JPH111426A - キノリン化合物の経口投与用組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 少なくとも２−｛６−〔（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安息香
酸ナトリウム（以下、キノリン化合物という。）と、粉
末状材料とを含む組成物であって、下記成分と成分
との混合物を造粒する工程を経て得られる経口投与用組
成物。 成分：キノリン化合物と、当該化合物以外の粉末状材
料の一部との混合物。 成分：残余の粉末状材料と水との混合物。 【効果】 芯様の粒子等が存在せず、有効成分であるキ
ノリン化合物を均一に含んだ最終製剤の調製が可能とな
る。従って、本発明の組成物を用いて連続打錠により錠
剤を調製することができ、生産効率が向上する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−｛６−〔（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イ
ル｝安息香酸ナトリウム（以下、「キノリン化合物」と
もいう。）を有効成分として含有する経口投与用組成
物、特に錠剤およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明におけるキノリン化合物は文献既
知であり、優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、
高血圧症等の循環器系疾患治療剤として期待される薬物
である（特開平６−８０６６４号公報参照）。

【０００３】本発明者らは、キノリン化合物の経口製剤
化につき、種々検討を行ったところ、キノリン化合物は
吸湿性と潮解性とを有することが判明した。従って、一
般的な湿式造粒を行った場合、飴状に固化してしまい、
製剤化が極めて困難であるということが判った。

【０００４】そこで、配合される水の割合を減らし、そ
の分をエタノールに代えて、徐々に添加する等種々の検
討を試みたが、いずれも得られた組成物はキノリン化合
物からなると思われる芯様の粒子が存在した。この芯様
の粒子は、組成物を構成する他の成分よりも大きく、ま
た乳鉢などでの粉砕が困難であるような固い粒子である
ため、他の成分との均質混合を阻害するものであった。
従って、これまで湿式造粒法では十分な造粒を行うこと
ができず、錠剤製造において打錠するのに満足な流動性
を有する組成物を得ること、有効成分であるキノリン化
合物を均一に含んだ最終製剤を調製することは困難であ
った。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、キノリン化
合物の吸湿性と潮解性に起因する困難性の解決された経
口投与用組成物を提供すること、特に芯様の粒子等が存
在せず、有効成分であるキノリン化合物を均一に含んだ
最終製剤の調製が可能であり、また流動性に優れるとと
もに、容易に製造され得る、キノリン化合物を有効成分
として含有する経口投与用組成物を提供することを目的
とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
った。即ち、本発明は、以下に示す経口投与用組成物、
錠剤及び経口投与用組成物の製造方法に関する。

【０００７】（１）少なくともキノリン化合物と、粉末
状材料とを含む組成物であって、芯様の粒子が存在せ
ず、キノリン化合物を均一に含んだ最終製剤の調製が可
能な経口投与用組成物。

【０００８】（２）少なくともキノリン化合物と、粉末
状材料とを含む組成物であって、下記成分と成分と
の混合物を造粒する工程を経て得られる経口投与用組成
物。 成分：キノリン化合物と、当該化合物以外の粉末状材
料の一部との混合物。 成分：残余の粉末状材料と水との混合物。

【０００９】（３）成分における粉末状材料が賦形
剤、特に結晶セルロース、乳糖及びこれらの混合物から
選ばれる賦形剤である上記（２）記載の経口投与用組成
物。

【００１０】（４）成分が、キノリン化合物１００重
量部に対して粉末状材料５０〜４００重量部を含むもの
である上記（２）記載の経口投与用組成物。

【００１１】（５）上記（１）〜（４）いずれかに記載
の経口投与用組成物を用いて調製される錠剤、特に糖衣
又はフィルムコーティングが施された錠剤。

【００１２】（６）下記成分と成分との混合物を造
粒する工程を経ることを特徴とするキノリン化合物の経
口投与用組成物の製造方法。 成分：キノリン化合物と、当該化合物以外の粉末状材
料の一部との混合物。 成分：残余の粉末状材料と水との混合物。

【００１３】（７）成分における粉末状材料が賦形
剤、特に結晶セルロース、乳糖及びこれらの混合物から
選ばれる賦形剤である上記（６）記載の経口投与用組成
物の製造方法。

【００１４】本発明の有効成分であるキノリン化合物
は、例えば、特開平６−８０６６４号公報に開示の方法
等により製造することができる。

【００１５】本発明の経口投与用組成物に配合され得る
粉末状材料としては、通常の製剤化に使用される粉末状
材料であれば特に制限はなく、例えば賦形剤、崩壊剤、
結合剤等として使用されるものが挙げられる。賦形剤と
しては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ
糖、マンニット、ソルビット、結晶セルロース、二酸化
ケイ素等が挙げられるが、結晶セルロース、乳糖及びこ
れらの混合物から選ばれる賦形剤が好適に用いられる。
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン
等が挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メ
チルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
スターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

