RU2712744C2 - Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу - Google Patents
Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу Download PDFInfo
- Publication number
- RU2712744C2 RU2712744C2 RU2016151190A RU2016151190A RU2712744C2 RU 2712744 C2 RU2712744 C2 RU 2712744C2 RU 2016151190 A RU2016151190 A RU 2016151190A RU 2016151190 A RU2016151190 A RU 2016151190A RU 2712744 C2 RU2712744 C2 RU 2712744C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- antibody
- integer
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 117
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 60
- -1 isoprenyl Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 92
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 86
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 84
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 80
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 10
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-n-bis(5-methylhexan-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound CC(C)CCC(C)NC1=CC=C(NC(C)CCC(C)C)C=C1 ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 5
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 4
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 3
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013404 Geranyltranstransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 3
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 claims description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 3
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 claims description 3
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100208110 Arabidopsis thaliana TRX4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100425276 Dictyostelium discoideum trxD gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100154863 Mus musculus Txndc2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 44
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 39
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 39
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 35
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 16
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 16
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 16
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- ORQHHLPTMSGMQT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CC(=O)NC=2SC=3CCCCC=3N=2)CC1 ORQHHLPTMSGMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 9
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- RODBEKUWCLMBSW-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC(C)C1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1CCCCC1 RODBEKUWCLMBSW-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 4
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 3
- IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N (3s)-4-[2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]ethyl-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1CCP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- UTCFOFWMEPQCSR-UHFFFAOYSA-N 5-formylsalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1O UTCFOFWMEPQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 3
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- WRVLBJXFSHALRZ-FUVGGWJZSA-N methyl (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 WRVLBJXFSHALRZ-FUVGGWJZSA-N 0.000 description 3
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 2
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 2
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 2
- 125000006659 (C1-C20) hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMPJINMKQYNRBN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-formyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC(Br)=C1O CMPJINMKQYNRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 231100000659 animal toxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 2
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- 229950002209 efungumab Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 2
- APNPVBXEWGCCLU-QNRZBPGKSA-N mycomycin Chemical compound OC(=O)C\C=C\C=C/C=C=CC#CC#C APNPVBXEWGCCLU-QNRZBPGKSA-N 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 2
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 2
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NO DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 2-Pinene-9, 10-diol Natural products OC1C(=O)OC2C(O)C(O)OC21 OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- ANFFQBLIBYTTIG-RKEPMNIXSA-N 2-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC(C2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 ANFFQBLIBYTTIG-RKEPMNIXSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2SC=CC=2)=C1 AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- CDXHOBQTVYVWHA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonimidic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1N=S(O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CDXHOBQTVYVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- QRYSWXFQLFLJTC-UHFFFAOYSA-N 616-82-0 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 QRYSWXFQLFLJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- NTTIDCCSYIDANP-UHFFFAOYSA-N BCCP Chemical compound BCCP NTTIDCCSYIDANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 101710201279 Biotin carboxyl carrier protein Proteins 0.000 description 1
- 101710180532 Biotin carboxyl carrier protein of acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJQUDRJHWUHSGO-UHFFFAOYSA-N D-Glucurono-6,3-lactone Natural products OC(=O)CCCCCCCC1CCC(CC(O)=O)O1 PJQUDRJHWUHSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956228 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100406338 Mycoplasma capricolum subsp. capricolum (strain California kid / ATCC 27343 / NCTC 10154) pdhC gene Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001318330 Nenia Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000019337 Prenyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108050006837 Prenyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N Pyrantel pamoate Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- 101100462087 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) LAT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 101710087249 Small toxin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBHXIFFPVFXQW-UHFFFAOYSA-N abafungin Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C1=CSC(NC=2NCCCN=2)=N1 TYBHXIFFPVFXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006373 abafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PPZYBFUYKJPWBY-UHFFFAOYSA-N acetylene azide Chemical group C#C.[N-]=[N+]=[N-] PPZYBFUYKJPWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229950006816 albaconazole Drugs 0.000 description 1
- UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N albaconazole Chemical compound C([C@@](O)([C@H](N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1)=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930188356 brevetoxin Natural products 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- WTXGTTBOKVQBGS-ZOTXBKINSA-N chembl1077122 Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@@H]1O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 WTXGTTBOKVQBGS-ZOTXBKINSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000996 pyrantel pamoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical class C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N selenium sulfide Chemical compound [Se]=S VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005265 selenium sulfide Drugs 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 108010018381 streptavidin-binding peptide Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и медицине, в частности к технологии конъюгатов антитела с лекарственным средством. Предложено соединение химической формулы 1: , включающее саморасщепляющуюся группу, антитело, обладающее субстрат-специфичностью в отношении мишени, и лекарственное средство. Линкер L представляет собой линкер, связывающий A и W саморасщепляющейся группы при помощи ковалентных связей, и включает по меньшей мере одно звено, представляющее собой изопрениловое производное:
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, включающим саморасщепляющуюся группу, и соединения, включающие саморасщепляющуюся группу, в соответствии с настоящим изобретением могут включать белок (например, олигопептид, полипептид, антитело или подобные), обладающий субстрат-специфичностью в отношении мишени, и активное вещество (например, лекарственное средство, токсин, лиганд, детекторный зонд или подобные), обладающее специфической функцией или активностью.
Предпосылки создания изобретения
[0002] Технология конъюгатов антитела с лекарственным препаратом (ADC) представляет собой новую мишень-ориентированную технологию для индукции апоптоза раковых клеток путем высвобождения токсичного вещества в клетках после связывания токсина с антителом, связывающимся с антигеном. Поскольку ADC технология может обеспечить точную доставку лекарственного средства в целевые раковые клетки и его высвобождение только в специфических условиях, минимизируя при этом воздействие на здоровые клетки, ADC технология может быть существенно более эффективной по сравнению с терапевтическим антителом как таковым, и значительно снижает риск возникновения побочных реакций по сравнению с существующими противораковыми лекарственными средствами.
[0003] Базовая структура конъюгатов антитела с лекарственным препаратом, указанных выше, состоит из ʺантитело-линкер-низкомолекулярное лекарственное средство (токсин)ʺ. В настоящем изобретении, линкер должен дать возможность лекарственному средству проявить лекарственный эффект на целевые раковые клетки, являясь при этом легко отделяемым посредством феномена диссоциации антитела и лекарственного средства (например, в результате гидролиза под действием фермента), после того, как лекарственное средство стабильно достигает клеток-мишеней во время циркуляции и вводится в клетки, помимо этого просто выполняя функциональную роль связывания антитела и лекарственного средства. То есть, поскольку эффективность, системная токсичность и тому подобное конъюгатов антитела с лекарственным препаратом зависит от стабильности линкера, линкер играет важную роль с точки зрения безопасности (Discovery Medicine 2010, 10(53): 329-39).
[0004] Линкеры конъюгатов антитела с лекарственным препаратом, разрабатываемые до настоящего времени, примерно подразделяются на нерасщепляемый тип и расщепляемый тип.
[0005] В качестве нерасщепляемого линкера в основном используют тиоэфир, и лекарственное средство не диссоциирует в результате отделения линкера в клетках, но лекарственное средство диссоциирует в форме, в которой лекарственное средство включает линкер и одну аминокислоту, происходящую из антитела. В случае, когда в основном используют способ связывания тиол-малеимид, реакцию легко осуществляют при значении pH около 6-7, но также легко может химически осуществляться обратная реакция, таким образом, существует проблема стабильности.
[0006] В качестве расщепляемого линкера, в основном используют линкер, отделяемый химическим способом, или линкер, гидролизуемый путем ферментативной реакции. В качестве линкера, имеющего механизм химического разделения, репрезентативным является линкер, содержащий дисульфидную связь. Кроме того, также используют гидразоновые или оксимные линкеры.
[0007] Дисульфидный линкер, использующий то обстоятельство, что диссоциация лекарственного средства происходит с использованием реакции тиольного обмена, использует тот факт, что концентрация тиола (в частности, глутатиона) в клетках выше, чем в крови. Однако, поскольку в крови присутствуют разные виды тиолов (например, альбумин и глутатион), выделение лекарственного средства может происходить во время циркуляции. Что касается гидразонового линкера, известно, что гидразоновый линкер является относительно стабильным в крови, но нестабильным в клетках, эндосомах или лизосомах, в которых кислотность является высокой, и, таким образом, гидразоновый линкер быстро гиролизуется (Bioconjugate Chem. 2008, 19, 759-765; Bioconjugate Chem., 2010, 21, 5-13).
[0008] Для решения описанной выше проблемы был разработан линкер, гидролизуемый путем ферментативной реакции в клетках, и к нему относятся пептидный линкер (например, валин-цитруллин) и β-глюкуронидный линкер. Валин-цитруллин и β-глюкуронид не связаны непосредственно с лекарственным средством, но связываются с саморасщепляющимися группами, таким образом, лекарственное средство диссоциирует посредством механизма, такого как 1,6-элиминирование или механизм циклизации после гидролиза в результате ферментативной реакции, проявляя, таким образом, эффективность (Clinical Cancer Res., 2005, 11, 843-852).
[0009] Сообщалось, что пептидный линкер валин-цитруллин, подвергается селективному разложению под воздействием лизосомальной протеазы, такой как катепсин B, и повышает стабильность в крови по сравнению с гидразоновым линкером, который химически разлагается, и, таким образом, повышается противораковый эффект (Bioconjugate Chem. 2008, 19, 1960-1963; J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872). Однако пептидный линкер обладает гидрофобностью, и поэтому существуют недостатки, такие как аггрегация полученных конъюгатов антитела с лекарственным препаратом.
[0010] β-Глюкуронидный линкер, который, как было определено, гидролизуется под действием β-глюкуронидазы, имеет высокую гидрофильность в отличие от пептидного линкера, благодаря чему при связывании β-глюкуронидного линкера с лекарственным средством, обладающим высокой гидрофобностью, растворимость конъюгатов антитела с лекарственным препаратом может увеличиваться. Были описаны примеры связывания антител с различными лекарственными средствами (например, монометилауристатином F, монометилауристатином E, доксорубицинпропилоксазолином (DPO)) с использованием β-глюкуронидного линкера для получения конъюгатов антитела с лекарственным препаратом (Conjugation Chem., 2006, 17, 831-840; US2012/0107332). В соответствии с этим сообщением, конъюгаты антитела с лекарственным препаратом, полученные с использованием глюкуронидного линкера, обладают существенной стабильностью в плазме крыс, но не сообщалось об их стабильности в плазме мышей.
[0011] Поэтому настоящее изобретение состоит в разработке эффективного линкера, включающего саморасщепляющуюся группу, способного быть более стабильным в плазме, будучи стабильным в кровотоке, и дающего возможность лекарственному средству легко высвобождаться в раковых клетках для проявления действия лекарства.
Раскрытие
Техническая задача
[0012] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, включающих саморасщепляющуюся группу.
Техническое решение
[0013] В одном общем аспекте, соединения, включающие саморасщепляющуюся группу, представлены следующей химической формулой 1:
[0014] [Химическая формула 1]
[0016] G представляет собой группу глюкуроновой кислоты или ее производное;
[0017] A представляет собой (C1-C20)гидрокарбил, биоматериал или модифицированный биоматериал;
[0018] B представляет собой (C1-C100)гидрокарбил;
[0019] W представляет собой электроноакцепторную группу;
[0020] Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
[0021] n представляет собой целое число от 1 до 3, и, когда n представляет собой целое число 2 или более, каждый из заместителей Z являются одинаковыми или отличными друг от друга;
[0022] L представляет собой линкер, связывающий A и W саморасщепляющейся группы при помощи ковалентных связей; и
[0023] R1 и R2 каждый, независимо, представляют собой водород, (C1-C8)алкил или (C3-C8)циклоалкил.
[0024] G может представлять собой, R3 может представлять собой водород или защитную группу карбоксила, и заместители R4, каждый независимо, представляют собой водород или защитную группу гидроксила.
[0025] W может представлять собой -C(O)-, -C(O)NRʹ-, -C(O)O-, -SO2NRʹ-, -P(O)RʹʹNRʹ-, -SONRʹ- или -PO2NRʹ-, и Rʹ и Rʺ каждый независимо, могут представлять собой водород, (C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкилтио, моно- или ди-(C1-C8)алкиламино, (C3-C20)гетероарил или (C6-C20)арил.
[0026] Линкер L может представлять собой алкилен, содержащий от 1 до 50 атомов углерода, и соответствует по меньшей мере одному из следующих условий (i) - (iv):
[0027] (i) алкилен включает по меньшей мере одну ненасыщенную связь,
[0028] (ii) алкилен включает по меньшей мере один гетероарилен,
[0029] (iii) атом углерода алкилена замещен одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота (N), кислорода (О) и серы (S), и
[0030] (iv) алкилен дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 20 атомов углерода.
[0031] Линкер L может включать по меньшей мере одно звено, представляющее собой изопрениловое производное, представленное следующей химической формулой A, которое может распознаваться изопреноидтрансферазой.
[0032] [Химическая формула A]
[0034] Линкер L может дополнительно включать связывающее звено, образованное в результате путем реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, гетеро-реакций Дильса-Альдера, реакций нуклеофильного замещения, реакций карбонильных соединений не-альдольного типа, присоединений по месту кратных связей углерод-углерод, реакций окисления или клик-реакций.
[0035] Связывающее звено может образоваться путем реакции между ацетиленом и азидом или реакции между альдегидной или кетоновой группой и гидразином или гидроксиламином.
[0036] Связывающее звено можно представить следующей химической формулой B, C, D или E:
[0037] [Химическая формула B]
[0039] [Химическая формула C]
[0041] [Химическая формула D]
[0043] [Химическая формула E]
[0045] L1 представляет собой простую связь или алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
[0046] R11 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода; и
[0047] L2 представляет собой алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода.
[0048]
[0049] Линкер L может дополнительно включать соединительное звено, представленное следующей химической формулой F или G:
[0050] [Химическая формула F]
[0051] -(CH2)r(V(CH2)p)q-
[0052] [Химическая формула G]
[0053] -(CH2CH2X)w-
[0054] V представляет собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-;
[0055] X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
[0056] R21 - R25 каждый, независимо, представляют собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
[0057] r представляет собой целое число от 1 до 10;
[0058] p представляет собой целое число от 0 до 10;
[0059] q представляет собой целое число от 1 до 10; и
[0060] w представляет собой целое число от 1 до 10.
[0061] Когда A представляет собой гидрокарбил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, L может представлять собой , или , V может представлять собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-, R21 - R25 каждый, независимо, могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил, r может представлять собой целое число от 1 до 10, p может представлять собой целое число от 0 до 10, q может представлять собой целое число от 1 до 10, и L1 может представлять собой простую связь.
[0062] Биоматериалом может быть белок.
[0063] Белок может представлять собой олигопептид, полипептид, антитело или «repebody».
[0064] Белок может содержать аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой.
[0065] Белок может дополнительно включать спейсерное звено, состоящее из аминокислоты, олигопептида или полипептида между белком и аминокислотным мотивом.
[0066] Белок может быть ковалентно связан с линкером L через аминокислотный мотив.
[0067] Аминокислотный мотив может быть ковалентно связан с С-концом белка или ковалентно связан с по меньшей мере одним спейсерным звеном, ковалентно связанным с С-концом белка.
[0068] С-конец белка может представлять собой C-конец легкой цепи или тяжелой цепи антитела.
[0069] Изопреноид-трансфераза может представлять собой фарнезилпротеинтрансферазу (FTаза) или геранилгеранилтрансферазу (GGTаза).
[0070] Антитело может быть выбрано из группы, включающей интактные поликлональные антитела, интактные моноклональные антитела, фрагменты антител, одноцепочечные Fv-мутанты (scFv), мультиспецифичные антитела, биспецифичные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, гибридные белки, включая антиген-определяющую часть антитела, и другие модифицированные молекулы иммуноглобулинов, включающие сайт распознавания антигена.
[0071] Антитело может быть выбрано из группы, включающей муромонаб-CD3 абциксимаб, ритуксимаб, даклизумаб, паливизумаб, инфликсимаб, трастузумаб (известный как ʹГерцептинʹ), этанерцепт, базиликсимаб, гемтузумаб озогамицин, алемтузумаб, ибритутомаб тиуксетан, адалимумаб, алефацепт, омализумаб, эфализумаб, тозитумомаб-I131, цетуксимаб, бевацизумаб, натализумаб, ранибизумаб, панитумумаб, экулизумаб, рилонацепт, цертолизумаб пегол, ромиплостим, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаб, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаб, атлизумаб, меполизумаб, пертузумаб, HuMax CD20, тремелимумаб (CP-675 206), тицилимумаб, MDX-010, IDEC-114, инотузумаб озогамицин, HuMax EGFR, афлиберцепт, VEGF Trap-Eye, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаб, IGN101, MT-201, преговомаб, CH-14,18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаб, MEDI-524, эфунгумаб, Aurograb®, раксибацумаб, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаб.
[0072] Белок может представлять собой моноклональное антитело.
[0073] Аминокислотный мотив может представлять собой CYYX, XXCC, XCXC или CXX, где C представляет собой цистеин, Y представляет собой алифатическую аминокислоту, и X представляет собой аминокислоту, которая определяет субстрат-специфичность изопреноид-трансферазы.
[0074] B может представлять собой активное вещество.
[0075] Активное вещество может представлять собой лекарственное средство, токсин, аффинный лиганд, детекторный зонд или их комбинацию.
[0076] Активное вещество может представлять собой иммуномодулирующее соединение, противораковое средство, противовирусное средство, антибактериальное средство, противогрибковое средство, противопаразитарное средство или их комбинацию.
[0077] Белок, содержащий аминокислотный мотив, может быть выбран из группы, включающей A-HC-(G)zCVIM, A-HC-(G)zCVLL, A-LC-(G)zCVIM и A-LC-(G)zCVLL, где A представляет собой антитело, HC представляет собой тяжелую цепь, LC представляет собой легкую цепь, G представляет собой глициновое звено, и z представляет собой целое число от 0 до 20.
[0078] Соединения могут быть выбраны из соединений, имеющих следующую структуру:
[0079]
[0080] где,
[0081] Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
[0082] X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
[0083] R21 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
[0084] n представляет собой целое число от 1 до 3, и, когда n представляет собой целое число 2 или более, каждый из заместителей Z являются одинаковыми или отличными друг от друга;
[0085] r представляет собой целое число от 1 до 10;
[0086] q представляет собой целое число от 1 до 10;
[0087] w представляет собой целое число от 1 до 10.
