CN102335190B - 还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及其应用，即针对小分子巯嘌呤药物的不足，通过开环反应与硫醇-二硫交换反应将其与聚乙二醇衍生物共同接枝于聚天冬酰亚胺主链上，合成一种可在人体环境中发生纳米尺度分子自组装、粒径在160nm左右且分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束前药。提高原巯嘌呤的水溶性，最大限度减低其毒副作用，同时提高疗效和生物利用度，以期克服目前急性淋巴细胞白血病临床治疗效果不理想的瓶颈。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术、纳米医药及新材料领域，具体地说是一种还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及其应用。
背景技术
巯嘌呤(6-MP)为抗代谢类抗肿瘤药，其作用除了抑制细胞DNA的合成外，对细胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用，临床上主要用于白血病的治疗。然而，巯嘌呤低的水溶性，重度消化道反应，尤其易使病人肝脏受损和产生骨髓抑制等限制了其临床疗效的进一步提高。
Marina Zacchigna等引入亲水单元聚乙二醇（PEG），对巯嘌呤进行改性，合成了高分子前药PEG-MP-PEG，提高了巯嘌呤的水溶性，降低了其毒副作用，但由于其自身缺乏被动靶向，并且不具有生物降解和细胞内定点稳定释药的功能，限制了其临床应用(Marina Zacchigna, Francesca Cateni, Gabriella Di Lucaa and Sara Driolib, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007), 6607-6609)。
经过对现有文献的检索发现，二硫键（-S-S-）是一类还原敏感化学键，在人体谷胱甘肽的还原作用下可发生断裂。同时研究发现，人体细胞外谷胱甘肽浓度很低，约2-20微摩尔/升，不足以使二硫键断裂。而细胞内谷胱甘肽浓度可达10毫摩尔/升，特别是癌细胞内谷胱甘肽浓度甚至高达40毫摩尔/升，足以使二硫键断裂。
T.Miron等利用蒜素对巯嘌呤进行改性，合成了含二硫键的小分子药物SA-MP。细胞毒性实验证明了改性后的巯嘌呤对细胞的毒性有所降低，但其高度的疏水性不利于体内的长效循环，缺乏生物相容性，并且不能达到稳定释放的作用，未能根本解决原小分子巯嘌呤药物的不足（T. Miron, F. Arditti, L. Konstantinovski, A. Rabinkov, D. Mirelman A. Berrebi, M. Wilchek，European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 541-550）。
将巯嘌呤通过二硫键载于纳米胶束载体上，所得纳米胶束药物在人体内可以实现细胞内定点释药、对病变组织具有被动靶向，提高水溶性，降低药物毒副作用，具有较高的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及制备方法。
本发明另一目的是提供所述还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药在治疗急性淋巴细胞白血病方面的应用；即针对小分子巯嘌呤药物的不足，并充分模拟人体生物环境的特点，结合纳米生物医药的最新研究成果，利用巯嘌呤接枝共聚物高分子发生纳米尺度分子自组装的原理，设计、合成、组装一类粒径在60～400 nm、粒径分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束前药，以提高原巯嘌呤的水溶性，最大限度减低其毒副作用，同时提高疗效和生物利用度，以期克服目前急性淋巴细胞白血病临床治疗效果不理想的瓶颈。
本发明的目的是这样实现的：
一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药，特点是该纳米胶束前药具有以下化学结构式：
通过将聚乙二醇胱氨衍生物和巯嘌呤通过二硫键分别接枝于聚天冬酰亚胺主链上，合成所述巯嘌呤纳米胶束前药，其中a为40～50的实数；X, Y 表示接枝率、为10～90的实数。
所述胶束的粒径在60～400 nm，巯嘌呤的载药率为60～90%。
一种上述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、将乙二醇单甲醚（mPEG）与氯甲酸对硝基苯酯(NPC)反应得mPEG-NPC；
b、将a步产物与胱胺二盐酸盐反应得mPEG-SS-NH2；
c、半胱胺盐酸盐与二硫联吡啶反应制得PDA·HCl；
d、用b、c步产物分别开环聚天冬酰胺，得mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA；
