CZ88899A3

CZ88899A3 - Způsob výroby farmaceutických lékových forem

Info

Publication number: CZ88899A3
Application number: CZ99888A
Authority: CZ
Inventors: Herman Vromans; Hendrika Gerardina Maria Poels-Janssen
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1998-03-12
Filing date: 1999-03-12
Publication date: 1999-11-17
Also published as: US6054145A; NO991195L; AR016454A1; TR199900548A3; TR199900548A2; KR19990077775A; IL128818A0; JPH11319035A; PL331961A1; CN1238948A; CA2265211A1; SG72938A1; AU2118199A; HUP9900598A2; HU9900598D0; NO991195D0; BR9904552A

Description

Způsob výroby farmaceutických lékových forem

Oblast techniky

Vynález se týká výroby farmaceutických lékových forem mikronizovaných steroidů v nízkých dávkách. Vynález se zvláště týká s způsobu výroby farmaceutických lékových forem, které jako účinnou složku obsahují od 0,005 do 1,0 % hmotnostních mikronizované látky Org 30659 (11-methylen-17a-ethinyl-17p-hyd roxy-estra-4,15-dien-3on), který zahrnuje (a) krok míšení, jehož součástí je uvedení aktivní látky do styku s vhodným plnivem za vytvoření směsi, a (b) krok ío granulace, při kterém se směs granuluje za vytvoření aglomerátů nebo granulí navlhčením směsi kapalným pojivém, přičemž vlhčení se provádí za míchání. Tato granulace za mokra se liší od granulace za sucha v tom, že pro vytvoření aglomerátů nebo granulí se přidává voda nebo organická rozpouštědla.

Dosavadní stav techniky

Výše uvedený způsob je již znám z WO 96/09056, který popisuje granulaci za sucha jako způsob výroby lékových forem obsahujících nízké dávky desogestrelu nebo Org 30659. Tento známý způsob vede k vynikající stabilitě produktu. V případě Org 30659 však ještě zbývá vyřešit problémy s obsahovou stejnoměrností.

Nedostatečná obsahová stejnoměrnost, tj. situace, kdy neobsahují všechny dávkovači jednotky stejné množství aktivní látky, je často se vyskytující problém při výrobě lékových forem silně působících steroidů, které jsou mikronizovány a které vyžadují pouze nízké dávky {u Org 30659 v rozmezí od 0,005 do 1,0 % hmotnostních a s výhodou od přibližně 0,01 do 0,5 % hmotnostních v každé farmaceutické dávkovači jednotce). Tyto silně účinkující sloučeniny se * * • · * · ·· ·· * «· «·

- 2 nerozdělí vždy zcela rovnoměrně při například tabletování směsi, což může vést ktomu, že některé tablety obsahují relativně vysoké množství steroidu (tj. tablety s nadměrnou účinností), zatímco jiné obsahují velmi malá množství steroidu. Stejnoměrnost obsahu vyžadovaná při výrobě produktu v souladu s US lékopisem by měla být taková, že relativní standardní odchylka obsahu aktivní látky (RSD) je menší než 6 %. To je důležité pro výrobu diskrétních dávkovačích jednotek, které jsou spolehlivé z hlediska dodání minutového množství aktivní látky s vysokou přesností. Z hlediska evidence validace (tj. w požadavku ve farmaceutickém průmyslu, aby validací postupů a výrobků bylo zaručeno, že každá dávkovači jednotka obsahuje adekvátní množství aktivní látky) je v průmyslu žádoucí usilovat o vyšší stupeň homogenity a dodržovat ještě přísnější limit, například hodnotu RSD nižší než 3 %. To je také žádoucí z hlediska praktické is uskutečnitelnosti výroby dávkovačích jednotek v průmyslovém měřítku. Je tedy důležité držet se přísně co nejnižších hodnot RSD a dosáhnout co nejmenšího výskytu šarži s RSD vyšším než 6 %. To je důležité pro zabránění vracení šarží s obsahem drahých a farmaceuticky účinných látek, protože ztráta takového materiálu je nežádoucí jak z

2o ekonomického hlediska, tak i z bezpečnostních a zdravotních důvodů.

Další důležité hledisko týkající se stejnoměrnosti obsahu je rozměšovací schopnost (Demixing Potential, DP) granulátu. Tento parametr se stanovuje proséváním granulátu, aby byly získány frakce na sítech s různou velikostí granulí (například devět frakcí od < 75 pm do > 800 pm velikostí části) a určením obsahu uvedených frakcí na sítech jako procento deklarovaného obsahu granulátu. DP je 0, jestliže všechny frakce jsou v souladu s deklarovaným obsahem, tj. jestliže všechny mají obsah 100 % deklarovaného množství. Koncepce a stanovení DP je v oboru známo, viz například EP 503 521. Čím nižší je hodnota DP, tím lépe, protože granulát s nízkým DP pod 15 % a s výhodou pod 10 % jasně není náchylný k segregaci a bude tedy poskytovat dávkovači jednotky s dobrou stejnoměrností obsahu.

• 4 • 44 *444444 4 «

4 44 · * 4 « 4 44

- 3 Jestliže se Org 30659 zpracovává na granulát známým způsobem s použitím běžného granulačního přístroje s vysokými střižnými silami, je hodnota DP typicky řádově 30 až 40 %. Podle vynálezu bylo nyní překvapivě zjištěno, že tyto hodnoty stejně jako stejnoměrnost obsahu granulátu a získaných dávkovačích jednotek mohou být podstatně zlepšeny.