[0088] x представляет собой целое число от 0 до 10;
[0089] g представляет собой целое число от 1 до 10;
[0090] -S-mAb представляет собой A-HC-(G)zCVIM-, A-HC-(G)zCVLL-, A-LC-(G)zCVIM- или A-LC-(G)zCVLL-, где A представляет собой антитело, HC представляет собой тяжелую цепь, LC представляет собой легкую цепь, G представляет собой глициновое звено, и z представляет собой целое число от 0 до 20;
[0091] B представляет собой лекарственное средство, имеющее структуру, выбранную из следующих структур; и
[00102] y представляет собой целое число от 1 до 10.
Преимущества изобретения
[00103] Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу, в соответствии с настоящим изобретением могут включать белок (например, олигопептид, полипептид, антитело или подобные), обладающий субстрат-специфичностью в отношении мишени, и активное вещество (например, лекарственное средство, токсин, лиганд, детекторный зонд или подобные), обладающее специфической функцией или активностью. Саморасщепляющаяся группа может быть более стабильной в крови, плазме и тому подобном, по сравнению с существующим линкером, и при этом специфически связываясь с белком, который сверхэкспрессируется в клетках, вызывая заболевание, но может отделяться в раковых клетках-мишенях, благодаря чему активное вещество может специфически воздействовать на клетки, вызывающие заболевание, таким образом, делая возможным использование соединений для лечения заболеваний.
Описание чертежей
[00104] Фиг. 1 иллюстрирует механизм высвобождения активного лекарственного средства из линкера на основе β-глюкуронида.
[00105] Фиг. 2 иллюстрирует результат, полученный путем измерения скорости гидролиза под действием β-глюкуронидазы в Экспериментальном Примере 1.
[00106] Фиг. 3 иллюстрирует результат, полученный путем измерения стабильности в плазме в Экспериментальном Примере 2.
[00107] Фиг. 4 иллюстрирует результат, полученный путем измерения стабильности в плазме соединения LCB14-0648, полученного в Примере 5.
[00108] Фиг. 5 иллюстрирует результат, полученный путем измерения стабильности в плазме соединения LCB14-0663, полученного в Примере 6.
[00109] Фиг. 6 иллюстрирует результат, полученный путем измерения стабильности в плазме соединения LCB14-0664, полученного в Примере 7.
[00110] Фиг. 7 представляет собой схему, иллюстрирующую реакции в Примере 9.
[00111] Фиг. 8 иллюстрирует результат, полученный путем измерения стабильности в плазме мышей соединения ADC (LCB14-0109), полученного в Примере 8.
[00112] Фиг. 9 иллюстрирует результат, полученный путем различных измерений стабильности в плазме соединения ADC (LCB14-0110), полученного в Примере 9.
[00113] Фиг. 10 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем наблюдения объема опухоли в зависимости от дозы QW(раз в неделю) в Экспериментальном Примере 6 (Растворитель, Герцептин (5 мг/кг) и ADC109 (0,1, 1, 5мг/кг)).
[00114] Фиг. 11 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем наблюдения эффекта лекарственного средства в зависимости от повторного введения в Экспериментальном Примере 6 (Растворитель, Герцептин (5 мг/кг), ADC109 (5 мг/кг) и ADC110 (5 мг/кг)).
[00115] Фиг. 12 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем наблюдения эффекта лекарственного средства в зависимости от введения разовой дозы в Экспериментальном Примере 6 (Растворитель, Герцептин (5 мг/кг), ADC109 (5 мг/кг) и ADC110 (5 мг/кг)).
[00116] Фиг. 13 иллюстрирует результат, полученный путем оценки стабильности в плазме in vitro соединения ADC 110 (Пример 10) в Экспериментальном Примере 7.
[00117] Фиг. 14 иллюстрирует результат, полученный путем оценки стабильности в плазме in vitro соединения ADC 113 (Пример 11) в Экспериментальном Примере 7.
[00118] Фиг. 15 иллюстрирует результат, полученный путем оценки стабильности в плазме in vitro препарата Кадсила в Экспериментальном Примере 7.
[00119] Фиг. 16 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения фармакокинетического профиля у мыши, в Экспериментальном Примере 8.
[00120] Фиг. 17 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения фармакокинетического профиля соединения ADC 110 (Пример 10) у крыс в Экспериментальном Примере 8.
[00121] Фиг. 18 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения соотношения лекарственное средство-антитело (DAR) ADC 110 (Пример 10) у крыс в Экспериментальном Примере 8.
[00122] Фиг. 19 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения концентрации свободной нагрузки ADC 110 (Пример 10) у крыс в Экспериментальном Примере 8.
[00123] Фиг. 20 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения фармакокинетического профиля ADC 110 (Пример 10) у обезьян в Экспериментальном Примере 8.
[00124] Фиг. 21 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения соотношения лекарственное средство-антитело (DAR) ADC 110 (Пример 10) у обезьян в Экспериментальном Примере 8.
[00125] Фиг. 22 представляет график, иллюстрирующий результат, полученный путем in vivo наблюдения концентрации свободной нагрузки ADC 110 (Пример 10) у обезьян в Экспериментальном Примере 8.
Лучший вариант осуществления изобретения
[00126] Настоящее изобретение относится к соединениям, включающим саморасщепляющуюся группу. Более подробно, соединения, включающие саморасщепляющуюся группу, в соответствии с настоящим изобретением можно представить следующей химической формулой 1, и они включают белок (например, олигопептид, полипептид, антитело или подобные), обладающий субстрат-специфичностью в отношении мишени, и активное вещество (например, a лекарственное средство, токсин, лиганд, детекторный зонд или подобные), обладающее специфической функцией или активностью.
[00127] [Химическая формула 1]
[00129] G представляет собой группу глюкуроновой кислоты или ее производное;
[00130] A представляет собой (C1-C20)гидрокарбил, биоматериал или модифицированный биоматериал;
[00131] B представляет собой (C1-C100)гидрокарбил;
[00132] W представляет собой электроноакцепторную группу;
[00133] Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
[00134] n представляет собой целое число от 1 до 3, и, когда n представляет собой целое число 2 или более, каждый из заместителей Z являются одинаковыми или отличными друг от друга;
[00135] L представляет собой линкер, связывающий A и W саморасщепляющейся группы при помощи ковалентных связей; и
[00136] R1 и R2 каждый, независимо, представляют собой водород, (C1-C8)алкил или (C3-C8)циклоалкил.
[00137] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, где саморасщепляющаяся группа может быть связана с глюкуронидом, способным к разделению под действием β-глюкуронидазы G, который представляет собой глюкуронидную группу или ее производное, способное к разделению под действием β-глюкуронидазы, может быть представлена следующей структурой.
[00139] (R3 представляет собой водород или защитную группу карбоксила, и R4, каждый независимо, представляют собой водород или защитную группу гидроксила.)
[00140] Защитная группа карбоксила, которая представляет собой традиционную защитную группу, которую можно использовать в органическом синтезе, предпочтительно может представлять собой метил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, бензилоксиметил, фенацил, N-фталимидометил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, трет-бутил, циннамил, бензил, трифенилметил, бис(орто-нитрофенил)метил, 9-антраметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, пиперонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или S-трет-бутил, 2-алкил-1,3-оксазолинил, но не ограничивается этим. Кроме того, защитная группа гидроксила, которая представляет собой традиционную защитную группу, которую можно использовать в органическом синтезе, предпочтительно может представлять собой ацетил, метил, этоксиэтил, бензоил, бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, тетрагидропиранил (THP), тетрагидрофуран (THF), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIP), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), три-изо-пропилсилилоксиметил (TOM), β-метоксиэтоксиметил (MEM), метоксиметил (MOM), аллил или тритил, но не ограничивается этим.
[00141] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, W, который представляет собой электроноакцепторную группу, предпочтительно может представлять собой -C(O)-, -C(O)NRʹ-, -C(O)O-, -SO2NRʹ-, -P(O)RʹʹNRʹ-, -SONRʹ- или -PO2NRʹ-, но не ограничивается этим, и Rʹ и Rʺ, каждый независимо, могут представлять собой водород, (C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкилтио, моно- или ди-(C1-C8)алкиламино, (C3-C20)гетероарил или (C6-C20)арил.
[00142] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, линкер L может представлять собой алкилен, содержащий от 1 до 50 атомов углерода, и может удовлетворять по меньшей мере одному, предпочтительно, по меньшей мере двум из следующих условий (i) - (iv):
[00143] (i) алкилен включает по меньшей мере одну ненасыщенную связь,
[00144] (ii) алкилен включает по меньшей мере один гетероарилен,
[00145] (iii) атом углерода алкилена замещен одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота (N), кислорода (О) и серы (S) и
[00146] (iv) алкилен дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 20 атомов углерода.
[00147] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, линкер L может включать по меньшей мере одно звено, представляющее собой изопрениловое производное, представленное следующей химической формулой A, которое может распознаваться изопреноидтрансферазой.
[00148] [Химическая формула A]
[00150] Кроме того, линкер L может дополнительно включать связывающее звено, образованное путем реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, гетеро-реакции Дильса-Альдера, реакций нуклеофильного замещения, реакций карбонильных соединений не-альдольного типа, присоединений по месту кратных связей углерод-углерод, реакций окисления или клик-реакций. Связывающее звено, которое образовано путем реакции между ацетиленом и азидом или реакциии между альдегидной или кетоновой группой и гидразином или гидроксиламином, предпочтительно может быть представлена следующей химической формулой B, C, D или E.
[00151] [Химическая формула B]
[00153] [Химическая формула C]
[00155] [Химическая формула D]
[00157] [Химическая формула E]
[00159] L1 представляет собой простую связь или алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
[00160] R11 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода; и
[00161] L2 представляет собой алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода.
[00162] Клик-химические реакции осуществляют в мягких условиях, тем самым делая возможным легко манипулировать с белками. Клик-химическая реакция показывает значительно высокую специфичность реакции. Поэтому, даже при том, что белок содержит другие функциональные группы (например, остаток боковой цепи или на C- или N-конце), эти функциональные группы не затрагиваются клик-химической реакцией. Например, может иметь место клик-химическая реакция между азидной группой и ацетиленовой группой белка, в то время как другие функциональные группы белка не затрагиваются клик-химической реакцией. Кроме того, клик-химическая реакция может протекать специфическим образом независимо от вида участвующего лиганда. В некоторых случаях, лиганд может быть выбран таким образом, чтобы улучшить общую эффективность реакции. Например, азид-ацетиленовая клик-химическая реакция может продуцировать триазол с высоким выходом (см. Rhiannon K. Hia et al, Chem. Rev. 2009, 109, 5620; Morten Meldal and Christian Wenzel Tornoe, Chem Rev., 2008, 108, 2952; Hartmuth C. Kolb et al, Angew. Chemie Int. Ed. Engl., 2001, 40, 2004, все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки).
[00163] Азидная и ацетиленовая группы представляют собой функциональные группы, которые не существуют в аминокислотной последовательности природных белков. В случае, когда имеет место реакция конъюгации с использованием этих функциональных групп, никакой из остатков боковых цепей и никакие из N-концевых или C-концевых функциональных групп не затрагиваются клик-химической реакцией.
[00164] Кроме того, линкер L может дополнительно включать соединительное звено, представленное Химической формулой F или G:
[00165] [Химическая формула F]
[00166] -(CH2)r(V(CH2)p)q-
[00167] [Химическая формула G]
[00168] -(CH2CH2X)w-
[00169] V представляет собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-;
[00170] X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
[00171] R21 - R25, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
[00172] r представляет собой целое число от 1 до 10;
[00173] p представляет собой целое число от 0 до 10;
[00174] q представляет собой целое число от 1 до 10; и
[00175] w представляет собой целое число от 1 до 10.
[00176] Более предпочтительно, линкер L может включать по меньшей мере одно звено, представляющее собой изопрениловое производное, представленное химической формулой A, связывающее звено, представленное химической формулой B, C, D или E, и соединительное звено, представленное химической формулой F или G.
[00177] Более предпочтительно, линкер L может быть представлен следующими структурами.
[00178]
[00179] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, когда A представляет собой гидрокарбил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, L может представлять собой
V может представлять собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-, R21 - R25, каждый независимо, могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил, r может представлять собой целое число от 1 до 10, p может представлять собой целое число от 0 до 10, q может представлять собой целое число от 1 до 10, и L1 может представлять собой простую связь.
[00180] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, биоматериал может представлять собой белок, где белок включает олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида и repebody.
[00181] Белок содержит аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой. То есть, C-конец (фрагмент, аналог или его производное) белка может быть связан с аминокислотным мотивом, который может распознаваться изопреноид-трансферазой. Кроме того, белок может дополнительно включать спейсерное звено, состоящее из аминокислоты, олигопептида или полипептида, между белком и аминокислотным мотивом. Белок имеет делецию на карбоксильном (C) конце белка или присоединение при помощи ковалентной связи спейсерного звена на карбоксильном конце белка. Белок может быть непосредственно ковалентно связан с аминокислотным мотивом или быть ковалентно связан со спейсерным звеном, посредством чего он связывается с аминокислотным мотивом. Аминокислотное спейсерное звено состоит из 1-20 аминокислот, среди них глициновое звено является предпочтительным.
[00182] Белок имеет аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой. То есть, С-конец (фрагмент, аналог или его производное) белка может связываться с аминокислотным мотивом, который может распознаваться изопреноид-трансферазой. Кроме того, белок может дополнительно включать спейсерное звено, состоящее из аминокислоты, олигопептида или полипептида между белком и аминокислотным мотивом. Белок имеет делецию на карбоксильном (C) конце белка или добавленное при помощи ковалентной связи спейсерное звено на карбоксильном конце белка. Белок может быть напрямую ковалентно связан с аминокислотным мотивом или быть ковалентно связан со спейсерным звеном, чтобы посредством этого связаться с аминокислотным мотивом. Аминокислотное спейсерное звено содержит от 1 до 20 аминокислот, среди них, предпочтительной является глицин-единица.
[00183] Примеры изопреноид-трансферазы могут включать фарнезилпротеинтрансферазу (FTаза) или геранилгеранилтрансферазу (GGTаза), которые участвуют в переносе фарнезилового или геранил-геранилового остатка к С-концевому цистеину(цистеинам) целевого белка, соответственно. GGTаза может подразделяться на GGTазу I и GGTазу II. FTаза и GGTаза I могут распознавать CAAX мотив, и GGTаза II может распознавать XXCC, XCXC или CXX мотив (здесь, C представляет собой цистеин, A представляет собой алифатическую аминокислоту, и X представляет собой аминокислоту, определяющую субстрат-специфичность изопреноид-трансфераз) (см. Nature Rev. Cancer 2005, 5(5), pp. 405-12; Nature Chemical Biology, 2010, 17, pp. 498-506; Lane KT, Bees LS, Structural Biology of Protein of Farnesyltransferase and Geranylgeranyl transferase Type I, Journal of Lipid Research, 47, pp. 681-699 (2006); Patrick J. Kasey, Miguel C. Seabra; Protein Prenyl transferases, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 271, No. 10, Issue of March 8, pp. 5289-5292 (1996), содержание этих ссылочных документов включено посредством ссылки во всей их полноте).
[00184] В настоящем изобретении могут быть использованы изопреноид-трансферазы из различных источников, например, людей, животных, растений, бактерий, вирусов и подобных. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать встречающиеся в природе изопреноид-трансферазы. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать естественно или искусственно модифицированные изопреноид-трансферазы. Например, существует изопреноид-трансфераза, имеющая по меньшей мере одну естественно измененную аминокислотную последовательность (включая посттрансляционную модификацию), естественно или искусственно процессированная форма встречающейся в природе изопреноид-трансферазы и изопреноид-трансфераза, модифицированная по меньшей мере одним из (His)-tag, GST, GFP, MBP, CBP, Iospeptag, BCCP, Myc-tag, кальмодулин-tag, FLAG-tag, HA-tag, мальтозосвязывающий белок-tag, Nus-tag, Глутатион-S-трансфераза-tag, зеленый флуоресцентный белок-tag, Тиоредоксин-tag, S-tag, Softag 1, Softag 3, Strep-tag, SBP-tag, Ty-tag и т.п.
[00185] Изопреноид-трансферазы может распознавать изосубстрат, также как и субстрат. Изосубстрат относится к аналогу субстрата, который содержит модификацию в субстрате. Изопреноид-трансферазы алкилируют специфический аминокислотный мотив (например, CAAX мотив) на С-конце белка (см. Benjamin P. Duckworth et al, ChemBioChem 2007, 8, 98; Uyen T. T. Nguyen et al, ChemBioChem 2007, 8, 408; Guillermo R. Labadie et al, J. Org. Chem. 2007, 72(24), 9291; James W. Wollack et al, ChemBioChem 2009, 10, 2934, содержание этих ссылочных документов включено посредством ссылки). Функционализированный белок можно получить с использованием изопреноид-трансферазы и изосубстрата через алкилирование по С-концевому цистеину(цистеинам).
[00186] Например, цистеиновый остаток С-концевого CAAX мотива можно подвергнуть взатмодействию с изосубстратом с использованием изопреноид-трансферазы. В некоторых случаях, AAX затем может быть удален посредством протеазы. Полученный цистеин затем может быть метилирован на карбоксильном конце при помощи фермента (см. Iran M. Bell, J. Med. Chem. 2004, 47(8), 1869, который включен в настоящую заявку посредством ссылки).
[00187] Белки по настоящему изобретению можно получить с использованием любого молекулярного биологического способа или клеточного биологического способа, хорошо известного в данной области техники. Например, можно использовать способы транзиторной трансфекции. Генетические последовательности, кодирующие специфический аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой, можно встроить в известный плазмидный вектор с использованием стандартной ПЦР технологии, для экспрессии белка (его фрагмента или аналога), содержащего специфический аминокислотный мотив на C-конце. Как описано выше, может экспрессироваться белок, содержащий по меньшей мере один аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой.
