CN111423348B - 一种异维a酸及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应用，所述的制备方法包括：将乙腈、硝酸钯和三苯基膦加热搅拌混合，得到料液I；然后在充氮和氮气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物进行加热搅拌混合，得到料液II；将料液I滴加到料液II中，维持反应温度为30~40℃之间，直至滴加结束，得到料液混合物；将料液混合物进行分阶段降温，降温过程添加一定量的去离子水，降温后保持低温状态2~10小时，对料液进行离心，得到的沉淀用乙腈水溶液和乙醇洗涤，然后对洗涤后的沉淀进行纯化和干燥，得到异维A酸。通过本发明所述的制备方法得到的异维A酸的纯度较高，溶剂残留较少，反应条件温和，易于工业化生产。

Description

一种异维A酸及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种异维A酸及其制备方法和应用。

背景技术

异维A酸是与维生素A相关的类视色素，其是一种类维生素A，以少量天然组分存在于体内，具有抗炎作用。在实际应用过程中，异维A酸常用于治疗痤疮尤其是结节囊肿型痤疮等疾病的最有效的药物之一；在少数情况下，异维A酸可用于预防或治疗某些皮肤癌，诸如鳞状细胞癌或其它癌症，并且可以用于治疗斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣，而斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣是致命的皮肤疾病之一。异维A酸治疗痤疮症状的作用机制是使小毛囊上皮细胞的角质化过程正常化、在降低皮质合成的同时减少皮脂腺细胞的数量、并且减少痤疮丙酸杆菌，该痤疮丙酸杆菌为一种引起痤疮炎症的微生物。鉴于其独特的应用性能，在皮肤病治疗的领域对高纯度和高收率的异维A酸的需求特别大。

因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应用，通过本发明所述的制备方法得到的异维A酸的纯度较高，溶剂残留较少，反应条件温和，易于工业化生产。

本发明第一方面提供一种异维A酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

步骤一、将乙腈、硝酸钯和三苯基膦进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液I；

步骤二、在充氮和氮气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液II；

步骤三、将所述料液I滴加到所述料液II中，维持滴加的反应温度为30~40℃之间，滴加结束后开始保温搅拌，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间为30~60分钟，得到料液混合物；

步骤四、将所述料液混合物进行分阶段降温，降温后保持低温状态2~10小时，对料液进行离心，得到滤饼；将所述滤饼用乙腈水溶液和第一批次的无水乙醇洗涤，得到最终滤饼；然后对所述最终滤饼进行纯化和干燥，得到异维A酸。

通过上述技术方案，对乙腈、硝酸钯和三苯基膦等反应原料反应前的预处理以及滴加反应参数的调整和分阶段降温的处理，促使得到的异维A酸的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤一的乙腈、硝酸钯和三苯基膦的重量比为310~330：1~2：4~6。通过该技术方案，对乙腈、硝酸钯和三苯基膦重量配比进行调节，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和，易于工业化生产。

进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤二的乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物的重量比为125~145：45~60：30~60。通过该技术方案，对乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物的重量配比进行调节，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和。

进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中分阶段降温包括：将所述料液混合物的温度调节至20~30℃，加入去离子水，得到混合料液，再将混合料液降温至2~10℃，保温2~10小时；其中，所述去离子水和所述步骤一的乙腈的重量比为135~155：31~33。通过该技术方案，对分阶段降温的工艺参数进行优化，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和。促使得到的异维A酸的纯度较高，收率上升。

进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中乙腈水溶液的浓度为25~45%，所述步骤四中第一批次的乙醇和所述步骤一的乙腈的重量比为5~10：31~33。通过该技术方案，对使用的乙醇和乙腈水溶液的使用量的控制，促使整体反应过程减少溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度和收率。

进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中纯化包括：将第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚进行搅拌混合至固定颗粒全部溶解，搅拌温度为30~40℃，得到混合料液II；在所述混合料液II中加入活性炭后加热至50~60℃，搅拌10~25min，得到混合料液III；

