JP6815201B2 - 自壊性基を含む化合物 - Google Patents
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Description
[化学式1]
Gは、グルクロン酸部分又はその誘導体であり、
Aは、(C1〜C20)ヒドロカルビル、バイオマテリアル、又は改変されたバイオマテリアルであり、
Bは、(C1〜C100)ヒドロカルビルであり、
Wは、電子求引性基であり、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、自壊性基のA及びWを共有結合により連結するリンカーであり、並びに
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C3〜C8)シクロアルキルである。
(i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含むこと、
(ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含むこと、
(iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)、及び硫黄(S)から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていること、及び
(iv)アルキレンが、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されていること
のうちの少なくとも1つを満たすものでありうる。
[化学式A]
[化学式B]
L1は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L2は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンである。
[化学式F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[化学式G]
-(CH2CH2X)w-
によって表される連結単位をさらに含んでもよく、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である。
式中、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21-であり、
R21は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
-S-mAbは、A-HC-(G)zCVIM-、A-HC-(G)zCVLL-、A-LC-(G)zCVIM-、又はA-LC-(G)zCVLL-であり、ここで、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数であり、
Bは、下記構造
yは、1〜10の整数である。
[化学式1]
Aは、(C1〜C20)ヒドロカルビル、バイオマテリアル、又は改変されたバイオマテリアルであり、
Bは、(C1〜C100)ヒドロカルビルであり、
Wは、電子求引性基であり、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、自壊性基のA及びWを共有結合により連結するリンカーであり、並びに
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C3〜C8)シクロアルキルである。
(R3は、水素又はカルボキシル保護基であり、R4は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシル保護基である)。
(i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含むこと、
(ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含むこと、
(iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)、及び硫黄(S)から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていること、及び
(iv)アルキレンが、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されていること
のうちの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つを満たす。
[化学式A]
[化学式B]
L1は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L2は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンである。
[化学式F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[化学式G]
-(CH2CH2X)w-
によって表される連結単位をさらに含んでもよく、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25であり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21-であり、
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である。
式中、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
-S-mAbは、A-HC-(G)zCVIM-、A-HC-(G)zCVLL-、A-LC-(G)zCVIM-、又はA-LC-(G)zCVLL-であり、ここで、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数であり、
Bは、下記構造
yは、1〜10の整数である。
D-グルクロノ-6,3-ラクトン(19g、107.88mmol)をメタノール(250mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させ、NaOH(100mg)のメタノール溶液(100mL)をゆっくりと加えて2時間撹拌し、次いでNaOH(200mL)のメタノール溶液(15mL)を混合物に添加し、3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のメタノール溶媒を減圧下で除去し、ピリジン(50mL)及び無水酢酸(54mL)を10℃以下で加え、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、生成物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物A(20g、50%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 5.77 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.31 (t, J= 9.6Hz, 1H), 5.24 (t, J= 9.6Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.17 (d, J= 9Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (m, 9H)
化合物A(5g、13.28mmol)を33%のHBrのAcOH(20mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させ、次いで室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、トルエン(50L)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。その後、酢酸エチル(100mL)及びNaHCO3溶液(100mL)を加えて有機層を抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物B(5.27g、100%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 6.64 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.61 (t, J= 3.6Hz, 1H), 5.24 (t, J= 3.6Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.58 (d, d, J= 10.2Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
3-アミノ1-プロパノール(3.0g、66.569mmol)をジクロロメタン(150mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(16g、73.226mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1a(6.4g、92%)を得た。
1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 4.78 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); EI-MS m/z: 176(M+)
化合物1a(6.04g、34.469mmol)及びトリエチルアミン(TEA、14.4mL、103.407mmol)をテトラヒドロフラン中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させ、次いでメタンスルホン酸無水物(7.21g、41.363mmol)でゆっくりと処理した。得られた混合物を、室温で窒素雰囲気下、12時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1b(9.01g、98%)を得た。
1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.9MHz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.94 (t, J= 6.1MHz, 2H), 1.44 (s, 9H). EI-MS m/z: 254(M+)
化合物1b(3.0g、11.842mol)をジメチルホルムアミド(40mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させ、次いでアジ化ナトリウム(924mg、14.211mmol)で処理し、得られた混合物を60℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)、蒸留水(50mL)、及び1NのHCl(5mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1c(2.3g、99%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 4.63 (s, 1H), 3.36 (t, J = 6.6MHz, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). EI-MS m/z: 201(M+)
化合物1c(3.8g、18.977mmol)をジクロロメタン(10mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、4MのHClのジオキサン溶液(10mL)を加え、得られた混合物を12時間撹拌し、反応が完了した後、生成物を減圧下で濃縮し、それにより化合物1d(2.5g、99%)を得た。
1H NMR (600Hz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6MHz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2MHz, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H). EI-MS m/z: 101(M+)
化合物1d(58mg、0.420mmol)及び5-ホルミルサリチル酸(100mg、0.601mmol)をジメチルホルムアミド(DMF、2mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.2mL、1.202mmol)及びPyBop(375mg、0.721mmol)を混合溶液に加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(30mL)及び蒸留水(10mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1e(82mg、79%)を得た。
1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 13.39 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 7.2MHz. 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8MHz), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.4MHz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H). EI-MS m/z: 249(M+)