e、取巯嘌呤与d步产物发生硫醇-二硫交换反应得所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药即mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP。
上述制备方法步骤b包括以下反应步骤：
I）按摩尔比为1:4～1:7将mPEG-NPC与胱胺二盐酸盐分别溶于二甲亚砜中；
II）将步骤I）的mPEG-NPC溶液逐滴滴入胱胺二盐酸盐溶液中，氮气保护下室温反应20～30 h；
III）采用截留分子量为1000的透析袋透析步骤II）反应液60～80 h，经冻干后得mPEG-SS-NH2。
上述制备方法步骤d包括以下反应步骤：
I）按摩尔比为1:2～1:3将mPEG-SS-NH2的二甲基甲酰胺溶液冰浴下逐滴滴入PSI的二甲基甲酰胺中，滴加完毕后升至室温反应20～30 h，再升至50～70 ℃，反应20～30 h，经透析冻干处理得mPEG-SS-NH-g-PSI；
II）按摩尔比2:1～3:1将PDA的二甲基甲酰胺溶液冰浴下逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PSI的二甲基甲酰胺中，滴加完毕后升至室温反应20～30 h，再升至50～70 ℃，反应20～30 h，经透析冻干处理得mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA。
上述制备方法步骤e的反应条件：按摩尔比2:1～3:1将6-MP、mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA分别溶于pH=3.0～4.0的二甲基甲酰胺与醋酸的混合溶液中，并将6-MP溶液逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA溶液中，室温下反应40～60 h，经透析冻干处理得所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药即mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP。
所述透析冻干处理是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。
一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药的应用，特点是该纳米胶束前药在治疗急性淋巴细胞白血病方面的应用。采用DTT模拟胶束在人体细胞内谷胱甘肽还原作用下，侧基上的二硫键发生断裂，巯嘌呤从中释放，赋予高分子药物还原敏感、释药可控、毒性降低。
还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药的构筑及表征：将上述接枝共聚物mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP溶于去离子水中，研究自组装成纳米胶束的条件，测定胶束的临界聚集浓度；用透射电镜观测其形貌，动态光散射测定粒径、粒径分布及Zeta电位；用紫外吸收法测定其药物的释放，凝胶渗透色谱(GPC)考查胶束的降解过程；通过观察人类白血病细胞株(HL-60)的存活率。
本发明相比现有技术其优点在于：（1）引入亲水单元mPEG和疏水单元PSI对小分子药物6-MP进行改性，使其在人体循环中能自组装成纳米胶束，并赋予其被动靶向特性；（2）侧基中二硫键在人体细胞内谷胱甘肽的还原作用下发生降解，能够持久稳定释放出巯嘌呤，并起到定点释药，降低药物毒副作用的效果。
附图说明
图1为本发明巯嘌呤纳米胶束前药的化学结构及自组装模型；
图2为mPEG-SS-NH2的1H NMR谱图；
图3为mPEG-SS-NH-g-PSI的1H NMR谱图；
图4为mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA的1H NMR谱图；
图5为mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP的1H NMR谱图；
图6为巯嘌呤纳米胶束前药的粒径及粒径分布图；
图7为还原降解过程中巯嘌呤纳米胶束前药粒径随时间变化图；
图8为巯嘌呤纳米胶束前药的释药性能评价图；
图9为巯嘌呤纳米胶束前药的体外毒性评价图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
制备本发明巯嘌呤纳米胶束前药
第一步、mPEG-NPC的合成
1.1）取mPEG (Mw= 1900, 7.6 g, 4 mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(NPC, 3.21 g, 16 mmol)分别溶解于30 mL二氯甲烷（DCM）中；