[00188] Термин ʺбелокʺ, как он используется в настоящей заявке, означает две или более независимо выбранных природных или не встречающихся в природе аминокислот, связанных ковалентной связью (например, пептидной связью). Пептид может включать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более природных или не встречающихся в природе аминокислот, связанных пептидными связями. Полипептиды, описанные в настоящей заявке, включают полноразмерные белки (например, полностью процессированные белки), а также более короткие аминокислотные последовательности (например, фрагменты природных белков или фрагменты синтетических полипептидов).
[00189] Термин ʺбелокʺ, как он используется в настоящей заявке, также включает антитело, фрагмент антигенного полипептида или его аналог или производное. Термин ʺантителоʺ относится к молекуле иммуноглобулина, которая распознает и специфически связывается с мишенью, например, белком, полипептидом, пептидом, углеводом, полинуклеотидом, липидом или их комбинацией через по меньшей мере один сайт распознавания антигена в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Как используется в настоящей заявке, термин ʺантителоʺ включает интактные поликлональные антитела, интактные моноклональные антитела, фрагменты антител (например, Fab, Fab′, F(ab′)2, Fd и Fv фрагменты), одноцепочечные Fv-мутанты (scFv), мультиспецифичные антитела, такие как биспецифичные антитела, образованные из двух или более интактных антител, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, гибридные белки, включая антиген-определяющую часть антитела, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, включающую сайт распознавания антигена, при условии, что антитела демонстрируют желаемую биологическую активность. Антитело может представлять собой любой из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, или их подклассов (изотипы) (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), на основании идентичности константных доменов их тяжелых цепей, известных как альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Разные классы иммуноглобулинов имеют разные и хорошо известные структуры субъединиц и трехмерные конфигурации.
[00190] Термин ʺфрагмент антителаʺ относится к части интактного антитела и относится к антиген-определяющим вариабельным областям интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают Fab, Fab′, F(ab′)2, Fd и Fv фрагменты, линейные антитела, одноцепочечные антитела и мультиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антител.
[00191] Термин ʺмоноклональное антителоʺ относится к гомогенной популяции антител, вовлеченных в высокоспецифическое распознавание и связывание с одной антигенной детерминантой или эпитопом. Это является их отличием от поликлональных антител, которые обычно включают различные антитела, направленные против ряда различных антигенных детерминант. Термин ʺмоноклональное антителоʺ включает фрагменты антител (такие как Fab, Fab′, F(ab′)2, Fd, Fv), одноцепочечные (scFv) мутанты, гибридные белки, включающие часть антитела, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, включающую сайт распознавания антигена, а также как интактные, так и полноразмерные моноклональные антитела, но не ограничивается этим. Кроме того, ʺмоноклональное антителоʺ относится к таким антителам, полученным любым из различных способов, включая, но не ограничиваясь этим, гибридому, селекцию фагов, рекомбинантную экспрессию и трансгенных животных.
[00192] Термин ʺгуманизированные антителоʺ относится к формам не-человеческих (например, мышиных) антител, которые представляют собой специфические цепи иммуноглобулинов, химерные иммуноглобулины или их фрагменты, которые содержат минимальные не-человеческие (например, мышиные) последовательности. Как правило, гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулины человека, в которых остатки из определяющей комплементарность области (CDR) заменены остатками из CDR отличного от человека вида (например, мыши, крысы кролика и хомяка), обладающими желаемой специфичностью, аффинностью и способностью (см. Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). В некоторых случаях, остатки Fv каркасной области (FR) человеческого иммуноглобулина заменены соответствующими остатками в антителе из отличного от человека вида, обладающими желаемой специфичностью, аффинностью и/или способностью к связыванию. Гуманизированные антитело может быть дополнительно модифицировано путем замены дополнительных остатков в Fv каркасной области и/или в замененных остатках, происходящих из отличного от человека вида, для улучшения и оптимизации специфичности, аффинности и/или способности к связыванию антитела. Как правило, гуманизированное антитело включает по существу все из по меньшей мере одного, и обычно двух или трех вариабельных доменов, содержащих все или по существу все из CDRs, которые соответствуют нечеловеческому иммуноглобулину, тогда как все или по существу все из каркасных областей (FRs) содержат такие, которые происходят консенсусной последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело также может включать по меньшей мере часть константной области или домена (Fc) иммуноглобулина, типично человеческого иммуноглобулина. Примеры способов, используемых для получения гуманизированных антител, описаны в Патенте США № 5225539.
[00193] Термин ʺчеловеческое антителоʺ, как он используется в настоящей заявке, относится к антителу, продуцируемому человеком, или антителу, содержащему аминокислотную последовательность, соответствующую антителу, продуцируемому человеком, с использованием любого метода, известного в данной области техники. Это определение человеческого антитела включает интактные или полноразмерные антитела, их фрагменты и/или антитела, включающие по меньшей мере один полипептид тяжелой и/или легкой цепи человека, такие как, например, антитело, включающее полипептиды легкой цепи мыши и тяжелой цепи человека.
[00194] Термин ʺхимерное антителоʺ относится к антителу, где аминокислотная последовательность молекулы иммуноглобулина происходит из двух или более видов. Как правило, вариабельные области как легкой, так и тяжелой цепи соответствуют вариабельным областям антител, происходящих из одного вида млекопитающих (например, мыши, крысы, кролика и т.д.) с желаемой специфичностью, аффинностью и способностью, тогда как константные области гомологичны последовательностям в антителах, происходящих из другого вида (обычно человека), чтобы избежать иммунного ответа у этого вида.
[00195] Термины ʺэпитопʺ и ʺантигенная детерминантаʺ используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к части антигена, которая может распознаваться и специфически связываться с определенным антителом. Когда антиген представляет собой полипептид, эпитопы могут быть образованы как из несмежных аминокислот, так и из смежных аминокислот, объединенных вместе третичной укладкой белка. Эпитопы, образованные из смежных аминокислот, обычно сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образованные третичной укладкой, обычно теряются при денатурации белка. Эпитоп обычно включает три или более, пять или более или 8-10 или более аминокислот в уникальной пространственной конформации.
[00196] Антитело, которое ʺспецифически связываетсяʺ с эпитопом или молекулой антигена, означает антитело, которое взаимодействует или вступает в ассоциацию более часто, более быстро, с большей продолжительностью, с большей аффинностью или с некоторой комбинацией вышеперечисленных с эпитопом или молекулой антигена, чем альтернативные вещества, включая неродственные белки. В конкретных вариантах осуществления ʺспецифически связываетсяʺ означает, например, что антитело связывается с белком с KD около 0,1 мМ или меньше, но более типично меньше чем около 1 мкМ. В конкретных вариантах осуществления ʺспецифически связываетсяʺ означает, что антитело связывается с белком в некоторых случаях с KD около 0,1 мкМ или меньше, и в других случаях с KD около 0,01 мкМ или меньше. Как результат идентичности последовательностей между гомологичными белками из разных видов, специфическое связывание может включать антитело, распознающее определенный белок в более чем одном виде. Должно быть понятно, что антитело или связывающийся остаток, который специфически связывается с первой мишенью, может специфически связываться или может не связываться со второй мишенью. Как описано выше, ʺспецифическое связываниеʺ необязательно требует (хотя может включать) эксклюзивного связывания, то есть связывания с одной мишенью. Как правило, но необязательно, ссылка на связывание означает специфическое связывание.
[00197] Антитела, включая их фрагменты/производные и моноклональные антитела, можно получить с использованием способов, известных в данной области техники (см. McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990); Clackson et al., Nature 352:624-628; Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991); Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Waterhouse et al., Nucleic. Acids Res. 21:2265-2266 (1993); Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); Brennan et al., Science 229:81(1985); Carter et al., Bio/technology 10:163-167 (1992); Kohler et al., Nature 256:495 (1975); U.S. Pat. No. 4,816,567); Kilpatrick et al., Hybridoma 16(4):381-389 (1997); Wring et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 19(5):695-707 (1999); Bynum et al., Hybridoma 18(5):407-411 (1999), Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immuno. 7:33 (1993); Barbas et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et. al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992), Патенты США №№ 5514548, 5545806, 5569825, 5591669, 5545807; WO 97/17852, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте).
[00198] Не ограничиваясь этим, антитело предпочтительно может быть выбрано из группы, включающей муромонаб-CD3, абциксимаб, ритуксимаб, даклизумаб, паливизумаб, инфликсимаб, трастузумаб (известный как ʹГерцептинʹ), этанерцепт, базиликсимаб, гемтузумаб озогамицин, алемтузумаб, ибритутомаб тиуксетан, адалимумаб, алефацепт, омализумаб, эфализумаб, тозитумомаб-I131, цетуксимаб, бевацизумаб, натализумаб, ранибизумаб, панитумумаб, экулизумаб, рилонацепт, цертолизумаб пегол, ромиплостим, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаб, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаб, атлизумаб, меполизумаб, пертузумаб, HuMax CD20, тремелимумаб (CP-675 206), тицилимумаб, MDX-010, IDEC-114, инотузумаб озогамицин, HuMax EGFR, афлиберцепт, VEGF Trap-Eye, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаб, IGN101, MT-201, преговомаб, CH-14,18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаб, MEDI-524, эфунгумаб, Aurograb®, раксибацумаб, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаб.
[00199] Термин ʺбелокʺ, как он используется в настоящей заявке, также включает repebody, которое представляет собой полипептид, оптимизированный консенсусной конструкцией через слияние N-конца интерналина, содержащего белковую структуру с лейцин-обогащеннымм повторами (LRR), и вариабельного участка рецептора лимфоцитов (VLR) на основании их структурной схожести. Repebody может включать все гибридные белки LRR семейства, полученные с использованием всех белков, включенных в LRR семейство, содержащих повторяющийся модуль, для улучшения водорастворимости, экспрессии и биофизических свойств белкой вышеуказанным способом.
[00200] Когда белок представляет собой моноклональное антитело, по меньшей мере одна легкая цепь моноклонального антитела или по меньшей мере одна тяжелая цепь моноклонального антитела или и та и другая могут включать аминокислотную область, содержащую аминокислотный мотив, который может распознаваться изопреноид-трансферазой.
[00201] Специалисты в данной области техники легко смогут выбрать белок (например, клетка-мишень субъекта), селективно связывающийся с мишенью, представляющей интерес. Не ограничиваясь указанными выше белками, белок включает фрагмент антитела или антигена, специфически связывающийся с мишенью, представляющей интерес.
[00202] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, аминокислотный мотив может представлять собой CYYX, XXCC, XCXC или CXX, (где C представляет собой цистеин, Y представляет собой алифатическую аминокислоту, и X представляет собой аминокислоту, которая определяет субстрат-специфичность изопреноид-трансферазы), и более предпочтительно аминокислотный мотив представляет собой CYYX.
[00203] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, более предпочтительно, когда белок представляет собой антитело или repebody.
[00204] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, B, который представляет собой активное вещество, может быть ковалентно связан с аминокислотным мотивом, существующим на карбоксильном конце белка, через один или несколько линкеров.
[00205] Активное вещество включает лекарственное средство, токсин, аффинный лиганд, детекторный зонд или их комбинацию.
[00206] Лекарственное средство может быть выбрано из группы, включающей эрлотиниб (TARCEVA; Genentech/OSI Pharm.); бортезомиб (VELCADE; Millenium Pharm.); фулвестрант (FASLODEX; AstraZeneca); сутент (SU11248; Pfizer); летрозол (FEMARA; Novartis); иматиниб мезилат (GLEEVEC; Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); оксалиплатин (Eloxatin; Sanofi); 5-фторурацил (5-FU); лейковорин; рапамицин (Сиролимус, RAPAMUNE; Wyeth); лапатиниб (TYKERB, GSK572016; GlaxoSmithKline); лонафарниб (SCH 66336); сорафениб (BAY43-9006; Bayer Labs.); гефитиниб (IRESSA; Astrazeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen); алкилирующие средства (например, тиотепа или CYTOXAN® циклофосфамид); алкилсульфонат (например, бусульфан, импросульфан или пипосульфан); азиридин (например, бензодопа, карбоквон, метуредопа или уредопа); этиленимин, метилмеламин, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилолмеламин; ацетогенины (например, буллатацин или буллатацинон); камптотецин, включая синтетический аналог топотекан; бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин или бицелезин; криптофицины (например, криптофицин 1 или криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистый иприт (например, хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембикин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид или урацил иприт); нитрозомочевина (например, кармустин, хлорозоцин, фотемустин, ломустин, нимустин или ранимустин); антибиотики (например, энедииновые антибиотики, такие как калихеамицин, выбранный из калихеамицина гамма 1I и калихеамицина омега I1, или динемицин, включая динемицин A); бисфосфонат (например, клодронат; эсперамицин, неокарциностатин хромофор или родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры, аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карниномицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRLIMYCIN® (доксорубицин) (например, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, липосомальный доксорубицин или дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, марцелломицин, митомицины (например, митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептомигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин или зорубицин); антиметаболиты (например, 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислот (например, деноптерин, метотрексат, птероптерин или триметрексат); пуриновые аналоги (например, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн или тигуанин); пиримидиновые аналоги (например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин или флоксуридин); андрогены (например, калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан) или тестолактон); анти-адренергические средства (например, аминоглутетимид, митотан или трилостан); компенсатор фолиевой кислоты (например, фолиновая кислота); ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды (например, майтансин или ансамитоцины); трихотецены (в частности, T-2 токсин, верракурин A, роридин A или ангвидин); митоквазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс; разоксан; рихоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2ʹ,2ʺ-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, верракурин A, роридин A или ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (ʹAra-Cʹ); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды (например, TAXOL® паклитаксел (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), препарат паклитаксела на основе альбумина в форме наночастиц ABRAXANETM без кремофора (American Pharmaceutical Partners, Schaumber, I11.) или TAXOTERE® доцетаксел (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; аналог платины (например, цисплатин или карбоплатин); винбластин; платину; этопозид, ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы (RFS 2000); дифторметилорнитин (DFMO); ретиноид (например, ретиноевая кислота); капецитабин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кислоты или производные, но необязательно ограничиваясь этим.
[00207] Не ограничиваясь перечисленным далее, дополнительные лекарственные средства включают (i) анти-гормональные средства, которые действуют как регуляторы или ингибиторы действия гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX® тамоксифен), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FAREATON® торемифен; (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® мегестрол ацетат, AROMASIN® экземестан, FEMARA® летрозол и ARIMIDEX® анастрозол; (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы ароматазы; (v) ингибиторы протеинкиназы; (vi) ингибиторы липид-киназы; (vii) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях в прилипающих клетках, например, PKC-альфа, Raf, H-Ras; (viii) рибозим, например, ингибитор VEGF, такой как ANGIOZYME рибозим, и ингибиторы экспрессии HER2; (ix) вакцины, такие как генно-терапевтическая вакцина; ALLOVECTIN® вакцина, LEUVECTIN вакцина и VAXID вакцина; PROLEUKIN®rlL-2; LURTOTECAN® ингибитор топоизомеразы 1; ABARELIX® rmRH; (x) анти-ангиогенное средство, такое как Бевацизумаб (AVASTIN, Genentech); и (xi) их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кислоты или производные.
[00208] Кроме того, цитокины можно использовать в качестве лекарственного средства. Цитокины представляют собой малые молекулы белков клеточной сигнализации, которые секретируются различными клетками и представляют собой класс сигнальных молекул, широко используемых в межклеточной коммуникации. Цитокины включают монокины, лимфокины, традиционные полипептидные гормоны и т.п. Примеры цитокинов включают гормон роста (например, человеческий гормон роста, N-метионил человеческий гормон роста или бычий гормон роста); паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновый гормон (например, фолликулостимулирующий гормон (FSH), тиреоидный стимулирующий гормон (TSH) или лютеинизирующий гормон (LH)); фактор роста гепатоцитов; фактор роста фибробластов; пролактин; планцетарный лактоген; фактор некроза опухоли-α; фактор некроза опухоли-β; мюллерову ингибирующую субстанцию; мышиный гонадотропин-ассоциированный пептид; ингибин; активин; сосудистый эндотелиальный фактор роста; интегрин, тромбопоэтин (TPO); фактор роста нервов (например, NGF-β); тромбоцитарный фактор роста; трансформирующий фактор роста (TGF) (например, TGF-α или TGF-β); инсулиноподобный фактор роста-I, инсулиноподобный фактор роста-II; эритропоэтин (EPO); остеоиндуктивный фактор; интерферон (например, интерферон-α, интерферон-β или интерферон-γ); колониестимулирующий фактор (CSF) (например, макрофагальный CSF (M-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный CSF (GM-CSF) или гранулоцитарный CSF (G-CSF)); интерлейкин (IL) (например, IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11 или IL-12); фактор некроза опухоли (TNF) (например, TNF-α или TNF-β); и полипептидный фактор (например, LIF или kit лиганд (KL)), но не ограничиваются этим. Кроме того, термин ʺцитокинʺ также включает цитокины из природных источников или рекомбинантных клеточных культур и биологически активные эквиваленты природных последовательностей цитокинов.
[00209] Термин ʺтоксинʺ относится к ядовитому веществу, продуцируемому в живых клетках или организмах. Токсины могут представлять собой малые молекулы, пептиды или белки, способные вызывать заболевания во время контактирования с, или абсорбции, тканью организма путем взаимодействия с биологическими макромолекулами, такими как фермент или клеточные рецепторы. Кроме того, токсины включают растительные токсины и токсины животного происхождения. Примеры токсинов животного происхождения включают дифтерийный токсин, ботулинический токсин, коклюшный токсин, дизентерийный токсин, холерный токсин, тетродотоксин, бреветоксин и сигуатоксин, но не ограничиваются этим. Примеры растительных токсинов включают рицин и AM-токсин, но не ограничиваются этим.
[00210] Примеры малых молекул токсинов включают ауристатин, тубулизин, гелданaмицин (Kerr et al., 1997, Bioconjugate Chem. 8(6):781-784), майтансиноид (EP 1391213, ACR 2008, 41, 98-107), калихеамицин (US 2009105461, Cancer Res. 1993, 53, 3336-3342), дауномицин, доксорубицин, метотрексат, виндезин, SG2285 (Cancer Res. 2010, 70(17), 6849-6858), доластатин, аналоги доластатина, ауристатин (US563548603), криптофицин, камптотецин, производное ризоксина, аналог или производное CC 1065, дуокармицин, энедииновый антибиотик, эсперамицин, эпотилон, пирролобензодиазепиновые (PBD) производные, α-аманитин и токсоид, но не ограничиваются этим. Токсины могут проявлять цитотоксичность и активность, направленную на ингибирование клеточного роста, путем связывания тубулина, связывания ДНК, супрессии топоизомеразы и т.п.
