KR101051630B1 - 용출률과 복용편의성이 향상된 트리메부틴 서방정 - Google Patents

Abstract

발명은 일과성 장애의 식도역류 및 열공헤르니아, 위십이지장염, 위십이지장궤양에 있어서의 소화기능이상(복통, 소화불량, 구역구토), 과민성대장증후군 및 경련성 결장, 소아의 습관성 구토, 비감염성 장관통과장애(변비,설사) 등 장관 기능 이상에 널리 사용되고 있는 말레인산트리메부틴 서방정에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 유효성분의 약효가 12시간 동안 지속되도록 제조하였으며, 정제질량도 기존 750mg이하로 줄이고 1일 2회 복용으로 충분한 치료효과를 나타내도록 하여 환자의 복약편의성 및 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 서방정을 제공한다.

말레인산트리메부틴, 트리메부틴, 서방정, 서방형정제

Description

용출률과 복용편의성이 향상된 트리메부틴 서방정{Trimebutine Slow -Releasing Tablet Having Improved Releasing Rate And Convenience For Internal Use}

본 발명은 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 방출제어용 고분자로 사용함으로써, 정제의 용출률과 복용 용이성이 향상된 트리메부틴 서방정에 관한 것이다.

트리메부틴(2-디메틸아미노-2-페닐-1-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트, 화학식(1))은 과도한 대장운동이나 소화기계 운동을 억제하는 항콜린계로서, 위장관벽의 내부 신경층에 존재하는 운동 조절 인자인 엔케팔린(Enkephalin) 수용체에 작용하여 항진 또는 저하된 위장관 운동을 정상화시킨다. 기능성 소화불량증과 과민성 대장 증후군을 효과적으로 개선시키며, 특별한 약물 상호작용이 없어 장기 복용환자, 유소아, 노약자에게도 안전하게 사용되며 특히, 소화기계통의 기능 장애와 관련된 통증의 치료 및 기능적 장관 장애와 관련된 통증 및 불쾌감의 치료에 유용하게 이용되어 왔다.

화학식(1)

트리메부틴을 정제 형태로 제조할 경우 보관 및 복용이 편리한 장점이 있다. 하지만 복용 후 2-3시간 이내에 모든 용출이 완료되는 속방정의 경우 환자에게 입마름, 졸음, 현기증, 두통을 유발할 수 있는 단점이 있다. 그러므로 트리메부틴은 서방정으로 제조하는 것이 유리하다.

트리메부틴 서방정에 관한 선행기술들은 대부분 상대적으로 고가인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 15 내지 20 중량% 사용하고 있으며, 시중의 판매중인 대부분의 트리메부틴의 정제의 1정당 중량은 750mg 이상이다. 이러한 트리메부틴 정제는 제조비용이 고가일 뿐 아니라, 1정당 부피가 너무 커서 노인이나 여성, 아동들의 복용에 있어 복용편의성이 떨어지는 단점이 있다.

서방화제로 폴리메칠메타크릴레이트 계열의 유드라짓 PL-PO(Ammonio Methacrylate Copolymer Type A)를 사용하는 선행기술의 경우 과립의 크기 및 타정압에 따라 용출속도가 달라지는 문제점이 있어 의약품 제조시 최근 더욱 중요시 되는 제조공정 밸리데이션이 확립되기 어렵다.

본 발명의 목적은 말레인산트리메부틴 서방성 경구용 제제를 제조함에 있어서, 종래 기술과 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서 0차에 가까운 약물 방출 속도로 활성성분을 서서히 방출할 수 있는 특징을 가진 트리메부틴 서방정을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 사용하는 부형제 종류를 단순화하고 정제질량을 줄임으로써 복약편의성과 제조공정의 혁신적인 단축 및 생산원가 절감이 가능한 트리메부틴 서방정의 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 적절한 실시형태에 의하면, 트리메부틴 서방정은 트리메부틴 30 내지 60 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 10 중량%, 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 20 내지 50중량%, 포비돈 3 내지 10 중량%; 및 활택제 3 내지 7 중량%를 함유한다.