1.2）mPEG的DCM溶液中加入0.81 mL (10 mmol)吡啶，室温氮气保护下，将NPC逐滴滴入mPEG的溶液中，搅拌反应24 h；
1.3）浓缩反应液并在乙醚中重沉淀3次，再真空干燥得mPEG-NPC。
第二步、mPEG-SS-NH2的合成
2.1）取胱胺二盐酸盐(2.89 g, 12.88 mmol)和三乙胺(4.21 mL, 30 mmol)共同溶于二甲亚砜（DMSO）中，并逐渐滴入第一步产物mPEG-NPC (3.8 g, 1.84 mmol) 的DMSO溶液中，持续搅拌反应24小时；
2.2）用截留分子量为1000的透析袋透析混合液3 d，再冻干得mPEG-SS-NH2，其1H NMR如图2。
第三步、合成PSI
称取25 g L-天冬氨酸，溶于60 mL环丁砜中，加入0.6 mL磷酸，氮气保护，使用油水分离器除水，加热回流24 h。冷却至室温，过滤，滤液用甲醇重沉淀，抽滤，真空干燥，得产品18 g。
第四步、合成mPEG-SS-NH-g-PSI
3.1）取第二步制得的PSI (145 mg, 1.50 mmol)溶于20 mL 二甲基酰胺（DMF）中，通氮气保护；
3.2）取第一步制得的mPEG-SS-NH2(1.41 g, 0.75 mmol) 的30 mL DMF溶液，冰浴下逐滴滴入PSI溶液中，滴加完毕后升至室温反应24 h，再升至60 ℃，反应24 h；
3.3）冷却至室温，用截留分子量3500的透析袋透析混合液3 d，冻干得产品mPEG-SS-NH-g-PSI，其1H NMR如图3。
第五步、合成二硫氨基吡啶(PDA·HCl)
4.1）将半胱胺盐酸盐（0.28 g， 2.5 mmol）的甲醇醋酸（20 mL，V/V= 9:1）混合溶液逐滴滴入二硫联吡啶（0.99 g， 5 mmol）的甲醇溶液中，氮气保护下室温反应2天；
4.2）浓缩反应液并在乙醚中重沉淀3次，真空干燥得产品。
第六步、合成mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA
5.1）取PDA·HCl (333 mg, 1.5 mmol)，mPEG-SS-NH-g-PSI（743 mg，1 mmol）分别溶于20 mL的DMF中，并加入三乙胺（1mL，7 mmol）除盐得PDA；
5.2）通入氮气保护，在冰浴下将PDA逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PSI的DMF溶液中，反应24 h，再升温至60 ℃继续反应24 h；
5.3）用截留分子量1000的透析袋透析反应液3 d，再冻干得产品mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA，1H NMR如图4。
第七步、合成mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP
6.1）取mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA (876 mg, 1 mmol) ，6-MP (340 mg, 2 mmol) 分别溶于二甲基酰胺与乙酸(pH=4, 30mL)混合溶液中，再将6-MP逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA中，室温下反应2天；
6.2）用截留分子量为1000的透析袋透析反应液3 d，再冻干，得产品mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP，1H NMR如图5。
实施例2
靶向巯嘌呤纳米胶束前药的组装
称取冻干后的mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP 20 mg溶于10 mL的去离子水中，超声振荡后即形成两亲性纳米胶束，动态光散射测得粒径为160 nm（图6），属纳米级别。
实施例3
靶向巯嘌呤纳米胶束前药的降解
于上述胶束中加入足量二硫苏糖醇(DTT)对胶束进行还原降解，每隔一段时间取样1mL，通过DLS测其粒径的变化。如图7所示，随着时间的增加，胶束粒径逐渐增大，表明在DTT的还原作用下，二硫键断裂，胶束发生降解而团聚使粒径增大。
实施例4
靶向巯嘌呤纳米胶束前药的释放
将mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP (400 μg/mL)的PBS溶液装入透析袋中，再将透析袋置于40 mL PBS (pH= 7.4, NaCl= 0.15 g/L)的烧杯中，于37 ℃中恒温振荡，每隔一定时间取出0.5 mL透析液并补充0.5 mL的PBS，用紫外分光光度计测定巯嘌呤的累计释放浓度，计算其时间累积释放量。如图8所示，改性后的巯嘌呤药物有着明显的缓释效果，且随着DTT浓度的增加，释药速度也随之提高，表明该胶束对肿瘤细胞有一定的定点释药功能。
实施例5
靶向巯嘌呤纳米胶束前药体外毒性的研究