[00211] Термин ʺлигандʺ относится к молекуле, способной образовывать комплекс с биомолекулой-мишенью. Примером лиганда является молекула, связанная с предварительно определенным положением целевого белка для передачи сигнала. Лиганд может представлять собой субстрат, ингибитор, стимулятор, нейротрансмиттер или радиоизотоп.
[00212] ʺДетектируемая молекулаʺ или ʺметкаʺ относится к композиции, определяемой спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, радиоактивными или химическими средствами. Например, полезные метки включают 32P, 35S, флуоресцентные красители, электроноплотные реагенты, ферменты (например, ферменты, традиционно используемые в ELISA), биотин-стрептавидин, диоксигенин, гаптены и белки, для которых имеются антисыворотки или моноклональные антитела, или молекулы нуклеиновых кислот с последовательностью, комплементарной мишени. Детектируемая молекула часто генерирует измеряемый сигнал, такой как радиоактивный, хромогенный или флуоресцентный сигнал, который можно использовать для определения количества связанной детектируемой молекулы в образце. Количественное определение сигнала осуществляют, например, методом сцинтилляционного счета, денситометрии, проточной цитометрии, ELISA или путем прямого масс-спектрометрического анализа интактных или впоследствии расщепленных пептидов (можно анализировать один или несколько пептидов). Специалистам в данной области известны методы мечения соединений, представляющих интерес, средства детекции. Такие процедуры и методы являются традиционными и хорошо известны в данной области техники.
[00213] Термин ʺзондʺ, как он используется в настоящей заявке, относится к веществу, которое может (i) обеспечивать детектируемый сигнал, (ii) обеспечивать взаимодействие первого зонда или второго зонда для модификации детектируемого сигнала, обеспечиваемого первым или вторым зондом, такого как резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET), (iii) стабилизировать взаимодействие с антигеном или лигандом или повышать аффинность связывания; (iv) влиять на подвижность электрофореза или активность внедрения в клетку посредством физического параметра, такого как заряд, гидрофобность и т.п., или (v) контролировать аффинность лиганда, связывание антиген-антитело или образование ионного комплекса.
[00214] Активное вещество включает иммуномодулирующее соединение, противораковое средство, противовирусное средство, антибактериальное средство, противогрибковое средство, противопаразитарное средство или их комбинацию.
[00215] Иммуномодулирующее соединение может быть выбрано из группы, включающей аминокапроновую кислоту, азатиоприн, бромокриптин, хлорохин, хлорамбуцил, циклоспорин, циклоспорин A, даназол, дегидроэпиандростерон (DHEA), дексаметазон, этанерцепт, гидроксихлорохин, гидрокортизон, инфликсимаб, мелоксикам, метотрексат, циклофосфамид, микофенилат мофетил, преднизон, сиролимус и такролимус. Противораковое средство может быть выбрано из группы, включающей метотрексат, таксол, L-аспарагиназу, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевину, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбазин, топотекан, азотистый иприт, цитоксан, этопозид, 5-фторурацил, бис-хлорэтилнитрозомочевину (BCNU), иринотекан, камптотецин, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин, ломустин, бусульфан, треосульфан, декарбазин, этопозид, тенипозид, топотекан, 9-аминокамптотецин, криснатол, митомицин C, триметрексат, микофеноловую кислоту, тиазофурин, рибавирин, 5-этинил-1-бета-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид (EICAR), гидроксимочевину, дефероксамин, флоксиридин, доксифлуридин, ралтитрексед, цитарабин (ara C), цитозин арабинозид, флударабин, тамоксифен, ралоксифен, мегестрол, госерелин, леупролид ацетат, флутамид, бикалутамид, EB1089, CB1093, KH1060, вертепорфин, фталoцианин, фотосенсибилизатор Pe4, деметокси-гипокреллин A, интерферон-α, интерферон-γ, фактор некроза опухоли, гемцитабин, велкаде, ревлимит, таломид, ловастатин, 1-метил-4-фенилпиридиниевый ион, стауроспорин, актиномицин D, дактиномицин, блеомицин A2, блеомицин B2, пепломицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон, верапамил и тапсигаргин. Противовирусное средство может быть выбрано из группы, включающей пенцицикловир, валацикловир, ганцицикловир, фоскарнет, рибавирин, идоксуридин, видарабин, трифлуридин, aцикловир, фамцицикловир, амантадин, римантадин, цидофовир, антисмысловой олигонуклеотид, иммуноглобулин и интерферон. Антибактериальное средство может быть выбрано из группы, включающей хлорамфеникол, ванкомицин, метронидазол, триметоприн, сульфаметазол, квинупристин, далфопристин, рифампин, спектиномицин и нитрофурантоин. Противогрибковое средство может быть выбрано из группы, включающей амфотерицин B, кандицидин, филипин, гамицин, натамицин, нистатин, римоцидин, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, изоконазол, кетоконазол, луликоназол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, альбаконазол, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, посаконазол, равуконазол, терконазол, вориконазол, абафунгин, аморолфин, бутенафин, нафтифин, тербинафин, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин, бензойную кислоту, циклопирокс, флуцитозин, гризеофулвин, галопрогин, толнафтат, ундециленовую кислоту, кристаллический фиолетовый, перуанский бальзам, циклопирокс оламин, пироктон оламин, цинк пиритион и сульфид селена. Противопаразитарное средство может быть выбрано из группы, включающей мебендазол, пирантел памоат, тиабендазол, диэтилкарбамазин, ивермектин, никлосамид, празиквантел, албендазол, рифампин, амфотерицин B, меларсопрол, эфлорнитин, метронидазол, тинидазол и милтефосин.
[00216] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, белок, содержащий аминокислотный мотив, может быть выбран из группы, включающей A-HC-(G)zCVIM, A-HC-(G)zCVLL, A-LC-(G)zCVIM и A-LC-(G)zCVLL, где A представляет собой антитело, HC представляет собой тяжелую цепь, LC представляет собой легкую цепь, G представляет собой глициновое звено, и z представляет собой целое число от 0 до 20.
[00217] Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, может быть выбрано из соединений, имеющих следующую структуру.
[00218]
[00219] где
[00220] Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
[00221] X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
[00222] R21 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
[00223] n представляет собой целое число от 1 до 3, и, когда n представляет собой целое число 2 или более, каждый из заместителей Z являются одинаковыми или отличными друг от друга;
[00224] r представляет собой целое число от 1 до 10;
[00225] q представляет собой целое число от 1 до 10;
[00226] w представляет собой целое число от 1 до 10.
[00227] x представляет собой целое число от 0 до 10;
[00228] g представляет собой целое число от 1 до 10;
[00229] -S-mAb представляет собой A-HC-(G)zCVIM-, A-HC-(G)zCVLL-, A-LC-(G)zCVIM- или A-LC-(G)zCVLL-, где A представляет собой антитело, HC представляет собой тяжелую цепь, LC представляет собой легкую цепь, G представляет собой глициновое звено, и z представляет собой целое число от 0 до 20;
[00230] B представляет собой лекарственное средство, имеющее структуру, выбранную из следующих структур; и
[00241] y представляет собой целое число от 1 до 10.
[00242] В соединениях, включающих саморасщепляющуюся группу Химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением, когда A представляет собой белок и B представляет собой активное вещество, соединение можно использовать для переноса активного вещества в клетку-мишень субъекта для лечения субъекта с использованием способа получения композиции, известного специалисту в данной области.
[00243] Композиции получают в форме для инъекций, либо в виде жидкого раствора, либо в виде суспензии. Твердые формы, подходящие для инъекции, также можно получить в виде эмульсий или с полипептидами, инкапсулированными в липосомах. Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу, можно объединить с фармацевтически приемлемым носителем, который включает любой носитель, который не индуцирует продукцию антител, вредных для субъекта, получающего носитель. Подходящие носители обычно включают большие макромолекулы, которые медленно метаболизируются, например, белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, липидные агрегаты и подобные. Эти носители хорошо известны специалистам в данной области.
[00244] Композиции также могут содержать разбавители, например, воду, насыщенный солевой раствор, глицерин и этанол. Вспомогательные вещества, например, увлажнители или эмульгаторы, pH-регулирующие буферные вещества и подобные, также могут быть представлены в этих композициях. Белки можно формулировать с получением вакцин в виде нейтральных или солевых форм. Композиции можно вводить парентерально путем инъекции, где такая инъекция может представлять собой либо подкожную, либо внутримышечную инъекцию. Дополнительные композиции подходят для других форм введения, таких как суппозитории или композиции для перорального введения. Композиции для перорального введения можно вводить в виде раствора, суспензии, таблетки, пилюли, капсулы или композиции замедленного высвобождения.
[00245] Композиции вводят способом, совместимым с дозой и лекарственной формой. Композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, включающего саморасщепляющуюся группу. Под ʺтерапевтически эффективным количествомʺ подразумевают разовую дозу или композицию, вводимую по схеме многократного введения, которая является эффективной для лечения или профилактики заболевания или расстройства. Вводимая доза может варьировать в зависимости от нуждающегося в лечении субъекта, здоровья субъекта и физического состояния, степени защиты, которая может быть желательной, и других важных факторов. Точное требуемое количество активного ингредиента зависит от заключения врача.
[00246] Например, терапевтически эффективное количество соединения, включающего саморасщепляющуюся группу, или композиции, содержащей такое соединение, можно вводить пациенту с раковым заболеванием или злокачественной опухолью для лечения рака или опухоли.
[00247] Терапевтически эффективное количество соединения, включающего саморасщепляющуюся группу, или композиции, содержащей такое соединение, можно вводить пациенту для лечения или профилактики инфекции, вызываемой патогенными микроорганизмами (например, вирусами, бактериями, грибами, паразитами или подобными). Эти способы включают введение терапевтического или профилактического количества соединения, включающего саморасщепляющуюся группу, достаточного для лечения заболевания или расстройства или их симптомов, млекопитающим животным, в условиях, при которых заболевание или расстройство можно предотвратить или вылечить.
[00248] Соединение, включающее саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, или композицию, содержащую такое соединение, можно вводить в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления соединение, включающее саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, или композицию, содержащую такое соединение, можно вводить с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или фармацевтически приемлемой добавкой. Фармацевтически эффективное количество и тип фармацевтически приемлемой соли или сольвата, эксципиента и добавки можно определить с использованием стандартных способов (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th Edition, 1990).
[00249] Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ по отношению к раку или опуходи означает количество, которое может снижать количество раковых клеток; уменьшать размер раковых клеток; препятствовать вторжению раковых клеток в периферические системы или снизить вторжение; препятствовать распространению раковых клеток на другие системы или уменьшить распространение; препятствовать росту раковых клеток; и/или улучшить хотя бы один из симптомов, связанных с раком. В лечении рака, эффективность лекарственного средства можно оценить на основании времени до прогрессирования опухоли (TTP) и/или процента пациентов с объективным ответом (RR).
[00250] Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ по отношению к инфекции, вызываемой патогенными микроорганизмами, означает количество, которое предотвращает, лечит или снижает симптомы, связанные с инфекцией.
[00251] Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ при использовании в настоящей заявке включает органические соли и неорганические соли. Примеры этих солей включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислотный фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислотный цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантонат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат (то есть, 1,1′-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), но не ограничиваются этим. Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу (например, ацетатные йоны, сукцинатные йоны и другие противоионы и т.д.). Фармацевтически приемлемая соль также может включать по меньшей мере один заряженный атом. Фармацевтически приемлемая соль также может включать по меньшей мере один противоион.
[00252] Примеры сольватов, которые можно использовать для фармацевтически приемлемых сольватов соединений, включающих саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (DMSO), этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин, но не ограничиваются этим.
[00253]
[00254] Далее будут более подробно описаны конфигурации настоящего изобретения при помощи Примеров, но представленные ниже Примеры служат только для понимания настоящего изобретения. Поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
[00255]
[00256] [Пример 1] Получение соединения 1k
[00257]
[00258]
[00259] Получение соединения A
[00260] D-глюкуроно-6,3-лактон (19 г, 107,88 ммоль) растворяли в метаноле (250 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к этой смеси медленно добавляли раствор NaOH (100 мг) в метаноле (100 мл) и перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли к смеси раствор NaOH (200 мл) в метаноле (15 мл) и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции метанольный растворитель смеси удаляли при пониженном давлении и к этой смеси при температуре 10°С или ниже добавляли пиридин (50 мл) и уксусный ангидрид (54 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения A (20 г, 50%).
[00261] 1H ЯМР (600МГц, CDCl3) δ 5,77 (д, J=7,8Гц, 1H), 5,31 (т, J=9,6Гц, 1H), 5,24 (т, J=9,6Гц, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,17 (д, J=9Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,04 (м, 9H)
[00262] Получение соединения B
[00263] Соединение A (5 г, 13,28 ммоль) растворяли в 33% растворе HBr в AcOH (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к этой смеси добавляли толуол (50 л) и смесь концентрировали при пониженном давлении. После этого к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и раствор NaHCO3 (100 мл) для экстрагирования органического слоя и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения B (5,27 г, 100%).
[00264] 1H ЯМР (600МГц, CDCl3) δ 6,64 (д, J=3,6Гц, 1H), 5,61 (т, J=3,6Гц, 1H), 5,24 (т, J=3,6Гц, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,58 (д, д, J=10,2Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,05 (с, 3H)
[00265] Получение соединения 1a (US6414148, 2002)
[00266] 3-Амино-1-пропанол (3,0 г, 66,569 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) при 0°С в атмосфере азота и к этой смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (16 г, 73,226 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1a (6,4 г, 92%).
[00267] 1H ЯМР (400Гц, CDCl3) δ 4,78 (с, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,90 (с, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,48 (с, 9H); EI-MS m/z: 176(M+)
[00268] Получение соединения 1b (WO2008/157726)
[00269] Соединение 1a (6,04 г, 34,469 ммоль) и триэтиламин (TEA, 14,4 мл, 103,407 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота и затем медленно обрабатывали метансульфоновым ангидридом (7,21 г, 41,363 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 12 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1b (9,01 г, 98%).
[00270] 1H ЯМР (400Гц, CDCl3) δ 4,73 (с, 1H), 4,30 (т, J =5,9МГц, 2H), 3,31-3,24 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,94 (т, J=6,1МГц, 2H), 1,44 (с, 9H). EI-MS m/z: 254(M+)
[00271] Получение соединения 1c (WO2013/166319)
[00272] Соединение 1b (3,0 г, 11,842 mol) растворяли в диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и затем обрабатывали азидом натрия (924 мг, 14,211 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. После завершения реакции к этой смеси добавляли этилацетат (50 мл), дистиллированную воду (50 мл) и 1N раствор HCl (5 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1c (2,3 г, 99%).
[00273] 1H ЯМР (600Гц, CDCl3) δ 4,63 (с, 1H), 3,36 (т, J =6,6МГц, 2H), 3,24-3,18 (м, 2H), 1,80-1,75 (м, 2H), 1,45 (с, 9H). EI-MS m/z: 201(M+)
[00274] Получение соединения 1d
[00275] После того, как соединение 1c (3,8 г, 18,977 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота, к смеси медленно добавляли 4M-HCl в диоксане (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 1d (2,5 г, 99%).
[00276] 1H ЯМР (600Гц, DMSO-d6) δ 8,06 (с, 3H), 3,47 (т, J =6,6МГц, 2H), 2,82 (т, J =7,2МГц, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H). EI-MS m/z: 101(M+)
[00277] Получение соединения 1e
[00278] После того, как соединение 1d (58 мг, 0,420 ммоль) и 5-формилсалициловую кислоту (100 мг, 0,601 ммоль) растворяли в диметилформамиде (DMF, 2 мл) при 0°С в атмосфере азота, к смешанному раствору добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA, 0,2 мл, 1,202 ммоль) и PyBop (375 мг, 0,721 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к этой смеси добавляли этилацетат (30 мл) и дистиллированную воду (10 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1e (82 мг, 79%).
[00279] 1H ЯМР (400Гц, CDCl3) δ 13,39 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,89 (дд, J =1,6, 7,2МГц. 1H), 7,60 (с, 1H), 7,10 (д, J =8,8МГц), 3,63-3,57 (м, 2H), 3,48 (т, J =6,4МГц, 2H), 1,99-1,92 (м, 2H). EI-MS m/z: 249(M+)
[00280] Получение соединения 1f
[00281] После того, как соединение 1e (78 мг, 0,314 ммоль) и Соединение B (125 мг, 0,314 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли оксид серебра (291 мг, 1,256 ммоль) и молекулярные сита (125 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1f (160 мг, 90%).
[00282] 1H ЯМР (400Гц, CDCl3) δ 10,00 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,4МГц, 1H), 8,02 (дд, J=2,0, 6,4МГц, 1H), 7,46 (т, J =6,4МГц, 1H), 7,14 (д, J =8,4МГц, 1H), 5,48-5,33 (м, 4H), 4,28 (д, J =8,8МГц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,50-3,42 (м, 3H), 2,09-2,07 (м, 9H), 2,00-1,92(м, 2H). EI-MS m/z: 565(M+)
[00283] Получение соединения 1g
[00284] После того, как соединение 1f (160 мг, 1,510 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (0,4 мл) и хлороформе (2 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли силикагель (2 г) и борогидрид натрия (27 мг, 0,708 ммоль). После перемешивания полученной смеси при 0°С в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1g (115 мг, 71%).
[00285] 1H ЯМР (600Гц, CDCl3) δ 8,06 (д, J=2,4МГц, 1H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,01 (д, J =90МГц, 1H), 5,45-5,31 (м, 4H), 4,38 (с, 2H), 4,22 (д, J =9,0МГц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,46-3,41 (м, 3H), 2,07-2,04 (м, 9H), 1,97-1,91 (м, 2H). EI-MS m/z: 567(M+)
[00286] Получение соединения 1h
[00287] После того, как соединение 1g (100 мг, 0,177 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли бис(4-нитрофенил)карбонат (110 мг, 0,353 ммоль) и DIPEA (50 мкл, 0,265 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (30 мл) и дистиллированную воду (10 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1h (75 мг, 58%).
