CN116514729B - 1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及有机合成技术领域，具体提供1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的制备工艺，包括：反应容器中加入水和发烟硫酸，降温至不超过20℃，依次加入还原剂和5‑氨基‑1H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯及其盐，滴加浓度38wt%亚硝酸钠溶液，滴加完继续反应2小时，加入碱调节pH为5‑6，过滤，收集到的固体烘干，纯化，即得。本申请的制备工艺可以减少1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯粗产物的含盐量，提高产物的收率。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，具体地，涉及1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺。
背景技术
1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯(化合物①，简称MTC)是一个重要的有机中间体，用于合成利巴韦林等生物活性化合物。化合物①通常是使用5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯(化合物②)作为主要原料制备获得。现有技术公开了采用化合物②加上酸、还原剂和亚硝酸钠反应制备MTC的方法，反应式如下式③所示，但存在收率和产物纯度不能兼得的问题，即收率高时，产物纯度偏低，产物纯度高时，收率偏低。
发明内容
申请人经过多次的实验和大量的分析，发现现有技术的方法存在上述技术问题的原因是：由于加入的原料中盐和酸较多，导致生成的盐也较多，生成的MTC粗产物中包裹了较多的盐，在MTC粗产物的纯化过程中损失偏大，导致纯化后MTC收率和纯度不能兼得。为此，本申请提供1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺。
本申请采用如下的技术方案：1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺，包括：反应容器中加入水和发烟硫酸，降温至不超过20℃，依次加入还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐，滴加浓度38wt％亚硝酸钠溶液，滴加完继续反应2小时，加入碱调节pH为5-6，过滤，收集到的固体烘干，纯化，即得；
所述还原剂和所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比为1-1.5:1。
优选的，所述还原剂和所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比为1.05-1.2:1。
优选的，所述水、所述发烟硫酸、所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和所述亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.5:0.12-0.2:1:0.55-0.8。
更优选的，所述水、所述发烟硫酸、所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和所述亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.3:0.12-0.18:1:0.55-0.75。
优选的，所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐选自5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯、5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐中的一种或几种。
优选的，所述还原剂选自次磷酸盐和亚磷酸氢二盐中的一种或几种。
优选的，在所述滴加完继续反应2小时之后，所述加入碱调节pH为5-6之前，还包括步骤：加入氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化锂中的一种或几种，调节pH为2-3，继续反应1-2小时。
更优选的，所述继续反应1-2小时之后，所述加入碱调节pH为5-6之前，还包括步骤：过滤。
优选的，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氨水和四甲基氢氧化铵中的一种或两种。
优选的，所述纯化为采用甲醇进行重结晶。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的反应原料中，以5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐作为基准，采用更少量的硫酸、还原剂和亚硝酸钠，使得反应体系中的盐(包括原料中的盐和生成的盐)较少，可以减少MTC粗产物中包裹的盐的量，提高粗产物的纯度，在粗产物纯化时，能获得更高的收率，兼顾了产物较高的收率和较高的纯度。
2、申请人发现，在反应发生一段时间后加入一定量的无机碱，可以形成磷酸盐沉淀或硫酸盐沉淀，促进反应进一步向产物方向转化，提高了反应产物收率，并经过简单的过滤后就大大减少反应体系中的盐，进一步提高MTC粗产物的纯度。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细描述。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
本申请提出一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺，包括：反应容器中加入水和发烟硫酸，降温至不超过20℃，依次加入还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐，滴加浓度38wt％亚硝酸钠溶液，滴加完继续反应2小时，加入碱调节pH为5-6，过滤，收集到的固体烘干，纯化，即得；
上述还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比为1-1.5:1。
还原剂相对5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐等摩尔或者过量，可以使得5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐上的氨基尽量发生转化。
