JP2010526091A - 癌の処置のための生物学的な標的基の改変 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年4月30日に出願された米国仮特許出願第60/915,070号(この出願の全体は、参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
本発明は、ポリマー化学の分野に、さらに詳細には、カプセル化造影剤およびそれらの使用に関する。
1.一般的な説明:
一実施形態によれば、本発明は「クリック官能化(click-functionalized)」標的基を提供する。本明細書において用いる場合、「クリック官能化」という用語は、標的基がクリック化学に適切な官能基を含むことを意味する。クリック化学は、生物学的媒体においてさえ、その高い反応性および選択性に起因するポピュラーな方法のバイオ結合体化(生体結合)である。Kolb,H.C.;Finn,M.G.;Sharpless,K.B.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004〜2021;およびWang,Q.;Chan,T.R.;Hilgraf,R.;Fokin,V.V.;Sharpless,K.B.;Finn,M.G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,3192〜3193を参照のこと。さらに、現在利用可能な組み換え技術によって、アジドおよびアルキン保有非標準アミノ酸を、タンパク質、細胞、ウイルス、細菌およびタンパク質から構成されるかまたはタンパク質を提示する他の生物学的物体に導入することが可能になる。Link,A.J.;Vink,M.K.S.;Tirrell,D.A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,10598〜10602;Deiters,A.;Cropp,T.A.;Mukherji,M.;Chin,J.W.;Anderson,C.;Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,11782〜11783を参照のこと。
本発明の化合物としては、上記に一般的に記載したものが挙げられ、本明細書に開示する実施形態、下位の実施形態および種類によってさらに例示される。本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」,第5版,Smith,M.B.およびMarch,J.編,John Wiley & Sons,New York:2001(その全内容は、参考として本明細書に援用される)に記載される。
A.クリック官能化標的基
上記のとおり、本発明は、クリック化学に適切な方式で官能化されている標的基を提供する。特定の実施形態では、本発明は、クリック官能化Her−2結合ペプチドを提供する。Her−2は臨床的に確証されたレセプター標的であり、かつ脳腫瘍の20〜30%で過剰発現される(Stern D.F.,Breast Cancer Res.2000,2(3),176,Fantin V.R.ら、Cancer Res.2005,65(15),6891)。Her−2過剰発現は、細胞シグナル伝達経路の構成的な活性化をもたらし、これが細胞増殖および生存の増大を生じる。トラスツズマブのような全長抗体の力価のほとんどを保持するHer−2−結合ペプチドが開発されている(すなわち、ハーセプチン)(Fantin V.R.et.al.,Cancer Res.2005,65(15),6891,Park B.W.ら、Nat.Biotechnol.2000,18(2),194,Karasseva,N.ら、J.Protein Chem.2002,21(4),287)。
式中、各々のLは独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでLの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRは独立してアルキンまたはアジドである。
Aggarwal S,Cancer Res 2006,66(18)9171
本明細書に記載されるとおり、提供された標的基は、適切に官能化されたPEGに対して結合体化され得る。このような官能化されたPEG類は、米国特許出願公開第2006/0240092号、同第2006/0172914号、同第2006/0142506号、および同第2008/0035243号、国際公開WO07/127473、WO07/127440、およびWO06/86325(各々の全体が参照によって本明細書に援用される)に詳細に記載される。
nは10〜2500であり;
R1およびR2は各々独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、N3、−N=C=O、−C(R)=NN(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(X)2、9〜30員のクラウン・エーテル、または必要に応じて置換されている基であって、脂肪族、3〜8員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環(窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している)、8〜10員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環(窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有している)、または検出可能な部分から選択され、ただし、R1およびR2は、クリック化学に適切な部分であり;
各々のXは独立してハロゲンであり;
各々のRは独立してハロゲンであるか、あるいは脂肪族、または3〜8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環(窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している)から選択されて必要に応じて置換され;かつ
L1およびL2は各々独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでL1およびL2の0〜6個のメチレン単位は独立して、−Cy−、−O−、−NR−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)NR−、または−NRC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
各々の−Cy−が独立して、必要に応じて置換されている3〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており、
、この方法は、以下の工程:
(a)式Aの化合物を提供する工程と、
(b)クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
(c)この標的化合物に対して式Aの化合物を、クリック化学を介して結合体化する工程と、を包含する。
式中n=10〜2500である。
本明細書に記載されるとおり、提供される標的基はポリマーミセルに結合体化されてもよい。このようなポリマーミセルは、その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許出願公開第2006/0240092号に詳細に記載される。
nは10〜2500であり;
mは0〜1000であり;
m’は1〜1000であり;
Rxは架橋し得る、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、式中:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各々のYは独立して−O−または−S−であり;
pは0〜10であり;
tは0〜10であり;かつ
R3は−N3またはアルキンであり;
