CN110092736A - 一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法 - Google Patents
一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶；磺化反应，选用89‑91％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38‑1.43混合，在78—80℃下保温反应3‑3.5小时后，加入对苯二酚二倍水量；中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；过滤除去固体产物，收集滤液；将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58‑60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合溶解，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.15‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟苯磺酸钙制备方法，特别涉及一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法。
背景技术
羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate monohydrate)化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙系由法国Carroin公司于1971年首次上市，临床上作为微血管循环改善剂，可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等，主要用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病。
中国药典2015年版二部对羟苯磺酸钙原料药规定了有关物质的检查，规定已知杂质氢醌(原料残留)的量不得过1‰；未知杂质通过与原料自身对照单个杂质不得过1‰、杂质总量不得过2‰。在工业化条件下一般纯度为998.2‰,在工业化条件下很难达到999‰以上，在对未知杂质进行分析过中发现了一种含量在0.6-0.8‰杂质为羟苯双磺酸钙，具体结构为2，5-二羟基对苯二磺酸钙。通过对现有工业化生产参数的改进使双磺酸钙的含量下降到0.3‰以下，从而使羟苯磺酸钙纯度达到999‰以上。
发明内容
本发明提供一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，通过对生产参数的优选，使羟苯磺酸钙纯度达到999‰以上。
实现本发明的技术方案是，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用89-91％的硫酸(质量分数比)，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38-1.43混合，在78—80℃下保温反应3-3.5小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.3‰，羟苯磺酸钙纯度达到999‰，氢醌(原料残留)的量小于0.7‰。
进一步讲，所述的羟苯双磺酸钙结构式是
进一步讲，所述硫酸的浓度为90％。
进一步讲，所述硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.4混合。
本发明的优点是，找到一种未知成份的羟苯双磺酸钙，并通过参数的调整有效降低了羟苯双磺酸钙的产出率，从而使羟苯磺酸钙纯度显著提高，在工业化条件下达到99.9％以上。
羟苯双磺酸钙的结构分析如下：
核磁共振氢谱(400MHz)测试表明(如图1)，化合物仅出在低场出现多组重合吸收峰(6.92-6.77ppm，4H)，因6.82ppm为一尖锐的单峰，未出现裂分，表明苯环上两个氢原子处于1/4位的可能性较大，其结构应为：
(注：样品中含乙醇，在3.44ppm和1.05ppm处出峰)。
核磁共振碳谱(100MHz)测试表明(如图2)，在114～146ppm间仅出现三组吸收峰(145.6,133.2,114.4ppm)，表明分子具有较好的对称性，符合对位双磺酸的取代特征，其结构与氢谱推测吻合。
负离子模式的高分辨电喷雾质谱测试表明，化合物的离子加合峰符合M-H的特征，计算C6H5O8S2＝268.9426，实测值为268.9436，误差在允许范围内，其分子式应为C6H4CaO8S2，与氢谱分析结果符合。
直接分析羟苯双磺酸钙产生的条件在目前手段条件下还相对较难，只能根据参数的变动找到一种在目前已知条件下最高产率的生产方法，然后对其生产方法进行工业化条件的试验，通过对比结果找到羟苯双磺酸钙发生率最小的方法；
硫酸浓度在磺化反应中，由于硫酸作为反应物的不断消耗，同时副产物是水，会导致参与反应的硫酸浓度不断降低。磺化动力学研究指出，硫酸浓度稍有变化对磺化速率就有显著影响。92％～99％的浓硫酸中，磺化速率与硫酸中所含水分浓度的平方成反比。采用硫酸作磺化剂时，生成的水将使磺化能力和反应速率大为降低。当硫酸浓度降至某一程度时，磺化反应事实上已经停止，甚至发现逆反应。硫酸越浓是否就越有利于对苯二酚的磺化反应则不确定，因为硫酸越浓，氧化性就越强，会使对苯二酚氧化成为其它化合物，从而影响产品纯度。
磺化反应物配比从反应式分析，对苯二酚与硫酸的摩尔配比是1:1，但在反应中为了使对苯二酚尽可能多的磺化，现代磺化反应多采用过量硫酸磺化法。加入硫酸的量可能对结果有较大影响。加入的量太少，会使磺化生成物太少，影响最后的产率；加入量太多，则多余硫酸中的磺酸基团有可能会在反应过程中加到羟苯磺酸的苯环4位上，影响最后产品的纯度。
磺化反应时间若磺化反应时间过短，则磺化反应不充分；若时间过长，有可能会发生副反应。比如硫酸中的磺酸基团有可能会在反应过程中加到羟苯磺酸的苯环4位上，影响最后产品的纯度。
磺化反应温度磺化反应是放热反应，要严格控制温度。磺化温度低，反应速率慢，反应时间长；磺化温度高，则反应速率快，反应时间短。工业生产中，要考虑生产效率，就需要缩短反应时间，同时又要保证产品质量和收率。磺化反应的温度每增加10℃，反应时间会缩短1/3。但是温度过高会加剧副反应，如多磺化、氧化物质的生成，产品质量和收率都会下降。若超过100℃长时间加热，则会影响磺酸基进入芳环的位置和磺酸的异构化。
成盐反应时的PH值羟苯磺酸钙含有酚羟基，显酸性。在成盐过程中，碳酸钙加料量的多少影响到反应环境的pH值。碳酸钙加料过少，pH值过低，有可能成盐不充分，甚至多余的硫酸有可能未充分中和；碳酸钙加料过多，pH值过高，则碳酸钙有可能与酚羟基成盐，影响产率和纯度。
冷却结晶过程冷却析晶时间过短，会导致羟苯磺酸钙无法充分析出，影响产率；由于对苯二酚在水中的溶解度(4℃时溶解度为50mg/mL)大于羟苯磺酸钙(4℃时溶解度为15mg/mL)，若冷却析晶时间过长，有可能导致未反应完的少量对苯二酚析出，影响产品纯度。
根据以上分析，考察硫酸浓度、硫酸与对苯二酚摩尔比、磺化反应时间、磺化反应温度、碳酸钙调pH值、粗品冷却析晶时间、精制后冷却析晶时间等因素对产率的影响，采用正交试验方法对这些因素分别取4个水平进行研究，因素水平表见表1。