采用MTT比色法。在37 ℃，5 % CO2的环境下体外培养人类白血病细胞株(HL-60)，并种在96孔板上，加入一系列浓度的6-MP，mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP和mPEG-SS-NH-g-PSI样品，用酶标仪测定96孔板上各孔细胞液的吸光度（OD），细胞成活率按照以下公式算得：
细胞成活率=（OD样品/OD控制）× 100 %
OD样品：为加入各浓度样品细胞液的吸光度；
OD控制：为空白培养液的吸光度。
每个样品设置6组平行样，细胞存活率结果如图9所示，说明改性后的巯嘌呤对细胞的毒性有着明显的降低。
上述实施例仅用于说明本发明，但不局限于此，应该理解不脱离本发明的精神范围内还有多种变通和替换方案。
Claims (9)
1.一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药，其特征在于该纳米胶束前药具有以下化学结构式：
通过将聚乙二醇胱氨衍生物和巯嘌呤通过二硫键分别接枝于聚天冬酰亚胺主链上，合成所述巯嘌呤纳米胶束前药，其中a为40～50的实数；X, Y 表示接枝率、为10～90的实数。
2.如权利要求1所述的还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药，其特征在于所述胶束的粒径在60～400 nm，巯嘌呤的载药率为60～90%。
3.一种权利要求1所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a、将乙二醇单甲醚（mPEG）与氯甲酸对硝基苯酯(NPC)反应得mPEG-NPC；
b、将a步产物与胱胺二盐酸盐反应得mPEG-SS-NH2；
c、半胱胺盐酸盐与二硫联吡啶反应制得PDA·HCl；
d、用b、c步产物分别开环聚天冬酰胺，得mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA；
e、将巯嘌呤与d步产物发生硫醇-二硫交换反应得所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药即mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤b包括以下反应步骤：
I）按摩尔比为1:4～1:7将mPEG-NPC与胱胺二盐酸盐分别溶于二甲亚砜溶液中；
II）将步骤I）的mPEG-NPC溶液逐滴滴入胱胺二盐酸盐溶液中，氮气保护下室温反应20～30 h；
III）采用截留分子量为1000的透析袋透析步骤II）反应液60～80 h，经冻干后得mPEG-SS-NH2。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤d包括以下反应步骤：
I）按摩尔比为1:2～1:3将mPEG-SS-NH2的二甲基甲酰胺溶液冰浴下逐滴滴入PSI的二甲基甲酰胺中，滴加完毕后升至室温反应20～30 h，再升至50～70 ℃，反应20～30 h，经透析冻干处理得mPEG-SS-NH-g-PSI；
II）按摩尔比2:1～3:1将PDA的二甲基甲酰胺溶液冰浴下逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PSI的二甲基甲酰胺中，滴加完毕后升至室温反应20～30 h，再升至50～70 ℃，反应20～30 h，经透析冻干处理得mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤e的反应条件：按摩尔比2:1～3:1将6-MP、mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA分别溶于pH=3.0～4.0的二甲基甲酰胺与醋酸的混合溶液中，并将6-MP溶液逐滴滴入mPEG-SS-NH-g-PAsp-PDA溶液中，室温下反应40～60 h，经透析冻干处理得所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药即mPEG-SS-NH-g-PAsp-MP。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于所述透析冻干处理是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。
8.一种权利要求1所述还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药的应用，其特征在于该纳米胶束前药在治疗急性淋巴细胞白血病方面的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于采用DTT模拟胶束在人体细胞内谷胱甘肽还原作用下，侧基上的二硫键发生断裂，巯嘌呤从中释放，赋予高分子药物还原敏感、释药可控、毒性降低。
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