化合物1e(78mg、0.314mmol)及び化合物B(125mg、0.314mmol)をアセトニトリル(3mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、酸化銀(291mg、1.256mmol)及びモレキュラーシーブ(125mg)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1f(160mg、90%)を得た。
1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.4MHz, 1H), 8.02 (dd, J= 2.0, 6.4MHz, 1H), 7.46 (t, J = 6.4MHz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4MHz, 1H), 5.48-5.33 (m, 4H), 4.28 (d, J = 8.8MHz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 9H), 2.00-1.92(m, 2H). EI-MS m/z: 565(M+)
化合物1f(160mg、1.510mmol)を2-プロパノール(0.4mL)及びクロロホルム(2mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、シリカゲル(2g)及び水素化ホウ素ナトリウム(27mg、0.708mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した後、反応物をセライトろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1g(115mg、71%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 8.06 (d, J= 2.4MHz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.01 (d, J = 90MHz, 1H), 5.45-5.31 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (d, J = 9.0MHz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 9H), 1.97-1.91 (m, 2H). EI-MS m/z: 567(M+)
化合物1g(100mg、0.177mmol)をDMF(1mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、炭酸ビス(4-ニトロフェニル)(110mg、0.353mmol)及びDIPEA(50uL、0.265mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(30mL)及び蒸留水(10mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1h(75mg、58%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 8.29-8.27 (m, 2H), 8.23 (d, J= 2.4MHz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 6.6MHz, 1H), 7.49 (t, J = 6.4MHz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.4MHz, 1H), 5.45-5.29 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.23 (d, J = 9.0MHz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 2.08-2.05 (m, 9H), 1.98-1.93 (m, 2H). EI-MS m/z: 732(M+)
化合物1h(50mg、0.068mmol)を、DMF(0.8mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、MMAF-OMe(51mg、0.068mmol)を加え、次いで、生成物を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物(HOBT、2mg、0.013mmol)、ピリジン(0.24mL)、及びDIPEA(12uL、0.068mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(20mL)及び蒸留水(10mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1i(71mg、78%)を得た。
EI-MS m/z:1339(M+)
化合物1i(30mg、0.022mmol)及びフェニルアセチレン(3.7uL、0.033mmol)を、エタノール(0.2mL)及び水(30ul)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、0.1MのCuSO4水溶液(30ul)及び1.0Mのアスコルビン酸ナトリウム水溶液(30ul)を加え、次いで、生成物をHOBT(2mg、0.013mmol)、ピリジン(0.24mL)及びDIPEA(12uL、0.068mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(20mL)及び蒸留水(5mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1j(26mg、81%)を得た。
EI-MS m/z:1441(M+)
化合物1j(20mg、0.013mmol)をメタノール(0.2mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、LiOH・H2O(6mg、0.138mmol)水溶液(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(10mL)、メタノール(1mL)、蒸留水(10mL)、及び0.5NのHCl(1mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物1k(17mg、87%)を得た。
EI-MS m/z:1286(M+)
5-ホルミルサリチル酸(2g、12.038mmol)をDMF中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、2-(トリメチルシリル)エタノール(1.72mL、12.038mmol)及びジメチルアミノピリジン(DMAP、147mg、1.204mmol)、及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、2.5g、12.038mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2a(1.6g、50%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.48 (d, , J= 8.4MHz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.4, 2.0MHz, 1H), 6.53 (d, , J= 2.0MHz, 1H), 5.36〜5.25 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.06 (s, 9H)
化合物2a(60mg、0.225mmol)を、アセトニトリル(2mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、次いで、化合物C(90mg、0.225mmol)、酸化銀(209mg、0.900mmol)、及びモレキュラーシーブ(90mg)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(30mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2b(103mg、79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.0MHz, 1H), 7.97 (dd, J= 6.4, 2.0MHz, 1H), 7.26 (d, J= 9.2MHz, 1H), 5.42-5.27 (m, 4H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.24 (d, J = 9.2MHz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 9H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)
化合物2b(100mg、0.171mmol)を2-プロパノール(0.3mL)及びクロロホルム(1.5mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、シリカゲル(720mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.427mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(20mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2c(94mg、94%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J= 2.0MHz, 1H), 7.45 (dd, J= 6.4, 2.0MHz, 1H), 7.17 (d, J= 8.4MHz, 1H), 5.40-5.30 (m, 3H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.18 (d, J = 8.8MHz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 9H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
化合物2c(90mg、0.154mmol)をDMF(1.0mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、炭酸ビス(4-ニトロフェニル)(94mg、0.308mmol)及びDIPEA(40uL、0.231mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(20mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2d(104mg、90%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.4MHz, 1H), 7.53 (dd, J= 6.4, 2.0MHz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.8MHz, 1H), 5.41-5.33 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.20-5.18(m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.8MHz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 9H), 1.18-1.06 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
化合物2d(1.5g、2.00mmol)を、DMF(8mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、MMAF-OMe(1.34g、1.80mmol)を加え、次いで、生成物をHOBT(54mg、0.4mmol)、ピリジン(5.4mL)、及びDIPEA(0.383mL、2.2mmol)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(200mL)及び蒸留水(300mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2e(1.7g、70%)を得た。
EI-MS m/z:1357(M+)
化合物2e(1.7g、1.253mmol)をTHF(15mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF中)(2.5mL、2.506mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(200mL)及び蒸留水(300mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2f(1.34g、85%)を得た。