본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 트리메부틴은 말레인산트리메부틴을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 트리메부틴 서방정에 함유된 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 80,000cps 내지 120,000cps이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 유당, 만니톨 및 포도당일 경우 트리메부틴 서방정은 전제 중량 대비 20 내지 50중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 소르비톨 또는 덱스트린인 경우 트리메부틴 서방정은 전체 중량 대비 20 내지 30 중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 수크로오스인 경우 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴 서방정은 전체 중량 대비 20 내지 40중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 트리메부틴 서방정에 함유된 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 트리메부틴 서방정은 트리메부틴 30 내지 60 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10 중량% 및 부형제 20 내지 50 중량%를 혼합하는 단계; 포비돈 3 내지 10 중량%를 에탄올 및 그와 비슷한 유기용매에 용해시킨 용액을 결합액으로 가하여 연합 및 과립화하는 단계; 건조하여 정립하는 단계; 및 활택제를 가하고 타정하는 단계를 포함하는 제조 공정에 의해 제조된다.

본 발명에 따른 트리메부틴 서방정은 개선된 정제의 용출률과 복용 용이성을 가진다. 구체적으로 12시간 이상의 긴 용출 시간과 0차에 가까운 용출률을 가져 트리메부틴 서방정의 부작용인 입마름, 졸음, 현기증, 두통을 감소시킬 수 있으며, 1정당 중량이 650mg 이하이므로 우수한 복용 용이성을 가진다.

본 발명은 과민성 대장증후군이나 소화기계 이상 치료에 매우 유용한 약물인 항콜린계 약물인 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴(2-디메틸아미노-2-페닐-1-부틸3,4,5-트리메톡시벤조에이트)을 제제화시킨 경구용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 말레인산트리메부틴을 장시간 동안 일정한 속도로 용출시킴으로써 1일 2회 복용으로 충분한 치료효과를 나타내며 정제 중량을 줄여 복용 용이성을 증가시킨 경구용 서방형 조성물에 관한 것이다.

말레인산트리메부틴은 트리메부틴의 한 종류로 두 물질은 약리학적으로 동일하며, 말레인산트리메부틴이 트리메부틴에 비해 물에 대한 용해성이 우수하고 녹는점이 높아 제조 및 정제가 용이하다.

본 발명의 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴 서방정은 종래 기술과 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서도 0차와 거의 유사한 방출 속도로 활성성분을 서서히 방출할 수 있는 장점을 가지며, 방출제어용 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 사용량과 부형제의 수를 획기적으로 줄임으로서 제조비용을 절감하였다. 또한 정률 팽창(scale-up)시 생길 수 있는 변수를 줄여 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출 변화가 거의 발생하지 않아 서방화제인 폴리메칠메타크릴레이트 계열의 유드라짓 PL-PO(Ammonio Methacrylate Copolymer Type A)의 단점으로 지적되고 있는 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출속도의 변화로 인한 재현성 확보에 어려움의 문제도 해결하였다.

본 발명에 따른 서방성 정제의 조성물은 약리학적 유효성분인 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴 30 내지 60 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10 중량%, 유당 20 내지 50 중량%, 포비돈 3 내지 10 중량%, 활택제류 3 내지 7 중량%를 함유한 말레인산트리메부틴 서방성정제 조성물이다.

약리학적 유효성분인 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴은 정제 중량 대비 30 내지 60중량% 포함되는 것이 바람직하다. 30중량% 미만이 포함되면 약리학적 효과가 떨어지며, 60중량% 초과하여 포함되면 입마름, 졸음, 현기증, 두통 등의 부작용이 발생할 수 있다. 또한 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴은 유효량을 감안하여 1정당 100mg이상은 함유되어야 하며, 입마름, 졸음, 현기증, 두통 등의 부작용을 고려하여 1정당 300mg을 초과할 수 없다. 서방정으로 제조하면 1일 2회 복용시 1정당 중량은 300mg이 바람직하다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스는 방출제어용 고분자의 일종이며, 메칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 등의 일반적인 방출제어용 고분자에 비해 상대적으로 긴 용출시간을 가지고 비교적 일정한 용출률 제어가 가능하다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도 조절이 용이하며, 일반적인 트리메부틴 서방정의 제조에는 주로 3,000cps 내지 5,000cps의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용된다. 그러나 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 경우 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 비해 많은 양이 필요하므로, 결과적으로 제조 단가가 높으며, 부피가 큰 정제의 제조가 불가피해 복용편의성이 떨어진다.

본 발명자는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 소량의 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하면 소량의 히드록시프로필메틸셀룰로오스만으로도 동일한 용출률을 가지면서, 정제 중량을 획기적으로 감소시킬 수 있다는 점을 발견하였다. 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 사용량을 줄임으로써 정제의 생산단가를 절약할 수 있으며, 생산 공정의 단순화를 이룰 수 있다.