表1因素水平表
使用SPSS19软件，对4水平7因素进行设计得32种不同的实验条件，再按不同的条件进行实验，将对苯二酚和浓硫酸加于反应器中，加热搅拌反应一定时间，物料由溶解至析出，稍冷，加适量水溶解后，加热，边搅拌边添加碳酸钙，调节pH[2]，过滤，将滤液移至减压蒸馏装置中，于60℃加热脱水[3]，至有结晶析出时停止加热，冷却至室温后，于4℃放至结晶析出。将混合物过滤，加水重结晶纯化，冷却至室温后，于4℃放至结晶析出后过滤，将得到的滤饼捣碎，60℃以下真空干燥，得白色粉状晶体，即为羟苯磺酸钙精品。称重，计算羟苯磺酸钙产率。将产率高的4个反应条件得到的产品按《中华人民共和国药典》(2015版)标准检验，均符合规定。正交试验安排表及试验结果见表2。
表2正交试验安排表及试验结果
▲注：羟苯磺酸钙产率的计算以对苯二酚计(为一次结晶的量)。
结果分析
根据表2的实验及结果，使用SPSS19软件进行方差单变量分析，结果如下：
硫酸浓度(％)
估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过硫酸浓度对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当硫酸浓度为90％时(A2)，羟苯磺酸钙产率最高，且与其它浓度对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.05，差异具有显著意义。
硫酸与对苯二酚摩尔比估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过硫酸与对苯二酚摩尔比对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当硫酸与对苯二酚摩尔比为1.4时(B3)，羟苯磺酸钙产率最高，且和硫酸与对苯二酚摩尔比为1和1.2时(B1和B2)对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.01，差异具有极显著意义。但当硫酸与对苯二酚摩尔比为1.6时(B4)，羟苯磺酸钙产率相对于硫酸与对苯二酚摩尔比为1.4时(B3)的羟苯磺酸钙产率的差异无显著意义(P＝0.172>0.05)。根据实际生产成本情况，选择的条件以硫酸与对苯二酚摩尔比为1.4(B3)为最佳。
磺化反应时间(Hour)估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过磺化反应时间对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当磺化反应时间为4小时(C4)，羟苯磺酸钙产率最高，且和磺化反应时间为1小时和2小时(C1和C2)对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.01，差异具有极显著意义。但当磺化反应时间为3小时(C3)，羟苯磺酸钙产率相对于磺化反应时间为4小时(C4)的羟苯磺酸钙产率的差异无显著意义(P＝0.881>0.05)。根据实际生产成本情况，选择的条件以磺化反应时间为3小时(C3)为最佳。
磺化反应温度D(℃)估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过磺化反应温度对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当磺化反应温度为80度时(D3)，羟苯磺酸钙产率最高，且与其它温度对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.01，差异具有极显著意义。
碳酸钙调pH值估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过碳酸钙调pH值对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当用碳酸钙调pH值为4时(E2)，羟苯磺酸钙产率最高，且与碳酸钙调的其它pH值对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.05，差异具有显著意义。
粗品冷却析晶时间(Hour)估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过粗品冷却析晶时间对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当粗品冷却析晶时间为12小时(F4)，羟苯磺酸钙产率最高，且与粗品冷却析晶时间为6小时和8小时(F1和F2)对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P<0.05，差异具有显著意义。但当粗品冷却析晶时间为10小时(F3)，羟苯磺酸钙产率相对于粗品冷却析晶时间为12小时(F4)的羟苯磺酸钙产率的差异无显著意义(P＝0.654>0.05)。根据实际生产成本情况，选择的条件以粗品冷却析晶时间为10小时(F3)为最佳。
精制后冷却析晶时间(Hour)估计
因变量:羟苯磺酸钙产率
成对比较
因变量:羟苯磺酸钙产率
基于估算边际均值
*.均值差值在.05级别上较显著。
a.对多个比较的调整：最不显著差别(相当于未作调整)。
通过精制后冷却析晶时间对羟苯磺酸钙产率的影响的数据分析可以得出：当精制后冷却析晶时间为12小时(G4)，羟苯磺酸钙产率最高，且与精制后冷却析晶时间为6小时(G1)对羟苯磺酸钙产率的影响相比较，P＝0.046<0.05，差异具有显著意义。但当精制后冷却析晶时间为8小时和10小时(G2和G3)，羟苯磺酸钙产率相对于精制后冷却析晶时间为12小时(G4)的羟苯磺酸钙产率的差异无显著意义(P>0.05)。根据实际生产成本情况，理应选择精制后冷却析晶时间8小时(G2)为最佳，但精制后冷却析晶时间为8小时和10小时(G2和G3)，羟苯磺酸钙产率相对于精制后冷却析晶时间为6小时(G1)的羟苯磺酸钙产率的差异也无显著意义(P>0.05)。故此，最终确定选择的条件以精制后冷却析晶时间为12小时(G4)为最佳。
根据以上SPSS19软件进行的方差单变量分析的结果，可以确定优化后的试验条件为：A2B3C3D3E2F3G4，即选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1.4加料，在80℃下反应3小时后，加碳酸钙调pH4，粗品冷却析晶时间为10小时，精制后冷却析晶时间为12小时。以此优化条件进行验证试验。验证试验结果显示，羟苯磺酸钙产率为52.04％，明显高于表2中各条件的试验结果，可确定此条件为最佳反应条件。
将上述条件在工业化条件下进行试验，磺化反应，选用89-91％的硫酸(优选的为90％的硫酸)，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38-1.43混合，在78—80℃下保温反应3-3.5小时后；所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.3‰，羟苯磺酸钙纯度达到999‰，其中在对比试验中发现磺化反应温度与反应时间是极为关键因素，当大于80℃时，羟苯双磺酸钙含量都会超过0.7‰，小于78℃时，氢醌(原料残留)超过1.8‰，反应时间大于3.5小时时，羟苯双磺酸钙含量都会超过0.9‰，小于3小时，氢醌(原料残留)1.9‰。