Podstata vynálezu tohoto hlediska vynález poskytuje způsob výše uvedeného io typu, kde se krok granulace (b) provádí tak, aby na granule působila střižná síla, která nepřevyšuje pevnost v tahu aglomerátů nebo granulí. Aniž bychom odváděli pozornost od následujícího dalšího popisu vynálezu, je toho možno dosáhnout v typickém provedení vynálezu nepoužíváním typického vysokého střihu při granulaci. To se liší od v oboru obvykle prováděného postupu, kdy jsou standardními zařízeními pro výrobu granulí, kterých je možno použít pro plnění kapslí nebo zpracování na tablety, mísíce s vysokými střižnými silami.

Při výrobě farmaceutických dávkovačích jednotek granulaci (za mokra) se staly běžnými mísiče s vysokými střižnými silami, ve kterých se provádí míchání a granulace. Tento typ zařízení má významné výhody, totiž že vede k optimálnímu míšení složek farmaceutického prostředku. Navíc je proces dobře propracován a dostupná moderní zařízení umožňují plné řízení výrobního postupu. Překvapivě vede v případě mikronizovaných steroidů jako Org 30659 přítomných v nízkém množství postup granulace k lepší stejnoměrnosti obsahu, jestliže se vlastní krok granulace, tj. vlhčeni kapalným pojivém za míchání, provádí s podstatně menšími střižnými silami, než se obvykle používají v běžných mísících s vysokým střihem.

Podle vynálezu bylo zjištěno, že pro získání dobré obsahové stejnoměrnosti je kritickým parametrem počáteční pevnost granulí. To

- 4 je překvapivé zjištění, protože odborníci v oboru budou normálně používat co nejvyšší míchací síly, protože to vede k vytvoření stejnoměrné směsi s dobrou distribucí velikosti částic, protože se rozbijí hrudky materiálu, které se vždy vyskytují. V případě látky Org

30659 však bylo zjištěno, že pokud se použije způsob podle WO

96/09056 normálním způsobem v mísiči s vysokými střižnými silami, nelze snížit RSD pod 3 % a DP je typicky 30 až 40 %. Při provádění způsobu podle vynálezu se dosáhne vynikající hodnoty DP mnohem nižší než 10 % a tím výhodné stejnoměrnosti obsahu.

ío Bez omezování teorií přihlašovatel předpokládá, že z výsledků získaných použitím předkládaného vynálezu je možno vyvodit následující mechanismus rozměšování, ke kterému dochází vlivem vysokých střižných sil. Po přídavku kapalného pojivá ke směsi vytvořené podle (a), dojde k vytvoření místně převlhčených oblastí, is Tyto oblasti hmoty umožní vznik většiny větších granulí. Tyto na počátku vytvořené hrudky nemohou odolat silám, kterými na ně působí mísič s vysokým střihem. To vede k trvalému rozbíjení aglomerátů, při kterém nevyhnutelně dochází k trvalému přeuspořádávání primárních částic. Stav zhutňování a saturace, při kterém mohou aglomeráty přežít, dosahují nejprve aglomeráty obsahující malé primární částice, a ty jsou potom schopny růstu. V důsledku toho největší Částice granulí se skládají z nejmenších primárních částic. Jestliže jsou částice léčiva relativně malé ve srovnání s částicemi pomocné látky, jak je tomu v případě mikronizovaných steroidů, hrubé granule obsahují nejvyšší koncentrace aktivní látky. Podle vynálezu se tomuto mechanismu destruktivního nukleačního růstu zabrání, protože snížením dynamického tlaku míchadla mísiče s vysokými střižnými silami se předchází tomuto jevu rozměšování.

Podle vynálezu je výhodné, jestliže první krok, tj. míšení složek, se provádí normálním způsobem, tj. v běžném mísiči s vysokými střižnými silami s použitím obvyklých střižných sil. Následný krok granulace může být samozřejmě prováděn v jiném zařízení s nižší «φ · · φ ·« · ··«*·· φ * φ · φ · · « · • · ·· ·* · ·« Μ

- 5 střižnou silou, ale výhodné je použít stejného zařízení jako u míchání, ale použít je při nižší rychlostí a/nebo s odlišnými pracovními nástroji, aby bylo dosažené požadovaného nižšího střihu.

Jak je uvedeno výše, je důležité, aby použité střižné síly s nepřekročily počáteční pevnost granulí. Pevnost (v roztržení) granule je veličina dobře známá v oboru a odborník v oboru ji bude umět stanovit.

V závislosti na množství pojivé kapaliny (obvykle vody) přítomné v míchaném prášku je možno rozlišit několik stupňů granulace, pro které platí následující rovnice pro pevnost v tahu τ granulí (Rumpf Mechanische Verfahrenstechnik, Deutscher Verlag fůr Grundstoffindustrie, (1990) Lipsko):

Volný (pendular) stav τ_ρ = 9/4 . (1 - ε)/ε . γ/d . cos a (1)

Vláknitý (funicular) stav if = S . 6 . (1 - ε)/ε . γ/d . cos a (2)

Kapilární stav t_c = 6 . (1 - ε)/ε . γ/d . cos a (3) kde ε = porozita

S = míra nasycení dutin γ = povrchové napětí d = velikost částice cos a = kontaktní úhel

Je třeba uvést, že je v principu možné zvyšovat použité střižné síly v průběhu procesu, pokud je zajištěno, že tyto síly nepřesáhnou pevnost granulí v daném čase. Je však výhodné určit počáteční pevnost granulí, tj. pevnost v tahu spojeného materiálu tvořícího směs vyrobenou ve výše uvedeném kroku míšení (a) a provést granulaci použití střižných sil, které jsou nižší než počáteční pevnost granulí v průběhu celého granulačního kroku. Je potom možné a ve skutečnosti výhodné provádět potom krok dodatečného míchání znovu

-6s vysokými střižnými silami, po ukončení granulace dosáhly vytvořené granule takové soudržnosti a pevnosti, aby vydržely normální střižné síly používané v přístroji s vysokým střihem).