将所述料液III进行过滤，除去活性炭，得到混合料液IV；将所述混合料液IV冷却20~30℃，保温10~60min；再冷冻至5~10℃，保温2~3小时后离心，得到滤饼II，用第三批次的无水乙醇洗涤所述滤饼II，再次离心得到湿品。

通过上述技术方案，分阶段使用乙醇、2,6-二叔丁基对甲酚和活性炭等组分，并同时进行冷冻等工艺参数的优化处理，除去整体反应过程的溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度。

进一步地，根据前述的制备方法，所述第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚的重量比为330~440：30~40：0.048~0.064，所述第二批次的无水乙醇和第三批次的无水乙醇的重量比为330~440：5~10，所述活性炭和第三批次的无水乙醇的重量比1.2~1.6：5~10。通过该技术方案，对使用的乙醇和2,6-二叔丁基对甲酚的使用量的限定，除去整体反应过程的溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度。

进一步地，根据前述的制备方法，将所述湿品送入真空干燥机中进行干燥4~5小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到干燥粗品；将所述干燥粗品粉碎，送入真空干燥机中进行干燥2~3小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到目标产物。通过该技术方案，对湿品干燥工艺优化，提高最终得到异维A酸的收率。

本发明第二方面提供一种根据前述的制备方法得到的异维A酸。

本发明第三方面提供一种前述的异维A酸在生物或医药领域上的应用。

本发明所述的异维A酸是一种类维生素A；其以11,13-二顺维A酸为起始原料，在充氮条件下发生反应制得异维A酸，反应过程如下所示：

其中，（I）为11,13-二顺维A酸，其化学式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44；（II）为异维A酸，其化学式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44。

本发明创造的有益效果：本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应用，通过对反应原料如乙腈、硝酸钯和三苯基膦等的预处理和重量配比的优化，对反应过程中间产物的温度控制和不同有机组分调加，纯化工艺的优化调整，使得最终制备的异维A酸的纯度较高，收率较高，溶剂残留明显较少，反应条件温和，易于工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为异维A酸的氢谱数据；

图2为异维A酸的碳谱图；

图3为异维A酸的碳谱数据；

图4为异维A酸的X单晶衍射图。

具体实施方式

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。

可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。

反应釜（IE-200L. D700/800，上海工搪化工设备有限公司）；

离心机（SS-1000，购自张家港市永达机械制造有限公司）；

真空干燥机（SZG-1000，购自江苏省范群干燥设备厂）；

摇摆颗粒机（YK系列，江苏瑰宝集团有限公司）；

其它设备和试剂均为市售常见产品。

实施例1. 一种异维A酸的制备方法

本实施例主要描述了一种异维A酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将32kg乙腈、0.1 kg硝酸钯和0.4kg三苯基膦投入反应釜I中，加热至35℃进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌≥30分钟直到固体溶解。

步骤二、在充氮和气体压力<0.015Mpa的条件下，在反应釜II中加入130kg乙腈、50kg四氢呋喃和30 kg异维A酸缩合物，加热至35℃开始搅拌，搅拌的速度为80rpm，搅拌的时间≥30分钟直到固体溶解。

步骤三、将反应釜I内的料液滴加入反应釜II内，滴加速率控制在维持反应温度30~40℃。滴加结束，溶液出现异构体的现象：体系由澄清透明变为淡橙色或黄色浑浊状。物料析出后，将料液温度维持在30~40℃，搅拌保温0.5小时，搅拌速度为80rpm。

步骤四、将反应釜II内料液冷却至25℃，将140kg去离子水投入反应釜II内；将反应釜II内料液冷冻至7℃，保温3小时。将料液转移至离心机内进行离心，至干，得到滤饼；用8kg乙腈和25kg去离子水配制成的溶液洗涤滤饼，然后离心甩干；用6kg无水乙醇洗涤滤饼，然后甩干，得到最终滤饼。

