CN108553437A

CN108553437A - 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法

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Publication number: CN108553437A
Application number: CN201810592834.4A
Authority: CN
Inventors: 姚静; 朱亚芳; 徐从轩
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2018-09-21

Abstract

本发明公开了一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法，其特征在于将巯嘌呤微粉化，与阳离子交换树脂和十二烷基硫酸钠水溶液混合进行离子交换，通过湿法制粒工艺最终制成咀嚼片。该处方工艺适合规模化生产，质量可控。离子交换技术克服了巯嘌呤刺激性大，口感苦涩，易产生不良反应的缺点，咀嚼片服药方便，口感舒适，释放速度快，稳定性优异，有效的提高了患者的服药顺应性。

Description

一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含巯嘌呤的咀嚼片及其制备方法。

背景技术

癌症疾病目前是当今世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手。急性淋巴细胞白血病是癌症的一种，占癌症总的发病率的5％左右，其中成人患癌症的占2％，儿童患癌症的占30％。急性淋巴细胞性白血病(ALL)是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷等因素。

急性淋巴细胞白血病在世界各国均存在较高的发病率，在我国的发病率大约是3-4/10万人口，欧洲和北美发病率最高，死亡率为3.2-7.4/10万人口，亚洲和南美洲发病率较低，死亡率为2.8-4.5/10万人口。我国青少年儿童数量众多，亟需一种质量稳定，疗效确切，能有效的解决儿童服药顺应性和便利性的ALL治疗药物。

巯嘌呤是一种嘌呤类似物，属于嘌呤拮抗剂类抗代谢物。1951年，巯嘌呤首次被发现，仅两年后，美国食品和药品管理局(FDA)在1953年批准了巯嘌呤上市。目前已在美国、欧洲、日本、中国等多个国家和地区上市，收载入USP、BP、EP、ChP。剂型包括片剂、口服混悬剂和散剂。主要用于急性白血病(包括急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)的维持治疗，同时也被用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、真红细胞增多症、银屑病关节炎、和炎症性肠炎(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)等疾病的治疗。巯嘌呤能够抑制酰胺转移酶，从而干扰嘌呤核苷酸合成；能够抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程；还能够抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的合成及引起脱氧腺苷三磷酸(dATP)和脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)水平的下降。这使得巯嘌呤能够有效抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。

作为针对儿童患者较多疾病的药物，如何提高儿童服药的顺应性，是制剂需要解决的关键问题。市售普通片剂和散剂对儿童患者来说，服药顺应性较差。专利WO2013034931公开了一种口服混悬剂的组合物，使用粒度3μm-85μm的原料制备巯嘌呤混悬剂，该混悬剂在低于25℃的储存条件下，不开封状态的效期为1年，该混悬剂在体内吸收迅速。该专利产品巯嘌呤口服混悬剂由Nova公司开发，于2012年在EMA获批上市，2014年在FDA获批上市。虽然对儿童服药的顺应性有了明显的益处，但目前已上市的混悬剂存在如下缺点：①有效期短，不开封状态下效期仅为1年，开封后仅能保存60天；②对储存温度要求严格，储存温度不能高于25℃；③粘度较高，触变性欠佳，精准定剂量难，不利于服用；④混悬剂规格大，较大的体积及必须附带的给药装置，整体携带便利性差。

上述的专利、产品及其他相关的技术并未提供出巯嘌呤制剂治疗ALL的最优方案。针对现有产品的缺点，本技术方案提供了一种巯嘌呤咀嚼片的解决方案，克服了现有市售混悬剂的稳定性差，不易保存，携带不便等缺点。该处方工艺适合规模化生产，质量可控。采用离子交换技术克服了巯嘌呤刺激性大，口感苦涩，易产生不良反应的缺点，有效的提高了患者的服药顺应性。

咀嚼片通常与普通片辅料和工艺相似，其与普通片剂最大的区别在于，咀嚼片必须具有良好的口感。巯嘌呤口感苦涩，作为主要患者人群为儿童或青少年的巯嘌呤咀嚼片，相较于口服混悬液，在口腔中滞留时间更长，更有必要通过制剂学手段掩盖药物的苦味。

离子交换树脂掩味技术是近年的热点技术，离子交换树脂是一种不溶于水的大分子聚合物，结构中含有酸性或碱性基团可以与药物进行离子交换。离子交换树脂通过自身平衡离子与离子形态巯嘌呤相互交换，使巯嘌呤进入离子交换树脂骨架，并依靠静电作用相互吸附，形成药脂复合物，从而掩盖巯嘌呤药物的不良口感。

