CN110981762A

CN110981762A - 一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物及其制备方法

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Publication number: CN110981762A
Application number: CN201911352993.8A
Authority: CN
Inventors: 李永进; 陈言德
Original assignee: Hubei Xinzelin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hubei Xinzelin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-12-25
Filing date: 2019-12-25
Publication date: 2020-04-10

Abstract

本发明涉及一种2,5‑二羟基苯磺酸酯化合物及其制备方法，所述化合物为2,5‑二羟基苯磺酸甲酯、2,5‑二羟基苯磺酸乙酯，制备方法为2,5‑二羟基苯磺酸与原甲酸酯在反应溶剂中于室温至100℃下反应至反应体系的pH＝6～7时停止反应，经过后处理后得到产品；本发明方法合成路线短，操作简单，能够大大降低羟苯磺酸酯的合成难度，且成本低廉、绿色环保，具有很好的样品制备基础和应用价值。

Description

一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工有机合成技术领域，具体涉及一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物及其制备方法。

背景技术

在制药行业中，磺酸或磺酰卤类试剂常被用作烷基化试剂和催化剂，还常应用于药物化学合成的纯化或成盐步骤。合成反应或重结晶步骤中任何残留醇的存在都可能导致形成磺酸酯。临床研究发现磺酸酯能够直接与生物大分子(DNAs、RNAs及蛋白质)发生烷基化反应，导致DNA突变的概率增大。甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)及甲磺酸异丙酯(IMS)已被证明具有基因毒性，不排除其他具有磺酸基的物质也存在潜在基因毒性，这将对人类健康造成一定威胁。因此，利用各种分析技术手段研究检测药物中各类磺酸酯的限度是非常必要的，对于此类存在于药物中的基因毒性杂质的测定，除了需要克服灵敏度、选择性以及样品基质干扰等挑战外，磺酸酯的高反应活性也为分析方法的开发带来了难度。

磺酸酯根据取代基不同可分为烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。烷基磺酸酯如有甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸正丁酯(NBMS)等；芳基磺酸酯如有苯磺酸甲酯(MBS)、苯磺酸乙酯(EBS)、对甲苯磺酸酯(MP-TS)等。这些磺酸酯是由甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸与甲醇、乙醇或其它低级醇结合而形成的。药物活性成分如以烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及羟乙基磺酸盐形式存在或药物合成过程中使用到了磺酸类试剂，磺酸酯就会被视为潜在的基因毒性杂质而存在。

按照美国FDA和欧盟EMEA相关指南和国家药品监督管理局《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求，必须对原料药或药品中任何可能存在、未在早期合成步骤中清除的所有基因毒性杂质进行监测。对于基因毒性杂质来说，限度一般需控制到ppm级别，所以基因毒性杂质的标准比普通杂质严格了近百倍乃至千倍。

非线性或阈值明确的剂量效应关系的遗传毒性机理包括：与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰(如诱导红血球生成，高体温和低体温)。

诸如磺酸酯类的有明确遗传毒性阈值的化合物，不产生遗传毒性风险的暴露水平是可以被确定，检测方法可参照ICH的Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法。该方法可计算“每日最大允许暴露量”(PDE)，数据来源于“不确定因数”动物研究中的NOEL(未观察到效果的最低水平)或观察到效果的最低水平(LOEL)。

表1.含有磺酸酯类杂质的药物列表

基因毒性杂质分类	药物名称
		甲磺酸酯类	甲磺酸依普罗沙坦甲磺酸伊马替尼
苯磺酸酯类	苯磺酸氨氯地平
		对甲苯磺酸酯类	阿瑞匹坦对甲苯磺酸拉帕替尼
羟苯磺酸酯类	羟苯磺酸钙

用的检测方法有直接进样法和衍生化法。

直接进样法：烷基磺酸酯类化合物沸点较低，适合用GC法测定。目前欧洲药典(EP)已经给出了通用的基因毒性杂质检测方法，利用GC方法分别针对活性成分中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯及甲磺酸酰氯进行检测。但常规的GC法灵敏度较低，较难达到痕量基因毒性杂质检测限度的要求，目前常采用GC-MS法来测定磺酸酯类杂质。芳基磺酸酯类化合物的沸点较高，不适合采用GC法测定，故常采用高效液相色谱法进行测定。为进一步提高检测的灵敏度，现在多采用LC-MS和LC-MS/MS方法进行测定。

衍生化法：提为进一步提高检测灵敏度，提高样品的稳定性，避免发生降解反应，可以对样品进行适当衍生化处理后，再采用GC-MS、LC-MS等方法进行分析，便于检测。欧洲药典(EP)9.0中使用碘化钠为衍生化试剂，采用HS-GC-MS法来测定甲磺酸倍他司汀中的甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)及甲磺酸异丙酯(IMS)。