EI-MS m/z:1257(M+)
化合物2j(10g、59.3mmol)を、DMF(90mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、アジ化ナトリウム(5.78g、88.9mmol)を加え、混合物を100℃で13時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(200mL)及び蒸留水(300mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2k(10.3g、99%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.75-3.73 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 6H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.4MHz, 2H), 2.20 (t, J = 6.0MHz, 1H)
CBr4(21.4g、64.6mmol)を塩化メチレン(MC、100mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、トリフェニルホスフィン(16.9g、64.6mmol)のMC溶液(100ml)及び化合物2k(10.3g、58.7mmol)を加え、混合物を室温で13時間撹拌した。反応が完了した後、MC(300mL)及び蒸留水(300mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2l(12g、85%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.83 (t, J = 6.4MHz, 2H), 3.72-3.67 (m, 6H), 3.48 (t, J = 6.0MHz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8MHz, 2H)
化合物2l(1g、4.20mmol)を、アセトニトリル中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、N-Boc-ヒドロキシルアミン(643mg、4.82mmol)及びDBU(0.659mL、4.41mmol)を加え、混合物を60℃で13時間撹拌した。反応が完了した後、MC(300mL)及び蒸留水(300mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2m(748mg、70%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 6H), 3.42 (t, J = 4.8MHz, 2H), 1.49 (s, 9H). EI-MS m/z: 291(M+)
化合物2m(200mg、0.688mmol)をメタノール(5mL)中に溶解させた後、Pd/C(10%)(70mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトろ過し、減圧下で濃縮し、それにより化合物2n(180mg、98%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.04-4.01 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 7H), 3.55 (t, J = 5.2MHz, 1H), 2.88 (t, J = 5.2MHz, 1H), 2.81 (t, J = 5.2MHz, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). EI-MS m/z: 265(M+)
化合物2f(1.34g、1.066mmol)及び化合物2n(384mg、1.28mmol)をDMF(10mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、DIPEA(464uL、2.665mmol)及びPyBOP(832mg、1.599mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(200mL)及び蒸留水(300mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2g(1.2g、75%)を得た。
EI-MS m/z:1503(M+)
化合物2g(530mg、0.352mmol)をメタノール(10mL)中に-10℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、LiOH(147mg、7.98mmol)の水溶液(8mL)をゆっくりと加え、1時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(200mL)及び蒸留水(30mL、pH2)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物2h(260mg、45%)を得た。
EI-MS m/z:1349(M+)
化合物2h(260mg、0.192mmol)を塩化メチレン(4mL)及び水(2mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、4M-HCl(ジオキサン中、4mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、生成物を減圧下で濃縮し、それにより化合物2i(210mg、85%)を得た。
EI-MS m/z:1249(M+)
2-ブロモエタノール(1.92mL、27.037mmol)を、アセトニトリル(15mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、Boc-ヒドロキシルアミン(3.0g、22.531mmol)及びDBU(3.7mL、24.8mmol)を加え、混合物を40℃で24時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(100mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物3k(2.75g、69%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
化合物3k(2.75g、15.697mmol)をTHF(30mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、TEA(3.3mL、23.518mmol)及びMs2O(3.28g、18.814mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(200mL)及び蒸留水(100mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、それにより化合物3l(3.83g、96%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.50(s, 9H).
化合物3l(3.83g、15.00mmol)をDMF(20mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、NaN3(1.95g、30.00mmol)を加え、混合物を60℃で13時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(300mL)及び蒸留水(300mL)を加えて有機層を抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物3m(2.02g、67%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22-7.20 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 1.50(s, 9H).
化合物3m(2.02g、9.98mmol)をメタノール(30mL)中に溶解した後、Pd/C(10%)(1.0g)及び4MのHClのジオキサン溶液(2.5mL)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトろ過し、減圧下で濃縮し、それにより化合物3n(1.98g、93%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.05 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.1-2.98 (m, 2H), 1.44(s, 9H).
化合物2f(280mg、0.222mmol)及び化合物3n(56mg、0.266mmol)をDMF(5mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、DIPEA(58uL、0.334mmol)及びPyBOP(174mg、0.334mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(150mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物3g(221mg、69%)を得た。
EI-MS m/z:1415(M+)
化合物3g(150mg、0.106mmol)をメタノール(2mL)中に-10℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、LiOH(40mg、0.954mmol)の水溶液(2mL)をゆっくりと加え、1時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(150mL)及び蒸留水(30mL、pH2)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物3h(94mg、71%)を得た。
EI-MS m/z:1261(M+)
化合物3h(90mg、0.071mmol)を塩化メチレン(1mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、トリフルオロ酢酸(TFA、0.2mL)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、生成物を、Prep HPLCを使用して精製し、それにより化合物3i(47mg、52%)を得た。
EI-MS m/z:1161(M+)
5-ホルミルサリチル酸(1g、6.019mmol)をDMF中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、N-ブロモスクシンイミド(1.07g、6.109mmol)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)、2NのHCl水溶液(2mL)、及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物4a(1.2g、84%)を得た。
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.4MHz, 1H), 8.00 (d, J= 2.0MHz, 1H), 3.16 (s, 1H)
EI-MS m/z:1328(M+)
化合物2i(20mg、0.014mmol)を、エタノール(0.7mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、化合物C(3.7mg、0.017mmol)を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、LCB14-0648(10.2mg、49%)を、Prep HPLCを使用して得た。
EI-MS m/z:1441(M+)
LCB14-0663のEI-MS:m/z:1520(M+)
LCB14-0664のEI-MS:m/z:1353(M+)
4-ブロモブタン酸エチル(5.0mL、34.604mmol)を、MeOH(75mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、アジ化ナトリウム(4.5g、69.209mmol)の水溶液(25mL)を加え、85℃で8時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮し、クロロホルム(300mL)及び蒸留水(200mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5a(5.1g、94%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 4.15 (q, J = 7.2MHz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2MHz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2MHz, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.28 (t, J = 8.4MHz, 3H).