V obvyklých přístrojích se použité střižné síly stanoví dynamickým (při dopadu) tlakem konce míchadla σ, mísíce s vysokými střižnými silami, který může být vypočten podle vztahu:

σ, = 0,5 . ps (nND)² (4) kde p_s = hustota pevných (primárních) částic ίο N = otáčky za sekundu

D = průměr míchadla

Hodnoty počáteční porozity granulí, nasycenosti a povrchového tlaku mohou být snadno určeny osobami s běžnou zkušeností v oboru a lze potom vypočíst pomocí rovnice (2) počáteční pevnost v tahu. Pro dané zařízení s určitým míchacím zařízením (jako je vrtule, míchadlo apod.) může odborník snadno určit, jakým způsobem zařízení provozovat pro získání požadovaného dynamickému tlaku s použitím rovnice (4). To platí v principu pro jakýkoliv typ zařízení a jakékoliv míchadlo.

Zatímco horní limit dynamickému tlaku se určí podle předkládaného vynálezu, dolní limit není zvláště kritický. I když jako vodítko pro hodnotu dolního limitu je možno udat 1000 N/m², je obecně výhodné, jestliže je dynamický tlak co nejnižší, pokud dostačuje k míchání. To bude záviset na použitém zařízení:

odborníkovi v oboru bude jasné, že míchadlo s tvarem optimalizovaným na optimální míchání může pracovat s nižší rychlostí než méně specializované míchadlo. Proto může být dynamický tlak nastaven v prvním případě na minimální hodnotu, zatímco ve druhém případě může být nutná vyšší rychlost, což bude obvykle vést k

3o vyššímu dynamickému tlaku. Podobné úvahy platí i pro stupeň plnění « « fl

- 7 zařízení: čím nižší je stupeň plnění, tím nižší budou nároky na míchání a tím nižší bude výsledný dynamický tlak. Podle vynálezu je výhodné používat dynamický tlak nepřevyšující 8000 N/m². Pro získání optimálních výsledků za všech okolností se dynamický tlak s výhodou volí nižší než 3000 N/m². Minimální hodnota pro dynamický tlak je zpravidla 1 N/m² a není zvláště kritická; bude se určovat hlavně podle typu zařízení, tj. jak je uvedeno výše, čím lepší je funkce míchání zařízení, tím nižší rychlosti je možno použít a tím nižší střižné síly působí na granule.

io Po granulaci podle vynálezu mohou být získané granule použity pro plnění kapslí nebo pro zpracování na tablety nebo další typy pevných lékových forem. Způsoby výroby tablet a jiných pevných nebo suchých farmaceutických prostředků jsou dobře známy, Způsob výroby tablet, kapslí a pilulek a jejich případné složky se popisují například ve is standardní anglické publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their

Manufacture).

V závislosti na konkrétním použití může být progestogen Org

2o 30659 smísen s dalšími aktivními látkami, jmenovitě estrogeny, které se s výhodou volí z ethinylestradiolu (EE), estradiolu a mestranolu. Nejvýhodnější jsou tablety obsahující Org 30659 a ethinylestradiol.

Bez ohledu na uspokojení výše uvedeného požadavku nízkých střižných sil, způsob podle vynálezu může být prováděn jako obvyklý způsob zpracování za mokra, při kterém se přidá kapalina do prášku nebo granulátu v nádobě opatřené jakýmkoliv typem míchání, kterým se získají granule nebo aglomeráty. Při zpracování granulaci za mokra může být použita řada různých operací včetně mletí léčiv a pomocných látek, míchání rozemletých prášků, příprava roztoků pojiv, míšení roztoku pojivá s práškovou směsí za vytvoření mokré hmoty, hrubé prosívání mokré hmoty, sušení mokrých granulí, prosévání suchých

0 0 • 0 0· 00 0 φ 0 · <

- 8 granulí, míchání prosátých granufí s kluznou látkou a rozvolňovadlem a nakonec plnění granulátu do kapslí nebo stlačení granulátu do tablet. Je zřejmé, že v závislosti na zvolených pomocných látkách a velikosti šarže a zvoleném zařízení mohou být některé operace spojeny nebo nejsou nutné nebo mohou být zahrnuty další operace. Obecné metody výroby granulí se například popisují v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (díl I). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker lne. New York a Basel, str. 131 - 190.

io Výhody granulace za mokra, které jsou při způsobu podle vynálezu zachovány, zahrnuji zlepšení kohezních vlastností a stlacitelnosti prášků, dobrou distribuci a stejnoměrné rozdělení mikronizovaných nebo jemně mletých nízkých dávek léčiv, snížení velkého prachového podílu a vzdušné kontaminace a zabránění oddělování složek.