羟苯磺酸钙是一种用于改善微循环的血管营养药，能选择性作用于毛细血管壁，调节和改善毛细血管壁的渗透性和脆性，主要用于各种原因引起的毛细血管疾病，对急性心肌梗塞也有良好的效果，是目前唯一防治糖尿病视网膜病变的有效药物。羟苯磺酸钙已被欧洲药典、英国药典、中国药典等收载，制剂已在欧洲、美洲、亚洲等地区的多个国家上市。

羟苯磺酸钙多以对苯二酚为原料进行合成，因此一般认为底物对苯二酚是本品在合成过程中残留的主要杂质。目前，欧洲药典、英国药典、中国药典和《进口药品复核标准汇编》中均以控制对苯二酚(另称氢醌)的限量以保证产品的质量，检测方法基本上引用欧洲药典的高效液相色谱方法。但是在合成羟苯磺酸钙的过程中，一般会使用如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类有机溶剂，羟苯磺酸钙作为磺酸和磺酸盐类化合物，在其合成过程中就很难避免苯磺酸酯类化合物的生成。所以为了更好的控制该药品中是否存在该类对应的磺酸酯化合物，有必要进一步对该类磺酸酯化合物开展研究，来获得相应的对照品以填补空白。

目前，磺酸酯的合成主要有以下两种，方法一：磺酸与醇类的反应：

方法二：磺酰氯与醇类：

从现有的羟苯磺酸酯合成方法中可知，合成过程中溶剂消耗量大，导致产物制备操作繁琐，制备难度大，制备成本高，不适合工业放大生产。

发明内容

鉴于目前羟苯磺酸酯类杂质在药物安全控制中的价值以及其合成的较大难度，而提供一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物及其制备方法。本发明方法合成路线短，操作简单，成本低廉，能大大降低2,5-二羟基苯磺酸酯的合成难度。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：

向反应容器中加入如Ⅳ式所示的2,5-二羟基苯磺酸与如V式所示的原甲酸酯，在反应溶剂中于室温至100℃下反应6h～48h，至反应体系的pH＝6～7时停止反应，经过后处理后得到如Ⅰ式所示的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物；

其中R为甲基或乙基。

进一步地，所述如Ⅳ式所示的2,5-二羟基苯磺酸与如V式所示的原甲酸酯的摩尔比为1:(1-5)。

进一步地，所述反应溶剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯中的任意一种或几种。

进一步地，所述反应溶剂的用量为2,5-二羟基苯磺酸体积或重量的1倍-10倍。

进一步地，所述后处理为减压或常压蒸除反应溶剂得到粗品；

或者所述后处理为将已停止反应的所述反应体系冷却后，加入当量浓度为0.1mol/L～1mol/L盐酸后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷提取有机相，然后合并有机相，将有机相干燥、抽滤、浓缩后得到粗品浓缩物。

更进一步地，所述后处理还包括经过柱层析分离提纯。

更进一步地，所述柱层析分离提纯为硅胶柱层析，硅胶目数为100目～500目。

更进一步地，所述柱层析分离提纯的溶剂为二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。

本发明另一方面提供一种由上述方法制得的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物，所述2,5-二羟基苯磺酸酯化合物为2,5-二羟基苯磺酸甲酯。

一种由上述方法制得的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物，所述2,5-二羟基苯磺酸酯化合物为2,5-二羟基苯磺酸乙酯。

有益技术效果：本发明所述方法合成路线短，操作简单，能够大大降低羟苯磺酸酯的合成难度，且成本低廉、绿色环保，具有很好的样品制备基础和应用价值。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的产品2,5-二羟基苯磺酸甲酯的高效液相色谱(HPLC)谱图。

图2为本发明实施例2制得的产品2,5-二羟基苯磺酸乙酯的高效液相色谱(HPLC)谱图。

图3为本发明实施例1制得的产品2,5-二羟基苯磺酸甲酯的质谱(MS)谱图。

图4为本发明实施例2制得的产品2,5-二羟基苯磺酸乙酯的质谱(MS)谱图。

图5为本发明实施例1制得的产品2,5-二羟基苯磺酸甲酯的核磁氢谱(HNMR)谱图；

图6为本发明实施例2制得的产品2,5-二羟基苯磺酸乙酯的核磁氢谱(HNMR)谱图。

具体实施方式

以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。

实施例1

一种2,5-二羟基苯磺酸甲酯化合物的制备方法，包括如下步骤：在加有回流冷凝管的单口烧瓶中加入100mL反应溶剂二氯甲烷以及50mL原甲酸三甲酯，搅拌下加入5g 2,5-二羟基苯磺酸，反应体系在38℃下加热至回流，反应8h，待反应体系pH＝6时停止反应，经后处理减压蒸除溶剂后得到粗品，所述粗品通过硅胶柱层析分离纯化(溶剂：石油醚)得到3.21g棕黄色油状产品，即为2,5-二羟基苯磺酸甲酯。

对本实施例的产物进行高效液相色谱(HPLC)测试，HPLC谱图如图1所示：峰高2390.092mAU、98.97％，峰面积96.16％。由此可知，2,5-二羟基苯磺酸甲酯产物纯度为96.16％。

对本实施例的产物进行质谱(MS)以及核磁氢谱(HNMR)的测试，谱图分别如图3、5所示。MS：227(M+Na)。

实施例2

一种2,5-二羟基苯磺酸乙酯化合物的制备方法，包括如下步骤：在加有回流冷凝管的单口烧瓶中加入25mL反应溶剂乙酸乙酯以及5mL原甲酸三乙酯，搅拌下加入5g 2,5-二羟基苯磺酸，反应体系在60℃反应10h，待反应体系的pH＝7时停止反应，经后处理：反应液冷却，加入当量浓度为1mol/L的稀盐酸分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，经干燥、抽滤、浓缩后得到粗品浓缩物，将所述粗品浓缩物通过硅胶柱层析分离纯化(溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)得到2.38g棕黄色油状品，即为2,5-二羟基苯磺酸乙酯。

对本实施例的产物进行高效液相色谱(HPLC)测试，HPLC谱图如图1所示：峰高2330.17mAU、99.85％，峰面积99.35％。由此可知，2,5-二羟基苯磺酸乙酯产物纯度为99.35％。

对本实施例的产物进行质谱(MS)以及核磁氢谱(HNMR)的测试，谱图分别如图4、6所示。MS：217(M-H)。

实施例3

一种2,5-二羟基苯磺酸甲酯化合物的制备方法，包括如下步骤：在单口烧瓶中加入10mL原甲酸三甲酯，搅拌下加入5g 2,5-二羟基苯磺酸，反应体系在室温下反应24h，待反应体系pH＝6时停止反应，经后处理减压蒸除溶剂后得到粗品，所述粗品通过硅胶柱层析分离纯化(溶剂：二氯甲烷)得到1.23g深棕色油状产品，即为2,5-二羟基苯磺酸甲酯。

实施例4

一种2,5-二羟基苯磺酸乙酯化合物的制备方法，包括如下步骤：在加有回流冷凝管的单口烧瓶中加入30mL反应溶剂乙酸异丙酯以及10mL原甲酸三乙酯，搅拌下加入5g 2,5-二羟基苯磺酸，反应体系在室温下反应40h，待反应体系的pH＝7时停止反应，经后处理：加入当量浓度为0.1mol/L稀盐酸分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，经干燥、抽滤、浓缩后得到粗品浓缩物，将所述粗品浓缩物通过硅胶柱层析分离纯化(溶剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到1.15g棕黄色油状品，即为2,5-二羟基苯磺酸乙酯。

Claims

1.一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

向反应容器中加入如Ⅳ式所示的2,5-二羟基苯磺酸与如Ⅴ式所示的原甲酸酯，在反应溶剂中于室温至100℃下反应6h～48h，至反应体系的pH＝6～7时停止反应，经过后处理后得到如Ⅰ式所示的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物；

其中R为甲基或乙基。

2.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述如Ⅳ式所示的2,5-二羟基苯磺酸与如Ⅴ式所示的原甲酸酯的摩尔比为1:(1-5)。

3.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯中的任意一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂的用量为2,5-二羟基苯磺酸体积或重量的1倍-10倍。

5.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理为减压或常压蒸除反应溶剂得到粗品；

或者所述后处理为将已停止反应的所述反应体系冷却后，加入当量浓度为0.1mol/L～1mol/L的盐酸后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷提取有机相，然后合并有机相，将有机相干燥、抽滤、浓缩后得到粗品浓缩物。

6.根据权利要求5所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理还包括经过柱层析分离提纯。

7.根据权利要求6所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离提纯为硅胶柱层析，硅胶目数为100目～500目。

8.根据权利要求6所述的一种2,5-二羟基苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离提纯的溶剂为二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。

9.一种根据权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物，所述2,5-二羟基苯磺酸酯化合物为2,5-二羟基苯磺酸甲酯。

10.一种根据权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的2,5-二羟基苯磺酸酯化合物，所述2,5-二羟基苯磺酸酯化合物为2,5-二羟基苯磺酸乙酯。