다만 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 비해 약리학적 유효성분인 말레인산트리메부틴과의 균일한 혼합이 어렵다는 단점이 있다. 방출제어용 고분자와 약리학적 유효성분의 균일하지 못한 혼합은 서방정의 불균일한 용출률을 초래하며, 이런 이유로 종래 기술에서는 정제의 중량이 늘어남에도 불구하고 주로 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 결합제인 포비돈과 유당, 만나톨, 소르비톨, 포도당, 덱스트린 그리고 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 특정한 비율로 첨가하여 균일한 혼합을 가능하게 하였으며, 용출시 수용성 채널을 통하여 약물이 0차에 가깝도록 균일한 용출패턴을 확보하였다. 만약 미결정셀룰로오스 또는 인산칼슘과 같은 불용성 부형제를 사용하게 된다면 수용성 채널의 형성이 쉽지 않고 더블어 정제가 겔-레이어(Gel-Layer)를 형성하기 전에 붕해되거나 붕해되기 쉽기 때문에 일정한 용출 패턴을 얻기 불가능하다.

본 발명에 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000cps 내지 120,000이며, 바람직하게는 90,000cps 내지 110,000cps의 점도를 가진 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용이 가능하다. 특히, 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며 분산이 우수한 물리적인 형태(Physical form)가 좋은 제품을 사용한다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 정제 중량의 4 내지 10중량%를 첨가하며, 바 람직하게는 4 내지 8 중량% 첨가할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 4 중량% 미만 첨가하면 급속한 약물 용출률을 보이며, 10중량%를 초과하여 첨가하면 균일한 약물 용출률을 보이지 않는다.

부형제로 사용되는 유당은 타정의 용이성을 향상시키고 용출액에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 공존시 수용성 채널 형성이 용이하며, 정제의 형태를 유지하는 역할을 한다. 또한 본 발명에서는 유당이 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합되어, 말레인산트리메부틴과 히드록시프로필메틸셀룰로오스와의 균일한 혼합을 가능하게 한다. 유당은 정제 중량의 20 내지 50 중량%를 첨가하는 것이 바람직하다. 유당을 정제 중량의 20중량% 미만으로 사용하면, 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 말레인산트리메부틴의 균일한 혼합이 어려우며, 정제 제조시 혼합물이 타정기의 펀치(punch)와 달라붙어 스틱킹(Sticking)현상을 일으킬 수 있으며 50 중량%를 초과하여 사용하면 정제의 전체 중량이 증가하는 문제가 있다. 유당 대신하여 만니톨을 정제 중량의 20 내지 50 중량%, 소르비톨을 정제 중량의 20 내지 30중량%, 포도당은 정제 중량의 20 내지 50중량%, 덱스트린은 정제 중량의 20 내지 30중량% 또는 수크로오스를 정제 중량의 20 내지 40 중량%로 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서, 상기한 만니톨은 수용성 채널을 형성하는데 있어서 유당과 거의 같은 효과를 얻을 수 있으나, 타정시 유당에 비해 불리하며, 소르비톨의 경우 함습하기 쉬운 특징으로 인하여 30중량% 이상 사용시 스틱킹의 위험이 있다. 또한, 덱스트린의 경우 덱스트린 자체의 겔화되는 양상이 있어 30중량%를 넘어가제 되면 용출이 안되는 단점이 있다. 또한 난용성 약물의 용출을 증가시키는 장점이 있는 수크로오스의 경우 타정성이 유당보다 불리하여 40 중량%를 넘기면 정제화가 쉽지 않다.

결합제로 사용된 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨)을 사용하였으며, 합성 수용성 고분자로서 유기용매에도 용해 가능하며 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 한다. 결합제는 정제 중량의 3 내지 10중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약하여 정제의 타정이 어려우며, 결합제를 10중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 용출율 조절이 어려워진다.

활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)―다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다. 본 발명에서의 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 사용할 수 있다. 활택제는 정제 중량 대비 3 내지 7중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 7중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 트리메부틴 또는 말레인산트리메부틴의 용출 양상에 영향을 미친다.