巯嘌呤咀嚼片在被咀嚼过程中，口腔内的唾液溶解出的药物与味蕾味觉感受细胞相互作用，产生苦味，因此阻断药物在口腔内溶出以及阻断味蕾接触是本技术方案的基本机理。①药脂复合物在口腔内停留时间大约几秒至几十秒，远小于在胃肠道内几小时的停留时间。这段时间内，口腔内液体扩散进入树脂孔隙内还会具有一定的时间延迟。②树脂与所结合药物发生离子交换的前提是介质pH低于酸性离子交换树脂的pKa，或高于碱性离子交换树脂的pKa，复合物内药物才能被解离置换下来。同时，交换离子浓度需要达到一定数值，推动交换平衡。然而唾液pH近中性约6.2-7.4，离子强度较低，约40mEQ·L^-1，难以将巯嘌呤置换出。③离子树脂物理结构本身包括的孔隙、颗粒能够直接形成物理性屏障，阻滞巯嘌呤的释放、阻隔药物与味蕾接触。以上多种机制的协同作用，保证了巯嘌呤药脂复合物在口中，难以产生不良的味觉感受，达到掩味的目的。

巯嘌呤化学名6-巯基嘌呤，为分子量170的小分子化学药物，咪唑环上5位N原子，具有一定的吸引H+的碱性表达能力，故巯嘌呤水溶液中能形成阳离子形态，具备了与所选的阳离子树脂离子交换的基本要求。巯嘌呤的离子交换速度决定了本方案的巯嘌呤咀嚼片能否便于规模化生产，离子交换程度决定了方案的巯嘌呤咀嚼片掩味效果的优劣。但常规的离子交换技术，有如下的技术局限：

①对药物的溶解性要求较高，溶解后药物在离子强度高的状态下，才能促进离子交换反应持续正向进行。

②载药量低，通常药物：树脂需要1∶3以上用量，才能获得理想的载药量，由于树脂的临床长期应用的安全性数据尚未累积足够，尚存在安全性风险。

③常规的离子交换反应耗时较长，反应完成需要过滤，干燥等工序处理后，才能进行下一单元操作，文献报道有离子交换时间长达10-20h的情况，对于产业化，规模化生产带来了诸多不便。

④离子交换反应通常难以完全反应，药品生产时，需要对药物-树脂复合物的含量进一步表征后，才能准确投料进入下一步，额外增加了操作工序和偏差产生的风险。

因此，我们需要一种针对巯嘌呤溶解度低刺激性大，口感苦涩的特点，针对性克服上述缺陷，提供一种具有树脂用量低，离子交换速度和程度均令人满意的优点，从而达到掩味效果好，疗效确切，药物安全稳定，生产制备工艺易于产业化的巯嘌呤咀嚼片。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术不足，提供一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法，该工艺高效便捷，适合产业化，产品掩味效果，稳定性高。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

取微粉化后的巯嘌呤5重量份，与3-7重量份的阳离子交换树脂、3重量份的十二烷基硫酸钠，在10重量份的水中高剪切混合完成离子交换，形成药脂复合物；将该药脂复合物作为润湿剂，与其他混合均匀的药用辅料进行高剪切制粒，经干燥、整粒，混入润滑剂后，压片制得巯嘌呤咀嚼片。

其中最优选的巯嘌呤微粉粒度为4μm～10μm。

最优的阳离子交换树脂为最优选的用量为5重量份。

上述巯嘌呤咀嚼片的详细制备方法包括以下步骤：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理；

2)、称取处方量的巯嘌呤、十二烷基硫酸钠和阳离子交换树脂，置于带高剪切搅拌装置的配液罐内，搅拌20min，得巯嘌呤药脂合物；

3)、将除硬脂酸镁外的其他药用辅料在高效制粒机中混合均匀，加入2)中药脂复合物作为润湿剂，制备湿颗粒；

4)、湿颗粒50℃干燥，整粒，混合硬脂酸镁后压片，即得巯嘌呤咀嚼片。

本发明提及的巯嘌呤原料可通过市售获得化学合成获得。

本发明技术方案中将巯嘌呤微粉化处理，增大药物比表面积，离子化反应体系中加入反应促进剂十二烷基硫酸钠，具有增加反应体系离子强度和增加巯嘌呤溶解度的双重作用，意外的获得了大大加速离子交换反应速度和反应程度的有益效果。

本发明的另外一个显著优点是直接将药脂复合物用作片剂制备的润湿剂，避免了将其过滤-干燥-含量表征-再投料等一系列繁琐的工序操作，保证了投药量的准确。本技术方案与普通片剂具有相类似的生产工序，生产实践可操作性强，大大节约了生产成本，批间质量稳定性能得到有效保障。