Výroba v malém měřítku může být provedena mícháním a vlhčením hmoty v třecích miskách nebo nerezových nádobách, zatímco pro větší množství je možno použít dvouplášťových mísičů, dvojitých kuželových mísičů, planetových mísičů, rotačních granulátorů a mísičů s vysokým střihem. Obecné způsoby míchání se popisují v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (díl II). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker lne. New York a Basel, str. 1-71. Suché pomocné látky a mikronizované nebo jemně rozemleté aktivní složky se míchají ve vhodném mísiči, zvláště v mísiči, ve kterém může být prováděno míšení i granulace, například v mísiči Grál s vysokým střihem, a potom se přidá vodný roztok pojivá. Další výhodnou metodou je suspendování aktivních složek do roztoku vodného pojivá a přídavek vzniklé suspenze k suché směsi pomocných látek a granulace.

Granuláty a tablety vyrobené granulací za mokra se skládají z několika inertních materiálů, které je možno obecně nalézt • « • · · ·«····· * * * · · · · · « · · ··

- 9 u běžných pevných dávkovačích forem. Složky mohou být tříděny na pomocné látky (excipienty), které pomáhají dosáhnout uspokojivé zpracovací a lisovací vlastnosti prostředku, jako jsou řediva, pojivá, kluzné látky a maziva, a na pomocné látky, které dodají požadované fyzikální vlastnosti hotové tabletě, jako jsou rozvolňovadla a barviva. V případě potřeby mohou být tablety opatřeny potahovým filmem, jak se například popisuje ve Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (díl III). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York a Basel, str. 93 - 125.

io Plniva (někdy označovaná jako nosiče, řediva nebo objemotvorné prostředky) obvykle vytvářejí hlavní část tablety. Do skupiny nějběžněji používaných plniv patří ve vodě rozpustné fosforečnany a hydrogenfosforečnany vápenaté, dihydrát síranu vápenatého, uhličitan vápenatý, škrob, modifikované škroby is a mikrokrystalická celulóza a ve vodě rozpustná laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol.

Látky, které vážou prášky a dodávají tabletové směsi lepivost, jsou pojivá nebo lepivé látky. Pojivá mohou být přidávána suchá a míšená s ředivy a účinnou látkou. V tomto případě se pojivá aktivují přídavkem vody nebo jiných rozpouštědel. Při jiných způsobech výroby se pojívá rozpouštějí nebo smíchají za vytvoření kaše s kapalinou a v této formě se přidají do míchaných prášků. Mezi běžná pojivá patří želatina, ve vodě rozpustný modifikovaný škrob a cukry jako sacharóza, glukóza, dextróza, melasa a laktóza. Mezi přírodní a syntetické gumy, které mohou být použity, patří tragakant, křemičitan hořečnatohlinitý, akácie, alginát vápenatoamonný, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a jíly, jako Veegum.

• 9

- 10 V závislosti například na rozpustnosti pojiv v různých kapalinách může být pojivo přidáno k práškové směsi jako roztok ve vodě, roztok ve vodném rozpouštědle a roztok v organickém rozpouštědle.

Materiály zlepšující tokové vlastnosti se označují jako kluzné 5 látky. Do tabletové směsi je možno přidat pro snížení tření mezi částicemi a pro odstranění problémů spojených s tečením materiálu z větších do menších otvorů v tabletovacím lisu například oxid křemičitý, laurylsulfát hořečnatý, křemičitan hořečnatohliniíý, oxid hořečnatý, talek nebo jíly.

io Před plněním kapslí nebo sáčků nebo před lisováním tablet se většinou přidávají mazadla pro zabránění tření a otěru během zpracování. Některá z těchto mazadel mají také antiadhezívní vlastnosti, které mohou být vhodné v případě lepení granulátů tablet na plochy raznic a stěny matric. Příklady skupiny maziv jsou kovové is stearany (stearan hořečnatý), talek, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, hydrogenovaný rostlinný olej a vosky s vysokou teplotou tání.

Složka přidávaná do tablet pro napomáhání rozpadání tablety a rozpouštění pro uvolnění aktivní složky se nazývá rozvolňovadlo. Celkové množství rozvolňovadla je možno přidat ke granulaci těsně před lisováním, může být přidáno k celkovému objemu práškového materiálu před granulaci za mokra nebo může být rozděleno do jedné části přidané před granulaci za mokra a druhé části přidané za sucha ke granulátům. Příklady skupiny rozvolňovadel jsou škrob, kyselina alginová, sodná sůl glykolátu škrobu, guarová guma, sodná sůl kroskarmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon a íontoměničové pryskyřice.

Dávkovači jednotky, s výhodou tablety získané způsobem podle vynálezu, neobsahují organická rozpouštědla a obsahují látku Org 30659 přítomnou v množství přibližně 0,005 až 1,0 % hmotnostních z každé farmaceutické dávkovači jednotky, malé množství méně než 20% (například 0,5 až 20 %) a s výhodou méně než 10 % ·

- 11 • «I hmotnostních vody a popřípadě estrogen. Estrogenem je s výhodou ethinylestradiol nebo estradiol. Množství vody může kolísat a závisí na podmínkách sušení a složení použité dávkovači formy. Tablety však vždy obsahují stopová množství vody, obvykle méně než 10 % hmotnostních a s výhodou 0,5 až 8 % hmotnostních.