본 발명의 말레인산트리메부틴 서방정 제조하기 위해서는 약리학적 유효성분으로 말레인산트리메부틴 30 내지 60 중량%를 유당 20 내지 50 중량%와 히드록시프 로필메틸셀룰로오스 4 내지 10 중량%와 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 10 중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화하고, 유동층 건조기에서 50-60℃ 온도로 LOD 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 타정함으로써 말레인산트리메부틴 서방정을 제조할 수 있다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1>

말레인산트리메부틴과 유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel K100M CR)를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시킨다.(LOD 3%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하고 타정한 후 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명; 다우케미칼의 자회사)로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 말레인산트리메부틴가 300mg 함유된 말레인산트리메부틴 서방정을 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 1과 같다.

<표 1>

<실시예 2>

각 성분의 중량이 표 2와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 2>

<실시예 3>

각 성분의 중량비가 표 3과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 3>

<실시예 4>

각 성분의 중량비가 표 4와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 4>

<실시예 5>

각 성분의 중량비가 표 5와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 5>

<실시예 6>

각 성분의 중량비가 표 6과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 6>

<실시예 7>

각 성분의 중량비가 표 7과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 7>

<실시예 8>

각 성분의 중량비가 표 8과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

<표 8>

<비교예 1>

말레인산트리메부틴과 유당을 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시킨다.(LOD 3%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하고 타정한 후 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명; 다우케미칼의 자회사)로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 서방정(1정중 말레인산트리메부틴 300mg 함유)을 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 9와 같다.

<표 9>

<비교예 2>

각 성분의 중량비가 표 10과 같은 것을 제외하고는 비교예 1과 같다.

<표 10>

<비교예 3>

말레인산트리메부틴과 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시킨다.(LOD 3%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하고 타정한 후 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명; 다우케미칼의 자회사)로 통상적인 방법으로 필름코팅하여 서방정(1정중 말레인산트리메부틴 300mg 함유)을 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 11와 같다.

<표 11>

<용출 시험>

말레인산트리메부틴의 용출 시험은 미국약전 제2법에 기술된 장치와 약 37 ℃로 유지된 정제수 및 pH 4.0 에서 실시하였다.

▶온도 : 37℃

▶용출법 : Paddle 법

▶교반속도 : 50rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24시간에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 267nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.

<표 12> 실시예 1 내지 3과 비교예 1 내지 3의 용출률 시험 결과(용출액 : 정제수)

<표 13> 실시예 4 내지 8의 용출률 시험 결과(용출액 : 정제수)

<표 14> 실시예 1 내지 3과 비교예 1 내지 3의 용출률 시험 결과(용출액 : pH 4.0)

<표 15> 실시예 4 내지 8의 용출률 시험 결과(용출액 : pH 4.0)

표 12 내지 15에서 알 수 있는 것과 같이 비교예 1 내지 3의 경우 2시간 내지 3 시간 이내에 약물의 대부분이 용출되었지만 실시예 1 내지 8의 경우 12시간 이상의 균일한 용출을 보인다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 8과 비교예 1 내지 3에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : 정제수)한 결과를 도시한 것이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 8과 비교예 1 내지 3에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : pH 4.0)한 결과를 도시한 것이다.

Claims (8)

1. 말레인산 트리메부틴 40 내지 60 중량%;

   점도가 80,000cps 내지 120,000cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 8 중량%;

   유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 20 내지 50중량%;

   포비돈 3 내지 10 중량%; 및

   이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘의 혼합물로 이루어진 활택제 3 내지 7 중량%를 포함하는 트리메부틴 서방정.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 트리메부틴 서방정은 전체 100중량부에 대하여, 말레인산 트리메부틴 46.2중량부, 점도가 100,000cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6.9중량부, 유당 33.9중량부, 포비돈 4.6중량부, 이산화규소 3.1중량부, 탈크 1.5중량부, 스테아린산 0.8중량부, 스테아린산마그네슘 1.5중량부 및 코팅제 1.5중량부로 이루어진 것을 특징으로 하는 트리메부틴 서방정.
3. 삭제
4. 청구항 1에 있어서, 상기 부형제가 유당, 만니톨 및 포도당일 경우 전제 중량 대비 20 내지 50중량%의 부형제가 포함되는 것을 특징으로 하는 트리메부틴 서방정.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 부형제가 소르비톨 또는 덱스트린일 경우 전제 중 량 대비 20 내지 30중량%의 부형제가 포함되는 것을 특징으로 하는 트리메부틴 서방정.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 부형제가 수크로오스인 경우 전제 중량 대비 20 내지 40중량%의 부형제가 포함되는 것을 특징으로 하는 트리메부틴 서방정.
7. 삭제
8. 삭제

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