步骤五、将370 kg无水乙醇、35 kg从步骤四得到的最终滤饼和55g 2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）投入反应釜III内，开始加热料液至35℃，搅拌至固定颗粒全部溶解，搅拌速度为80rpm。

在充氮条件下，将1.5kg活性炭投入反应釜III内，将料液加热至55℃，搅拌15min。然后将料液过滤至反应釜IV内（除去活性炭），并且冷却料液至25℃，保温30min。将料液冷冻至7℃，保温2小时。将料液放入离心机内进行离心，至干。用6kg无水乙醇洗涤批产品，然后再次离心甩干。将湿品置于不锈钢桶中，称重。

步骤六、将湿品均匀送入不锈钢真空干燥机中进行干燥4.5小时。在温度55℃和真空度-0.07Mpa中进行干燥。首次干燥结束后，出烘经装有30目筛网摇摆颗粒机粉碎。将粉碎后首次干燥物送入不锈钢真空干燥机中进行干燥2.5小时，在温度55℃和真空度-0.07Mpa中进行干燥，得到目标产物。

将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法（如图1至4所示）进行检测，鉴定为异维A酸，其结构如（III）所示，其化学式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44。

；

（III）

根据欧洲药典EP10.0的标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为异维A酸。进一步地，测定了异维A酸的参数，符合欧洲药典EP10.0的质量标准。具体地，发明人采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过欧洲药典EP10.0所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、干燥失重、碳酸盐灰分、含量等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作，具体信息如下表1所示。

表1. 异维A酸的测试

在本实施例制备异维A酸的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸总收率=（步骤四沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（异维A酸得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为80%，异维A酸总收率为102.17%，异维A酸的纯度为99.9%。

在本实施例中，所述的异维A酸缩合物的制备，可通过市售购买或采用以下方法进行制备：

步骤一、将246kg异丙醇、90kg C15-氯化三苯基膦和19.8kg C5-内酯投入反应釜I中，加热至47℃，搅拌30分钟直到溶解，搅拌速度为80rpm。将反应釜I中的料液冷却至25℃之间，然后在0~75min内转移至反应釜II中继续冷却至-15℃。

步骤二、在反应釜III中添加198kg异丙醇搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为12分钟；再加入32kg氢氧化钾搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为12分钟；然后将反应釜III加热到65℃，搅拌30分钟。将反应釜III中的料液冷却至25℃之间，然后转移至高位槽中。

步骤三、在通氮情况下，将高位槽内液体滴加入反应釜II中，且速率控制在以维持反应温度-15℃，测pH=8.5，65分钟滴完。滴加结束，保温1小时。在保温过程中进行搅拌，搅拌速度为80rpm；每隔15分钟测定一次pH，如果pH不到8，需用氢氧化钾异丙醇溶液（异丙醇和氢氧化钾的重量配比为38：6）进行调节。

步骤四、将870kg去离子水投入提取釜I中冷却至5℃。将反应釜II中的缩合反应液投入提取釜I中冷却至5℃。搅拌提取釜I中的料液12分钟。

步骤五、将280kg石油醚投入提取釜I内，搅拌8分钟，搅拌速度为80rpm。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。

将140kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜I中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。

将140kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚。在提取釜II中添加2mo1/L硫酸溶液(18~24kg硫酸+72kg去离子水)调节pH到4.5，待结晶析出。

将420kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间12分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层转移到提取釜I中待第2次抽提，有机层转移到有机层接受槽。

将140kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间12分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中待第三次待第3次抽提，有机层转移到有机层接受槽。

将140kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间10~15分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层，弃去水层。将有机层接受槽中的有机层抽回提取釜II中合并有机层。

向提取釜II中加入100kg甲醇/去离子水混合液( 50kg/50kg) 进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层。将水层弃去，有机层仍旧留在提取釜II内。在提取釜II中再加入100kg甲醇/去离子水混合液(30kg/70kg)进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置I6分钟，得到水层和有机层，弃去水层。