本申请一个优选的实施例中，还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比为1.05-1.2:1。将还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比控制在上述范围，既可以使得5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐上的氨基尽量发生转化，又可以避免加入的还原剂过多，导致反应体系中的盐过多，粗产物包裹的盐也会过多。举例的，还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐的摩尔比可以是1.05:1、1.07:1、1.08:1、1.1:1、1.12:1、1.13:1、1.15:1、1.17:1、1.18:1、1.2:1等。
本申请一个优选的实施例中，水、发烟硫酸、5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.5:0.12-0.2:1:0.55-0.8。发明人发现，反应原料中，硫酸、亚硝酸钠无需像现有技术中加入那么多量，5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐也可以达到较高的转化，并且减少反应体系中的盐的量。更优选的，水、发烟硫酸、5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.3:0.12-0.18:1:0.55-0.75。进一步优选的，5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和亚硝酸钠溶液的重量比为1:0.55-0.7，以摩尔数换算，5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐以5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐为例，5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐和亚硝酸钠的摩尔比为1:0.72-0.92。
本申请一个优选的实施例中，5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯及其盐选自5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯、5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐中的一种或几种。
本申请一个优选的实施例中，还原剂选自次磷酸盐和亚磷酸氢二盐中的一种或几种。举例的，还原剂可以是次磷酸钠、亚磷酸氢二钠等。
本申请一个优选的实施例中，在滴加完继续反应2小时之后，加入碱调节pH为5-6之前，还包括步骤：加入氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化锂中的一种或几种，调节pH为2-3，继续反应1-2小时。
发明人发现，在反应体系反应一段时间后，加入了氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化锂等氢氧化物，可以与反应体系中的硫酸根、磷酸根等形成硫酸盐、磷酸盐沉淀，既可以减少盐的含量，也可以促进反应向产物方向移动，如反应式③所示，提高粗产物的纯度和收率。
本申请一个更优选的实施例中，继续反应1-2小时之后，加入碱调节pH为5-6之前，还包括步骤：过滤。过滤可以除去生成的硫酸盐、磷酸盐沉淀，大大减少反应体系中盐的含量。
本申请一个优选的实施例中，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氨水和四甲基氢氧化铵中的一种或两种。
下面将结合实施例、对比例对本申请的技术方案进行详细说明。
实施例1
在1L反应瓶中加入450ml去离子水，控制温度不高于25℃，慢慢加入55g发烟硫酸，加完后反应体系温度降至不超过20℃，加入155g次磷酸钠，再加入380g 5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐，控制反应体系温度不超过50℃，滴加242g浓度38wt％亚硝酸钠溶液，缓慢滴加控制泡沫高度。滴加完继续搅拌2小时，加入氢氧化钠调节pH为5.5，过滤，收集的固体在90-110℃干燥，获得MTC粗产物，计算收率为83.2％。经过检测，MTC粗产物的纯度为78.5％。
在2L反应瓶中加入上述MTC粗产物，加入960ml甲醇和6g活性炭，升温至回流并维持1小时，过滤，滤液进行降温结晶，降温至15-20℃，抽滤，固体在90-110℃烘箱中干燥，得到MTC纯品，计算收率为85.5％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.3％，熔点为198.5-199.5℃。
实施例2
实施例1中，滴加完继续搅拌2小时步骤之后，滤液继续加入氢氧化钠调节pH为5.5步骤之前，加入氢氧化钙，调节反应体系pH为2.5，继续搅拌反应1.5小时，抽滤，其余步骤保持不变，获得MTC粗产物，计算收率为88.1％。经过检测，MTC粗产物的纯度为85.2％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为87.4％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.4％，熔点为198-199℃。
实施例3
在1L反应瓶中加入460ml去离子水，控制温度不高于25℃，慢慢加入62g发烟硫酸，加完后反应体系温度降至不超过20℃，加入170.6g次磷酸钠，再加入400g 5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐，控制反应体系温度不超过50℃，滴加245g浓度38wt％亚硝酸钠溶液，缓慢滴加控制泡沫高度。滴加完继续搅拌2小时，加入氢氧化钠调节pH为6，过滤，收集的固体在90-110℃干燥，获得MTC粗产物，计算收率为82.7％。经过检测，MTC粗产物的纯度为79.3％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为86.0％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.1％，熔点为198-199℃。
实施例4
实施例3中，滴加完继续搅拌2小时步骤之后，滤液继续加入氢氧化钠调节pH为6步骤之前，加入氢氧化钡，调节反应体系pH为2，继续搅拌反应2小时，抽滤，其余步骤保持不变，获得MTC粗产物，计算收率为88.7％。经过检测，MTC粗产物的纯度为85.4％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为88.1％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.3％，熔点为198.5-199.5℃。
实施例5