【００１６】キノリン化合物と粉末状材料との配合量
は、キノリン化合物１００重量部に対して、粉末状材料
５０〜４００重量部、好ましくは８０〜２００重量部で
ある。

【００１７】上記のような数値設定を行った根拠は、粉
末状材料の配合量が少なすぎた場合、成分中のキノリ
ン化合物の配合量が多くなるため、成分と成分とを
混合した際に成分が固化してしまう場合がある点で不
都合だからであり、粉末状材料の配合量が多すぎた場
合、成分における水の含量割合が大きくなり、成分
における粉末状材料の吸水限界を超えてしまい、成分
が高粘度状となってしまう場合がある点で不都合だから
である。

【００１８】また、本発明の組成物の調製においては、
残余の粉末状材料および水を含む混合物（成分）が別
途調製される。成分における水の配合は、本発明の組
成物に対して５０重量％以下、好ましくは３０重量％以
下である。

【００１９】さらに、成分および成分には必要に応
じてポリエチレングリコールなどの水溶性高分子や界面
活性剤などの非粉末状材料などを配合することができ
る。成分および成分における混合物の調製方法は特
に限定されるものではないが、成分は、後ほど行う成
分との造粒に先立って簡易造粒しておいてもよい。

【００２０】本発明の組成物は、成分および成分と
を造粒する工程を経て得られる。その造粒は攪拌造粒装
置や流動層造粒装置等を用いてそれ自体慣用の手段にて
行えばよい。成分と成分との配合割合は、本発明の
組成物の各成分の配合割合にも依存するが、好ましく
は、４：６〜２：８である。

【００２１】本発明の経口投与用組成物はそれ自体周知
の手段により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等に調製され
る。例えば、錠剤は成分と成分とを造粒して得られ
る本発明の経口投与用組成物をそれ自体既知の手段にて
打錠機に付して製造される。

【００２２】錠剤には白糖などを用いて糖衣を施すこと
が好ましい。また、防湿性を高めるために、市販のＨＡ
「三共」（三共社製）等のコーティング基剤を用いてフ
ィルムコーティングを施すことが好ましい。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を詳細に説明するため実施例、
比較例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって
何ら限定されるものではない。なお、実施例２及び比較
例において用いられた賦形剤等は、特にことわりのない
限り、実施例１のものと同じものを用いた。

【００２４】実施例１ ｉ）成分の調製 有効成分であるキノリン化合物３６０ｇと、賦形剤とし
て結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成社製）
３６０ｇとを混合して、成分を得た。

【００２５】ii）成分の調製 賦形剤として結晶セルロース２１７ｇ及び乳糖（Pharma
tose 200M 、ディー・エム・ブイ社製）１９２ｇ、崩壊
剤としてクロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、
旭化成社製）６０ｇを攪拌造粒装置（ハイスピード・ミ
キサー、深江工業社製）にとり、アジテーター２００回
転でチョッパーは回転させずに３分間混合した。引き続
き、アジテーター２００回転、チョッパー３０００回転
で運転しながら、ホッパーから水１００ｍｌ（後述する
実施例３で調製される錠剤に対して１０重量％）を投入
し、さらに３０秒間運転して、簡易造粒された成分を
得た。

【００２６】iii ）成分と成分との混合物の造粒 成分が入ったハイスピード・ミキサーに成分を加
え、アジテーター２００回転、チョッパー３０００回転
で３分間運転し、造粒を行った。

【００２７】iv）乾燥 上記iii ）で回収された混合物を通風乾燥機（アドバン
テック社製）に入れ、６０℃で４時間乾燥させた。乾燥
後の混合物には、芯様の粒子はなかった。

【００２８】ｖ）篩過 上記iv）で乾燥された混合物を３２号篩（目開き５００
μｍ）で篩過した。

【００２９】vi）滑沢 上記ｖ）で得られた粉末に対し、滑沢剤としてステアリ
ン酸マグネシウム（商品名同じ、太平化学社製）を０．
９５重量％加え、混合して、本発明の経口投与用組成物
を得た。

【００３０】実施例２ ｉ）成分の調製 有効成分であるキノリン化合物９０ｇと、賦形剤として
結晶セルロース９０ｇとを混合して、成分を得た。

【００３１】ii）成分の調製 賦形剤として結晶セルロース４４３．８ｇ及び乳糖１８
４．８ｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム
４５ｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）１８ｇをハイスピード・
ミキサーにとり、アジテーター２００回転でチョッパー
は回転させずに３分間混合した。引き続き、アジテータ
ー２００回転、チョッパー３０００回転で運転しなが
ら、ホッパーから水１８０ｍｌ（後述する実施例４で調
製される錠剤に対して２０重量％）を投入し、さらに１
分間運転して、簡易造粒された成分を得た。

【００３２】iii ）成分と成分との混合物の造粒 成分が入ったハイスピード・ミキサーに成分を加
え、アジテーター２００回転、チョッパー３０００回転
で５分間運転し、造粒を行った。