通过本发明的技术方案规模化制得的巯嘌呤咀嚼片体外释放迅速，释药速度可控，稳定性大大优于市售混悬液。

本发明技术方案的思路及探索过程，将简述如下：

一、巯嘌呤粒径的筛选

本发明技术需要对巯嘌呤微粉化。一方面，提高水溶性不佳的巯嘌呤溶出和体内吸收速度；另一方面，通过微粉化后的巯嘌呤比表面积的增大也能缩短离子交换反应的时间。通过对离子交换反应时间的摸索，以药物树脂合复合物解离液中巯嘌呤的含量为指标，评价离子交换程度，选出巯嘌呤粒径分布D90为4μm～10μm时离子交换效果最好，0.5h达到了75.3％，3h达到90.9％。结果见表1(反应体系药物与树脂Dowex 50比例为1∶2)。

表1巯嘌呤粒径对离子交换程度的影响(单位％)

技术人员在还尝试了＜4μm甚至更小的粒径，但结果显示，并非粒径越小离子交换反应程度就越高，当粒径分布D90＜4μm时，巯嘌呤粒径越小。在溶液中由于电荷作用聚集成团，高剪切搅拌依旧无法破坏该聚集作用，导致离子交换率越发降低。因此本技术方案最终优选巯嘌呤粒径分布(D90)4μm～10μm。

二、离子交换促进剂的筛选

经过优选粒径D90为4μm～10μm的巯嘌呤，虽然获得最优的离子交换速度，但是3h才能达到相对饱和(约90％)的离子交换程度，与达到较好的掩味和便于规模化生产的预期目标仍有差距。本案技术人员希望在反应体系中带入阳离子，正向推动离子交换，达到进一步提高离子交换速度的目的。

通过在反应体系中加入可供药用的枸橼酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠等离子交换促进剂，取得了一定的效果。令人意外的是，当体系中加入十二烷基硫酸钠时，大大促进了离子交换速度。实验结果见表2(反应体系药物与树脂Dowex 50比例为1∶2，巯嘌呤5重量份)。

表2不同表离子交换促进剂对离子交换程度的影响(单位％)

试验结果可见，加入枸橼酸钠、氯化钠和碳酸氢钠后，确实在一定在程度上增加了反应速度和程度，但未见有显著的提升。但当技术人员使用十二烷基硫酸钠做为离子交换促进剂时，1h时离子交换率已高达92.9％，离子交换速度和离子交换程度大大提高。究其原理，十二烷基硫酸钠不仅仅在体系中提供了Na⁺，同时作为一种表面活性剂，润湿巯嘌呤原料，增加其亲水性，降低表面晶格能，提高了巯嘌呤溶解速度和溶解度，两方面的协同作用，获得了这种惊人的效果。

虽然十二烷基硫酸钠给我们带来了惊人的益处，不过1.5h时，离子交换率基本达到平台，并在随后的1.5小时内未显著增长。由此可见，反应促进剂十二烷基硫酸钠的加入能在离子交换的初期显著提升交换速率，但在交换速率达到平台期后，不能再增大交换程度，因此还需进一步研究以期获得更优的方案。

三、阳离子树脂型号和用量的筛选

在意外获得十二烷基硫酸钠良好反应促进效果后，为了增加巯嘌呤咀嚼片的临床安全性，技术人员尝试调整阳离子树脂种类，调整药物与树脂用量比，尽可能降低阳离子树脂用量。也希望通过此举，能进一步提高离子交换速度和程度。选用了多种酸性阳离子交换树脂，与巯嘌呤进行离子交换研究，实验结果见表3(反应体系药物与各树脂比例为1∶2)。

表3不同种类阳离子树脂对离子交换程度的影响(单位％)

经过对离子交换树脂种类的筛选，AMbrlite IRP69和AMbrlite IRP476型号的树脂，与巯嘌呤原料的离子交换速度迅速，20min时，离子交换程度已达90％，远高于其他树脂型号。30min已达平台期，离子交换率超过95％。故优选阳离子交换树脂，并进一步调整重量比例，确认最适用量。

表4不同用量对离子交换程度的影响(单位％)

调整树脂与巯嘌呤的重量份比例后，阳离子交换树脂用量从巯嘌呤的10重量份，降低至3重量份时，离子交换速度和程度未见有差异，但用量低于3重量份时，离子交换程度下降明显，掩味效果不佳。

经过志愿者品尝各重量份树脂制得的巯嘌呤咀嚼片后，根据口感舒适度评价，5重量份的树脂用量，已经满足了掩味的要求，提供了较好的口感。3重量份树脂用量，部分志愿者有轻微不适感。而7重量份及以上树脂用量，树脂本身的砂砾感会对舒适度评分有所影响。

因此，本技术方案巯嘌呤以5重量份的量投料时，树脂用量在3-7重量份的范围内，均能取得良好的离子交换率。权衡临床用药安全性、掩味能力综合的考虑，最终优选了为本技术方案中的阳离子交换树脂，最优用量为5重量份。

所述的巯嘌呤咀嚼片，包括其他可添加的药学辅料。

所述的药学辅料包括但不限于赋形剂、干粘合剂、矫味剂和润滑剂等。

所述的赋形剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等。

所述的粘合剂包括但不限于羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等。

所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉等。

所述的矫味剂包括但不限于作阿司帕坦和甜菊糖等。

具体实施方式：

通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。

实施例1

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为6.2μm；

2)、称取处方量的巯嘌呤、十二烷基硫酸钠和阳离子交换树脂，置于带高剪切搅拌装置的配液罐内，搅拌20min，得巯嘌呤药脂复合物；

3)、称取处方量甘露醇、羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦，在高效制粒机中混合均匀，加入2)中巯嘌呤药脂复合物作为润湿剂，高剪切制备湿颗粒；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

5)、加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得巯嘌呤咀嚼片。

实施例2

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为4.3μm；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例3(最优方案)

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为8.0μm；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例4

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理；

3)、称取处方量木糖醇、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、甜菊糖，在高效制粒机中混合均匀，加入2)中巯嘌呤药脂复合物作为润湿剂，高剪切制备湿颗粒；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例5

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为7.6μm；

3)、称取处方量木糖醇、羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、甜菊糖，在高效制粒机中混合均匀，加入2)中巯嘌呤药脂复合物作为润湿剂，高剪切制备湿颗粒；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例6

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为5.3μm；

3)、称取处方量甘露醇、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦，在高效制粒机中混合均匀，加入2)中巯嘌呤药脂复合物作为润湿剂，高剪切制备湿颗粒；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例7

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为9.3μm；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

5)、加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片，即得巯嘌呤咀嚼片。

实施例8

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取巯嘌呤，通过气流粉碎进行微粉化处理，D90为10.0μm；

3)、称取处方量甘露醇、羟丙纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦，在高效制粒机中混合均匀，加入2)中巯嘌呤药脂复合物作为润湿剂，高剪切制备湿颗粒；

4)、湿颗粒于50℃烘箱中干燥，24目筛整粒；

实施例9

通过最优选的实施实例4处方工艺制备样品的质量指标来说明本发明的有益效果。

选取实施例4的处方工艺，规模化连续制备3批样品，每批批量为10000片，考察质量指标：性状、标示量、溶出度、含量均匀度、硬度、杂质水平、产品得率、口感等，并与原研巯嘌呤混悬液(批号1095PE019商品名生产厂商Nova Laboratories Limited)进行杂质水平的比较，考察结果见表5。

表5实施例4连续制备样品的质量考察结果

结果可见，采用专利方案连续制备的3批巯嘌呤咀嚼片，质量良好，得率稳定，杂质水平低于原研巯嘌呤混悬液，掩味效果显著优于原研巯嘌呤混悬液，达到了本技术方案的预期目的，解决了现有技术的不足。

Claims

1.一种巯嘌呤咀嚼片，含有巯嘌呤5重量份，阳离子交换树脂3-7重量份，离子交换反应促进剂3重量份，并含有其他可供药用的一种或多种辅料。

2.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于巯嘌呤经微粉化处理，粒度分布D90为4μm～10μm。

3.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于阳离子交换树脂为IRP-69，用量为5重量份。

4.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征是离子交换反应促进剂为十二烷基硫酸钠。

5.根据权利要求1所述的咀嚼片，其制备工艺特征在于巯嘌呤、阳离子交换树脂、十二烷基硫酸钠和水在配液容器中高剪切搅拌混合20分钟，形成药脂复合物，作为润湿剂。

6.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征是所述的其他药用辅料选自可药用的乳糖、预胶化淀粉、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、甜菊糖、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，其总重量范围在85～89重量份。

7.据权利要求1所述，其制备过程为：取粒径分布D90为4μm～10μm的巯嘌呤5重量份，与3-7重量份的阳离子交换树脂、3重量份的十二烷基硫酸钠，在10重量份的水中高剪切混合完成离子交换；将该药脂复合物作为润湿剂，与其他混合均匀的药用辅料进行高剪切制粒，经干燥、整粒，混入润滑剂后，压片制得巯嘌呤咀嚼片。