[00288] 1H ЯМР (600Гц, CDCl3) δ 8,29-8,27 (м, 2H), 8,23 (д, J=2,4МГц, 1H), 7,54 (дд, J =2,4, 6,6МГц, 1H), 7,49 (т, J =6,4МГц, 1H), 7,39-7,37 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,4МГц, 1H), 5,45-5,29 (м, 4H), 5,28 (с, 2H), 4,23 (д, J =9,0МГц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,68-3,64 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 3H), 2,08-2,05 (м, 9H), 1,98-1,93 (м, 2H). EI-MS m/z: 732(M+)
[00289] Получение соединения 1i
[00290] После того, как соединение 1h (50 мг, 0,068 ммоль) растворяли в DMF (0,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли MMAF-OMe (51 мг, 0,068 ммоль) и затем полученную смесь обрабатывали при помощи безводного 1-гидроксибензотриазола (HOBT, 2 мг, 0,013 ммоль), пиридина (0,24 мл) и DIPEA (12 мкл, 0,068 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (20 мл) и дистиллированную воду (10 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1i (71 мг, 78%).
[00291] EI-MS m/z: 1339(M+)
[00292] Получение соединения 1j
[00293] После того, как соединение 1i (30 мг, 0,022 ммоль) и фенилацетилен (3,7 мкл, 0,033 ммоль) растворяли в этаноле (0,2 мл) и воде (30 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли водный раствор 0,1M CuSO4 (30 мкл) и водный раствор 1,0M аскорбата натрия (30 мкл) и затем полученную смесь обрабатывали при помощи HOBT (2 мг, 0,013 ммоль), пиридина (0,24 мл) и DIPEA (12 мкл, 0,068 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (20 мл) и дистиллированную воду (5 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1j (26 мг, 81%).
[00294] EI-MS m/z: 1441(M+)
[00295] Получение соединения 1k
[00296] После того, как соединение 1j (20 мг, 0,013 ммоль) растворяли в метаноле (0,2 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли LiOH⋅H2O (6 мг, 0,138 ммоль) в воде (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (10 мл), метанол (1 мл), дистиллированную воду (10 мл) и 0,5N раствор HCl (1 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 1k (17 мг, 87%).
[00297] EI-MS m/z: 1286(M+)
[00298]
[00299] [Примеры 2 и 3] Получение Соединений 2i и 3i
[00300]
[00301]
[00302]
[00303] Получение соединения 2a
[00304] После того, как 5-формилсалициловую кислоту (2 г, 12,038 ммоль) растворяли в DMF при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли 2-(триметилсилил)этанол (1,72 мл, 12,038 ммоль) и диметиламинопиридин (DMAP, 147 мг, 1,204 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (DCC, 2,5 г, 12,038 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2a (1,6 г, 50%).
[00305] 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 11,38 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 7,48 (д,, J=8,4МГц, 1H), 6,61 (дд, J=8,4, 2,0МГц, 1H), 6,53 (д, J=2,0МГц, 1H), 5,36~5,25 (м, 4H), 4,23 (м, 1H), 3,73 (с, 1H), 2,06 (с, 9H)
[00306] Получение соединения 2b
[00307] После того, как соединение 2a (60 мг, 0,225 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли Соединение C (90 мг, 0,225 ммоль), оксид серебра (209 мг, 0,900 ммоль) и молекулярные сита (90 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл) и дистиллированную воду (30 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2b (103 мг, 79%).
[00308] 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 9,93 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,0МГц, 1H), 7,97 (дд, J=6,4, 2,0МГц, 1H), 7,26 (д, J=9,2МГц, 1H), 5,42-5,27 (м, 4H), 4,42-4,30 (м, 2H), 4,24 (д, J =9,2МГц, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,06-2,04 (м, 9H), 1,14-1,08 (м, 2H), 0,07 (с, 9H)
[00309] Получение соединения 2c
[00310] После того, как соединение 2b (100 мг, 0,171 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (0,3 мл) и хлороформе (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли силикагель (720 мг) и борогидрид натрия (16 мг, 0,427 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл) и дистиллированную воду (20 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2c (94 мг, 94%).
[00311] 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,71 (д, J=2,0МГц, 1H), 7,45 (дд, J=6,4, 2,0МГц, 1H), 7,17 (д, J=8,4МГц, 1H), 5,40-5,30 (м, 3H), 5,16-5,14 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,40-4,29 (м, 2H), 4,18 (д, J =8,8МГц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,08-2,04 (м, 9H), 1,14-1,09 (м, 2H), 0,08 (с, 9H)
[00312] Получение соединения 2d
[00313] После того, как соединение 2c (90 мг, 0,154 ммоль) растворяли в DMF (1,0 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли бис(4-нитрофенил)карбонат (94 мг, 0,308 ммоль) и DIPEA (40 мкл, 0,231 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл) и дистиллированную воду (20 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2d (104 мг, 90%).
[00314] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (м, 2H), 7,80 (д, J =2,4 МГц, 1H), 7,53 (дд, J=6,4, 2,0 МГц, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,8 МГц, 1H), 5,41-5,33 (м, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,20-5,18(м, 1H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,20 (д, J =8,8 МГц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,08-2,05 (м, 9H), 1,18-1,06 (м, 2H), 0,08 (с, 9H)
[00315] Получение соединения 2e
[00316] После того, как соединение 2d (1,5 г, 2,00 ммоль) растворяли в DMF (8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли MMAF-OMe (1,34 г, 1,80 ммоль) и затем полученную смесь обрабатывали при помощи HOBT (54 мг, 0,4 ммоль), пиридина (5,4 мл) и DIPEA (0,383 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (200 мл) и дистиллированную воду (300 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2e (1,7 г, 70%).
[00317] EI-MS m/z: 1357(M+)
[00318] Получение соединения 2f
[00319] После того, как соединение 2e (1,7 г, 1,253 ммоль) растворяли в THF (15 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли фторид тетрабутиламмония (1M в THF) (2,5 мл, 2,506 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (200 мл) и дистиллированную воду (300 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2f (1,34 г, 85%).
[00320] EI-MS m/z: 1257(M+)
[00321] Получение соединения 2k
[00322] После того, как соединение 2j (10 г, 59,3 ммоль) растворяли в DMF (90 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли азид натрия (5,78 г, 88,9 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 13 часов. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (200 мл) и дистиллированную воду (300 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2k (10,3 г, 99%).
[00323] 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 3,75-3,73 (м, 2H), 3,70-3,68 (м, 6H), 3,63-3,61 (м, 2H), 3,40 (т, J =5,4 МГц, 2H), 2,20 (т, J =6,0 МГц, 1H)
[00324] Получение соединения 2l
[00325] После того, как CBr4 (21,4 г, 64,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (MC, 100 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли трифенилфосфин (16,9 г, 64,6 ммоль) в MC (100 мл) и Соединение 2k (10,3 г, 58,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После завершения реакции к смеси добавляли MC (300 мл) и дистиллированную воду (300 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2l (12 г, 85%).
[00326] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,83 (т, J =6,4 МГц, 2H), 3,72-3,67 (м, 6H), 3,48 (т, J =6,0 МГц, 2H), 3,40 (т, J =4,8 МГц, 2H)
[00327] Получение соединения 2m
[00328] После того, как соединение 2l (1 г, 4,20 ммоль) растворяли в ацетонитриле при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли N-Boc-гидроксиламин (643 мг, 4,82 ммоль) и DBU (0,659 мл, 4,41 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 13 часов. После завершения реакции к смеси добавляли MC (300 мл) и дистиллированную воду (300 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2m (748 мг, 70%).
[00329] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (с, 1H), 4,05-4,03 (м, 2H), 3,76-3,74 (м, 2H), 3,74-3,69 (м, 6H), 3,42 (т, J =4,8 МГц, 2H), 1,49 (с, 9H). EI-MS m/z: 291(M+)
[00330] Получение соединения 2n
[00331] После того, как соединение 2m (200 мг, 0,688 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), к полученной смеси добавляли Pd/C(10%) (70 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, с получением Соединения 2n (180 мг, 98%).
[00332] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,04-4,01 (м, 2H), 3,74-3,62 (м, 7H), 3,55 (т, J =5,2 МГц, 1H), 2,88 (т, J =5,2 МГц, 1H), 2,81 (т, J =5,2 МГц, 1H), 1,64 (с, 2H), 1,48 (с, 9H). EI-MS m/z: 265(M+)
[00333] Получение соединения 2g
[00334] После того, как соединение 2f (1,34 г, 1,066 ммоль) и Соединение 2n (384 мг, 1,28 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли DIPEA (464 мкл, 2,665 ммоль) и PyBOP (832 мг, 1,599 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (200 мл) и дистиллированную воду (300 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2g (1,2 г, 75%).
[00335] EI-MS m/z: 1503(M+)
[00336] Получение соединения 2h
[00337] После того, как соединение 2g (530 мг, 0,352 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) при -10°С в атмосфере азота, к полученной смеси медленно добавляли LiOH (147 мг, 7,98 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (200 мл) и дистиллированную воду (30 мл, pH 2). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 2h (260 мг, 45%).
[00338] EI-MS m/z: 1349(M+)
[00339] Получение соединения 2i
[00340] После того, как соединение 2h (260 мг, 0,192 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4 мл) и воде (2 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли 4M-HCl (в диоксане, 4 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 2i (210 мг, 85%).
[00341] EI-MS m/z: 1249(M+)
[00342] Получение соединения 3k
[00343] После того, как 2-бромэтанол (1,92 мл, 27,037 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли Boc-гидроксиламин (3,0 г, 22,531 ммоль) и DBU (3,7 мл, 24,8 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 24 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 3k (2,75 г, 69%).
[00344] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (с, 1H), 3,93-3,91 (м, 2H), 3,76-3,74 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).
[00345] Получение соединения 3l
[00346] После того, как соединение 3k (2,75 г, 15,697 ммоль) растворяли в THF (30 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли TEA (3,3 мл, 23,518 ммоль) и Ms2O (3,28 г, 18,814 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (200 мл) и дистиллированную воду (100 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением Соединения 3l (3,83 г, 96%).
[00347] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (с, 1H), 4,48-4,46 (м, 2H), 4,13-4,09 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 1,50(с, 9H).
[00348] Получение соединения 3m
[00349] После того, как соединение 3l (3,83 г, 15,00 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли NaN3 (1,95 г, 30,00 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 13 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (300 мл) и дистиллированную воду (300 мл) для экстрагирования органического слоя и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 3m (2,02 г, 67%).
[00350] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,22-7,20 (м, 1H), 4,05-4,02 (м, 2H), 3,51-3,48 (м, 2H), 1,50(с, 9H).
[00351] Получение соединения 3n
[00352] После того, как соединение 3m (2,02 г, 9,98 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), к полученной смеси добавляли Pd/C (10%) (1,0 г) и 4M HCl в диоксане (2,5 мл) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, с получением Соединения 3n (1,98 г, 93%).
[00353] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,26 (с, 1H), 8,05 (с, 3H), 3,91-3,88 (м, 2H), 3,1-2,98 (м, 2H), 1,44(с, 9H).
[00354] Получение соединения 3g
[00355] После того, как соединение 2f (280 мг, 0,222 ммоль) и Соединение 3n (56 мг, 0,266 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли DIPEA (58 мкл, 0,334 ммоль) и PyBOP (174 мг, 0,334 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и дистиллированную воду (150 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 3g (221 мг, 69%).
[00356] EI-MS m/z: 1415(M+)
[00357] Получение соединения 3h
[00358] После того, как соединение 3g (150 мг, 0,106 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) при -10°С в атмосфере азота, к полученной смеси медленно добавляли LiOH (40 мг, 0,954 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (150 мл) и дистиллированную воду (30 мл, pH 2). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 3h (94 мг, 71%).
[00359] EI-MS m/z: 1261(M+)
[00360] Получение соединения 3i
[00361] После того, как соединение 3h (90 мг, 0,071 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 0,2 мл) и перемешивали при 0°С в течение 3 часов. После завершения реакции полученную смесь очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, с получением Соединения 3i (47 мг, 52%).
[00362] EI-MS m/z: 1161(M+)
[00363]
[00364] [Пример 4] Получение соединения 4i
[00365]
[00366] Получение 3-бром-5-формилсалициловой кислоты (Соединение 4a )
[00367] После того, как 5-формилсалициловую кислоту (1 г, 6,019 ммоль) растворяли в DMF при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли N-бромсукцинимид (1,07 г, 6,109 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл), 2N-HCl водный раствор (2 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 4a (1,2 г, 84%).
[00368] 1H ЯМР (400 Гц, DMSO-d6) δ 9,64 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,4 МГц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 МГц, 1H), 3,16 (с, 1H)
[00369]
[00370] Соединение 4i получали с использованием полученной 3-бром-5-формилсалициловой кислоты (Соединение 4a) способом, подобным способам получения Соединений 2i и 3i Примеров 2 и 3.
[00371] EI-MS m/z: 1328(M+)
[00372]
[00373] [Примеры 5-7] Получение LCB14-0648, LCB14-0664 и LCB14-0663
[00374]
[00375]
[00376] Соединение C получали способом, раскрытым в выложенной публикации корейского патента № 10-2014-0035393.
[00377]
[00378] Получение LCB14-0648 (Пример 5)
[00379]После того, как соединение 2i (20 мг, 0,014 ммоль) растворяли в этаноле (0,7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли Соединение C (3,7 мг, 0,017 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение 2 часов. После завершения реакции получали LCB14-0648 (10,2 мг, 49%) с использованием препаративной ВЭЖХ.
[00380] EI-MS m/z: 1441(M+)
[00381] LCB14-0663 (Пример 6) и LCB14-0664 (Пример 7) получали способом, подобным способу получения LCB14-0648 (Пример 5).
[00382] EI-MS of LCB14-0663: m/z: 1520(M+)
[00383] EI-MS of LCB14-0664: m/z: 1353(M+)
[00384]
[00385] [Сравнительный пример 1] Получение соединения 5k
[00386]
[00387] Получение соединения 5a
[00388] После того, как этил 4-бромбутаноат (5,0 мл, 34,604 ммоль) растворяли в MeOH (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли азид натрия (4,5 г, 69,209 ммоль) в воде (25 мл) и перемешивали при 85°С в течение 8 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали при пониженном давлении и к смеси добавляли хлороформ (300 мл) и дистиллированную воду (200 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5a (5,1 г, 94%).
[00389] 1H ЯМР (600 Гц, CDCl3) δ 4,15 (кв., J =7,2 МГц, 2H), 3,36 (т, J =7,2 МГц, 2H), 2,41 (т, J =7,2 МГц, 2H), 1,94-1,89 (м, 2H), 1,28 (т, J =8,4 МГц, 3H).
[00390] Получение соединения 5b
[00391] После того, как соединение 5a (2,0 г, 12,725 ммоль) растворяли в MeOH (32 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси медленно добавляли KOH (3,56 г, 63,625 ммоль) в воде (26 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали при пониженном давлении и к смеси добавляли хлороформ (300 мл), 1N раствор HCl (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5b (1,28 г, 78%).
[00392] 1H ЯМР (600 Гц, CDCl3) δ 3,38 (т, J =7,2 МГц, 2H), 2,48 (т, J =7,2 МГц, 2H), 1,95-1,90 (м, 2H).
[00393] Получение соединения 5c
[00394] После того, как соединение 5b (850 мг, 6,580 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли оксалилхлорид (1,1 мл, 13,160 ммоль) и DMF (1 каплю) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, Соединения 5c (965 мг, Qu), соответствующего неочищенному продукту, и его использовали в следующей реакции без очистки.
[00395] Получение соединения 5d
[00396] После того, как 4-гидрокси-3-нитробензойную кислоту (5 г, 27,304 ммоль) растворяли в THF (120 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли 1M BH3-THF комплекс (54,6 мл, 54,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (200 мл), 0,5N раствор HCl (20 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5d (4,20 г, 91%).
[00397] 1H ЯМР (600 Гц, CD3OD) δ 8,06 (д, J =1,2 МГц, 1H), 7,59 (дд, J=1,2, 7,8 МГц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 МГц, 1H), 4,83 (с, 2H)
[00398] Получение соединения 5e
[00399] После того, как соединение 5d (937 мг, 5,539 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли Соединение 5c (2,0 г, 5,035 ммоль), оксид серебра (4,66 г, 20,108 ммоль) и молекулярные сита (2,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5e (1,0 г, 40%).
[00400] 1H ЯМР (600 Гц, CDCl3) δ 7,81 (д, J =1,8 МГц, 1H), 7,54 (дд, J=1,8, 6,6 МГц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 МГц, 1H), 5,37-5,27 (м, 3H), 5,20 (д, J=6,6 МГц, 1H), 4,72 (д, J =6,0 МГц, 2H), 4,21 (д, J =9,0 МГц, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,04-2,02 (м, 1H).
[00401] Получение соединения 5f
[00402] После того, как соединение 5e (900 мг, 6,35 ммоль) растворяли в этилацетате (100 мл), к полученной смеси добавляли оксид платины (IV) (84,2 мг, 0,370 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением, таким образом, Соединения 5f (700 мг, 83%), соответствующего неочищенному продукту, и его использовали в следующей реакции без очистки.
[00403] Получение соединения 5g
[00404] После того, как соединение 5f (350 мг, 0,768 ммоль) растворяли в MC (10 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли Соединение 5c (136 мг, 0,921 ммоль) и DIPEA (268 мкл, 1,536 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл) и дистиллированную воду (50 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5g (280 мг, 65%).
[00405] 1H ЯМР (600 Гц, CDCl3) δ 8,37 (д, J =1,2 МГц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,07 (дд, J=1,8, 6,6 МГц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 МГц, 1H), 5,43-5,28 (м, 3H), 5,06 (д, J=7,8 МГц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,19 (д, J =9,6 МГц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,44-3,41 (м, 2H), 2,56 (т, J =7,8 МГц, 2H), 2,17-2,00 (м, 12H). EI-MS m/z: 567(M+)
[00406] Получение соединения 5h
[00407] После того, как соединение 5g (250 мг, 0,441 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли бис(4-нитрофенил)карбонат (270 мг, 0,882 ммоль) и DIPEA (115 мкл, 0,661 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл) и дистиллированную воду (50 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5h (290 мг, 90%).