化合物5a(2.0g、12.725mmol)をMeOH(32mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、KOH(3.56g、63.625mmol)の水溶液(26mL)をゆっくりと加え、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮し、クロロホルム(300mL)、1NのHCl(100mL)、及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5b(1.28g、78%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 3.38 (t, J = 7.2MHz, 2H), 2.48 (t, J = 7.2MHz, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H).
化合物5b(850mg、6.580mmol)をMeOH(10mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、塩化オキサリル(1.1mL、13.160mmol)及びDMF(1滴)を加え、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物に相当する化合物5c(965mg、Qu)を得て、次の反応で精製することなく使用した。
4-ヒドロキシ3-ニトロ安息香酸(5g、27.304mmol)をTHF(120mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、1MのBH3-THF錯体(54.6mL、54.6mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(200mL)、0.5NのHCl(20mL)、及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5d(4.20g、91%)を得た。
1H NMR (600Hz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 1.2MHz, 1H), 7.59 (dd, J= 1.2, 7.8MHz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4MHz, 1H), 4.83 (s, 2H)
化合物5d(937mg、5.539mmol)を、アセトニトリル(15mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、及び化合物5c(2.0g、5.035mmol)、酸化銀(4.66g、20.108mmol)、及びモレキュラーシーブ(2.0g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5e(1.0g、40%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 1.8MHz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.8, 6.6MHz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4MHz, 1H), 5.37-5.27 (m, 3H), 5.20 (d, J= 6.6MHz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0MHz, 2H), 4.21 (d, J = 9.0MHz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H).
化合物5e(900mg、6.35mmol)を酢酸エチル(100mL)中に溶解させた後、酸化白金(IV)(84.2mg、0.370mmol)を加え、室温で水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物に相当する化合物5f(700mg、83%)を得て、次の反応で精製することなく使用した。
化合物5f(350mg、0.768mmol)をMC(10mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、化合物5c(136mg、0.921mmol)及びDIPEA(268uL、1.536mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(50mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5g(280mg、65%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 1.2MHz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 1.8, 6.6MHz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4MHz, 1H), 5.43-5.28 (m, 3H), 5.06 (d, J= 7.8MHz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.19 (d, J = 9.6MHz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.8MHz, 2H), 2.17-2.00 (m, 12H). EI-MS m/z: 567(M+)
化合物5g(250mg、0.441mmol)をDMF(4mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、炭酸ビス(4-ニトロフェニル)(270mg、0.882mmol)及びDIPEA(115uL、0.661mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(50mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5h(290mg、90%)を得た。
1H NMR (600Hz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.8MHz, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.11 (dd, J= 1.8, 6.6MHz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4MHz, 1H), 5.44-5.29 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (d, J= 7.8MHz, 1H), 4.21 (d, J = 9.6MHz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.2MHz, 2H), 2.11-2.00 (m, 12H). EI-MS m/z: 732(M+)
化合物5h(250mg、0.341mmol)を、DMF(4mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、MMAF-OMe(255mg、0.341mmol)を加え、次いで、生成物を、HOBT(9mg、0.068mmol)、ピリジン(1.2mL)、及びDIPEA(60uL、0.341mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(50mL)、2NのHCl(5mL)、及び蒸留水(50mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5i(340mg、74%)を得た。
EI-MS m/z:1339(M+)
化合物5i(210mg、0.156mmol)をメタノール(2mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、LiOH・H2O(66mg、1.560mmol)の水溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(50mL)、メタノール(5mL)、蒸留水(50mL)、及び0.5NのHCl(5mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5j(107mg、57%)を得た。