Z hlediska nesnadnosti zpracování sloučeniny Org 30659 do granulátu s DP méně než 15 % a do dávkovačích jednotek se stejnoměrností obsahu méně než 3 % nebyly takové výsledky dosud v oboru dosaženy. Vynález se tedy také týká získaných nových io výrobků. Jedním takovým novým výrobkem je granulát obsahující Org 30659 ve spojení s vhodným nosičem, který je charakterizován hodnotou DP menší než 15 %, a ve výhodném provedení menší než 10%. Granulát je velmi vhodný pro plnění kapslí a pro další zpracování na tablety s dobrou obsahovou stejnoměrností. Dalším novým výrobkem podle vynálezu je balení obsahující určité množství n tablet, kde n je celé číslo alespoň 10, které má stejnoměrný obsah Org 30659 tak, že je dosaženo RSD menší než 3 %.

Vynález bude dále vysvětlen pomocí následujících příkladů a obrázků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Granulace tabletovací směsi s obsahem Org 30659 a EE s nízkým

střihem.
Složení jádra:	Org 30659 (mikronizovaný)	0,180 mg
	EE (mikronizovaný)	0,015 mg
	HPC	1,950 mg
	Kukuřičný škrob	9,750 mg

• · ·

Laktóza 200M	52,780 mg
Stearan hořečnatý	0,325 mq
Hmotnost jádra tablety	65,00 mg
Složení obalu: HPMC E15	0,75 mg
PEG 400	0,15 mg
Talek	0,19 mg
Oxid titaničitý	0,11 mq
Celková hmotnost tablety	66,2 mg

Předběžná směs

Do 2 I skleněně nádoby se vloží laktóza 200 M (125 g), Org 30659 (70,356 g) a EE (5,810 g) a míchá se 30 min při 22 ot/min v mísící typu Turbula T2C.

is K této směsi se přidá laktóza 200 M (125 g) a směs se znovu míchá 30 minut v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

Nakonec se přidá laktóza 200 M (500 g) a směs se míchá 30 minut v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

Tato směs se prošije přes síto 106 pm na zařízení Retsch VE

1000.

Granulační postup Vactron

Zbylá laktóza 200 M (19 799 g) a kukuřičný škrob (3750 g) se přidá do zařízení Vactron a míchá se 3 minuty s rychlostí otáčení

150 ot/min a rychlostí otáčení rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Přidá se předběžná směs s obsahem Org 30659 a EE k laktóze 200 M, kukuřičnému škrobu a míchá se 3 minuty s rychlostí míchadla 150 ot/min. Rozbíječi míchadlo se nepoužívá.

« · • 4 4 · 4 4

Β 4 4 «

ΒΒ • · Β · « • * 4 * Β · 4·4 ·«· • «4

- 13 « 4 « 4

Β ·

Β

Připraví se kapalina pro granulací rozpuštěním/suspendováním HPC (750 g) ve vodě (4375 ml) za míchání.

K práškové směsi se převede sliz HPC a přitom se směs míchá rychlostí hlavního míchadla 75 ot/min a rozbíjecího míchadla

300 ot/min. Dynamický tlak způsobený míchadlem je 2600 N/m². Směs se granuluje 30 minut.

Granulace pokračuje 1 min s rychlostí míchadla 150 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min pro snížení množství aglomerátů v granulátu,

Sušení v zařízení Vactron

Produkt se suší při zvýšené teplotě a tlaku 5 kPa. Pro snížení množství aglomerátů se po 10 min sušení zastaví a granulát se míchá 1 min při otáčkách míchadla 150 ot/min a rozbíjecího míchadla

1500 ot/min. Postup sušení potom pokračuje až do dosažení teploty produktu 40 °C.

Prosévání sušené hmoty

Granulát se třídí s použitím prosévacího zařízení Comil se sítem 20 050G a míchadlem 1601.

Prosátý granulát se homogenizuje v 10 I nádobě na bubnovém mísiči Rhónrad 10 min.

Přimíchání stearanu horečnatého ke granulátu

K prosátému a homogenizovanému granulátu se přimíchá stearan hořečnatý (0,5 % hmotnostních, velikost částic méně než 710 pm) ve vhodné nádobě na bubnovém mísiči Rhónrad po dobu 10 minut.

• to • · ·

- 14 Tabletováni

Granulát se lisuje na rotačním tabletovacím stroji Korsch PH106 na tablety s hmotností 65 mg a průměrem 5 mm a poloměrem s konvexity 1,1 a 9,5 mm a silou potřebnou k rozdrcení 35 až 45 N.

Poviékání tablet

Jádra tablet se opatřují na zařízení Glatt labcoater vodným filmovým povlakem Opa-dry (OY-S-28833) obsahujícím HPMC E-15, ío PEG 400, talek a oxid titaničitý.