将400kg 35℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层，弃去水层。

将400kg 35℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层，弃去水层。

步骤六、将提取釜II内的有机层转至反应釜IV内，在温度55℃，真空度-0.09Mpa，进行减压蒸馏回收石油醚，得到异维A酸缩合物。

其中，所述的C15-氯化三苯基膦的制备，可通过市售购买或采用以下方法进行制备：

步骤一、在反应釜中，加入60kg乙烯基-β-紫罗兰醇、9.5kg三乙胺和60kg甲醇进行搅拌混合，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为10分钟，得到配置液；将所述的配置液抽入到高位槽中，用20kg的甲醇洗涤反应釜两次，将洗涤液一并抽入到高位槽，得到高位槽配置液；

步骤二、开真空，待真空度达到-0.06~-0.07Mpa时，向反应釜内通氮气置换空气；再重此复操作，置换空气2次；然后，在氮气保护条件下，将450kg甲醇、36kg浓度为35%的盐酸、lkg 2, 6-二叔丁基对甲酚（BHT）和71.4kg三苯基膦投入反应釜中，打开回流冷凝器，减小10%的氮气的通入量，打开搅拌器持续进行搅拌，搅拌速度为80rpm；

步骤三、将反应釜内温度持续控制在40℃，然后滴加高位槽中的配置液，滴加时间为50分钟；滴加完后，用20kg的甲醇洗涤高位槽，洗涤一并滴加到反应釜中，反应釜内温度继续控制在40℃，保温反应2小时；

步骤四、将反应釜内的温度降至40℃，关闭回流冷凝器，打开蒸馏冷凝器，减压蒸馏，控制温度40℃时，打开接受槽真空，且水冲泵调W型泵继续减压回收甲醇，最终内温在40℃，且真空度为0.09Mpa时，无蒸馏液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；

步骤五、将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌20分钟，搅拌速度为80rpm；在反应釜中减压蒸馏醋酸乙酯，控温40℃；蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟，且真空度控制在-0.08Mpa；

第一次减压蒸馏结束后，第二次将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌18分钟，搅拌速度为80rpm，然后减压蒸馏，真空度为-0.08Mpa，控制温度在40℃，蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；

第二次减压蒸馏结束后，第三次将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌18分钟，搅拌速度为80rpm，然后减压蒸馏，真空度为-0.08Mpa，控制温度在40℃，蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；

第三次减压蒸馏结束后，将420kg醋酸乙酯抽入反应釜中，40℃保温搅拌55分钟，搅拌速度为80rpm，然后将反应釜降温到25℃，然后再将反应釜降温到1℃，停止搅拌，冷析10小时；

步骤六、将反应釜中的料液进行离心，然后将沉淀放入真空干燥箱减压干燥，在温度为40℃的条件下进行干燥，真空度为-0.085Mpa，然后充入氮气继续干燥25小时，得到C15-氯化三苯基膦。

实施例2. 一种异维A酸的制备方法

本实施例主要描述了一种异维A酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将31kg乙腈、0.15kg硝酸钯和0.45kg三苯基膦投入反应釜I中，加热至30℃进行搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌≥30分钟直到固体溶解。

步骤二、在反应釜II中加入50 kg异维A酸缩合物，然后在充氮和气体压力为0.01Mpa的条件下，将125kg乙腈和45kg四氢呋喃投入反应釜II内，加热至30℃开始搅拌，搅拌的速度为75rpm，搅拌的时间≥30分钟直到固体溶解；其中，所述的异维A酸缩合物的制备，可通过市售购买或采用实施例1对应部分方法进行制备。

步骤三、将反应釜I内的料液滴加入反应釜II内，滴加速率控制在维持反应温度30~40℃。滴加结束，溶液出现异构体的现象：体系由澄清透明变为淡橙色或黄色浑浊状。物料析出后，将料液温度维持在30~40℃，搅拌保温0.6小时，搅拌速度为75rpm。

步骤四、将反应釜II内料液冷却至20℃，将135kg去离子水投入反应釜II内；将反应釜II内料液冷冻至2℃，保温2小时。将料液转移至离心机内进行离心，至干，得到滤饼；用6.25kg乙腈和25kg去离子水配制成的溶液洗涤滤饼，然后离心甩干；用5kg无水乙醇洗涤滤饼，然后甩干，得到最终滤饼。

步骤五、将330kg无水乙醇、30kg从步骤四得到的最终滤饼和48g 2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）投入反应釜III内，开始加热料液至30℃，搅拌至固定颗粒全部溶解，搅拌速度为75rpm。

在充氮条件下，将1.2kg活性炭投入反应釜III内，将料液加热至50℃，搅拌10min。然后将料液过滤至反应釜IV内（除去活性炭），并且冷却料液至20℃，保温10分钟。将料液冷冻至5℃，保温2小时。将料液放入离心机内进行离心，至干。用5kg无水乙醇洗涤批产品，然后再次离心甩干。将湿品置于不锈钢桶中，称重。

步骤六、将湿品均匀送入不锈钢真空干燥机中进行干燥4小时。在温度59℃和真空度-0.09Mpa中进行干燥。首次干燥结束后，出烘经装有30目筛网摇摆颗粒机粉碎。将粉碎后首次干燥物送入不锈钢真空干燥机中进行干燥2小时，在温度59℃和真空度-0.09Mpa中进行干燥。得到目标产物。

将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法（如图1至4所示）进行检测，鉴定为异维A酸，其结构如（III）所示，其化学式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44。

根据欧洲药典EP10.0的标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为异维A酸。进一步地，测定了异维A酸的参数，符合欧洲药典EP10.0的质量标准。具体地，发明人采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过欧洲药典EP10.0所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、干燥失重、碳酸盐灰分、含量（滴定）等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作，具体信息如下表2所示。

表2. 异维A酸的测试

在本实施例制备异维A酸的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸总收率=（步骤四沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（异维A酸得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为80%，异维A酸总收率为104.04%，异维A酸的纯度为99.8%。

实施例3. 一种异维A酸的制备方法

本实施例主要描述了一种异维A酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将33kg乙腈、0.2kg硝酸钯和0.6kg三苯基膦投入反应釜I中，加热至40℃进行搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌≥30分钟直到固体溶解。

步骤二、在反应釜II中加入60 kg异维A酸缩合物，然后在充氮和气体压力为0.019Mpa的条件下，将145kg乙腈和60kg四氢呋喃投入反应釜II内，加热至40℃开始搅拌，搅拌的速度为90rpm，搅拌的时间≥30分钟直到固体溶解；其中，所述的异维A酸缩合物的制备，可通过市售购买或采用实施例1对应部分方法进行制备。

步骤三、将反应釜I内的料液滴加入反应釜II内，滴加速率控制在维持反应温度30~40℃。滴加结束，溶液出现异构体的现象：体系由澄清透明变为淡橙色或黄色浑浊状。物料析出后，将料液温度维持在30~40℃，搅拌保温1小时，搅拌速度为90rpm。

步骤四、将反应釜II内料液冷却至30℃，将155kg去离子水投入反应釜II内；将反应釜II内料液冷冻至10℃，保温10小时。将料液转移至离心机内进行离心，至干，得到滤饼；用11.25kg乙腈和25kg去离子水配制成的溶液洗涤滤饼，然后离心甩干；用10kg无水乙醇洗涤滤饼，然后甩干，得到最终滤饼。

步骤五、将440kg无水乙醇、40kg从步骤四得到的最终滤饼和64g 2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）投入反应釜III内，开始加热料液至40℃，搅拌至固定颗粒全部溶解，搅拌速度为90rpm。

在充氮条件下，将1.6kg活性炭投入反应釜III内，将料液加热至60℃，搅拌25min。然后将料液过滤（除去活性炭）至反应釜IV内，并且冷却料液至30℃，保温60分钟。将料液冷冻至10℃，保温3小时。将料液放入离心机内进行离心，至干。用10kg无水乙醇洗涤批产品，然后再次离心甩干。将湿品置于不锈钢桶中，称重。

步骤六、将湿品均匀送入不锈钢真空干燥机中进行干燥5小时。在温度55℃和真空度-0.1Mpa中进行干燥。首次干燥结束后，出烘经装有30目筛网摇摆颗粒机粉碎。将粉碎后首次干燥物送入不锈钢真空干燥机中进行干燥3小时，在温度55℃和真空度-0.1Mpa中进行干燥。得到目标产物。

将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法（如图1至4所示）进行检测，鉴定为异维A酸，其结构如（III）所示，其化学式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44。

根据欧洲药典EP10.0的标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为异维A酸。进一步地，测定了异维A酸的参数，符合欧洲药典EP10.0的质量标准。具体地，发明人采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过欧洲药典EP10.0所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、干燥失重、碳酸盐灰分、含量（滴定）等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作，具体信息如下表3所示。

表3. 异维A酸的测试

在本实施例制备异维A酸的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸总收率=（步骤四沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（异维A酸得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为80%，异维A酸总收率为103.83%，异维A酸的纯度为99.7%。

发明人进一步研究发现，通过实施例1~3制备的异维A酸可用于不同病人的抗炎症的治疗，尤其适用于痤疮等皮肤病的治疗。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种异维A酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：

步骤一、将乙腈、硝酸钯和三苯基膦进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液I；所述步骤一的乙腈、硝酸钯和三苯基膦的重量比为310~330：1~2：4~6；

步骤二、在充氮和氮气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液II；所述步骤二的乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物的重量比为125~145：45~60：30~60；

步骤三、将所述料液I滴加到所述料液II中，维持滴加的反应温度为30~40℃之间，滴加结束后开始保温搅拌，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间为30~60分钟，得到料液混合物；

步骤四、将所述料液混合物进行分阶段降温，降温后保温2~10小时，对料液进行离心，得到滤饼；将所述滤饼用乙腈水溶液和第一批次的无水乙醇洗涤，得到最终滤饼；然后对所述最终滤饼进行纯化和干燥，得到异维A酸；

所述步骤四中分阶段降温包括：将所述料液混合物的温度调节至20~30℃，加入去离子水，得到混合料液，再将混合料液降温至2~10℃，保温2~10小时；其中，所述去离子水和所述步骤一的乙腈的重量比为135~155：31~33；

所述步骤四中乙腈水溶液的浓度为25~45%，所述步骤四中第一批次的乙醇和所述步骤一的乙腈的重量比为5~10：31~33。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤四中纯化包括：将第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚进行搅拌混合至固定颗粒全部溶解，搅拌温度为30~40℃，得到混合料液II；在所述混合料液II中加入活性炭后加热至50~60℃，搅拌10~25min，得到混合料液III；

将所述料液III进行过滤，除去活性炭，得到混合料液IV；将所述混合料液IV冷却20~30℃，保温10~60min；再冷冻至5~10℃，保温2~3小时后离心，得到滤饼II，用第三批次的无水乙醇洗涤所述滤饼II，再次离心得到湿品。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚的重量比为330~440：30~40：0.048~0.064，所述第二批次的无水乙醇和第三批次的无水乙醇的重量比为330~440：5~10，所述活性炭和第三批次的无水乙醇的重量比1.2~1.6：5~10。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述的湿品送入真空干燥机中进行干燥4~5小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到干燥粗品；将所述的干燥粗品进行粉碎，送入真空干燥机中进行干燥2~3小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到目标产物。

Images