EI-MS m/z:1184(M+)
化合物5j(10mg、0.008mmol)及びフェニルアセチレン(0.92uL、0.008mmol)をエタノール(150ul)及び水(10ul)に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、0.1MのCuSO4水溶液(10ul)及び1.0Mのアスコルビン酸ナトリウム水溶液(10ul)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(10mL)及び蒸留水(5mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物5k(5mg、46%)を得た。
EI-MS m/z:1286(M+)
化合物2d(229mg、0.30mmol)を、DMF(2mL)中に室温で窒素雰囲気下で溶解させた後、MMAE(1.34g、1.80mmol)を加え、次いで、生成物を、HOBT(8.2mg、0.06mmol)、ピリジン(0.8mL)、及びDIPEA(56uL、0.29mmol)で処理した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物6a(239mg、65%)を得た。
EI-MS m/z:1328(M+)
化合物6a(239mg、0.18mmol)をTHF(5mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中、1M)(540uL、2.50.58mol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、塩化メチレン(100mL)及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物6b(212mg、95%)を得た。
EI-MS m/z:1228(M+)
化合物6b(200mg、0.16mmol)及び化合物2n(51mg、0.19mmol)をDMF(4mL)中に0℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、DIPEA(42uL、0.32mmol)及びPyBOP(126mg、0.24mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(100mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、それにより化合物6c(142mg、60%)を得た。
EI-MS m/z:1474(M+)
化合物6c(142mg、0.09mmol)をメタノール(2mL)中に20℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、LiOH(36mg、0.86mmol)水溶液(2mL)をゆっくりと加え、0℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、クロロホルム(100mL)、蒸留水(50mL)、及び2N-HCl水溶液(2mL)を加えた。上記のように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣(6d、128mg、99%)を、次の反応で精製することなく使用した。
EI-MS m/z:1334(M+)
化合物6d(105mg、0.08mmol)を塩化メチレン(3mL)中に20℃で窒素雰囲気下で溶解させた後、4MのHCl(ジオキサン溶液、1mL)を加えて、0℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、生成物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCを使用して精製し、化合物6e(47mg、46%)を得た。
EI-MS m/z:1234(M+)
実施例1の化合物1k及び比較例1の化合物5kのβ-グルクロニダーゼに対する応答性を互いに比較するために、以下のように比較試験を実施した。
マウスにおける実施例1の化合物1k及び比較例1の化合物5kの血漿安定性を比較するために、比較試験を下記のように実施した。
実施例5〜7で調製されたLCB14-0648(実施例5)、LCB14-0664(実施例6)、及びLCB14-0663(実施例7)を使用して、様々な血漿における安定性を確認するために、血漿安定性試験を、実験例2と同じ方法によって実施し、結果を図4〜6に示した。
[実施例9]Herceptin(LC)-グルクロニドリンカーMMAF(以下、「LCB14-0109」又は「ADC109」と参照)の調製
抗体のプレニル化反応混合物を調製し、30℃で12時間反応させた。反応混合物は、24μMの抗体、200nMのFTアーゼ(Calbiochem #344145)、及び1mMのLCB14-0606(内製、US2012/0308584)を含有する緩衝溶液(50mMのTris-HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、10μMのZnCl2、5mMのDTT)で構成した。反応が完了した後、プレニル化抗体を、PBS緩衝溶液で平衡化したAKTA精製器(GE healthcare)のG25セファロースカラムによって精製した。プレニル化抗体(最終濃度:12μM)を、1mMのCuSO4で処理し、30℃で3時間反応させて再酸化した。反応が完了した後、2mM(最終濃度)のEDTAを加え、緩やかに撹拌しながら30℃で30分間維持した。反応で使用した過剰量の小分子を除去するために、生成物をFPLCによって精製した。
プレニル化抗体(A)と毒素(3l)との間のオキシム結合形成反応混合物を、100mMの酢酸Na緩衝溶液(pH4.5、10%のDMSO)、12μMの抗体、及び360μMのLCB14-0645(内製)を混合することによって調製し、30℃で緩やかに撹拌した。反応を24時間実施した後、FPLC(AKTA精製器、GE healthcare)を、反応で使用した過剰量の小分子を除去するために実施して、過剰量の小分子を除去し、タンパク質分画を収集して、それにより濃縮した。
実験例2の実施例1の化合物1k及び比較例1の化合物5kを使用したモデル研究を通じて、LCB-SI(実施例1の化合物1k)が、血漿中でSG-SI(比較例1の化合物5k)と比較してより安定であったことに基づいて、抗体と薬物の結合により得られたADC(実施例9で調製したLCB14-0109(ADC109)及び実施例10で調製したLCB14-0110(ADC110))の安定性を互いに比較した。
ADCを0.5mg/ml(MMAF濃度:6.8μM)の濃度にブランク血漿中で調製し、37℃でインキュベートした。試料の50μlアリコートを0、1、2及び7日目に取り、分析まで-70℃で保存した。試料から放出された毒素(フリーのMMAF)の量を測定し、それによりADCの血漿安定性を評価した。
20mMのMMAF原液を、DMSOを使用して調製し、0.02、0.04、0.2、0.4、2、4、20、40、及び80μMのMMAF標準溶液を、アセトニトリルを用いてMMAF原液を希釈することにより調製した。MMAF標準溶液のそれぞれをブランク血漿で20倍希釈し、それにより、検量線のための試料として使用した。
下記の表2で示された抗体、薬物、及びADCのがん細胞株に対する抗細胞増殖活性を測定した。
LCB14-0109(ADC109)及びLCB14-0110(ADC110)のin vivo抗腫瘍有効性評価
単回用量又は複数回用量投与に応じた薬物の有効性を同所性モデルで評価した。
合計で5つの動物群、つまりビヒクル投与群、Herceptin(5mg/kg)投与群及びADC109(0.1、1、5mg/kg)投与群を使用し、1群あたり合計で11匹のマウスを使用した。薬物を、1週間に1回で合計3回、尾静脈を通じて投与した。その結果、Herceptin(5mg/kg)投与群では、腫瘍成長を、実験の終了時点まで部分的に阻害した。この結果は、ADC109(1mg/Kg)投与群と類似していた。対照的に、ADC109(5mg/kg)投与群では、腫瘍成長阻害は、最初の投与後4日で始まり、腫瘍退行は実験期間の2週間以内で観察された(図10)。
薬物を1)と同じ方法で投与し、ADC109用量に依存した体重変化を観察した。結果として、実験期間全体で、体重変化は観察されず、その結果を下記表3に示した。
ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)-陽性ヒト乳がん同所性モデルにおける複数回用量投与に応じたHerceptin、ADC109、及びADC110の薬物有効性を評価するために、実験を実施した。合計で4つの動物群、つまりビヒクル投与群、Herceptin(5mg/kg)投与群、ADC109(5mg/kg)投与群、及びADC110(5mg/kg)投与群を使用し、群あたり合計で11匹のBT474同所性マウスを使用し、薬物を1週間に1回、合計4回、尾静脈を通じて投与した。Herceptin(5mg/kg)投与群では、腫瘍成長は、実験の終了時点まで部分的に阻害された。しかし、ADC109及びADC110投与群では、互いに類似して、薬物応答は最初の投与から4日後に達成され、腫瘍は10日後に完全に退行し、腫瘍退行は、実験の終了時点まで、再成長することなく維持された(図11)。実験期間全体で観察された体重変化及び死んだ動物は、投与された薬物と無関係であった。
Her2陽性ヒト乳がん同所性モデルにおける単回用量投与に応じたHerceptin、ADC109、及びADC110の薬物有効性を評価するために、実験を実施した。動物群は、複数回用量投与モデルと同じであり、1群あたり合計で4匹のBT474同所性マウスを使用し、薬物を、実験の開始点で1回、尾静脈を通じて投与し、5週間の実験期間の間、さらなる薬物投与なしに、観察のみを実施した。ADC109及びADC110投与群では、腫瘍成長に対する応答は、複数回用量投与実験と類似しており、Herceptin投与群の場合では、腫瘍再成長現象は、単回用量投与の10日後から観察された。しかしながら、ADC109及びADC110投与群では、腫瘍退行は、実験の終了時点まで維持された(図12)。実験期間全体で観察された体重変化及び死んだ動物は、投与された薬物と無関係であった。
実施例10のADC110、実施例11のADC113、及びKadcylaに関する血漿安定性を下記の方法で評価し、結果を図13〜15に示した。
ADCを1mg/mlの濃度にPBSを使用して希釈し、血漿と混合して最終濃度を0.16mg/mlとした。混合物を37℃で培養し、血漿試料を所定の時間(1日、3日、5日、及び7日)で収集し、抗体のみを血漿試料からタンパク質A磁気ビーズを使用して回収した。磁気ビーズを30%アセトニトリル及び1%ギ酸を含有する溶液で洗浄することにより得られた上清から得られた試験材料を、LC-MSを使用して分析し、薬物-抗体比(DAR)の変化を観察した。対照材料であるKadcyla(T-DM1)の場合、その安定性はPBS中でのみ観察された。結果として、実施例10のADC110及び実施例11のADC113は、PBS中でさえ不安定であったKadcyla(T-DM-1)の結果と異なり、有意に安定であったことを理解することができる。
1)in vivoマウスPKプロファイル
Herceptin、ADC109、及びADC110のICRマウスへの単回用量を静脈内投与する時の全抗体の薬物動態を確認するために、以下のように実験を実施した。試験材料、つまりHerceptin(G1)、ADC109(G2)、及びADC110(G3)を、ICR雄マウスに、それぞれ静脈内投与した(用量:2.5mg/kg)。血液収集の時点では、50uLの血液を、後眼窩静脈から、ヘパリンナトリウムで被覆されたキャピラリーチューブを使用して、所定の時間(投与後15分、1時間、2時間、4時間、6時間、1日、2日、3日、7日、10日及び14日)に収集した。収集された血液は、1.5mlのPEチューブ(Denvil、USA)に移し、氷浴で保存し、保存から1時間以内に、保存された血液を14,000rpmで5分間遠心分離して、得られた血漿を、-70℃に設定された冷凍庫中で分析まで保存した。マウス血漿中の試験材料を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)分析を使用して内部で測定した。薬物動態は、非コンパートメント分析によりPhoenix(商標)WinNonlin(登録商標)(ver.6.3、Pharsight)を使用して分析し、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血液濃度(Cmax)、半減期(t1/2)、クリアランス(CL)及び図16の分布容積(Vss)を計算した。
Herceptin及びADC110のラットへの単回用量を静脈内投与する時の試験材料の薬物動態を確認するために、以下のように実験を実施した。試験材料、Herceptin及びADC110を、雌ラットに、それぞれ静脈内投与した(用量:3.0mg/kg)。0.4mLの血液を、頸静脈から、ヘパリン(85IU/mL、35uL)で処理された1mLシリンジ(25ゲージ)を使用して、所定の時間(投与後、3分、1時間、3時間、6時間、1日、2日、3日、4日、7日、9日、14日、17日、21日、及び28日)に収集し、マイクロチューブに入れ、ロールミキサー(roll mixer)で数分間処理し、14,000rpmで5分間遠心分離して、血漿を分離した。分離した血漿を、マイクロチューブに入れ、冷凍庫内で分析まで保存した。血漿中の試験材料を、LC-MSを使用して測定した。PK分析を、コンパートメントモデル2により、Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)(ver.6.3、Pharsight)を使用して実施し、薬物-抗体比を、タンパク質Aビーズを使用してADC110を分離した後にLC-MS/MSにより定量した。結果を、図17〜19にそれぞれ示した。加えて、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血液濃度(Cmax)、半減期(t1/2)、クリアランス(CL)、分布半減期(αHL)、分泌半減期(βHL)、分布容積(V1)、及び表4の分布容積(Vss)を計算した。
Herceptin及びADC110のサルへの単回用量を静脈内投与する時の試験材料の薬物動態を確認するために、以下のように実験を実施した。試験材料、Herceptin及びADC110を、雌サルにそれぞれ静脈内投与した(用量:3.0mg/kg)。約1.5mLの血液を、頭部又は大腿部の静脈から所定の時間(投与後30分、3時間、7時間、12時間、24時間(2日)、3日、4日、5日、6日、11日、15日、22日、29日、及び36日)に収集し、抗凝固剤(EDTA-K2)を充填したタブに入れ、湿冷(wet-ice)/Kryorack中で保存し、低温保存状態で、3,000rpmで10分間遠心分離し、血漿を分離した。分離した血漿を、マイクロチューブ中に分配し、冷凍庫内で分析まで保存した。血漿中の試験材料を、LC-MSを使用して測定した。PK分析を、コンパートメントモデル2によりPhoenix(商標)WinNonlin(登録商標)(ver.6.3、Pharsight)を使用して、薬物-抗体比を定量するために実施し、タンパク質Aビーズを使用してADC110を分離し、βグルクロニダーゼで処理した後に、LC-MS/MSを使用して遊離のMMAFを定量した。結果を、図20〜22にそれぞれ示した。血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血液濃度(Cmax)、半減期(t1/2)、クリアランス(CL)、分布半減期(αHL)、分泌半減期(βHL)、分布容積(V1)、及び表5の分布容積(Vss)を計算した。
本願は、以下の態様を含む。
[項1]
下記化学式1:
[化学式1]
Gは、グルクロン酸部分又はその誘導体であり、
Aは、(C 1 〜C 20 )ヒドロカルビル、バイオマテリアル、又は改変されたバイオマテリアルであり、
Bは、(C 1 〜C 100 )ヒドロカルビルであり、
Wは、電子求引性基であり、
Zは、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、自壊性基のA及びWを共有結合により連結するリンカーであり、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、又は(C 3 〜C 8 )シクロアルキルである、化合物。
[項2]
Gは、
[項3]
Wは、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO 2 NR'-、-P(O)R"NR'-、-SONR'-又は-PO 2 NR'であり、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ又はジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールである、項1に記載の化合物。
[項4]
リンカーLは、1〜50個の炭素原子を有するアルキレンであり、下記の(i)〜(iv):
(i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含むこと、
(ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含むこと、
(iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)、及び硫黄(S)から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていること、並びに
(iv)アルキレンが、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されていること
のうちの少なくとも1つを満たす、項1に記載の化合物。
[項5]
リンカーLは、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される、下記化学式A:[化学式A]
[項6]
リンカーLは、1,3-双極子環化付加反応、ヘテロディールス反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応、又はクリック反応によって形成される結合単位をさらに含む、項5に記載の化合物。
[項7]
結合単位は、アセチレンとアジドとの反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはヒドロキシルアミンとの反応によって形成される、項6に記載の化合物。
[項8]
結合単位は、下記化学式B、C、D、又はE:
[化学式B]
L 1 は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R 11 は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L 2 は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンである、項7に記載の化合物。
[項9]
リンカーLは、下記化学式F又はG:
[化学式F]
-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -
[化学式G]
-(CH 2 CH 2 X) w -
によって表される連結単位をさらに含み、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -、又は-SO 2 NR 25 -であり、
Xは、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン、又は-NR 21 であり、
R 21 〜R 25 は、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール、又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である、項6に記載の化合物。
[項10]
Aが1〜20個の炭素原子を有するヒドロカルビルである場合、Lは、
[項11]
バイオマテリアルは、タンパク質である、項1に記載の化合物。
[項12]
タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、又はリピボディである、項11に記載の化合物。
[項13]
タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを有する、項12に記載の化合物。
[項14]
タンパク質は、タンパク質とアミノ酸モチーフとの間のアミノ酸、オリゴペプチド、又はポリペプチドで構成されるスペーサー単位をさらに含む、項13に記載の化合物。
[項15]
タンパク質は、アミノ酸モチーフを介してリンカーLに共有結合している、項13又は14に記載の化合物。
[項16]
アミノ酸モチーフは、タンパク質のC末端に共有結合している、又はタンパク質のC末端に共有結合している少なくとも1つのスペーサー単位に共有結合している、項15に記載の化合物。
[項17]
タンパク質のC末端は、抗体の軽鎖又は重鎖のC末端である、項16に記載の化合物。
[項18]
イソプレノイドトランスフェラーゼは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTアーゼ)又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)である、項13に記載の化合物。
[項19]
抗体は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片、1本鎖Fv(scFv)変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からなる群から選択される、項12に記載の化合物。
[項20]
抗体は、ムロモナブCD3、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ-I 131 、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブペゴル、ロミプロスチム、AMG-531、CNTO-148、CNTO-1275、ABT-874、LEA-29Y、ベリムマブ、TACI-Ig、第2世代抗CD20、ACZ-885、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ(CP-675 206)、チシリムマブ、MDX-010、IDEC-114、イノツズマブオゾガマイシン、HuMax EGFR、アフリベルセプト、VEGF Trap-Eye、HuMax-CD4、Ala-Ala、ChAglyCD3、TRX4、カツマキソマブ、IGN101、MT-201、オレゴボマブ(pregovomab)、CH-14.18、WX-G250、AMG-162、AAB-001、モタビズマブ、MEDI-524、エファングマブ(efumgumab)、Aurograb(登録商標)、ラキシバクマブ、第3世代抗CD20、LY2469298、及びベルツズマブからなる群から選択される、項19に記載の化合物。
[項21]
タンパク質は、モノクローナル抗体である、項19に記載の化合物。
[項22]
アミノ酸モチーフは、CYYX、XXCC、XCXC、又はCXXであり、Cはシステインを表し、Yは脂肪族アミノ酸を表し、Xはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸を表す、項13又は14に記載の化合物。
[項23]
Bは、活性剤である、項1に記載の化合物。
[項24]
活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出プローブ、又はその組合せである、項23に記載の化合物。
[項25]
活性剤は、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、又はその組合せである、項23に記載の化合物。
[項26]
アミノ酸モチーフを有するタンパク質は、A-HC-(G) z CVIM、A-HC-(G) z CVLL、A-LC-(G) z CVIM、及びA-LC-(G) z CVLLからなる群から選択され、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表す、項22に記載の化合物。
[項27]
下記構造:
式中、
Zは、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン、又は-NR 21 であり、
R 21 は、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール、又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
-S-mAbは、A-HC-(G) z CVIM-、A-HC-(G) z CVLL-、A-LC-(G) z CVIM-、又はA-LC-(G) z CVLL-であり、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表し、
Bは、下記構造
yは、1〜10の整数である、項26に記載の化合物。
Claims (39)
- 下記化学式1:
[化学式1]
Gは、
Aは、タンパク質であり、
Bは、薬物、毒素、親和性リガンド、又は検出プローブであり、
Wは、-C(O)NH-であり、C(O)が、フェニル環に直接結合しており、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、化学式B、C、D、又はE:
[化学式B]
L1は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L2は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C3〜C8)シクロアルキルであり、
R3及び各R4は、水素である、化合物。 - R 1 及びR 2 は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Lは、少なくとも1つの不飽和結合をさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- Lは、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Lは、化学式A:
[化学式A]
- Lは、化学式B、C、又はD:
[化学式B]
- Lは、化学式E:
[化学式E]
- Lは、化学式F又はG:
[化学式F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[化学式G]
-(CH2CH2X)w-
によって表される連結単位をさらに含み、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21-であり、
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。 - Lは、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、
R21、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、 rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
L1は、単結合である、
請求項1に記載の化合物。 - タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、又はリピボディである、請求項1に記載の化合物。
- タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを含む、請求項10に記載の化合物。
- イソプレノイドトランスフェラーゼは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTアーゼ)又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)である、請求項11に記載の化合物。
- タンパク質は、タンパク質とアミノ酸モチーフとの間にアミノ酸、オリゴペプチド、又はポリペプチドで構成されるスペーサー単位をさらに含む、請求項11又は12に記載の化合物。
- タンパク質は、アミノ酸モチーフを介してLに共有結合している、請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- アミノ酸モチーフは、タンパク質のC末端に共有結合している、又はタンパク質のC末端に共有結合している少なくとも1つのスペーサー単位に共有結合している、請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- タンパク質のC末端は、抗体の軽鎖又は重鎖のC末端である、請求項15に記載の化合物。
- アミノ酸モチーフは、CR29R30X、XXCC、XCXC、又はCXXであり、
R29及びR30は、それぞれ脂肪族アミノ酸を表し、
Xはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸を表す、請求項11〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - アミノ酸モチーフは、(G)zCVIM又は(G)zCVLLであり、zは0〜20の整数を表す、請求項11〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- タンパク質は抗体である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗体は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片、1本鎖Fv(scFv)変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- タンパク質は、モノクローナル抗体である。請求項19に記載の化合物。
- 抗体は、ムロモナブCD3、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ-I131、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブペゴル、ロミプロスチム、AMG-531、CNTO-148、CNTO-1275、ABT-874、LEA-29Y、ベリムマブ、TACI-Ig、第2世代抗CD20、ACZ-885、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ(CP-675 206)、チシリムマブ、MDX-010、IDEC-114、イノツズマブオゾガマイシン、HuMax EGFR、アフリベルセプト、VEGF Trap-Eye、HuMax-CD4、Ala-Ala、ChAglyCD3、TRX4、カツマキソマブ、IGN101、MT-201、オレゴボマブ(pregovomab)、CH-14.18、WX-G250、AMG-162、AAB-001、モタビズマブ、MEDI-524、エファングマブ(efumgumab)、Aurograb(登録商標)、ラキシバクマブ、第3世代抗CD20、LY2469298、及びベルツズマブからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- Bは、薬物である、請求項1に記載の化合物。
- 薬物は、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、又はその組合せである、請求項23に記載の化合物。
- 下記化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21-であり、
R21は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
Bは、
yは、1〜10の整数である。 - 疾患処置用の医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患が自己免疫疾患である、請求項26に記載の使用。
- 疾患ががんである、請求項26に記載の使用。
- 疾患がウイルス感染症である、請求項26に記載の使用。
- 疾患が細菌感染症である、請求項26に記載の使用。
- 疾患が真菌感染症である、請求項26に記載の使用。
- 疾患が寄生虫感染症である、請求項26に記載の使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を含む、疾患処置用の組成物。
- 疾患が自己免疫疾患である、請求項33に記載の組成物。
- 疾患ががんである、請求項33に記載の組成物。
- 疾患がウイルス感染症である、請求項33に記載の組成物。
- 疾患が細菌感染症である、請求項33に記載の組成物。
- 疾患が真菌感染症である、請求項33に記載の組成物。
- 疾患が寄生虫感染症である、請求項33に記載の組成物。
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