Výsledky

Částice (pm)	Frakce (%)	Obsah Org 30659 (%)	Obsah EE (%)
d < 75	32	83	76
75 < d < 106	17	104	90
106 < d < 150	14	113	99
150 < d < 212	9	112	99
212 < d < 300	6	112	99
300 < d < 500	9	110	98
500 < d < 600	4	108	96
600 < d < 800	6	106	95
d > 800	3	104	92
Rozměšovací schopnost		12	11

Obsah Org 30659/EE

Vzorek		Org 30659 (pg)	RSD (%)	% z dekíar.	EE (pg)	RSD (%)	% z deklar
granulát po Comil	(N=10, 200 mg)	177,1	0,5	98	13,3	0,7	88
povlečené tablety	střední obsah (3x10)	178,9	0,5	99	13,5	0,5	90
	obsahová stejnoměrnost (10x1)	172,1	2,7	96	13,7	2,9	91

Příklad 2
Granulace 5 s nízkým střihem.	tabletovací směsi s obsahem Org 30659 a E2
Složení jádra:	Org 30659 (mikronizovaný)	0,0075 mg
	E2 (mikronizovaný)	1,000 mg
	HPC	1,950 mg
10	Kukuřičný škrob	9,750 mg
	Laktóza 200M	51,9675 mg
	Stearan hořečnatý	0,325 mq
	Hmotnost jádra tablety	65,00 mg
15 Složení obalu:	HPMC E15	0,75 mg
	PEG 400	0,15 mg
	Talek	0,19 mg
	Oxid titaničitý	0,11 mq
	Celková hmotnost tablety	66,2 mg

- 16 Předběžná směs

Do 1 I skleněné nádoby se vloží laktóza 200 M (125 g),

Org 30659 (2,93 g) a míchá se 30 min pří 22 ot/min v mísiči typu

Turbula T2C.

mí ks A 1 VI I cí

K této směsi se přidá laktóza 200 M (125 g) a směs se znovu 30 minut v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

Tato směs se převede do 2 I skteněné nádoby, přidá se laktóza 200 M (250 g) a míchá se dalších 30 min v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

io Tato směs se prošije přes síto 106 pm na zařízení Retsch VE

1000.

Prosátá směs Org 30659 se převede do Mullerovy nádoby (10 I) s laktózou 200M (5000 g), estradiolem (400,64 g).

Směs se míchá v Mullerově nádobě a 60 min v bubnovém mísiči 15 Rhónrad.

Granulační postup Vactron

Zbylá laktóza 200 M (14 471 g) a kukuřičný škrob (3750 g) se přidá do zařízení Vactron a míchá se 5 minut s rychlostí otáčení

1 50 ot/min a rychlostí otáčení rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Přidá se směs s obsahem Org 30659 a E2 a laktózy 200 M ke směsi laktózy 200 M a kukuřičného škrobu a míchá se 10 min s rychlostí míchadla 150 ot/min.

Připraví se kapalina pro granulací rozpuštěním/suspendováním 25 HPC (750 g) ve vodě (4300 ml) za míchání.

K práškové směsi se převede sliz HPC a přitom se směs míchá rychlostí hlavního míchadla 75 ot/min a rozbíjecího míchadla 300 ot/min. Dynamický tlak způsobený míchadlem je 2600 N/m². Směs se granuluje 30 minut.

- 17 ««« · · · ··· • · « · · * « · ··· ·«· ««···· · * «9 » · ·· · ·· « »

Sušení v zařízení Vactron

Produkt se suší při zvýšené teplotě a tlaku 5 kPa. Pro snížení množství aglomerátů se po 10 min sušení zastaví a granulát se míchá s 1 min při otáčkách míchadla 150 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min. Postup sušení potom pokračuje až do dosažení teploty produktu 40 °C.

Zbytek postupu (prosévání, míšení se stearanem hořečnatým, tabletování a povlékání se provádí jako v příkladu 1).

Výsledky

Částice (pm)	Frakce {%)	Obsah Org 30659 (%)	Obsah EE (%)
d < 75	25	83	77
75 < d < 106	15	96	85
106 < d < 150	16	111	98
150 < d < 212	13	117	102
212 < d < 300	7	109	104
300 < d < 500	10	117	104
500 < d < 600	5	117	104
600 < d < 800	7	114	102
d > 800	4	112	102
Rozměšovací schopnost		13	12

Obsah Org 30659/E2

Vzorek

Org 30659

RSD

E2

RSD • ·

		(M9)	(%)	deklar.	<M9)	(%)	deklar
granulát po Comil	(N=10, 200 mg)	7,28	3,3	97	973	5,3	97
povlečené tablety	střední obsah (3x10)	7,28	0,9	97	997	0,4	100
!!	obsahová stejnoměrnost (20x1)	7,23	2,6	96	1003	2,6	100

Příklad 3

Granulace tabletovací směsi s obsahem Org 30659 s nízkým střihem.

Složení: Org 30659 (mikronizovaný)	0,0075 mg
HPC	1,950 mg
Kukuřičný škrob	9,750 mg
Laktóza 200M	52,9675 mg
Stearan hořečnatý	0,325 mg
Hmotnost jádra tablety	65,00 mg
Předběžná směs
Do nádoby (75 x 130 mm) se vloží	laktóza 200 M (125 g)

Org 30659 (2,347 g) a míchá se 30 min při 22 ot/min v mísiči typu Turbula T2C.

Směs se převede do skleněné nádoby (1 l) s laktózou 200 M (125 g) a míchá se 30 minut v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

Tato směs se převede do 2 I skleněné nádoby, přidá se laktóza 200 M (250 g) a míchá se dalších 30 min v mísiči Turbula T2C při 22 ot/min.

- 19 Tato směs se prošije přes síto 106 pm na zařízení Retsch VE

1000.

Granulačni postup Vactron s Zbylá laktóza 200 M (15 798 g) a kukuřičný škrob (3000 g) se přidá do zařízení Vactron a míchá se 5 minut s rychlostí otáčení 150 ot/min a rychlostí otáčení rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Přidá se směs s obsahem Org 30659 ke směsi laktózy 200 M a kukuřičného škrobu a míchá se 3 min s rychlostí míchadla ío 150 ot/min. Rozbíječi míchadlo se nepoužívá.