实施例4中，氢氧化钡调整为氢氧化镁，并调节反应体系pH为2.5，其余步骤保持不变，获得MTC粗产物，计算收率为87.4％。经过检测，MTC粗产物的纯度为86.3％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为87.8％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.2％，熔点为198.5-199.5℃。
实施例6
实施例3中，次磷酸钠的重量由170.6g调整为157g，其余步骤保持不变，获得MTC粗产物，计算收率为80.7％。经过检测，MTC粗产物的纯度为81.2％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为87.1％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.3％，熔点为198.5-199.5℃。
对比例1
按照5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐、发烟硫酸、次磷酸钠和亚硝酸钠摩尔比1:1.5:1.3:2，水和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐重量比1.2:1，水450ml投料。
在1L反应瓶中加入去离子水，控制温度不高于25℃，慢慢加入发烟硫酸，加完后反应体系温度降至不超过20℃，加入次磷酸钠，再加入5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐，控制反应体系温度不超过50℃，滴加浓度38wt％亚硝酸钠溶液，缓慢滴加控制泡沫高度。滴加完继续搅拌2小时，加入氢氧化钠调节pH为5.5，过滤，收集的固体在90-110℃干燥，获得MTC粗产物，计算收率为89.4％。经过检测，MTC粗产物的纯度为60.7％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为74.4％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.2％，熔点为198-199℃。
对比例2
按照5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐、85wt％磷酸、次磷酸钠和亚硝酸钠摩尔比1:1.2:1.1:1.5，水和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐重量比1.5:1，水20ml投料。
在100ml反应瓶中加入去离子水，控制温度不高于25℃，慢慢加入磷酸，加完后反应体系温度降至不超过20℃，加入次磷酸钠，再加入5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐，控制反应体系温度不超过50℃，滴加浓度38wt％亚硝酸钠溶液，缓慢滴加控制泡沫高度。滴加完继续搅拌2小时，加入氢氧化钠调节pH为5.5，过滤，收集的固体在90-110℃干燥，获得MTC粗产物，计算收率为85.2％。经过检测，MTC粗产物的纯度为64.3％。
按照实施例1中的重结晶方法，得到MTC纯品，计算收率为75.1％。经过检测，MTC纯品的纯度为99.2％，熔点为198.5-199.5℃。
实施例1-6以及对比例1-2的结果对比如下表1所示。MTC纯品总收率＝粗产物收率×重结晶收率。
表1
因此，本申请的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯通过减少反应体系中的盐和/或酸的用量，在不影响粗产物收率下，提高了粗产物的纯度，并且在产物重结晶步骤时也具有更高的收率，MTC纯品最终产物具有更高的收率，进一步在反应过程中加入氢氧化物进行沉淀，可以继续提高MTC纯品产物的最终收率。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (7)
1.1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备工艺，其特征在于，包括：反应容器中加入水和发烟硫酸，降温至不超过20℃，依次加入还原剂和5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐，滴加浓度38wt%亚硝酸钠溶液，滴加完继续反应2小时，加入氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化锂中的一种或几种，调节pH为2-3，继续反应1-2小时，加入碱调节pH为5-6，过滤，收集到的固体烘干，纯化，即得；
所述还原剂和所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐的摩尔比为1-1.5:1；
所述还原剂选自次磷酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述还原剂和所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐的摩尔比为1.05-1.2:1。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述水、所述发烟硫酸、所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐和所述亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.5:0.12-0.2:1:0.55-0.8。
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述水、所述发烟硫酸、所述5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸氢盐和所述亚硝酸钠溶液的重量比为1-1.3:0.12-0.18:1:0.55-0.75。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述继续反应1-2小时之后，所述加入碱调节pH为5-6之前，还包括步骤：过滤。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氨水和四甲基氢氧化铵中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述纯化为采用甲醇进行重结晶。
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Non-Patent Citations (1)
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| 1，2，4-三唑-羧酸甲酯合成中脱氨的改进;赖力等;中国医药工业杂志;第24卷(第4期);第181页 * |
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