[00408] 1H ЯМР (600 Гц, CDCl3) δ 8,54 (д, J =1,8 МГц, 1H), 8,28-8,25 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,11 (дд, J=1,8, 6,6 МГц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 МГц, 1H), 5,44-5,29 (м, 3H), 5,23 (с, 2H), 5,10 (д, J=7,8 МГц, 1H), 4,21 (д, J =9,6 МГц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,45-3,42 (м, 2H), 2,58 (т, J =7,2 МГц, 2H), 2,11-2,00 (м, 12H). EI-MS m/z: 732(M+)
[00409] Получение соединения 5i
[00410] После того, как соединение 5h (250 мг, 0,341 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли MMAF-OMe (255 мг, 0,341 ммоль) и затем полученную смесь обрабатывали при помощи HOBT (9 мг, 0,068 ммоль), пиридина (1,2 мл) и DIPEA (60 мкл, 0,341 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (50 мл), 2N раствор HCl (5 мл) и дистиллированную воду (50 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5i (340 мг, 74%).
[00411] EI-MS m/z: 1339(M+)
[00412] Получение соединения 5j
[00413] После того, как соединение 5i (210 мг, 0,156 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли LiOH⋅H2O (66 мг, 1,560 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (50 мл), метанол (5 мл), дистиллированную воду (50 мл) и 0,5N раствор HCl (5 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5j (107 мг, 57%).
[00414] EI-MS m/z: 1184(M+)
[00415] Получение соединения 5k
[00416] После того, как соединение 5j (10 мг, 0,008 ммоль) и фенилацетилен (0,92 мкл, 0,008 ммоль) растворяли в этаноле (150 мкл) и воде (10 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли водный раствор 0,1M CuSO4 (10 мкл) и водный раствор 1,0M аскорбата натрия (10 мкл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (10 мл) и дистиллированную воду (5 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 5k (5 мг, 46%).
[00417] EI-MS m/z: 1286(M+)
[00418]
[00419] [Пример 8] Получение соединения 6e
[00420]
[00421] Получение соединения 6a
[00422] После того, как соединение 2d (229 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли MMAE (1,34 г, 1,80 ммоль) и затем полученную смесь обрабатывали при помощи HOBT (8,2 мг, 0,06 ммоль), пиридина (0,8 мл) и DIPEA (56 мкл, 0,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 6a (239 мг, 65%).
[00423] EI-MS m/z: 1328(M+)
[00424] Получение соединения 6b
[00425] После того, как соединение 6a (239 мг, 0,18 ммоль) растворяли в THF (5 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли тетрабутиламмонийфторид (1M в THF) (540 мкл, 2,50,58 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли метиленхлорид (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 6b (212 мг, 95%).
[00426] EI-MS m/z: 1228(M+)
[00427] Получение соединения 6c
[00428] После того, как соединение 6b (200 мг, 0,16 ммоль) и Соединение 2n (51 мг, 0,19 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) при 0°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли DIPEA (42 мкл, 0,32 ммоль) и PyBOP (126 мг, 0,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и дистиллированную воду (100 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением Соединения 6c (142 мг, 60%).
[00429] EI-MS m/z: 1474(M+)
[00430] Получение соединения 6d
[00431] После того, как соединение 6c (142 мг, 0,09 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) при -20°С в атмосфере азота, к полученной смеси медленно добавляли LiOH (36 мг, 0,86 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакции к смеси добавляли хлороформ (100 мл), дистиллированную воду (50 мл) и водный раствор 2N-HCl (2 мл). Органический слой, полученный как описано выше, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (6d, 128 мг, 99%) использовали в следующей реакции без очистки.
[00432] EI-MS m/z: 1334(M+)
[00433] Получение соединения 6e
[00434] После того, как соединение 6d (105 мг, 0,08 ммоль) растворяли в метиленхлориде (3 мл) при -20°С в атмосфере азота, к полученной смеси добавляли 4M-HCl (в диоксане, 1 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, с получением Соединения 6e (47 мг, 46%).
[00435] EI-MS m/z: 1234(M+)
[00436]
[00437] [Экспериментальный Пример 1] Сравнительное испытание респонсивности в отношении β-Глюкуронидазы
[00438] Для сравнения респонсивности соединения 1k Примера 1 и Соединения 5k Сравнительного примера 1 к действию β-глюкуронидазы осуществляли сравнительное испытание, как описано ниже.
[00439] Соединение 1k Примера 1 и Соединение 5k Сравнительного примера 1 каждое получали в виде исходных растворов в DMSO 500 мкМ и 50 мкМ. Получали реакционные растворы, в которых 880 мкл фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) и 100 мкл исходных растворов Соединения 1k и Соединения 5k смешивали друг с другом, соответственно (их конечные концентрации были 50 мкМ и 5 мкМ, соответственно). После того, как 20 мкл фермента β-глюкуронидазы E. coli (1 мг/мл, Sigma: E.C.3.2.1.31 Type IX-A; 1 мг/ мл в PBS; 3,6 мкг, 13 мкмоль) добавляли к реакционным растворам, реакции инициировали на водяной бане с постоянной температурой 37°С. 100 мкл смешанных растворов отбирали в точках времени 0 мин, 25 мин, 60мин и 90 мин, соответственно, и к ним добавляли 200 мкл ацетонитрила. Осуществляли количественный анализ MMAF, высвобождаемого из каждого из супернатантов, полученного путем осуществления центрифугирования (4°С, 15 мин, 14000 об/мин) образцов смеси, с использованием ЖХ-МС/МС (эксперимент осуществляли способом, подобным способу, раскрытому в US2012-0107332).
[00440] Результаты испытания проиллюстрированы на Фиг. 2, и было подтверждено на основании Фиг. 2, что MMAF существенно быстро высвобождался из каждого Соединения 1k Примера 1 и Соединения 5k Сравнительного примера 1 через реакцию 1,6-элиминирования после ферментативных реакций под действием β-глюкуронидазы (Ref. US2112-0107332).
[00441]
[00442] [Экспериментальный Пример 2] Сравнительное испытание стабильности в плазме
[00443] Для сравнения стабильности в плазме соединения 1k Примера 1 и Соединение 5k Сравнительного примера 1 у мыши осуществляли сравнительное испытание, как описано ниже.
[00444] 10 мкл растворов каждого из соединений 1k и 5k, растворенных в DMSO при 5 мМ, смешивали с 990 мкл не содержащей соединений плазмы, с получением, таким образом, 50 мкМ образцов для подтверждения стабильности в плазме. Осуществляли взаимодействие растворов плазмы, смешанных с соединениями, при 37°С в течение 6 дней. В процессе реакции в течение 6 дней 100 мкл растворов подразделяли в каждой точке времени (0, 1, 2, 3 и 6 дней) и смешивали с 200 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, для осаждения плазменного белка после завершения реакции. Осуществляли количественный анализ супернатантов, полученных путем осуществления центрифугирования (4°С, 15 мин, 14000 об/мин) образцов смеси, с использованием ЖХ-МС/МС (эксперимент осуществляли способом, подобным способу, раскрытому в Journal of Chromatography B, 780 (2002) 451-457).
[00445] Результат, полученный путем подтверждения содержания каждого Соединения 1k Примера 1 и Соединения 5k Сравнительного примера 1 с использованием ЖХ-МС/МС, проиллюстрирован на Фиг. 3 и в Таблице 1, и, как результат, стабильность соединения 5k Сравнительного примера 1 и стабильность Соединения 1k Примера 1 была 14% и 80% через 1 день, соответственно, таким образом, стабильность соединения 1k Примера 1 в плазме мыши была существенно лучше по сравнению с Соединением 5k Сравнительного примера 1.
[00446]
Таблица 1 | ||
Соединение 1k Примера 1 | Соединение 5k Сравнительного примера 1 | |
Линкер | Глюкуронид | Глюкуронид |
Стабильность в плазме (у мыши) |
80% Стабильность (@7дней) |
14% Стабильность (@1день) |
Результат | Стабильное | нестабильное |
[00447]
[00448] [Экспериментальный Пример 3] Испытание стабильности в плазме
[00449] Для подтверждения стабильности в различных плазмах с использованием LCB14-0648 (Пример 5), LCB14-0664 (Пример 6) и LCB14-0663 (Пример 7), которые представляют собой соединения, полученные в Примерах 5-7, испытание стабильности в плазме осуществляли таким же способом, как в Экспериментальном Примере 2, и результаты проиллюстрированы на Фиг. 4-6.
[00450] Было подтверждено, что LCB14-0648 (Пример 5), LCB14-0664 (Пример 6) и LCB14-0663 (Пример 7), которые представляют собой соединения, полученные в Примерах 5-7, все были стабильными в плазме мыши, крысы, собаки и человека вплоть до 7 дней.
[00451]
[00452] Примеры 9-11: Получение конъюгата антитела с лекарственным средством (ADC)
[00453] [Пример 9] Получение Герцептин (LC)-Глюкуронид Линкер-MMAF (далее указан как ʹLCB14-0109ʹ или ʹADC109ʹ)
[00454]
[00455] LCB14-0109 получали аналогично получению LCB14-0105 с использованием способа, раскрытого в US2012/0308584.
[00456]
[00457] [Пример 10] Получение Герцептин (LC)-Глюкуронид Линкер-MMAF (далее указан как ʹLCB14-0110ʹ или ʹADC110ʹ) (Фиг. 7)
[00458]
[00459] LCB14-0606 получали способом, раскрытым в выложенной публикации корейского патента №10-2014-0035393.
[00460]
[00461] Стадия 1 (Пренилированное Антитело, D) Получение субстрата (D), раскрытого в US2012/0308584
[00462] Получали реакционную смесь антитела для пренилирования и осуществляли взаимодействие при 30°С в течение 12 часов. Реакционная смесь состояла из буферного раствора (50 мМ Tris-HCl (pH7,4), 5 мМ MgCl2, 10 мкМ ZnCl2, 5 мМ DTT), содержащего 24 мкМ антитела, 200 нМ FTазы (Calbiochem #344145) и 1 мМ LCB14-0606 (внутрифирменный, US2012/0308584). После завершения реакции пренилированное антитело очищали на колонке с Сефарозой G25 на AKTA очистителе (GE healthcare), которую уравновешивали буферным раствором PBS. Пренилированное антитело (конечная концентрация: 12 мкМ) обрабатывали при помощи 1 мМ CuSO4 и осуществляли взаимодействие при 30°С в течение 3 часов для повторного окисления. После завершения реакции к этой смеси добавляли 2 мМ (конечная концентрация) EDTA и выдерживали при 30°С в течение 30 минут при слабом перемешивании. Для удаления избыточного количества малых молекул, используемых в реакции, полученную смесь очищали при помощи FPLC.
[00463]
[00464] Стадия 2 (Способ получения LCB14-0110)
[00465] Смесь для реакции образования оксимной связи между пренилированным антителом (A) и токсином (3l) получали путем смешивания 100 мМ Na-ацетатного буфера (pH 4,5, 10% DMSO), 12 мкМ антитела и 360 мкМ LCB14-0645 (внутрифирменный) и слабого перемешивания при 30°С. После осуществления реакции в течение 24 часов осуществляли FPLC (AKTA очиститель, GE healthcare) для удаления избыточного количества малых молекул, используемых в реакции, так, чтобы удалить избыточное количество малых молекул, и фракцию, содержащую белок, собирали для концентрирования.
[00466]
[00467] [Пример 11] Получение Герцептин (LC)-Глюкуронид Линкер-MMAE (далее указан как ʹLCB14-0113ʹ или ʹADC113ʹ)
[00468]
[00469] LCB14-0113 (ADC113) получали с использованием полученного Соединения 6e способом, аналогичным способу получения Примера 10.
[00470]
[00471] [Экспериментальный Пример 4] Испытание стабильности ADC в плазме
[00472] На основании того, что LCB-SI (Соединение 1k Примера 1) был более стабильным в плазме по сравнению с SG-SI (Соединение 5k Сравнительного примера 1), как результат модельного исследования с использованием Соединения 1k Примера 1 и Соединения 5k Сравнительного примера 1 в Экспериментальном Примере 2, результаты стабильности ADC(s) (LCB14-0109 (ADC109), полученный в Примере 9, и LCB14-0110 (ADC110), полученный в Примере 10), полученные путем связывания антитела и лекарственного средства, сравнивали друг с другом.
[00473] Стабильность в плазме ADC(s) (LCB14-0109 (ADC109) полученный в Примере 9, и LCB14-0110 (ADC110) полученный в Примере 10), полученных как описано выше, оценивали следующим способом, и результаты проиллюстрированы на Фиг. 8 и 9.
[00474]
[00475] (Метод испытания стабильности ADC в плазме)
[00476] ADC получали при концентрации 0,5 мг/мл (MMAF концентрация: 6,8 мкМ) в не содержащей соединений плазме и инкубировали при 37°С. Отбирали 50 мкл аликвоту образца в дни 0, 1, 2 и 7 и хранили при -70°С до анализа. Измеряли количество токсина (свободный ММAF), высвобождаемого из образца, определяя таким образом стабильность ADC в плазме.
[00477]
[00478] (Анализ стабильности с использованием ЖХ-МС/МС)
[00479] 20 мМ исходный раствор ММAF получали с использованием DMSO и стандартные растворы 0,02, 0,04, 0,2, 0,4, 2, 4, 20, 40 и 80 мкМ ММAF получали путем разбавления исходного раствора ММAF ацетонитрилом. Каждый из стандартных растворов ММAF разбавляли 20-кратно не содержащей соединений плазмой, чтобы, таким образом, использовать в качестве образца для калибровочной кривой.
[00480] 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (0,2 мкМ ММAE), добавляли и смешивали с 50 мкл образца для калибровочной кривой и определения стабильности, с последующим центрифугированием. 80 мкл супернатанта экстрагировали и смешивали с подвижной фазой A (80 мкл) и смесь анализировали с использованием ЖХ-МС/МС. Использовали 1200 ВЭЖХ (Agilent Technologies), API4000 (AB SCIEX) и Analyst программу (Version 1.6.1) для ЖХ-МС/МС анализа. 5мкл образца вводили в ODP2 HP-2D (2×150мм, 5мкм, Shodex) колонку и разделяли с использованием композиции 1 мМ формиата аммония (подвижная фаза A, 40%) и 90% ацетонитрила в 0,1% мурвьиной кислоте (подвижная фаза B, 60%). ММAF измеряли в ESI+ режиме при m/z 732,6/170,1 (родительский/дочерний ион).
[00481]
[00482] В ADC, полученном в Примере 9 настоящего изобретения, LCB14-0109 (ADC109), количество свободного ММAF было меньше чем 0,5%, даже через 7 дней, таким образом, был получен существенно стабильный экспериментальный результат. Кроме того, должно быть понятно, что время полужизни ADC, полученного в Примере 10 настоящего изобретения, LCB14-0110 (ADC110), было 7 дней или больше (в плазме мыши, крысы, собаки и человека), таким образом, LCB14-0110 (ADC110) был существенно стабильным.
[00483]
[00484] [Экспериментальный Пример 5] Анализ анти-пролиферационной активности ADC
[00485] Измеряли антипролиферационные активности антител, лекарственного средства и ADC(s), проиллюстрированные ниже в Таблице 2, в отношении раковых клеточных линий.
[00436] В качестве раковых клеточных линий использовали коммерционализированные клеточные линии рака молочной железы человека MCF-7 (HER2-отрицательная или -нормальная) и SK-Br3 (HER2-положительная) и коммерционализированные клеточных линий рака яичников SK-OV3 (HER2-положительные). В качестве лекарственного средства использовали ММAF. В качестве антитела использовали коммерционализированный Герцептин-G7-CVIM (LC) и Герцептин-G7-CVIM(HC). В качестве ADC использовали LCB14-0109 (ADC109) Примера 8 и LCB14-0110 (ADC110) Примера 9.
[00487] После того, как каждую из раковых клеточных линий высевали в 96-луночный планшет при 10000 клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов, антитело и ADC обрабатывали при концентрации 0,01563~2мкг/мл (2-кратное серийное разведение) и лекарственное средство обрабатывали при концентрации 4~500нМ (2-кратное серийное разведение). Через 72 часа количество живых клеток определяли с использованием Сульфородаминового B (SRB) красителя.
[00488]
Таблица 2 | ||||
IC50 (мкг/мл ) | ||||
Клеточная линия рака молочной железы MCF-7 | Клеточная линия рака яичников SK-OV3 |
Клеточная линия рака молочной железы SK-Br3 | ||
Лекарственное средство | MMAF (нМ) | 142,4 | 227,0 | 135,7 |
Антитело | Герцептин-G7-CVIM(LC) | 1,54 | >2 | 1,98 |
Герцептин-G7-CVIM(HC) | >2 | >2 | 1,53 | |
ADC | LCB14-0109 (ADC109, Пример 9) | >2 | >2 | 0,078 |
LCB14-0110 (ADC110, Пример 10) | >2 | 0,315 | 0,14 |
[00489] Можно утверждать, что эффективность LCB14-0109 (ADC109) и LCB14-0110(ADC110), соответствующих конъюгатам антитела с лекарственным препаратом, эффективность в SK-Br3 была равной или больше чем в 10 раз активности антитела, таким образом, эффективность ADC(s) была намного лучше, чем активность антитела как такового.
[00490]
[00491] [Экспериментальный Пример 6] Оценка эффективности in vivo
[00492] Оценка in vivo противоопухолевой эффективности LCB14-0109 (ADC109) и LCB14-0110 (ADC110)
[00493] Эффективность лекарственного средства в зависимости от введения одной дозы или нескольких доз оценивали с использованием ортотопической модели.
[00494] Клеточную линию карциномы молочной железы человека BT-474 закупали у Korea Cell Line Bank и культивировали с использованием RPMI 1640 (10% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина) в инкубаторе (37°С, 5% CO2), в котором поддерживали постоянную температуру и влажность. В качестве экспериментальных животных использовали самок Balb/c-nu мышей (6-недельного возраста), которых закупали у Japan SLC, и после периода акклиматизации в течение 1 недели вводили подкожно пеллету 17b-эстрадиола (1,72 мг/пеллета, Innovative Research of America, Sarasota, FL). Через 6 дней BT474 клетки (5×106 клеток в 100 мкл) подходящим образом смешивали с 50% PBS/50% Matrigel без фенолового красного (Becton Dickinson Bioscience) и вводили путем инъекции во второе жировое тело молочной железы, создавая, таким образом, ортотопические модели. Размер опухоли измеряли два раза в неделю и объем рассчитывали по формуле 1/2 [длина (мм)] × [ширина (мм)]2. Мышей разделяли на группы так, чтобы средний объем опухоли в каждой группе был 100 мм3, через 3 недели после инъекции клеток и затем использовали в эксперименте. Закупали и использовали Герцептин от компании-изготовителя Roche, и различные ADCs были получены авторами настоящего изобретения, и их вводили один раз в неделю или один раз экспериментальным животным через латеральную хвостовую вену.