Připraví se kapalina pro granulaci rozpuštěním/suspendováním HPC (600 g) ve vodě (3500 ml) za míchání.

300 ot/min. Směs se granuluje 30 minut.

Granulace pokračuje 1 min s rychlostí otáčení míchadla 150 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min pro snížení velikosti aglomerátů v granulátu.

Zbytek postupu (sušení, prosévání, přimíšení stearanu 20 hořečnatého, tabletování a povlékání) probíhá jako v příkladu 1.

Výsledky

Obr. 1 ukazuje obsah Org 30659 jako funkci frakcí velikosti granulí pro šarži zpracovanou v zařízení Vactron při 75 ot/min. Obsah je 7,5 pg na 65 mg. Rozměšovací schopnost = 15 %, obsahová stejnoměrnost RSD je 2,8 %.

- 20 Srovnávací příklad A

Granulace tabletovací směsi s obsahem Org 30659 a E2 obvyklým způsobem.

Složení granulátu:Org 30659 (mikronizovaný) Estradiol (mikronizovaný) HPC

Laktóza 200M Celková hmotnost

0,0225 mg 3,000 mg 1,950 mg 60,0275 mg 65,00 mg

Předběžná směs

Do Mullerovy nádoby (10 I) se vloží laktóza 200 M (5000 g), Org 30659 (8,65 g) a estradiol (1195,7 g) a míchá se 60 min na mísiči Rhónrad.

Granulační postup Vactron

HPC (750 g) a zbylá laktóza 200 M (18 046 g) se přidá do zařízení Vactron a míchá se 10 minut s rychlostí otáčení 150 ot/min a rychlostí otáčeni rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

2o Přidá se předběžná směs s obsahem laktózy 200M, Org 30659 a E2 ke směsi laktózy 200 M a HPC a míchá se 10 min s rychlostí míchadla 150 ot/min a otáčkami rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Přidá se kapalina pro granulaci - voda v průběhu přibližně 7 min k práškové směsi a směs se míchá rychlostí hlavního míchadla

150 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min. Granulace pokračuje dalších 10 min s rychlostí otáčení míchadla 250 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

• *

- 21 Postup sušení Vactron

Před začátkem postupu sušení se granulát homogenízuje 2 min s rychlostí míchadla 50 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min. Sušení probíhá jak bylo popsáno výše.

Prosévání usušené hmoty

Prosévání probíhá jak bylo popsáno v příkladu 1

Výsledky

Částice (pm)	Frakce (%)	Obsah Org 30659 (%)	Obsah E2 (%)
d < 75	9,2	28,7	25,5
75 < d < 106	12,6	26,4	22,8
106 < d < 150	10,6	28,7	24,5
150 < d < 212	8,4	34,9	31,3
212 < d < 300	U	74,1	71,9
300 < d < 500	6,8	140,9	139,3
500 < d < 800	36,4	145,5	143,2
800 < d < 1000	10,6	144,0	142,0
d > 1000	4,4	136,7	136,0
Rozměšovací schopnost		68,3	60,9

Pro vysoké rozměšování nebylo další tabletování prováděno.

- 22 Srovnávací přiklad B

Granulace tabletovací směsi s obsahem Org 30659 a E2 běžným způsobem,

5 Složení:	Org 30659 (mikronizovaný) Estradiol (mikronizovaný) HPC	0,0075 mg 2,000 mg 1,950 mg
	Kukuřičný škrob	9,750 mg
	Laktóza 100M	50,9675 mg
10	Stearan hořečnatý	0,325 mq
	Hmotnost jádra tablety	65,00 mg

Předběžná směs

Do Mullerovy nádoby (20 I) se vloží laktóza 100 M (5000 g), 15 Org 30659 (2,93 g) a estradiol (797,1 g) a míchá se 60 min na bubnovém mísiči Rhónrad.

Granulační postup Vactron

Zbylá laktóza 200 M (14 570 g), HPC (250 g) a kukuřičný škrob 20 (3750 g) se přidá do zařízení Vactron a míchá se 10 minut s rychlostí otáčení 150 ot/min a rychlosti otáčení rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Přidá se předběžná směs s obsahem Org 30659 ke směsi laktózy 100 M a kukuřičného škrobu a míchá se 10 min s rychlostí míchadla 150 ot/min.

Připraví se kapalina pro granulací rozpuštěním/suspendováním HPC (500 g) ve vodě (2000 ml) za míchání.

K práškové směsi se převede sliz HPC a přitom se směs míchá rychlostí hlavního míchadla 150 ot/min a rozbíjecího míchadla

3o 1500 ot/min. Směs se granuluje 7,5 minut.

• ·

- 23 Sušici postup Vactron

Před začátkem sušení se granulát homogenizuje 2 minuty s rychlostí míchadla 50 ot/min a rozbíjecího míchadla 1500 ot/min.

Sušení probíhá jako výše.

Prosévání sušené hmoty

Prosévání se provádí jako v příkladu 1.

ío Přimíšení stearanu hořečnatého ke granulátu

Prosátý a homogenizovaný granulát se smísí se stearanem hořečnatým (0,5 % hmotnostních, velikost částic < 710 pm) ve vhodné nádobě v bubnovém mísiči Rhónrad po dobu 5 minut.

Tabletování

Postupuje se jako v příkladu 1.

Výsledky

Obr. 2 znázorňuje obsah Org 30659 jako funkci frakce velikosti 2o granulí granulátu zpracovaného v mísiči Vactron s vysokým střihem. Rozměšovací schopnost je 38 %, obsahová stejnoměrnost granulátu

RSD = 3,9 %, obsahová stejnoměrnost tablet RSD = 3,6 %.

Srovnávací příklad C

Výsledky

Obr. 1 ukazuje obsah Org 30659 jako funkci frakcí velikosti granulí pro šarži zpracovanou v zařízení Vactron při 75 ot/min. Obsah • Β ·

- 24 je 7,5 pg na 65 mg. Rozměšovací schopnost = 15 %, obsahová stejnoměrnost RSD je 2,8 %.

Složení:	Org 30659 (mikronizovaný)	0,0075 mg
5	Ethinylestradiol (mikronizovaný)	2,000 mg
	HPC	1,950 mg
	Kukuřičný škrob	13,0 mg
	Laktóza 200M	49,695 mg
	Stearan hořečnatý	0,325 mq
10	Hmotnost jádra tablety	65,00 mg
Složení obalu:	HPMC E15	0,75 mg
	PEG 400	0,15 mg
	Talek	0,19 mg
15	Oxid titaničitý	0,11 mg
	Demineralizovaná voda	do 15 ul
	Celková hmotnost tablety	66,2 mg

Postup výroby

2o Připraví se šarže ve vysokorychlostním granulátoru Grál 25.

A. Do granulátoru se vloží laktóza 200M (2476,5 g) a kukuřičný škrob (650,0 g) a míchá se 1 min při 460 ot/min.

Β. V kádince se rozpustí HPC (97,5 g) v 325 g vody a uchová se při 4 °C, dokud neuniknou vzduchové bublinky.

C. Část slizu se převede do kádinky (9,75 g), přidá se voda (115 ml) a míchá se 1 min při 10 000 ot/min.

D. Vzniklá pěna se ponechá usadit a opatrně se přidá mikronizovaný Org 30659 (9,0 g) a mikronizovaný EE (0,75 g). Pro vypláchnutí použitých nádob se použije zbylá část vody a důkladně se

3o zatřepá. Tato suspenze/roztok se rovněž převede do kádinky.

* flfl flfl·

- 25 ·· flfl

E. Org 30659 a EE se suspenduje ve vodném slizu použitím mísiče Turrax 5 min postupným zvyšováním otáček až na 10 000 ot/min.

F. Vytvořená pěna se ponechá usadit a suspenze se převede do 5 skleněné kádinky se zbytkem slizu HPC. Míchadlo a kádinka se vypláchne vodou a tato suspenze/roztok se převede do kádinky se suspenzí Org 30659/EE a slizem HPC.

G. Sliz se míchá 60 min při 2000 ot/min s míchadlem opatřeným horizontálním listem.

w H. Přidá se kvantitativně suspenze Org 30659/EE k materiálu (A) a granuluje se 2 minuty při 460 ot/min. Granulace pokračuje dalších 6 minut pří 460 ot/min.

I. Hmota (H) se suší ve vakuové komoře 4 hodiny za sníženého tlaku při 40 °C.

is J. Usušená hmota se prošije oscilačním sítem 710 pm.

K. Zvážený granulát (J) se převede do 2 I skleněné nádoby a 5 minut se míchá s 0,5 % stearanu hořečnatého (prosátého sítem 710 pm při 32 ot/min mísičem Turbula T2C.

L. Tabletování a povlékání probíhá jak byío uvedeno výše.

Výsledky

Obsahová stejnoměrnost tablet (n = 20)

Org 30659: 99,1 % RSD = 7,3

EE: 97,3% RSD = 7,0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby farmaceutických lékových forem, obsahujících

5 jako aktivní látku od 0,005 do 1,0 % hmotnostních mikronizovaného Org 30659, který zahrnuje (a) krok míšení zahrnující přivedení do styku aktivní látky a vhodného plniva za vytvoření směsi a (b) krok granulace, ve kterém se směs granuluje za vytvoření ío aglomerátů nebo granulí navlhčením směsi kapalným pojivém, přičemž vlhčení se provádí za míchání, vyznačující se tím, že krok granulace (b) se provádí takovým způsobem, aby se na granule působilo střižnou silou nepřevyšující pevnost v tahu aglomerátů nebo granulí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e síla působící v průběhu kroku (b) nepřekročí mez pevnosti v tahu spojeného materiálu tvořícího směs vyrobenou v kroku (a).
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že po kroku granulace (b) následuje krok dodatečného míchání (c).

25
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že veškeré kroky se provádějí v mísiči s vysokou střižnou silou, s výhodou provozovaném při různých rychlostech.

- 27
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dynamický tlak je nižší než 8000 N/m².
6. Granulát s obsahem 0,005 až 1,0 % hmotnostních mikronizovaného Org 30659 spojeného s vhodným plnivem, vyznačující se tím, že má hodnotu DP nižší než 15 %.
7. Balení obsahující množství n tablet, kde n je celé číslo alespoň 10, přičemž tablety obsahují 0,005 až 1,0 % hmotnostních mikronizovaného Org 30659, vyznačující se tím, že tablety v balení mají obsahovou stejnoměrnost

15 Org 30659 charakterizovanou hodnotou RSD nižší než 3 %.