJSP XXI método nS 2 ; água desmin.:

litro ; V = 50 t.p.m. ; t = 37oC)

* Principio activo dissolvido a 8 h. 45,5% * Cinética aprente de dissolução ( t 30 min./8 h.): ordem zero ; r = 0,9973 * Aspecto da matriz a 8 h. : coerente - muito pouco corroído

Doseamento * Maleato de trimebutina por peso teórico de comprimidos : 302,1 mg teoria 300,0 mg

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido isento de invólucro e compreendendo, como principio activo, o 3,4,5-trimetoxi benzoato de 2-dimetilamino-2-fenil-l-butanol de fórmula:

Et 0 °^CH3 ne^Sie _0CH3 ou de um dos seus sais de adição com um ácido aceitável farmaceuticamente, caracterizado por se misturar de modo homogéneo de 35 a 45%, em peso do principio activo de 15 a 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose porosa e hidrófila, de 20 a 25% em peso de um agente diluente hidrossolúvel e de 10 a 20% em peso de ácido tartárico e em comprimir a mistura em comprimidos.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se granular, por via húmida, uma mistura do principio activo do agente diluente e de ácido tártrico em grãos húmidos, em secar os grãos húmidos em grãos secos, em misturar os grãos secos de hidroxipropilmetilcelulose, para obter uma mistura compreendendo a hidroxipropilmetilcelulose, e em comprimir esta mistura contendo a hidroxipropilmetilcelulose num comprimido.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , caracterizado por o diluente hidrossolúvel ser a lactose ou o manitol.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a hidroxipropilmetilcelulose ter uma viscosidade compreendida entre 3000 e 5000 mPa.s
5ã - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o principio activo ser o maleato.
6ã. - Processo de acordo com uma das

-33reivindicações anteriores, caracterizado por cada comprimido conter de 275 a 325 mg do principio activo.

Lisboa, 22 de Dezembro de 1989