Qは、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでQの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;
R2aは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であって、ただし、R1およびR2aのうちの1つがクリック化学に適切な部分であり;かつ
各々のR4が独立して、水素、脂肪族、5〜8員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される必要に応じて置換されている基であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している環、8〜10員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有している環、あるいは検出可能部分であるか、あるいは:
同じ窒素原子上の2つのR4がこの窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有している環を形成し、
この方法は、以下の工程を包含する:
(a)式Bの化合物を提供する工程と、
(b)クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
(c)この標的化合物に対して式Bの化合物をクリック化学を介して結合体化する工程と。
二機能性のPEG類は、米国特許出願公開第2006/0240092号、同第2006/0172914号、同第2006/0142506号、および同第2008/0035243号、ならびに国際公開第WO07/127473号、同第WO07/127440号、および同第WO06/86325号(その各々の全体が参照によって本明細書に援用される)に従って調製される。本発明のマルチブロックコポリマーは、当業者に公知の方法、およびその全体が参照によって本明細書に援用される、2006年1月4日出願の米国特許出願番号11/325,020号に詳細に記載される方法によって調製される。一般には、このようなマルチブロックコポリマーは、末端アミン塩を有する親水性ポリマー上に1つ以上の環状アミノ酸モノマーを連続的に重合化することによって調製され、ここでこの重合化は、このアミン塩によって開始される。特定の実施形態では、この重合化は、環状アミノ酸モノマーの環開口重合化によって生じる。他の実施形態では、この環状アミノ酸モノマーは、アミノ酸NCA、ラクタムまたはイミドである。
組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の標的基またはその薬学的に受容可能な誘導体に対して結合体化されたポリマーまたはポリマーミセル、および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、このような組成物は、このような組成物の必要な患者に対する投与のために処方される。他の実施形態では、本発明の組成物は、患者に対する経口投与のために処方される。ある実施形態では、本発明の組成物は、非経口投与のために処方される。
Claims (28)
- クリック官能化標的基であって、ただし該クリック官能化標的基は:
式中、各々のRaが独立して水素またはアセチルである、クリック官能化標的基。 - 前記標的基が、Her−2結合ペプチド、uPARアンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、GRP78アンタゴニストペプチド、RGDペプチド、LHRHアンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼN(CD13)標的ペプチド、および細胞浸透性ペプチドからなる群より選択される、請求項1に記載のクリック官能化標的基。
- 前記標的基が、脳ホーミングペプチド、腎臓ホーミングペプチド、心臓ホーミングペプチド、腸ホーミングペプチド、インテグリンホーミングペプチド、RGD−結合性決定基、血管原性腫瘍内皮ホーミングペプチド、卵巣ホーミングペプチド、子宮ホーミングペプチド、精子ホーミングペプチド、ミクログリアホーミングペプチド、滑膜ホーミングペプチド、尿路上皮ホーミングペプチド、前立腺ホーミングペプチド、肺ホーミングペプチド、皮膚ホーミングペプチド、網膜ホーミングペプチド、膵臓ホーミングペプチド、肝臓ホーミングペプチド、リンパ節ホーミングペプチド、副腎ホーミングペプチド、甲状腺ホーミングペプチド、膀胱ホーミングペプチド、胸部ホーミングペプチド、神経芽細胞腫ホーミングペプチド、リンパ腫ホーミングペプチド、筋肉ホーミングペプチド、創傷脈管構造ホーミングペプチド、脂肪組織ホーミングペプチド、抗ウイルスペプチド、融合性ペプチド、腫瘍ホーミングペプチド、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ホーミングペプチド、アミノペプチダーゼNホーミングペプチド、HER−2ホーミングペプチド、大腸癌ホーミングペプチド、VEGFR1ホーミングペプチド、およびCXCR4ホーミングペプチドからなる群より選択される、請求項1に記載のクリック官能化標的基。
- 前記標的基が配列番号1〜825からなる群より選択される、請求項3に記載のクリック官能化標的基。
- 前記クリック官能化標的基が、式I−a、I−bまたはI−c:
式中、各々のLが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでLの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、
請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が以下:
- 前記クリック官能化標的基が、式II−a、II−b、II−c、II−d、II−e、II−f、II−g、II−h、II−i、II−j、II−k、II−l、II−m、II−n、またはII−o:
式中、各々のLが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでLの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、
請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が、式III:
式中、各々のLが独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでLの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドであり、ただしRがN3であるとき、Lは−(CH2CH2CH2)−ではない、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が、式IV−a、IV−b、IV−c、IV−d、IV−e、またはIV−f:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が:
- 前記クリック官能化標的基が、式V−a、V−b、V−c、V−d、V−e、またはV−f:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が:
- 前記クリック官能化標的基が、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−dまたはVI−e:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が:
- 前記クリック官能化標的基が、式VII−a、VII−b、VII−c、またはVII−d:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が:
- 前記クリック官能化標的基が、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、VIII−d、VIII−e、またはVIII−f:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;かつ
各々のRが独立してアルキンまたはアジドである、請求項2に記載のクリック官能化標的基。 - 前記クリック官能化標的基が:
- 前記クリック官能化標的基が、ポリマーに結合体化されている、請求項1に記載のクリック官能化標的基。
- 前記ポリマーがPEGまたは官能化PEGである、請求項19に記載のクリック官能化標的基。
- 前記クリック官能化標的基がポリマーミセルに結合体化される、請求項1に記載のクリック官能化標的基。
- 前記ミセルがその中にカプセル化されている治療剤を有しており、該治療剤がタンパク質、ウイルス、DNAプラスミド、オリゴヌクレオチド、薬物、色素または一次もしくは二次標識から選択される、請求項21に記載のクリック官能化標的基。
- 前記薬物が、アバレリックス、アルデスロイキン、Aldesleukin、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバクジマブ、アバスチン、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン(中性)、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6−MP、メスナ、メトトレキセート、メトキシサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM−26、テストラクトン、チオグアニン、6−TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシル・マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤である、請求項22に記載のクリック官能化標的基。
- 前記薬物が、エキセメスタンス(アロマシン)、カンプトサル(イリノテカン)、エレンス(エピルビシン)、フェマラ(レトロゾール)、グリベック(メシル酸イマチニブ)、レンタロン(フォルメスタン)、シタドレン/オリメテン(アミノグルテチミド)、テモダール、プロスカー(フィナステリド)、ビアドール(ロイプロリド)、ネキサバール(ソラフェニブ)、カイトリル(グラニセトロン)、タキソテール(ドセタキセル)、タキソール(パクリタキセル)、カイトリル(グラニセトロン)、ベサノイド(トレチノイン)(レチンA)、XELODA(カペシタビン)、アリミデックス(アナストロゾール)、カソデックス/コスデックス(ビカルタミド)、ファスロデックス(フルベストラント)、イレッサ(ゲフィニチブ)、ノルバデックス、イスツバール、バロデックス(クエン酸タモキシフェン)、トムデックス(ラルチトレキセド)、ゾラデックス(酢酸ゴセレリン)、ロイスタチン(クラドリビン)、ベルケイド(ボルテゾミブ)、マイロターグ(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)、アリムタ(ペメトレキセド)、ジェムザール(塩酸ゲムシタビン)、リツキサン(リツキシマブ)、レブリミド(レナリドミド)、サロミド(サリドマイド)、アルケラン(メルファラン)、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疎水性の化学療法剤である、請求項22に記載のクリック官能化標的基。
- クリック官能化標的基と式Aの化合物:
nは10〜2500であり;
R1およびR2は各々独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、N3、−N=C=O、−C(R)=NN(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(X)2、9〜30員のクラウン・エーテル、または必要に応じて置換されている基であって、脂肪族、3〜8員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している環、8〜10員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有している環、または検出可能な部分から選択され、ただし、R1およびR2のうちの1つは、クリック化学に適切な部分であり;
各々のXは独立してハロゲンであり;
各々のRは独立してハロゲンであるか、あるいは必要に応じて置換されている、脂肪族、もしくは3〜8員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している環から選択され;かつ
L1およびL2は各々独立して、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでL1およびL2の0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NR−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)NR−、または−NRC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
各々の−Cy−が独立して必要に応じて置換されている3〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており、
以下の工程:
(a)式Aの化合物を提供する工程と、
(b)クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
(c)該標的化合物に対して式Aの該化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
を包含する、方法。 - 前記結合体が、式A−1、A−2、A−3またはA−4:
- クリック官能化標的基と式Bの化合物:
nは10〜2500であり;
mは0〜1000であり;
m’は1〜1000であり;
Rxは架橋し得る、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、式中:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各々のYは独立して−O−または−S−であり;
pは0〜10であり;
tは0〜10であり;かつ
R3は−N3またはアルキンであり;
Qは、一価の結合または二価、飽和または不飽和、直鎖または分枝のC1-12炭化水素鎖であり、ここでQの0〜6個のメチレン単位が独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−が必要に応じて置換されている5〜8員の二価、飽和、部分的に不飽和の、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有しているか、または必要に応じて置換されている8〜10員の二価の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有しており;
R2aは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、またはNR4SO2R4であって、ただし、R1およびR2aのうちの1つがクリック化学に適切な部分であり;かつ
各々のR4が独立して、必要に応じて置換されている基であって、水素、脂肪族、5〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している環、8〜10員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール二環式環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有している環、または検出可能部分から選択されるか、あるいは:
同じ窒素原子上の2つのR4が該窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有している環を形成し
以下の工程:
(a)式Bの化合物を提供する工程と、
(b)クリック官能化標的化合物を提供する工程と、
(c)該標的化合物に対して式Bの化合物をクリック化学を介して結合体化して、その結合体を形成する工程と、
を包含する、方法。 - 前記結合体が、式B−1またはB−2:
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