附图说明
图1为羟苯双磺酸钙核磁共振氢谱(400MHz)测试图。
图2为羟苯双磺酸钙核磁共振氢谱(100MHz)测试图。
具体实施例
例1，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用89％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38混合，在78℃下保温反应3小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共11小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.100‰、氢醌(原料残留)0.1‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。
例2，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.39混合，在78℃下保温反应3小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共11小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.10‰、氢醌(原料残留)0.10‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。
例3，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.39混合，在79℃下保温反应3小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共12小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.1‰、氢醌(原料残留)0.1‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.7‰。
例4，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.4混合，在80℃下保温反应3小时后；
中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共12小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.1‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.75‰。
例5，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.4混合，在80℃下保温反应3.2小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共12小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.1‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.8‰。
例6，一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用90％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.4混合，在80℃下保温反应3.5小时后；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；
所述粗品冷却析晶，对中和反应的物质进行过滤除去硫酸钙，将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时，总共10小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合纯化，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，总共12小时；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量0.1‰羟苯磺酸钙纯度达到999.9‰。
专利及老工艺各生产10批，成品按《中国药典2015年版二部》检验，已知杂质Ⅰ、其它单个最大杂质和杂质总量结果如下；
老工艺如下表
本专利技术如下表
从两组数据对比可以看出：反应温度78-80℃的批次，三样杂质的量比没有超过80℃的批次明显高；技术改进后生产的批次三样杂质的量比改进前减少了2/3以上；技术改进后生产的批次转化率提高了6.32％。
Claims (4)
1.一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，其特征是：方法包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶、精制后冷却析晶；
所述磺化反应，选用89-91％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38-1.43混合，在78—80℃下保温反应3-3.5小时后；加入对苯二酚二倍水量，完全溶解；
所述中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；过滤除去固体产物，收集滤液；
将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；
所述精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合溶解，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出；
精结晶体在真空环境下干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.15‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。
2.根据权利要求1所述的一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，其特征是:所述的羟苯双磺酸钙结构式是2，5-二羟基对苯二磺酸钙。
3.根据权利要求1所述的一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，其特征是:所述硫酸的浓度为90％。
4.根据权利要求1所述的一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法，其特征是:所述硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.4混合。
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