【００３３】iv）乾燥 上記iii ）で回収された混合物を通風乾燥機に入れ、６
０℃で１４時間乾燥させた。乾燥後の混合物には、芯様
の粒子はなかった。

【００３４】ｖ）篩過、滑沢 実施例１と同様に篩過した後、滑沢剤としてステアリン
酸マグネシウムを０．９５重量％加え、混合して、本発
明の経口投与用組成物を得た。

【００３５】実施例３ 実施例１により得られた組成物を、８．０ｍｍφ、普通
Ｒ面の臼、杵により打錠し、キノリン化合物を６０ｍｇ
含有する錠剤を得た。

【００３６】実施例４ 実施例２により得られた組成物を、７．０ｍｍφ、普通
Ｒ面の臼、杵により打錠し、キノリン化合物を１５ｍｇ
含有する錠剤を得た。

【００３７】実施例５ 実施例３及び４により得られた各錠剤を、コーティング
基剤（ＨＡ、三共社製）を各錠剤の重量に対して約０．
９１重量％、トリアセチンを各錠剤の重量に対して約
０．０９重量％含有するコーティング剤を用いてパンコ
ーティング法によりフィルムコーティングして、防湿性
のコーティングが施された錠剤を調製した。得られた錠
剤の各配合量を表１に示した。

【００３８】

【表１】

【００３９】比較例（直接打錠用組成物の調製） 有効成分であるキノリン化合物６０ｇ、結晶セルロース
（アビセルＰＨ−１０１Ｄ、旭化成社製）９６．１ｇ、
乳糖（Ｆ．Ｆ．乳糖、Formost 社製）３２．０ｇ、クロ
スカルメロースナトリウム１０．０ｇを混合した後、ス
テアリン酸マグネシウム１．９ｇを加え、さらに混合し
た。流動化剤としてのメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学社製）２．０ｇを混
合して、直接打錠用組成物を調製した。

【００４０】実験例 実施例１，２及び比較例により得られた各組成物につい
て、流動性の測定を行った。測定は、パウダーテスター
（ＰＴ−Ｅ型、ホソカワミクロン社製）を用いて、表２
に記載の物性パラメーターを測定し、Ｃａｒｒの方法
（Chem. Eng. 72.Jan 18. 163(1965)などを参照）に従
って流動性指数を求めた。測定結果を表２に示した。

【００４１】

【表２】

【００４２】比較例により得られた組成物は、流動性が
良好とは言えず、また圧縮度が大きいため、連続打錠時
に粉末のブロッキングや重量のばらつきが生じる可能性
が懸念される。従って、直接打錠法による連続打錠は困
難であると考えられる。

【００４３】一方、実施例１及び２により得られた各組
成物は、比較例のものと比べて流動性に優れ、連続打錠
に十分耐え得るものである。

【００４４】

【発明の効果】本発明の経口投与用組成物は、芯様の粒
子等が存在せず、有効成分であるキノリン化合物を均一
に含んだ最終製剤の調製が可能となる。従って、本発明
の組成物を用いて連続打錠により錠剤を調製することが
でき、生産効率が向上する。

フロントページの続き (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２丁目25−１ 株式 会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも２−｛６−〔（２−エチル−
   ５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安息香
   酸ナトリウムと、粉末状材料とを含む組成物であって、
   芯様の粒子が存在せず、２−｛６−〔（２−エチル−
   ５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安息香
   酸ナトリウムを均一に含んだ最終製剤の調製が可能な経
   口投与用組成物。
2. 【請求項２】 少なくとも２−｛６−〔（２−エチル−
   ５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安息香
   酸ナトリウムと、粉末状材料とを含む組成物であって、
   下記成分と成分との混合物を造粒する工程を経て得
   られる経口投与用組成物。 成分：２−｛６−〔（２−エチル−５，７−ジメチル
   −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
   メチル〕キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムと、
   当該化合物以外の粉末状材料の一部との混合物。 成分：残余の粉末状材料と水との混合物。
3. 【請求項３】 成分における粉末状材料が賦形剤であ
   る請求項２記載の経口投与用組成物。
4. 【請求項４】 賦形剤が結晶セルロース、乳糖及びこれ
   らの混合物から選ばれる請求項３記載の経口投与用組成
   物。
5. 【請求項５】 成分が、２−｛６−〔（２−エチル−
   ５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安息香
   酸ナトリウム１００重量部に対して粉末状材料５０〜４
   ００重量部を含むものである請求項２記載の経口投与用
   組成物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５いずれかに記載の経口投与
   用組成物を用いて調製される錠剤。
7. 【請求項７】 糖衣又はフィルムコーティングが施され
   た請求項６記載の錠剤。
8. 【請求項８】 下記成分と成分との混合物を造粒す
   る工程を経ることを特徴とする２−｛６−〔（２−エチ
   ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
   ピリジン−３−イル）メチル〕キノリン−２−イル｝安
   息香酸ナトリウムの経口投与用組成物の製造方法。 成分：２−｛６−〔（２−エチル−５，７−ジメチル
   −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
   メチル〕キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムと、
   当該化合物以外の粉末状材料の一部との混合物。 成分：残余の粉末状材料と水との混合物。
9. 【請求項９】 成分における粉末状材料が賦形剤であ
   る請求項８記載の経口投与用組成物の製造方法。
10. 【請求項１０】 賦形剤が結晶セルロース、乳糖及びこ
    れらの混合物から選ばれる請求項９記載の経口投与用組
    成物の製造方法。