CN1400046A - 小颗粒－调节结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有窄粒径分布的小颗粒的结晶方法。本发明晶体是通过在调节达到特定的单位搅拌功率的同时向待结晶物质的溶液和悬浮液传入超声来获得。

Description

小颗粒-调节结晶方法

本发明涉及一种具有窄粒径分布的小颗粒的结晶方法。本发明晶体是通过在调节达到特定的单位搅拌功率(specific stirring power)的同时向待结晶物质的溶液或悬浮液传入超声来获得。

本发明方法特别适合结晶活性物质，优选含多烯的活性物质，例如类胡萝卜素或视黄醛衍生物(retinoids)。

对于许多应用，特别是制备活性物质，达到精确规定的小颗粒尺寸同时具有较窄的粒径分布是有意义的，这是因为这样一方面经常能确保较好的加工，另一方面例如活性物质能够达到较好的生物利用度。

对于许多产品，将需要的粒径调整到规定值同时具有较窄的粒径分布是很困难的。

已经知道利用超声能够改性晶体性能。而且可能影响晶体的大小和形状。另外从文献得知，通过超声结晶可以得到更均匀的、具有更窄粒径分布的晶体(尤其参见T.J.Mason，超声化学，有关应用化学的鉴定报告(Chemistry with Ultrasound，Critical Reports on Applied Chemistry)，28，1990；T.J.Mason，J.P.Lorimer，声化学：理论，应用和超声在化学中的用途(Sonochemistry：Theory，Applications and Uses of Ultrasoundin Chemistry)，Ellis Horwood Ltd.，Chichester，1988等)。

WO 00/32597(Smithkline Beecham PLC)描述了利用超声结晶氟苯哌苯醚盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的优点。这种情况下接受声波作用优选与亚稳区内的慢速冷却一起进行并且在进一步冷却下维持。这导致产品易于搅拌、洗涤和过滤，而且与传统结晶的产品相比溶解得更好。

EP 0797562 B1(DuPont)描述了超声对己二酸结晶的类似影响。使用超声后，平均粒径轻微下降(从330μm到300μm，即减小＜10％)或甚至提高(从207μm到215μm，即提高了约4％)。

超声可以各种方式传入反应器。区别在于通过在介质中浸入振动物质的直接传入和与容器壁偶合(合适的话使用偶合流体)。存在三种基本类型的发声器：声极(sonotrode)，表面转换器(例如超声浴)和流动吸收池。在实际反应器的旁路使用超声也是可能的。

结晶过程中的超声作用起因于悬浮液中能产生微流动(micro-streaming)和体流动(bulk streaming)的碰撞过程、冲击波(能量传递)和剪切过程。因此通常需要的发声器是那些向系统传入大量能量同时具有较大振幅，即高强度的发声器(例如声极)。如果使用超声的目的仅是为了产生结晶晶种，那么通常也可以使用低强度发声器。

由于气穴现象引起了流动，所以非均相系统中的固体趋向于移出高超声强度区域。因此对于非均相系统，通常必须具有能将固体保持在高超声强度区域的内部构件。流动吸收池被证明适合悬浮液的受声波作用。声极仅在直接临近发声器的区域产生高强度的声波场。在较大的搅拌容器内，其导致形成一些仅有低声压的大区域，以及无声波作用区域，并且使悬浮液中的固体受到均匀的声波作用是很困难的。由于不同尺寸搅拌容器的声场不同，按比例扩大其中经声极传入超声的超声反应器是困难的。因此，对于结晶的超声技术应用常常限制在实验室规模的小型搅拌容器(参见例如WO 00/32597，Smithkline Beecham PLC，或EP 0797562 B1，DuPont-在这两个专利中，所说实施例显然涉及1升的结晶器)或旁路操作的流动吸收池(例如EP 0449008 B1，英国原子能管理局(UK Atomic EnergyAuthority)/Harewell实验室)。但是，这种情况下的缺点是在循环必需的泵中产生不可控制的颗粒磨损。

本发明的目的是制备小粒径(d_0.5＜100μm；d_0.1＞45mm；d_0.9＜295μm)同时具有窄粒径分布的晶体，其特征在于易于过滤和粒化，另外在活性物质情况下具有良好的生物利用度。

我们发现通过一种产生平均粒径＜100μm的晶体的结晶方法可以达到上述目的，其中结晶在同时使用超声和特定的单位搅拌功率下进行，超声通过声极直接传入待结晶化合物的溶液或悬浮液。

