KR100642256B1 - 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 파록세틴 정제는 리피드(lipid) 층으로 코팅된 파록세틴 염산염을 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 파록세틴 정제는 안정성, 압축성형성, 유동성 및 비흡습성이 뛰어나며, 용출율도 기존의 파록세틴 정제와 비슷한 정도로 우수하다.
본 발명의 파록세틴 정제는 직타법, 건식법, 습식법 중 어떤 방법으로도 제조할 수 있으므로, 파록세틴 정제 제조의 효율성을 높일 수 있다.

Description

안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법 {Stability-improved paroxetine tablets and the preparation method thereof}
도 1은 본 발명의 안정성이 향상된 파록세틴을 함유하는 서방성 정제의 시간에 따른 용출율을 나타낸 것이다.
본 발명은 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
파록세틴(paroxetine)은 세로토닌 수용체 길항제로 우울증은 물론, 불안과 우울의 복합 증세, 강박증, 통증, 비만, 노인성 치매, 편두통 등 다양한 질환의 예방 및 치료제로 사용되고 있다.
파록세틴은 물에 녹지 않는 점조성 액체이기 때문에 취급이 용이하지 않아 이를 염과 결합시켜 취급이 용이한 고체상으로 제조하며, 특히 염 중에서도 우수한 생체 적합성을 나타내는 염산염과 결합시킨 염산파록세틴의 형태로 주로 사용한다.
그러나 원래 무수물의 형태인 염산파록세틴은 안정성이 낮으며, 흡습성이 있어 제조하는 동안 뭉쳐 덩어리를 형성할 정도로 유동성이 낮아 취급하기가 어렵다.
또한 정제 제조법중 가장 광범위하게 사용되는 습식법을 이용하여 정제를 제 조하는 경우 공정 중에 포함되는 물에 의하여 제조 중 또는 보관 중 약물이 분해되어 그 결과로 바람직하지 못한 핑크 색조가 발현된다(WO 95/16448).
이러한 문제점을 해결하기 위해 개발된 반수화염산파록세틴(Paroxetine HCL hemihydrate)은 안정성이 뛰어나며 비흡습성이어서 유동성이 양호하고 취급이 용이하다. 그러나 무수물에 비하여 제조공정이 복잡하고 단가가 높은 단점이 있다.
한편 파록세틴 정제의 안정성은 파록세틴 자체 염의 형태 이외에도 그 정제 제조방법에 의해서 크게 달라지므로, 파록세틴 정제의 안정성을 향상시키기 위해 다양한 제조방법이 연구되어 왔다.
일례로 한국공개특허 96-706340 호에서는 반수화염산파록세틴을 사용하여 직타법 또는 건식과립압축법 등과 같이 물이 필요없는 제제화 방법을 사용하여 정제로 제제화하는 방법이 개시되어 있다.
한편 약제학적 제제에서 담체로서 널리 사용되고 있는 리피드(lipid)는 주로 서방출성 제제의 제조에 사용되어 왔으며, 속방출성 제제의 제조에는 적합하지 않은 것으로 여겨져 파록세틴 정제 제조시에도 리피드를 부형제로 사용하는 방법은 공지된 바 없다.
본 발명자는 파록세틴 염산염을 리피드로 코팅함으로써 기존의 문제점을 모두 해결하고 우수한 품질만을 갖춘 파록세틴 정제와, 보다 효율적인 파록세틴 정제 제조방법에 대한 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 기존의 파록세틴 정제에 비해 안정성, 압축성형성, 유동성 및 비흡습성이 뛰어나며, 우수한 용출율을 나타내는 파록세틴 정제와 그 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 파록세틴 정제는 리피드(lipid) 층으로 코팅된 파록세틴 염산염을 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 파록세틴 정제는 파록세틴 염산염 1 중량부에 리피드 3∼30 중량부가 코팅되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 파록세틴 정제가 포함하는 리피드는 왁스류, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상이 될 수 있다.
리피드 중 왁스류는 구체적으로 카르나우바 납, 밀납, 백납, 파라핀, 세틸에스터스왁스(cetyl esters wax), 미세결정 왁스(microcrystalline wax), 경화유(hydrogenated castor oil) 등이 될 수 있다.
리피드 중 글리세릴지방산에스테르류는 구체적으로 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate, 예, 프레시롤(Precirol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, 예, 콤프리톨(Compritol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다.
리피드 중 지방산에스테르류는 구체적으로 세틸 팔미테이트(cetyl palmitate, 예, 프레시팩(Precifac), 프랑스 Gatteffose사 제품), 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 등이 될 수 있다.
본 발명에서는 상기 리피드 중에서 글리세릴 팔미토스테아레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 파록세틴 정제가 포함하는 파록세틴은 구체적으로 무수염산파록세틴(paroxetine HCL anhydrate)이다.
본 발명의 파록세틴 정제 중에 함유되는 파록세틴의 양은 염이 없는 상태를 기준으로 5∼40㎎ 정도가 적당하다.
또한 본 발명의 파록세틴 정제는 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다.
부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘 등이 될 수 있다.
결합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등이 될 수 있다.
붕해제는 전분; 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시메틸셀룰로오스 유도체; 미세결정셀룰로오스, 가교 포비돈 등이 될 수 있다.
활택제는 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제는 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나, 20∼60㎎의 양을 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 파록세틴 정제는 기존의 파록세틴 정제에 비해 안정성이 월등하여 장기간이 경과하여도 분해되지 않고 안정한 파록세틴을 함유한다.
본 발명의 파록세틴 정제는 기존의 파록세틴 정제에 비해 압축성형성, 유동성 및 비흡습성 또한 뛰어나다.
본 발명의 파록세틴 정제는 주로 서방출성 제제에 사용되었던 리피드를 코팅 물질로 사용하였음에도 불구하고 기존의 파록세틴 정제와 비슷한 정도의 우수한 용출율을 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 파록세틴 정제의 제조방법을 함께 제공한다.
본 발명의 제조방법은 1) 파록세틴과 리피드를 혼합하고 가열하여 리피드만을 융해시킨 후 실온에서 냉각하여 파록세틴 표면에 리피드 막을 형성하여 파록세틴 코팅물을 제조하는 단계; 2) 파록세틴 코팅물을 사용하여 정제를 제조하는 단계로 이루어진다.
이하 본 발명의 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 제조방법의 1) 단계에서는 파록세틴 염산염과 리피드를 적절한 비율로 혼합하며, 파록세틴 염산염 1 중량부에 대해 리피드 3∼30 중량부를 첨가하는 것이 바람직하다.
혼합물에서 리피드의 함량이 상기 비율보다 너무 낮으면 코팅이 완전하게 이루어지지 못하며, 리피드의 함량이 상기 비율보다 너무 높으면 약물의 용출율에 영향을 미친다.
다음 상기 혼합물을 리피드의 융점보다 0∼10 ℃ 높은 온도를 1-10분간 유지하여 리피드만을 융해시킨다.
본 발명의 제조방법에서 사용하는 리피드는 그 융점이 대체로 40∼90 ℃의 범위에 속한다. 구체적으로 글리세릴 팔미토스테아레이트를 사용할 경우, 글리세릴 팔미토스테아레이트의 융점인 53∼57 ℃보다 높은 60 ℃ 정도의 온도를 사용한다.
다음 상기 융해물을 실온에서 서서히 냉각하여 리피드의 얇은 막으로 코팅된 파록세틴 염산염을 얻는다.
본 발명의 제조방법의 2) 단계에서는 상기 리피드로 코팅된 파록세틴 염산염을 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 정제 제조 방법에 따라 다음과 같이 제조한다.
본 발명의 제조방법의 제 1) 단계에서 얻은 리피드로 코팅된 파록세틴 염산염은 사용된 리피드가 압축성형성을 제공하므로 건식과립압축법이나 직타법을 사용하여도 용이하게 정제로 제조될 수 있으며, 또한 약물 입자를 둘러싸고 있는 리피드가 수분이 약물 입자로 침투하는 것을 방지하기 때문에 제조과정 중 수분이 함유되는 습식과립압축법을 이용하더라도 제조중 약물이 분해되지 않아 안정성이 우수한 파록세틴 정제를 제조할 수 있다.
직타법(direct compression method)을 사용할 때는 약제학 분야에서 공지된 바와 같이 무수유당, 분무건조유당, 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘 등의 직타용 부형제를 사용하여 직접 혼합분말을 압축성형한다.
과립압축법 중 건식법(dry granulation method)을 사용할 때는 혼합분말을 저속타정기나 강타기를 사용하여 슬러그(slug)를 제조한 후 이를 분쇄하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.
과립압축법 중 습식법(wet granulation method)은 결합제를 사용하여 혼합분말을 연합한 후 이를 과립화하고 건조하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.
이와 같이 본 발명의 제조방법은 습식 또는 건식법 중 어느 하나만을 선택해야 하는 기존의 제조방법에 비해 정제 제조방법의 선택 범위를 보다 넓게 부여하므로, 필요에 따라 적절한 방법을 선택할 수 있어 파록세틴 정제 제조의 편의성 및 효율성을 높인다.
본 발명은 또한, 리피드(lipid) 층으로 코팅된 파록세틴 염산염을 함유하는 서방성 정제를 제공한다. 본 발명의 파록세틴 서방성 정제는 파록세틴 염산염 1 중량부에 리피드 3∼30 중량부가 코팅되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 파록세틴 서방성 정제가 포함하는 리피드는 왁스류, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상이 될 수 있다.
리피드 중 왁스류는 구체적으로 카르나우바 납, 밀납, 백납, 파라핀, 세틸에스터스왁스(cetyl esters wax), 미세결정 왁스(microcrystalline wax), 경화유 (hydrogenated castor oil) 등이 될 수 있다.
리피드 중 글리세릴지방산에스테르류는 구체적으로 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate, 예, 프레시롤(Precirol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, 예, 콤프리톨(Compritol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다.
리피드 중 지방산에스테르류는 구체적으로 세틸 팔미테이트(cetyl palmitate, 예, 프레시팩(Precifac), 프랑스 Gatteffose사 제품), 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 등이 바람직하며, 글리세릴 팔미토스테아레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 파록세틴 서방성 정제가 포함하는 파록세틴은 구체적으로 무수염산파록세틴(paroxetine HCL anhydrate)이다.
본 발명의 파록세틴 서방성 정제 중에 함유되는 파록세틴의 양은 염이 없는 상태를 기준으로 10∼50㎎ 정도가 적당하다.
본 발명의 파록세틴 서방성 정제는 리피드 층으로 코팅된 파록세틴 염산염 이외에 암모니오메타크릴레이트 공중합체(ammoniomethacrylate copolymers), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)를 추가로 함유한다.
본 발명에서 사용된 암모니오메타크릴레이트는 구체적으로 유드라지트 RL 또 는 유드라지트 RS(Eudragit RL, RS, 독일 Rohm Pharma사 제품) 등이 될 수 있고, 서방성 정제 총 중량에 대하여 5~20 중량부로 함유된다.
본 발명에서 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 예를 들면, 메토로오스(Metolose, 일본 ShinEtsu사 제품) 등이 될 수 있고, 서방성 정제 총 중량에 대하여 15~25 중량부로 함유된다.
또한, 본 발명의 파록세틴 서방성 정제는 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있고, 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 정제 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 안정성이 향상된 파록세틴을 함유하는 서방성 정제는 리피드 층으로 코팅이 되어 안정성이 향상되고, 기존의 파록세틴 서방성 정제와 용출율이 유사하여, 우울증의 치료제로 사용시 장시간동안 지속적인 약효를 나타낼 수 있어 탁월한 치료효과를 갖는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 본 발명의 제조방법에 의한 파록세틴의 프레시롤 코팅 - 1
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴을 프레시롤로 코팅하였다.
무수염산파록세틴:프레시롤의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 850
프레시롤 150
상기 혼합비에 따라 무수염산파록세틴 4250 g과 프레시롤 750 g을 V형 혼합기에서 10분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 용융코팅기에 넣고 온도를 60 ℃까지 상승시킨 후 이 온도에서 50 rpm으로 2분간 교반하고, 실온에서 냉각하여 무수염산파록세틴의 프레시롤 코팅을 완료하였다.
[제조예 2] 본 발명의 제조방법에 의한 파록세틴의 프레시롤 코팅 - 2
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴을 프레시롤로 코팅하였다.
무수염산파록세틴:프레시롤의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 970
프레시롤 30
상기 혼합비에 따라 무수염산파록세틴 4850 g과 프레시롤 150 g을 V형 혼합기에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 용융코팅기에 넣고 온도를 60 ℃까지 상승시킨 후 이 온도에서 50 rpm으로 2분간 교반하고, 실온에서 냉각하여 무수염산파록 세틴의 프레시롤 코팅을 완료하였다.
[제조예 3] 본 발명의 제조방법에 의한 파록세틴의 프레시롤 코팅 - 3
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴을 프레시롤로 코팅하였다.
무수염산파록세틴:프레시롤의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 700
프레시롤 300
상기 혼합비에 따라 무수염산파록세틴 3500g과 프레시롤 1500g을 V형 혼합기에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 용융코팅기에 넣고 온도를 60 ℃까지 상승시킨 후 이 온도에서 50 rpm으로 5분간 교반하고, 실온에서 냉각하여 무수염산파록세틴의 프레시롤 코팅을 완료하였다.
[제조예 4] 본 발명의 제조방법에 의한 파록세틴의 콤프리톨 코팅
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴을 콤프리톨로 코팅하였다.
무수염산파록세틴:콤프리톨의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 850
콤프리톨 150
상기 혼합비에 따라 무수염산파록세틴 4250 g과 프레시롤 750 g을 V형 혼합기에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 용융코팅기에 넣고 온도를 77 ℃까지 상승시킨 후 이 온도에서 50 rpm으로 10분간 교반하고, 실온에서 냉각하여 무수염산파록세틴의 콤프리톨 코팅을 완료하였다.
[실시예 1] 본 발명의 파록세틴 정제의 제조 - 습식법 1
본 발명의 제조방법에 의해 무수염산파록세틴 코팅물을 정제로 제조하였다.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 13.3
익스플로탑 4
미세결정셀룰로오스 124.7
스테아린산마그네슘 3
포비돈 K30 5
물 0.1
상기 혼합비에 따라 포비돈 K30(독일 BASF사 제품) 50 g을 물 1 ℓ에 녹여 연합제 용액을 제조한 후, 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 133 g과 미세결정셀룰로오스 1247 g을 30분간 혼합하고 이 혼합물에 연합제 용액을 가하여 연합하였다.
상기 연합물을 18호 체에 통과시켜 과립물을 제조하고, 50 ℃에서 열풍건조한 후 다시 20호 체로 사과하였다. 이 사과물에 익스플로탑(Explotab, sodium starch glycolate, Mendel사 제품) 40 g과 스테아린산마그네슘 30 g을 가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 150 ㎎, 경도 약 5 ㎏의 파록세틴 정제를 제조하였다.
[실시예 2] 본 발명의 파록세틴 정제의 제조 - 습식법 2
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴 코팅물을 정제로 제조하였다.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 13.3
익스플로탑 4
미세결정셀룰로오스 124.7
스테아린산마그네슘 3
포비돈 K30 5
에탄올 0.12
상기 혼합비에 따라 포비돈 K30 50 g을 에탄올 1.2 ℓ에 녹여 연합제 용액을 제조한 후, 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 133 g과 미세결정 셀룰로오스 1247 g을 30분간 혼합하고 이 혼합물에 연합제 용액을 가하여 연합하였다.
상기 연합물을 18호 체에 통과시켜 과립물을 제조하고, 50 ℃에서 열풍건조한 후 다시 20호 체로 사과하였다. 이 사과물에 익스플로탑 40 g과 스테아린산마그네슘 30 g을 가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 150 ㎎, 경도 약 5 ㎏의 파록세틴 정제를 제조하였다.
[실시예 3] 본 발명의 파록세틴 정제의 제조 - 직타법
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴 코팅물을 정제로 제조하였다.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 13.3
익스플로탑 4
무수유당 97.2
미세결정셀룰로오스 32.5
스테아린산마그네슘 3
상기 혼합비에 따라 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 133 g, 미세결정셀룰로오스 325 g, 익스플로탑 40 g, 무수유당 97.2g을 혼합기에서 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산마그네슘 30 g을 가하고 5분간 추가로 혼합한 후 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 150 ㎎, 경도 약 5 ㎏의 파록세틴 정제를 제조하였다.
[실시예 4] 본 발명의 파록세틴 서방성 정제의 제조 1
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴 코팅물을 서방성 정제로 제조하였다. 각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 32.33
유드라지트 RSPO 22
메토로오즈 90SH-4000SR 44
무수유당 118.67
스테아린산 마그네슘 3
상기 혼합비에 따라 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 323.3 g, 유드라지트 RSPO(독일 Rohm Pharma사 제품) 220 g, 메토로오즈 90SH-4000SR(일본 ShinEtsu사 제품) 440 g, 무수유당 1186.7 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘 30 g을 가하고 5분간 추가로 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 220 ㎎, 경도 약 5 ㎏의 파록세틴 서방성 정제를 제조하였다.
[실시예 5] 본 발명의 파록세틴 서방성 정제의 제조 2
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴 코팅물을 서방성 정제로 제조하였다. 각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 32.33
유드라지트 RLPO 22
메토로오즈 90SH-4000SR 33
아비셀 pH102 129.67
탈크 3
스테아린산 마그네슘 3
상기 혼합비에 따라 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 323.3 g, 유드라지트 RLPO 220 g, 메토로오즈 90SH-4000SR 330 g, 미세결정셀룰로오즈인 아비셀 pH102(Avicel pH102) 1296.7 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 탈크 30 g과 스테아린산 마그네슘 30 g을 가하고 5분간 추가로 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 220 ㎎, 경도 약 5 ㎏의 염산파록세틴 서방성 정제를 제조하였다.
[실시예 6] 본 발명의 파록세틴 서방성 정제의 제조 3
본 발명의 제조방법에 의해, 무수염산파록세틴 코팅물을 서방성 정제로 제조 하였다. 각 성분의 혼합비는 다음과 같다.
무수염산파록세틴 코팅물 32.33
유드라지트 RLPO 22
메토로오즈 90SH-4000SR 33
무수유당 130.67
탈크 1
스테아린산 마그네슘 1
상기 혼합비에 따라 상기 제조예 1에서 제조된 무수염산파록세틴 코팅물 323.3 g, 유드라지트 RLPO 220 g, 메토로오즈 90SH-4000SR 330 g, 무수유당 1306.7 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하고, 이 혼합물에 에탄올 3 ℓ를 사용하여 연합기에서 연합하였다.
상기 연합물을 25호체에 통과시켜 과립물을 제조하고, 50 ℃에서 20분간 건조한 후 다시 25호체로 사과하였다. 이 사과물에 탈크 10 g과 스테아린산 마그네슘 10 g을 가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 220 ㎎, 경도 약 6 ㎏의 파록세틴 서방성 정제를 제조하였다.
[실험예 1] 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제 중 약물의 안정성 확인
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제 중 약물의 안정성을 확인하였다.
상기 실시예 1 및 3에서 제조된 파록세틴 정제를, 40 ℃, 75% RH에서 비포장 상태로 보관하면서 1, 2, 3개월째에 꺼내어 정제중 약물의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 측정하였다. 이때 대조군으로 글락소스미스클라인사의 세로자트정을 사용하여 같은 방법으로 정제 중 약물의 함량을 측정하였다. 상기 실험을 3회 반복하고 그 결과를 표 1에 비교하여 나타내었다.
시료 경과 시간
개시시 1개월 2개월 3개월
세로자트정 99.9% (100.0%) 98.5% (98.6%) 95.7% (95.8%) 94.9% (95.0%)
실시예 1 97.6% (100.0%) 98.1% (100.5%) 96.7% (99.1%) 95.6% (98.0%)
실시예 3 98.8% (100.0%) 97.7% (98.9%) 97.2% (98.4%) 96.7% (97.9%)
: ( )안은 개시시에 대한 %
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제는 세로자트정에 비하여 안정성이 우수하여, 3개월이 지난 후에도 거의 분해되지 않고 안정한 파록세틴을 함유하는 것으로 나타났다.
따라서 본 발명의 제조방법은 뛰어난 안정성을 나타내는 파록세틴 정제를 제공함을 알 수 있다.
[실험예 2] 본 발명의 제조방법에 의해 코팅된 파록세틴의 유동성 확인
본 발명의 제조방법에 의해 코팅된 파록세틴의 유동성을 다음과 같이 확인하였다.
상기 제조예 1에 따라 제조된 파록세틴 코팅물에 대해 배출각법을 이용하여 안식각을 측정하였으며, 이때 대조군으로 코팅되지 않은 파록세틴에 대해서도 같은 방법으로 안식각을 측정하였다. 각각의 안식각을 표 2에 비교하여 나타내었다.
구분 안식각
대조군 42°
제조예 1 32°
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의해 코팅된 파록세틴은 코팅되지 않은 파록세틴에 비해 안식각이 훨씬 작은 것으로 나타났다.
특히 코팅되지 않은 파록세틴의 경우에는 원료가 흡습되어 뭉쳐진 큰 덩어리가 다수 관찰되었다.
따라서 본 발명의 방법은 우수한 유동성을 갖춘 파록세틴 코팅물을 제공함을 알 수 있다.
[실험예 3] 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제의 용출성 확인
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제의 용출성을 다음과 같이 확인하였다.
상기 실시예 1 ∼ 3에서 제조된 파록세틴 정제에 대해 대한약전 일반시험법의 용출시험법 중 제 2법에 따라 약물의 용출율을 측정하였다. 이때 대조군으로 글락소스미스클라인 사의 세로자트정을 준비하여 같은 방법으로 용출율을 측정하였다. 시험액으로 인공위액 900 ㎖을 사용하고 패들(paddle)의 회전속도는 60 rpm으로 하였으며, 시험 개시 60분 후에 시험액을 채취하고 약물 농도를 측정하였다. 각 정제의 약물 용출율을 표 3에 비교하여 나타내었다.
구분 약물 용출율
세로자트정 97.6%
실시예 1 96.7%
실시예 2 99.3%
실시예 3 98.8%
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 파록세틴 정제의 용출율은 기존에 세로자트정과 비슷한 수준의 높은 용출율을 나타내었다.
이러한 결과는 리피드가 통상적으로 약물의 용출을 저해한다는 문제점을 극복한 것이다.
따라서 본 발명의 제조방법은 기존의 파록세틴 정제와 비슷한 정도의 우수한 용출율을 나타내는 파록세틴 정제를 제공함을 알 수 있다.
[실험예 4] 본 발명의 파록세틴 서방성 정제의 용출성 확인
본 발명의 실시예 5에서 제조된 염산파록세틴 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 대한약전 일반시험법의 용출시험법중 제2법(패들법)을 이용하여 측정하 였다.
시험액으로는 대한약전 붕해시험법의 시험액 제2액 900 ㎖을 사용하였으며, 패들의 회전속도는 50 rpm으로 하였다. 1, 2, 4, 6, 8, 12시간째에 용출액을 취하고, 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 여액 중 염산파록세틴의 함량을 292 nm에서 자외가시부 흡광도측정법으로 측정하였다. 대조약으로 팍실 CR(글락소스미스클라인사 제품) 서방정을 사용하였다.
도 1의 결과를 보면, 본 발명의 파록세틴 서방성 정제의 용출율이 기존의 팍실CR 서방정과 유사하게 서방성을 보였으며, 12시간동안 일정한 방출제어의 형태로 용출되었음을 확인하였다.
따라서 본 발명의 제조방법은 기존의 파록세틴 서방성 정제와 비슷한 정도의 우수한 용출율을 나타내는 파록세틴 서방성 정제를 제공함을 확인할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제는 기존의 파록세틴 정제에 비해 안정성, 압축성형성, 유동성 및 비흡습성이 우수하다.
또한 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 파록세틴 정제는 리피드를 코팅 물질로 사용하였음에도 불구하고 기존의 파록세틴 정제와 비슷한 정도의 우수한 용출율을 나타낸다.
본 발명의 파록세틴 정제 제조방법에 따르면 정제 제조시 직타법, 건식법, 습식법 중 어떤 방법을 사용하여도 비슷하게 우수한 품질의 파록세틴 정제를 제공 할 수 있으므로, 파록세틴 정제 제조의 편의성 및 효율성을 높일 수 있다.
따라서 본 발명의 파록세틴 정제 및 그 제조방법은 우울증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (23)

  1. 왁스류, 글리세릴지방산에스테르류 및 지방산에스테르류로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택된 리피드(lipid) 층으로 코팅된 파록세틴 염산염(paroxetin HCL)을 함유하는 파록세틴 정제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 파록세틴 염산염 1 중량부에 리피드 3∼30 중량부가 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 파록세틴 정제.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 왁스류는 카르나우바 납, 밀납, 백납, 파라핀, 세틸 에스터스 왁스, 미세결정 왁스, 경화유임을 특징으로 하는 파록세틴 정제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 글리세릴지방산에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레이트, 글리세릴 미리스테이트임을 특징으로 하는 파록세틴 정제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 지방산에스테르류는 세틸 팔미테이트, 세틸 카프레이트, 스테아릴 팔미테이트, 스테아릴 스테아레이트임을 특징으로 하는 파록세틴 정제.
  7. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파록세틴은 무수염산파록세틴(anhydrous paroxetine HCL)임을 특징으로 하는 파록세틴 정제.
  8. 1) 파록세틴과, 왁스류, 글리세릴지방산에스테르류 및 지방산에스테르류로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택된 리피드를 혼합하고 가열하여 리피드만을 융해시킨 후 실온에서 냉각하여 파록세틴 표면에 리피드 막을 형성하여 파록세틴 코팅물을 제조하는 단계; 2) 파록세틴 코팅물을 사용하여 정제를 제조하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 제 1)단계는 파록세틴 1 중량부에 리피드 3∼30 중량부를 혼합함을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제 8항에 있어서, 상기 왁스류는 카르나우바 납, 밀납, 백납, 파라핀, 세틸 에스터스 왁스, 미세결정 왁스, 경화유임을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  12. 제 8항에 있어서, 상기 글리세릴지방산에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레이트, 글리세릴 미리스테이트임을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 지방산에스테르류는 세틸 팔미테이트, 세틸 카프레이트, 스테아릴 팔미테이트, 스테아릴 스테아레이트임을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  14. 제8항, 제9항 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파록세틴은 무수염산파록세틴임을 특징으로 하는 파록세틴 정제의 제조방법.
  15. 왁스류, 글리세릴지방산에스테르류 및 지방산에스테르류로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택된 리피드(lipid) 층으로 코팅된 파록세틴 염산염(paroxetin HCL)을 함유하는 파록세틴 서방성 정제.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 파록세틴 염산염 1 중량부에 리피드 3∼30 중량부가 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  17. 삭제
  18. 제 15항에 있어서, 상기 왁스류는 카르나우바 납, 밀납, 백납, 파라핀, 세틸 에스터스 왁스, 미세결정 왁스, 경화유임을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 글리세릴지방산에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레이트, 글리세릴 미리스테이트임을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  20. 제 15항에 있어서, 상기 지방산에스테르류는 세틸 팔미테이트, 세틸 카프레이트, 스테아릴 팔미테이트, 스테아릴 스테아레이트임을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  21. 제 15항에 있어서, 상기 서방성 정제는 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가로 함유한 것을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 암모니오메타크릴레이트 공중합체는 5~20 중량부, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 15~25 중량부로 함유하는 것을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
  23. 제15항, 제16항 또는 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파록세틴은 무수염산파록세틴임을 특징으로 하는 파록세틴 서방성 정제.
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