[00495]
[00496] 1) Наблюдаемый объем опухоли в зависимости от BT474 ортотопической модели опухоли молочной железы-QW дозы (QW=один раз в неделю)
[00497] Использовали в общей сложности 5 групп животных, то есть группу введения растворителя, группу введения Герцептина (5 мг/кг) и группы введения ADC109 (0,1, 1, 5 мг/кг), и использовали по 11 мышей на группу. Лекарственное средство вводили один раз в неделю в общей сложности три раза через хвостовую вену, и, как результат, в группе введения герцептина (5 мг/кг) рост опухоли частично ингибировался вплоть до конечной временной точки эксперимента. Этот результат был аналогичным результату в группе введения ADC109 (1 мг/кг). Наоборот, в группе введения ADC109 (5 мг/кг) ингибирование опухолевого роста начиналось через 4 дня после первого введения, и регрессию опухоли наблюдали в течение экспериментального периода, составляющего 2 недели (Фиг. 10).
[00498]
[00499] 2) Наблюдаемое изменение массы тела в зависимости от LCB14-0109 (ADC109) дозы в ортотопической модели BT474 рака молочной железы
[00500] Лекарственное средство вводили таким же способом, как в 1), и наблюдали изменение массы тела в зависимости от дозы ADC109. Как результат, в течение всего экспериментального периода изменение массы тела не наблюдали, и результат проиллюстрирован ниже в Таблице 3.
[00501]
Таблица 3 Изменение массы тела |
|||||||
Экспериментальный период | |||||||
День 1 | День 4 | День 7 | День 10 | День 14 | День 17 | День 21 | |
Растворитель | 20,8 | 21,7 | 22,2 | 21,9 | 21,7 | 21,3 | 22,0 |
Герцептин (5 мг/кг) | 20,7 | 22,1 | 22,1 | 21,9 | 21,1 | 21,4 | 22,5 |
ADC109 (0,1 мг/кг) | 20,9 | 22,3 | 22,8 | 22,4 | 22,8 | 21,0 | 23,1 |
ADC109 (1 мг/кг) | 20,8 | 21,3 | 21,9 | 22,1 | 21,9 | 22,9 | 21,8 |
ADC109 (5 мг/кг) | 20,6 | 21,2 | 21,9 | 21,8 | 21,5 | 22,2 | 21,5 |
[00502]
[00503] 3) Оценка эффективности в зависимости от мультидозового введения
[00504] Осуществляли эксперимент для оценки эффективности лекарственного средства Герцептина, ADC109 и ADC110 в ортотопической модели рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (Her2)-положительного рака молочной железы человека в зависимости от мульти-дозового введение. Использовали в общей сложности 4 группы животных, то есть группу введения растворителя, группу введения Герцептина (5 мг/кг), группу введения ADC109 (5 мг/кг) и группу введения ADC110 (5 мг/кг), использовали в общей сложности 11 BT474 ортотопических мышей на группу, и лекарственные средства вводили один раз в неделю в общей сложности 4 раза через хвостовую вену. В группе введения герцептина (5 мг/кг) рост опухоли частично ингибировался вплоть до конечной временной точки эксперимента, но в группах введения ADC109 и ADC110, были получены аналогичные результаты, т.е. реакция на лекарственное средство достигалась через 4 дня после первого введения, полная регрессия опухоли достигалась через 10 дней, и регрессию опухоли поддерживали без повторения роста вплоть до конечной временной точки эксперимента (Фиг. 11). Наблюдали, что изменение массы тела и умершие животные в течение всего экспериментального периода не имели отношение к вводимым лекарственным средствам.
[00505]
[00506] 4) Оценка эффективности в зависимости от введения разовой дозы
[00507] Осуществляли эксперимент для оценки эффективности лекарственного средства Герцептина, ADC109 и ADC110 в ортотопической модели Her2-положительного рака молочной железы человека в зависимости от введения разовой дозы. Группы животных были такими же, как в модели мульти-дозового введения, использовали в общей сложности 4 BT474 ортотопических мышей на группу, лекарственные средства вводили один раз в начальной временной точке эксперимента через хвостовую вену, и только наблюдение осуществляли в течение экспериментального периода, составляющего 5 недель, без дополнительного введения лекарственных средств. В группах введения ADC109 и ADC 110 ответы на рост опухоли были аналогичными полученным в эксперименте с мульти-дозовым введением, и, что касается группы введения герцептина, наблюдали повторный рост опухоли, начиная с 10 дня после введения разовой дозы. Однако в группах введения ADC109 и ADC 110 регрессия опухоли поддерживалась вплоть до конечной временной точки эксперимента (Фиг. 12). Наблюдали, что изменение массы тела и умершие животные в течение всего экспериментального периода не имели отношение к вводимым лекарственным средствам.
[00508]
[00509] [Экспериментальный Пример 7] Испытание стабильности ADC в плазме
[00510] Стабильность в плазме оценивали на ADC110 Примера 10, ADC113 Примера 11 и Кадсила следующим способом, и результаты проиллюстрированы на Фиг. 13-15.
[00511]
[00512] (In vitro стабильность в плазме метод испытания ADC)
[00513] ADC разбавляли при концентрации 1 мг/мл с использованием PBS и смешивали с плазмой для получения конечной концентрации 0,16 мг/ мл. Смесь культивировали при 37°С, отбирали образец плазмы в предварительно определенных точках времени (1 день, 3 дня, 5 дней и 7 дней) и из образца плазмы выделяли только антитело с использованием магнитных шариков с белком A. Испытываемое вещество, полученное из супернатанта, полученного путем промывки магнитных шариков раствором, содержащим 30% ацетонитрила и 1% мурввьиной кислоты, анализировали с использованием ЖХ-МС и наблюдали изменение соотношения лекарственное средство-антитело (DAR). Что касается Кадсила (T-DM1), который использовали качестве контрольного вещества, наблюдали только его стабильность в PBS. Как результат, должно быть понятно, что ADC110 Примера 10 и ADC113 Примера 11 были в значительной степени стабильными, в отличие от результата Кадсила (T-DM-1), который был нестабильным даже в PBS.
[00514]
[00515] [Экспериментальный Пример 8] Оценка фармакокинетики (PK) in vivo
[00516] 1) Фармакокинетический профиль мыши in vivo
[00517] Для подтверждения фармакокинетики тотального антитела при внутривенном введении разовой дозы Герцептина, ADC109 и ADC110 мыши ICR, осуществляли следующий эксперимент. Испытываемые вещества, то есть Герцептин (G1), ADC109 (G2) и ADC110 (G3), внутривенно вводили самцам мышей ICR, соответственно (доза: 2,5 мг/кг). На момент сбора крови, 50 мкл крови собирали из ретроорбитальной вены с использованием капиллярной трубки, покрытой натрий-гепарином в предварительно определенных точках времени (15 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 7 дней, 10 дней и 14 дней после введения). Собранную кровь переносили в 1,5-мл полиэтиленовую пробирку (Denvil, USA) и хранили на ледяной бане и плазму получали путем центрифугирования крови при 14000 об/мин в течение 5 минут не более чем через 1 час после хранения при глубокой заморозке в морозильнике при -70°С до использования в анализе. Испытываемое вещество в плазме мыши измеряли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Фармакокинетику анализировали при помощи не-компартментного анализа с использованием Phoenix™ WinNonlin® (ver. 6.3, Pharsight) и рассчитывали площадь под кривыми концентрация в плазме-время (AUC), максимальные концентрации в крови (Cmax), время полужизни (t1/2), клиренс (CL) и объемы дистрибуции (Vss), Фиг. 16.
[00518] После введения испытываемого вещества было обнаружено, что анализируемое вещество присутствовало в плазме мыши вплоть до 14 дней во всех группах испытания. Во всех группах испытания не было никакой существенной разницы (в 2 раза или более) в фармакокинетических параметрах между группами. Однако, даже если вводили одну и ту же дозу, в случае DC109 и ADC110 экспозиция была низкой по сравнению с Герцептином. Поскольку ADC109 и ADC110 представляют собой конъюгаты антитела с лекарственным препаратом (ADCs), в отличие от Герцептина, описанный выше результат связан с разницей в аффинности связывания с анти-человеческим IgG (Fab специфическим или Fc специфическим) антителом, используемом в анализе ELISA.
[00519] В группе испытания G1 (Герцептин), значение AUCINF Герцептина было 356,00 день*мкг/мл, C0 значение было 39,20 мкг/мл, CL значение было 7,04 мл/день/кг, Vss значение было 186,00 мл/кг, T1/2 значение было 18,40 дней, которые были аналогичны значениям фармакокинетического профиля в документе. Кроме того, в группе испытания G2 (ADC109), значения AUCINF, C0, CL, Vss и T1/2 были 235,55 день*мкг/мл, 31,56 мкг/мл, 11,25 мл/день/кг, 239,28 мл/кг и 15,04 дней, соответственно, и в группе испытания G3 (ADC110), значения AUCINF, C0, CL, Vss и T1/2 были 373,60 день*мкг/ мл, 35,11 мкг/ мл, 7,49 мл/день/кг, 326,68 мл/кг и 35,72 дней, соответственно. Эти результаты были аналогичны результатам в группе испытания G1 (Герцептин), но экспозиция была немного ниже.
[00520]
[00521] 2) Испытание фармакокинетики у крыс in vivo
[00522] Для подтверждения фармакокинетики испытываемых веществ при внутривенном введении разовой дозы Герцептина и ADC110 крысе, осуществляли следующий эксперимент. Испытываемые вещества, Герцептин и ADC110, внутривенно вводили самкам крыс, соответственно (Доза: 3,0 мг/кг). 0,4 мл крови собирали из яремной вены с использованием 1 мл шприц (размер иглы 25), обработанный гепарином (85 МЕд/мл, 35 мкл), в предварительно определенных точках времени (3 минуты, 1 час, 3 часа, 6 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 7 дней, 9 дней, 14 дней, 17 дней, 21 день и 28 дней после введения), помещали в микропробирку, обрабатывали с использованием вращающегося смесителя в течение нескольких минут и затем центрифугировали при 14000 об/мин в течение 5 минут для отделения плазмы. Отделенную плазму помещали в микропробирку и хранили при глубокой заморозке до анализа. Испытываемые вещества в плазме измеряли с использованием ЖХ-МС. Фармакокинетический анализ осуществляли с использованием компартметной модели 2, используя Phoenix™ WinNonlin® (ver. 6.3, Pharsight), и соотношение лекарственное средство-антитело определяли при помощи ЖХ-МС/МС после выделения ADC110 с использованием шариков с белком A. Результаты проиллюстрированы на Фиг. 17-19, соответственно. Кроме того, рассчитывали площадь под кривыми концентрация в плазме-время (AUC), максимальные концентрации в крови (Cmax), время полужизни (t1/2), клиренс (CL), дистрибуцию время полужизни (Альфа HL), секрецию время полужизни (бета HL), объемы дистрибуции (V1) и объемы дистрибуции (Vss), как показано в Таблице 4.
[00523] В случае АDC110, значение AUC было 684,83 мкг*день/мл, CL значение было 4,38 мл/день/кг, Cmax значение было 92,18 мкг/ мл, Vss значение было 43,83 мл/кг и T1/2 значение было 8,55 дней, и в случае Герцептина значение AUC было 622,87 мкг*день/мл, CL значение было 4,87 мл/день/кг, Cmax значение было 81,70 мкг/ мл, Vss значение было 56,53 мл/кг, T1/2 значение было 10,10 дней. Можно утверждать, что фармакокинетические профили Герцептина и ADC110 были схожими друг с другом, таким образом, связывание лекарственного средства с антителом вряд ли влияло на фармакокинетику у крысы.
[00524]
Таблица 4 Фармакокинетика ADC110 и Герцептина у крыс |
||
ADC110 | Герцептин | |
AUC (мкг*день/мл) | 684,83±20,38 | 622,87±26,45 |
CL (мл/день/кг) | 4,38±0,13 | 4,87±0,21 |
Альфа HL (день) | 2,45±0,60 | 2,16±0,50 |
Бета HL (день) | 8,55±1,38 | 10,10±1,81 |
Cmax (мкг/мл) | 92,18±2,13 | 81,70±2,41 |
V1 (мл/кг) | 32,55±0,75 | 36,72±1,08 |
Vss (мл/кг) | 43,83±2,6 | 56,53±4,72 |
[00525]
[00526] 3) Испытание фармакокинетики у обезьян in vivo
[00527] Для подтверждения фармакокинетики испытываемых веществ при внутривенном введении разовой дозы Герцептина и ADC110 обезьяне, осуществляли следующий эксперимент. Испытываемые вещества, Герцептин и ADC110, внутривенно вводили самкам обезьян, соответственно (Доза: 3,0 мг/кг). Около 1,5 мл крови собирали из цефалической или бедренной вены в предварительно определенных точках времени (30 минут, 3 часа, 7 часов, 12 часов, 24 часа (2 дня), 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 11 дней, 15 дней, 22 дня, 29 дней и 36 дней после введения), помещали в пробирку, заполненную антикоагулянтом (EDTA-K2), хранили в мокром льду/Kryorack и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут в охлажденном состоянии для отделения плазмы. Отделенную плазму переносили в микропробирку и хранили при глубокой заморозке до анализа. Испытываемые вещества в плазме измеряли с использованием ЖХ-МС. Фармакокинетический анализ осуществляли с использованием компартметной модели 2, используя Phoenix™ WinNonlin® (ver. 6.3, Pharsight), и для определения соотношения лекарственное средство-антитело определяли количество свободного ММAF при помощи ЖХ-МС/МС, после разделения ADC110 с использованием шариков с белком A и обработки бета-глюкуронидазой. Результаты проиллюстрированы на Фиг. 20-22, соответственно. Рассчитывали площадь под кривыми концентрация в плазме-время (AUC), максимальные концентрации в крови (Cmax), время полужизни (t1/2), клиренс (CL), дистрибуцию время полужизни (Альфа HL), секрецию время полужизни (бета HL), объемы дистрибуции (V1) и объемы дистрибуции (Vss), как показано в Таблице 5.
[00528] В случае АDC110, значение AUC было 965,54 мкг*день/мл, CL значение было 3,11 мл/день/кг, Cmax значение было 117,56 мкг/ мл, Vss значение было 55,65 мл/кг и T1/2 значение было 12,79 дней, и в случае Герцептина значение AUC было 689,30 мкг*день/мл, CL значение было 4,35 мл/день/кг, Cmax значение было 83,14 мкг/ мл, Vss значение было 80,92 мл/кг, T1/2 значение было 13,44 дней. Было подтверждено, что, хотя значение AUC для ADC 110 было несколько выше, фармакокинетические профили Герцептина и ADC110 были абсолютно схожими друг с другом, таким образом, связывание лекарственного средства с антителом вряд ли влияло на фармакокинетику у обезьян.
[00529]
Таблица 5 Фармакокинетика ADC110 и Герцептина у обезьян |
||
ADC110 | Герцептин | |
AUC (мкг*день/мл) | 965,54±33,49 | 689,30±21,90 |
CL (мл/день/кг) | 3,11±0,11 | 0,30±0,04 |
Альфа HL (день) | 0,30±0,04 | 0,41±0,04 |
Бета HL (день) | 12,79±0,68 | 13,44±0,67 |
Cmax (мкг/мл) | 117,56±2,58 | 83,14±1,43 |
V1 (мл/кг) | 25,52±0,56 | 36,08±0,62 |
Vss (мл/кг) | 55,65±1,57 | 80,92±2,17 |
[00530]
[00531] При сравнении значений времени полужизни, показанных ниже в Таблице 6, в случае Кадсила, лекарственное средство было связано с антителом, таким образом, время полужизни было существенно ниже по сравнению с Герцептином, котор представлял собой исходное антитело, но в случае АDC 110, полученного в Примере 10 настоящего изобретения, время полужизни было аналогичным времени полужизни исходного антитела. Это значит, что влияние ADC в соответствии с настоящим изобретением на время полужизни исходного антитела было незначительным.
[00532]
Таблица 6 Сравнение времени полужизни ADC110, Герцептина и Кадсила |
|||
Конечное время полужизни (день) | |||
Герцептин | Кадсила | ADC110 | |
Крыса | 13,4 (3 мг/кг массы тела) | 4,9~5,4 (0,3~20 мг/кг массы тела) |
12,8 (3 мг/кг массы тела) |
Обезьяна | 6 (0,5 мг/кг массы тела) 10,1 (3 мг/кг массы тела) |
1 (0,3 мг/кг массы тела) 5,3 (30 мг/кг массы тела) |
8,6 (3 мг/кг массы тела) |
Человек | 5,8 (4→2 мг/кг массы тела) | 4 (3,6 мг/кг массы тела) | - |
[00533] Как проиллюстрировано на Фиг. 18 и 21, было подтверждено, что ADC110 был стабильно связан с антителом и ММAF лекарственным средством в крови живых организмов, что является основной причиной высокой активности ADC110 в испытании эффективности in vivo по сравнению с Кадсила. На основании полученных результатов стабильности, как описано выше, можно заключить, что ADC110 может вносить вклад в повышение вероятности, что ADC110 будет демонстрировать более высокую эффективность у пациентов по сравнению с Кадсила, который представляет собой контрольное лекарственное средство. Было подтверждено, что лекарственное средство, отделяемое от антитела, не было обнаружено при содержании больше, чем в калибровочной кривой (Фиг. 19 и 22), и этот результат может означать, что ADC 110 может быть более превосходным, чем Кадсила, что касается стабильности.
Промышленная применимость
[00514] Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу в соответствии с настоящим изобретением, могут включать белок (например, олигопептид, полипептид, антитело или подобные), обладающий субстрат-специфичностью в отношении мишени, и активное вещество (например, лекарственное средство, токсин, лиганд, детекторный зонд или подобные), обладающее специфической функцией или активностью. Саморасщепляющаяся группа может быть более стабильной в крови, плазме и т.п. по сравнению с существующим линкером, и при этом специфически связываясь с белком, который сверхэкспрессируется в клетках, вызывая заболевание, но может отделяться в раковых клетках-мишенях, благодаря чему активное вещество может специфически воздействовать на клетки, вызывающие заболевание, таким образом, делая возможным использование соединений для лечения заболеваний.