本发明方法特别适合结晶活性物质，尤其是含多烯的活性物质，例如类胡萝卜素或视黄醛衍生物。

本发明提供一种利用由声极直接向溶液/悬浮液传入的超声结晶视黄酸的方法。此外还可以使用可用的搅拌容器。与现有技术描述的系统不同，这里使用的系统不仅适用于实验室规模的结晶过程(1-3升)，而且适合中试工厂和商业规模的搅拌容器(＞30升)。悬浮液在搅拌容器内直接接受声波作用避免了循环泵中的不可控制的固体磨损。由挡板、导向隔板和/或合适的搅拌器形状操纵的适当流动确保固体颗粒被十分迅速地输送到高超声强度区域并在那里保留足够长的时间。使用频率为16-100kHz且功率根据搅拌容器的大小为250-4000W的声极。声极的振幅可在较宽的限度内调整。

本发明方法产生的颗粒大小和粒径分布宽度可通过超声强度、持续时间和接受声波作用的时间安排并通过搅拌功率的输入在较宽的限度内调节。令人惊奇的是，与传统结晶过程不同，借助超声产生的晶体的粒径因输入较低的单位搅拌功率而减小。就此而言，单位搅拌功率P_R定义如下： $\frac{P_R}{m_{\mathrm{sol}}}=\frac{{\mathrm{Ned}}^5{n}^3{\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{sol}}}{m_{\mathrm{sol}}}=\frac{{\mathrm{Ned}}^5{n}^3}{V_{\mathrm{sol}}}-------\left(1\right)$ 式中

m_sol＝所用溶液的质量

Ne＝f(Re)＝搅拌器的功率因数

d＝搅拌器直径

n＝搅拌器的旋转速度

V_sol＝所用溶液的体积

然而，单位搅拌功率降低过大会导致形成不充分的颗粒悬浮液，因而颗粒不再充分频繁地到达高超声强度区域。

超声既改变晶体大小也改变晶体的形状(产生均匀且几乎呈球形的颗粒而不是大的针状和碎片微粒)。借助X-射线衍射图谱可以说明晶型，例如在13-(Z)-视黄酸的情况下，不因受声波作用而改变(25℃下铜射线：主峰出现在约10.4/15.9/16.4/18/20.2/21.8/24.8/26.8_)。

本发明方法原则上适合任何物质的结晶，但特别适合活性物质、它们的酯及其生理耐受盐的结晶。

活性物质优选指含多烯烃的活性物质，例如类胡萝卜素或视黄醛衍生物。类胡萝卜素指例如β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素或β-阿朴-8’-胡萝卜素醛。

视黄醛衍生物指例如视黄醇、视黄醛、9-(Z)-视黄酸、13-(Z)-视黄酸(异维A酸(isotretinoin))或所有的(E)-视黄酸(维A酸(tretinoin))。但是，本发明方法特别适合结晶13-(Z)-视黄酸。

本发明结晶过程在待结晶物质的溶液或悬浮液中进行。此外，待结晶物质的浓度在1-20％重量之间，优选在4-17％重量之间。

所用的溶剂应适合特定物质和超声应用。

如果待结晶物质选自类胡萝卜素，溶剂可以使用氯化烃或，例如乙醇。适合视黄醛衍生物的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇的低分子量正醇和异醇，特别优选使用2-丙醇。

结晶过程可以在任何适当的结晶器内进行，例如搅拌容器或引流管结晶器。结晶器内的温度在-10～120℃之间，优选在0～80℃之间。

结晶过程可以恒定冷却速率的冷却结晶或不同冷却速率的冷却程序进行。

晶体的粒径＜100μm，优选在30-90μm之间。

改变使用超声的持续时间同样是可能的。超声的使用可以贯穿整个结晶过程或仅在成核阶段使用或仅在达到最大过饱和后使用。

超声的频率在16-100kHz之间，强度至多4W cm^-2。

单位搅拌功率P_R在0.2-2W kg^-1之间，优选在0.3-1W kg^-1之间。

结晶器内的固体含量在0-30％重量之间，优选在5-20％重量之间。

如果用本发明方法制备的颗粒是活性物质，则它们与传统的赋形剂一起使用来生产药物或化妆品剂型或作为人类或动物食物的添加剂。

实施例中提到的异维A酸用于例如口服治疗皮肤疾病(痤疮)。

本发明结晶方法具有以下优点：

-省却了调节所需小粒径的附加工艺步骤。

-与传统结晶方法相比，除了粒径较小和粒径分布较窄之外，得到的产品具有较好的流动特性和较高的生物利用度。

-结晶过程中不需要任何添加剂来改变晶体的尺寸和形状。

-所得产品的纯度比使用先前的传统冷却结晶方法高。

-不仅可以通过冷却过程中的温度程序，而且可以通过超声强度、单位搅拌功率和超声持续时间等参数具体改变粒径分布。

-粒径分布的重现性比使用传统结晶方法高。

-可以没有困难地对可利用的结晶器加以改进。

下面的实施例意在详细说明本发明，但并不限制本发明。实施例1：使用和不使用超声的结晶

将异维A酸的15.4％重量2-丙醇溶液在3升的搅拌容器内以0.5W kg^-1的单位搅拌功率搅拌并冷却，开始先以3K h^-1的冷却速率由初始温度72℃冷却到50℃，接着以10K h^-1的速率冷却到0℃(试样1)。对于试样2，在整个过程中使用250W的声极以20kHz的频率传入超声。然后在两种情况下将溶液在0℃、无超声的条件下搅拌1小时。每种情况下得到的平均粒径d_0.5(基于体积)和相应于式(2)的分布陡度(跨度S)列于表1。 $S=\frac{d_{0.9}-d_{0.1}}{d_{0.5}}------\left(2\right)$ 表1-异维A酸使用和不使用超声结晶的晶体粒径和跨度

试样编号	说明	d0.5/μm	S
				1	不使用超声	227.2	2.20
2	使用超声	57.9	1.13

实施例2：单位搅拌功率的变化

异维A酸的2-丙醇溶液使用超声以与实施例1相似的方法结晶。结晶过程中引入在1.5W kg^-1(试样3)和0.25W kg^-1(试样4)之间的各种数量的单位搅拌功率P_R。结果列于表2。对于单位搅拌功率，中等搅拌功率区域(试样2)存在一个最佳点，在该点达到了最小平均粒径和非常窄的分布。

表2：不同搅拌功率下异维A酸超声结晶的晶体粒径和跨度

试样编号	PR/(W kg-1)	d0.5/μm	S
				3	1.5	72.0	1.44
2	0.5	57.9	1.13
				4	0.25	66.2	1.65

实施例3：声波作用时间选择和持续时间的变化

异维A酸的2-丙醇溶液在0.5W kg^-1的单位搅拌功率下，使用超声按照与实施例1相似的方法结晶。改变接受声波作用的时间选择和持续时间。表3显示了在结晶过程开始阶段从初始温度冷却至55℃期间(试样5)使用超声和在过程后期从59℃至0℃(试样6)使用超声的结果。没有超声作用和在整个冷却过程中接受超声作用的结果在实施例1中显示(试样1和2)。仅在结晶过程的开始阶段(在成核区)使用超声，尽管同时提高了平均粒径，但能够产生与整个结晶过程都使用超声同样窄的粒径分布。

表3：不同声波作用持续时间的异维A酸结晶的粒径和跨度

试样编号	超声的使用	d0.5/μm	S
				1	无	227.2	2.20
5	冷却至55℃	139.0	1.26
				6	从59℃到0℃	83.4	1.72
2	冷却至0℃	57.9	1.13

实施例4：异维A酸初始浓度的变化(溶剂比率)

在异维A酸的超声结晶过程中改变溶剂比率(2-丙醇∶异维A酸比率)。使用异维A酸初始浓度为15.4％重量的2-丙醇溶液(溶剂比率为5.5∶1)作为对比试样(试样2)。异维A酸浓度为8.3％重量的2-丙醇溶液(溶剂比率11∶1)在实施例1所述的条件(3升结晶器，单位搅拌功率：0.5W kg^-1，冷却程序，超声：250W贯穿整个冷却阶段，随后为搅拌阶段)下结晶(试样7)。结果示于表4。因此，在异维A酸超声结晶过程中改变溶剂比率对平均粒径或粒径分布的宽度没有显著影响。

表4：不同溶剂比率的异维A酸超声结晶的晶体粒径和路度

试样编号	W异维A酸/％重量	溶剂比率	D0.5/μm	S
					2	15.4	5.5∶1	57.9	1.13
7	8.3	11∶1	62.6	1.26

Claims (13)

1.一种产生平均粒径＜100μm晶体的结晶方法，其中结晶在同时使用超声和特定的单位搅拌功率下进行，超声通过声极直接传入待结晶化合物的溶液或悬浮液。

2.如权利要求1的方法，其中待结晶的化合物是含多烯的活性物质。

3.如权利要求1或2的方法，其中含多烯的活性物质选自类胡萝卜素或视黄醛衍生物。

4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中活性物质是13-(Z)-视黄酸。

5.如权利要求1-4中任一项的方法，其中活性物质在溶液或悬浮液中的浓度为1-20％重量。

6.如权利要求1-5中任一项的方法，其中结晶在搅拌容器或引流管结晶器内进行。

7.如权利要求1-6中任一项的方法，其中结晶器内的温度在-10℃到120℃之间。

8.如权利要求1-7中任一项的方法，其中结晶以具有恒定冷却速率的冷却结晶或具有不同冷却速率的冷却程序进行。

9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中结晶器内的固体含量为0-30％重量。

10.如权利要求1-9中任一项的方法，其中单位搅拌功率P_R为0.2-2Wkg^-1。

11.如权利要求1-10中任一项的方法，其中超声频率为16-100kHz，超声强度至多为4W cm^-2。

12.如权利要求1-11中任一项的方法，其中超声的使用贯穿整个结晶过程。

13.如权利要求1-12中任一项的方法，其中仅在成核阶段或仅在达到最大过饱和后使用超声。