Claims (90)
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1:
[Химическая формула 1]
A представляет собой антитело;
B представляет собой лекарственное средство;
W представляет собой -C(O)-, -C(O)NR'- или -C(O)O-, где С(О) напрямую связан с фенильным кольцом, и R' и Rʺ каждый независимо представляют собой водород, (C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкилтио, моно- или ди-(C1-C8)алкиламино, (C3-C20)гетероарил или (C6-C20)арил;
Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
n представляет собой целое число от 1 до 3; и
L представляет собой линкер, связывающий A и W, который включает по меньшей мере одно звено, представляющее собой изопрениловое производное, представленное химической формулой A:
[Химическая формула A]
где звено, представляющее собой изопрениловое производное, распознается изопреноид-трансферазой.
2. Соединение по п. 1, где каждый R4 представляет собой водород.
3. Соединение по п. 1, где L представляет собой алкилен, содержащий от 1 до 50 атомов углерода, и удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий (i)-(iv):
(i) алкилен включает по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
(ii) алкилен включает по меньшей мере один гетероарилен;
(iii) атом углерода алкилена замещен одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота (N), кислорода (О) и серы (S); или
(iv) алкилен дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 20 атомов углерода.
4. Соединение по п. 1, где n представляет собой 1.
5. Соединение по п. 1, где линкер L дополнительно содержит связывающее звено, образованное в результате реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, гетеро-реакций Дильса-Альдера, реакций нуклеофильного замещения, реакций карбонильных соединений неальдольного типа, присоединений по месту кратных связей углерод-углерод, реакций окисления или клик-реакций.
6. Соединение по п. 5, где связывающее звено образовано путем реакции между ацетиленом и азидом или реакции между группой альдегида или кетона и гидразином или гидроксиламином.
7. Соединение по п. 6, где связывающее звено представлено следующей химической формулой B, C, D или E:
[Химическая формула B]
[Химическая формула C]
[Химическая формула D]
[Химическая формула E]
L1 представляет собой простую связь или алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
R11 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода; и
L2 представляет собой алкилен, содержащий от 1 до 30 атомов углерода.
8. Соединение по п. 5, где L дополнительно содержит соединительное звено, представленное следующей химической формулой F или G:
[Химическая формула F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[Химическая формула G]
-(CH2CH2X)w-
V представляет собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-;
X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
R21-R25, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
r представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число от 0 до 10;
q представляет собой целое число от 1 до 10; и
w представляет собой целое число от 1 до 10.
где V представляет собой простую связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22-, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-, R21-R25 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил,
r представляет собой целое число от 1 до 10,
p представляет собой целое число от 0 до 10,
q представляет собой целое число от 1 до 10, и
L1 представляет собой простую связь.
10. Соединение по п. 1, где антитело содержит аминокислотный мотив, который должен распознаваться изопреноид-трансферазой.
11. Соединение по п. 10, где изопреноид-трансфераза представляет собой фарнезилпротеинтрансферазу (FTаза) или геранилгеранилтрансферазу (GGTаза).
12. Соединение по п. 10, где антитело дополнительно включает спейсерное звено, состоящее из аминокислоты, олигопептида или полипептида, между белком и аминокислотным мотивом.
13. Соединение по п. 12, где антитело ковалентно связано с линкером L через аминокислотный мотив.
14. Соединение по п. 12, где аминокислотный мотив ковалентно связан с C-концом антитела или ковалентно связан с по меньшей мере одним спейсерным звеном, ковалентно связанным с C-концом антитела.
15. Соединение по п. 10 или 12, где аминокислотный мотив представляет собой CYYX, XXCC, XCXC или CXX, где C представляет собой цистеин, Y представляет собой алифатическую аминокислоту, и X представляет собой аминокислоту, которая определяет специфичность субстрата изопреноид-трансферазы.
16. Соединение по п. 15, где аминокислотный мотив выбирают из группы, состоящей из (G)zCVIM и (G)zCVLL, где дополнительно G представляет собой глициновое звено, и z представляет собой целое число от 0 до 20.
17. Соединение по п. 14, где C-конец антитела представляет собой C-конец легкой цепи или тяжелой цепи антитела.
18. Соединение по п. 1, где лекарственное средство представляет собой иммуномодулирующее соединение, противораковое средство, противовирусное средство, антибактериальное средство, противогрибковое средство, противопаразитарное средство или их комбинацию.
19. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
и где
Z представляет собой водород, (C1-C8)алкил, галоген, циано или нитро;
X представляет собой -O-, (C1-C8)алкилен или -NR21-;
R21 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
n представляет собой целое число от 1 до 3;
r представляет собой целое число от 1 до 10;
q представляет собой целое число от 1 до 10;
w представляет собой целое число от 1 до 10;
x представляет собой целое число от 0 до 10;
g представляет собой целое число от 1 до 10;
A представляет собой антитело;
B представляет собой
и y представляет собой целое число от 1 до 10.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где антитело выбрано из группы, состоящей из интактных поликлональных антител, интактных моноклональных антител, фрагментов антител, одноцепочечных Fv-мутантов (scFv), мультиспецифичных антител, биспецифичных антител, химерных антител, гуманизированных антител, человеческих антител, гибридных белков, включающих антиген-определяющую часть антитела, и других модифицированных молекул иммуноглобулинов, включающих сайт распознавания антигена.
21. Соединение по п. 20, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
22. Соединение по любому из пп. 1-19, где антитело выбрано из группы, состоящей из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба, этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба, алемтузумаба, ибритутомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомаба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, HuMax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба HuMax EGFR, афлиберцепта, VEGF Trap-Eye, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14,18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба, MEDI-524, эфунгумаба, аурограб (Aurograb), раксибацумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2014-0064360 | 2014-05-28 | ||
KR20140064360 | 2014-05-28 | ||
KR1020150073161A KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2015-05-26 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
KR10-2015-0073161 | 2015-05-26 | ||
PCT/KR2015/005299 WO2015182984A1 (ko) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020101906A Division RU2020101906A (ru) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016151190A RU2016151190A (ru) | 2018-07-02 |
RU2016151190A3 RU2016151190A3 (ru) | 2019-01-25 |
RU2712744C2 true RU2712744C2 (ru) | 2020-01-30 |
Family
ID=54872920
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016151190A RU2712744C2 (ru) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу |
RU2020101906A RU2020101906A (ru) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020101906A RU2020101906A (ru) | 2014-05-28 | 2015-05-27 | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9993568B2 (ru) |
EP (1) | EP3156424A4 (ru) |
JP (2) | JP6815201B2 (ru) |
KR (1) | KR101628872B1 (ru) |
CN (2) | CN107648613B (ru) |
AU (2) | AU2015268300B2 (ru) |
BR (1) | BR112016027722A8 (ru) |
CA (1) | CA2949943A1 (ru) |
HK (1) | HK1216180A1 (ru) |
IL (1) | IL249181B2 (ru) |
MX (1) | MX2016015511A (ru) |
NZ (1) | NZ727007A (ru) |
RU (2) | RU2712744C2 (ru) |
WO (1) | WO2015182984A1 (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012153193A2 (en) * | 2011-05-08 | 2012-11-15 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2016-06-09 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
WO2017051254A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates |
WO2017051249A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates |
WO2017089894A1 (en) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
CN107847605B (zh) * | 2015-11-25 | 2021-12-24 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
PT3380124T (pt) * | 2015-11-25 | 2024-04-30 | Legochem Biosciences Inc | Conjugados que compreendem grupos autoimoladores e métodos com eles relacionados |
KR102085798B1 (ko) * | 2016-12-28 | 2020-03-06 | 주식회사 인투셀 | 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
WO2018124758A2 (ko) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 주식회사 인투셀 | 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
WO2018174544A2 (ko) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | 주식회사 펩트론 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
KR102127421B1 (ko) | 2017-03-21 | 2020-06-26 | 주식회사 펩트론 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
EP3604311A4 (en) * | 2017-03-29 | 2021-01-13 | LegoChem Biosciences, Inc. | PYRROLOBENZODIAZEPE INDIMER PRECURSORS AND LIGAND-LINKER CONJUGATE COMPOUND THEREOF |
WO2018182341A1 (ko) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물 |
MX2019015940A (es) | 2017-07-04 | 2020-08-17 | Intocell Inc | Compuestos que comprenden un enlazador escindible y sus usos. |
WO2019035649A1 (ko) * | 2017-08-14 | 2019-02-21 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | EGFRvIII에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 |
KR102275930B1 (ko) | 2018-03-14 | 2021-07-12 | (주)알테오젠 | Folr1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
WO2019212253A1 (ko) | 2018-05-02 | 2019-11-07 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | C-met에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
MX2020011554A (es) * | 2018-05-09 | 2020-11-24 | Legochem Biosciences Inc | Composiciones y metodos relacionados con conjugados de farmacos de anticuerpo anti grupo de diferenciacion 19 (cd19). |
JP7458997B2 (ja) | 2018-05-29 | 2024-04-01 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | プロドラッグおよび複合体に使用する修飾自己切断部分ならびにその使用方法および製造方法 |
EP3906064A4 (en) * | 2019-01-03 | 2023-03-08 | Intocell, Inc. | CLEAVABLE LINKER COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CN113423431A (zh) * | 2019-01-03 | 2021-09-21 | 尹图赛利有限公司 | 包含可裂解接头的化合物及其用途 |
US20220096641A1 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-31 | Legochem Biosciences, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine dimer compound with improved safety and use thereof |
JP2022522547A (ja) | 2019-03-06 | 2022-04-20 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | ヒトdlk1に対する抗体を含む抗体薬物コンジュゲート及びその使用 |
JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
KR20210028544A (ko) | 2019-09-04 | 2021-03-12 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
JP6704083B1 (ja) | 2019-11-22 | 2020-06-03 | 東邦チタニウム株式会社 | 銅粉体とその製造方法 |
KR20230092863A (ko) | 2020-06-11 | 2023-06-26 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
EP4261225A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-10-18 | Eutilex Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibody and uses thereof |
CN114716548A (zh) | 2021-01-05 | 2022-07-08 | (株)爱恩德生物 | 抗-fgfr3抗体及其用途 |
EP4301782A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
AU2022250810A1 (en) | 2021-03-30 | 2023-11-09 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof |
EP4380604A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-06-12 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
CN118339181A (zh) | 2021-11-05 | 2024-07-12 | 首尔大学医院 | 抵抗素特异性抗体及其用途 |
GB202203070D0 (en) | 2022-03-04 | 2022-04-20 | Iksuda Therapeutics Ltd | Anti-canag antibody conjugate |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191021C2 (ru) * | 1996-03-12 | 2002-10-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний |
US20120107332A1 (en) * | 2005-07-18 | 2012-05-03 | Seattle Genetics, Inc. | Beta-Glucuronide-Linker Drug Conjugates |
US20120308584A1 (en) * | 2011-05-08 | 2012-12-06 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1011896A (en) | 1911-05-10 | 1911-12-19 | Western Electric Co | Fuse. |
US5112739A (en) | 1988-08-02 | 1992-05-12 | Polaroid Corporation | Enzyme controlled release system |
KR100192328B1 (ko) | 1996-04-03 | 1999-06-15 | 구본준 | 양방향 수평전하 전송소자 |
US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
EP0941120A4 (en) | 1996-11-05 | 2004-08-18 | Bristol Myers Squibb Co | BRANCHED PEPTIDLINKERS |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
WO2004050089A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Schering Ag | Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases |
KR101520209B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
AR050642A1 (es) | 2004-09-10 | 2006-11-08 | Wyeth Corp | Anticuerpos anti-5t4 humanizados y conjugados anticuerpo anti-5t4/ calicheamicina |
WO2008034120A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Lysine-based polymeric linkers |
CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
US9353140B2 (en) * | 2009-11-25 | 2016-05-31 | Academia Sinica | BQC-G, a tumor-selective anti-cancer prodrug |
FR2960153B1 (fr) | 2010-05-20 | 2012-08-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant |
US9591882B2 (en) * | 2010-08-05 | 2017-03-14 | Robert LaGrand Duffin | Absorbent sleeve |
US9355148B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-05-31 | Hewlett Packard Enterprise Development Lp | Systems and methods for in-memory processing of events |
CN108164551A (zh) * | 2011-10-14 | 2018-06-15 | 西雅图基因公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物 |
JP6228551B2 (ja) | 2012-01-03 | 2017-11-08 | インビクタス オンコロジー プライベート リミテッド | リガンド−標的指向分子およびその方法 |
KR102305226B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-09-29 | 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 항-egfr 항체 약물 접합체 제형 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
NZ717668A (en) | 2013-10-15 | 2024-03-22 | Seagen Inc | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
WO2015095755A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Seattle Genetics, Inc. | Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates |
EP2913064A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-02 | celares GmbH | Branched drug-linker conjugates for the coupling to biological targeting molecules |
KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2016-06-09 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
EP3900742B1 (en) | 2014-09-11 | 2024-05-15 | Seagen Inc. | Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances |
JP2018502839A (ja) | 2014-12-09 | 2018-02-01 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Bcl−xL阻害性化合物およびこれを含む抗体薬物コンジュゲート |
KR20160080832A (ko) * | 2014-12-29 | 2016-07-08 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 리피바디 유도체-약물 복합체, 그 제조방법 및 용도 |
SG11201704976VA (en) | 2015-01-30 | 2017-07-28 | Sutro Biopharma Inc | Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy |
WO2017051254A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates |
WO2017051249A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates |
MY196631A (en) | 2015-10-13 | 2023-04-24 | Eureka Therapeutics Inc | Antibody Agents Specific for Human Cd19 and uses Thereof |
WO2017089894A1 (en) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
PT3380124T (pt) * | 2015-11-25 | 2024-04-30 | Legochem Biosciences Inc | Conjugados que compreendem grupos autoimoladores e métodos com eles relacionados |
CN107847605B (zh) * | 2015-11-25 | 2021-12-24 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
EP3535299A1 (en) | 2016-11-04 | 2019-09-11 | Novimmune S.A. | Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof |
MX2020011554A (es) | 2018-05-09 | 2020-11-24 | Legochem Biosciences Inc | Composiciones y metodos relacionados con conjugados de farmacos de anticuerpo anti grupo de diferenciacion 19 (cd19). |
JP2022522547A (ja) * | 2019-03-06 | 2022-04-20 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | ヒトdlk1に対する抗体を含む抗体薬物コンジュゲート及びその使用 |
-
2015
- 2015-05-26 KR KR1020150073161A patent/KR101628872B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-27 IL IL249181A patent/IL249181B2/en unknown
- 2015-05-27 AU AU2015268300A patent/AU2015268300B2/en active Active
- 2015-05-27 EP EP15799360.1A patent/EP3156424A4/en active Pending
- 2015-05-27 WO PCT/KR2015/005299 patent/WO2015182984A1/ko active Application Filing
- 2015-05-27 CN CN201710524324.9A patent/CN107648613B/zh active Active
- 2015-05-27 MX MX2016015511A patent/MX2016015511A/es unknown
- 2015-05-27 RU RU2016151190A patent/RU2712744C2/ru active
- 2015-05-27 CN CN201580000364.2A patent/CN105358579B/zh active Active
- 2015-05-27 JP JP2016569844A patent/JP6815201B2/ja active Active
- 2015-05-27 RU RU2020101906A patent/RU2020101906A/ru unknown
- 2015-05-27 CA CA2949943A patent/CA2949943A1/en active Pending
- 2015-05-27 BR BR112016027722A patent/BR112016027722A8/pt active Search and Examination
- 2015-05-27 US US14/898,932 patent/US9993568B2/en active Active
- 2015-05-27 NZ NZ727007A patent/NZ727007A/en unknown
- 2015-09-25 US US14/865,778 patent/US9919057B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-13 HK HK16104200.0A patent/HK1216180A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-11 US US16/005,245 patent/US10383949B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-20 US US16/545,869 patent/US10980890B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020082104A patent/JP2020143098A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-21 AU AU2021204136A patent/AU2021204136B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191021C2 (ru) * | 1996-03-12 | 2002-10-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний |
US20120107332A1 (en) * | 2005-07-18 | 2012-05-03 | Seattle Genetics, Inc. | Beta-Glucuronide-Linker Drug Conjugates |
US20120308584A1 (en) * | 2011-05-08 | 2012-12-06 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
EFFREY S. C. et al. "Development and Properties of β-Glucuronide Linkers for Monoclonal Antibody−Drug Conjugates". Bioconjugate Chemistry, 2006, 17(3), p.831-840, doi:10.1021/bc0600214 * |
TRANOY-OPALINSKI I. ET AL. "[beta]-Glucuronidase-responsive prodrugs for selective cancer chemotherapy: An update", European Journal of Medicinal Chemistry, 11.01.2014, v.74, p.302-313, DOI: 10.1016/J. * |
TRANOY-OPALINSKI I. ET AL. "[beta]-Glucuronidase-responsive prodrugs for selective cancer chemotherapy: An update", European Journal of Medicinal Chemistry, 11.01.2014, v.74, p.302-313, DOI: 10.1016/J.EJMECH.2013.12.045. JEFFREY S. C. et al. "Development and Properties of β-Glucuronide Linkers for Monoclonal Antibody−Drug Conjugates". Bioconjugate Chemistry, 2006, 17(3), p.831-840, doi:10.1021/bc0600214. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2712744C2 (ru) | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу | |
US20200289662A1 (en) | Antibody-active agent conjugates and methods of use | |
US10183997B2 (en) | Compositions and methods related to anti-CD19 antibody drug conjugates | |
US10118965B2 (en) | Compositions and methods related to anti-EGFR antibody drug conjugates | |
US20200297865A1 (en) | Conjugates comprising self-immolative groups and methods related thereto | |
US20190151465A1 (en) | Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto | |
JP7459063B2 (ja) | 抗-cd19抗体薬物複合体に関連する組成物および方法 | |
US20220226496A1 (en) | Ligand-drug conjugate including linker having tris structure | |
KR102501394B1 (ko) | 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체 | |
JP2022500454A (ja) | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |