JP2022530482A - トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体 - Google Patents

トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体 Download PDF

Info

Publication number
JP2022530482A
JP2022530482A JP2021563418A JP2021563418A JP2022530482A JP 2022530482 A JP2022530482 A JP 2022530482A JP 2021563418 A JP2021563418 A JP 2021563418A JP 2021563418 A JP2021563418 A JP 2021563418A JP 2022530482 A JP2022530482 A JP 2022530482A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ligand
linker
drug complex
general formula
following general
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021563418A
Other languages
English (en)
Inventor
ソン、ホヨン
パク、ユンヒ
チェ、サンウン
ベク、ジュヨル
パク、キョンウン
イ、ジュヨン
イ、スイン
チェ、ジェウク
イ、チャンソン
キム、ヨンジュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Legochem Biosciences Inc
Original Assignee
Legochem Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Legochem Biosciences Inc filed Critical Legochem Biosciences Inc
Priority claimed from KR1020200052271A external-priority patent/KR102501394B1/ko
Publication of JP2022530482A publication Critical patent/JP2022530482A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、リガンドと、前記リガンドに共有結合で連結され、特定の構造式で表されるトリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーと、前記リンカーに共有結合で連結される活性剤と、を含むリガンド―薬物複合体に関するものであり、前記リガンド―薬物複合体は、リンカーのトリス構造によって活性剤が結合されることにより、１つのリンカーを介してさらに多数の活性剤が連結可能であり、これにより、１つの抗体結合当たりにさらに多数の活性剤が標的細胞に伝達可能になり、薬物及び／またはトキシンが標的細胞に安定的に達して薬効を効果的に発揮することができる。

Description

本発明は、トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体に係り、さらに詳しくは、活性剤の伝達効率が高いトリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体に関する。
癌（ｃａｎｃｅｒ）とは、身体組織の自律的な過剰成長により非正常的に生長した団塊による疾患のことをいい、様々な組織において調節されない細胞成長の結果である。初期段階の腫瘍は、手術及び放射線治療により除去可能であり、転移した腫瘍の場合、通常、化学療法剤により緩和治療を行うことになる。
非経口で投与されるほとんどの化学療法剤は、全身投与が行われ、その結果として不所望の副作用を引き起こし、酷い場合には毒性という深刻な結果をもたらしてしまう可能性があり、この理由から、腫瘍細胞またはすぐ隣の組織にこれらの化学療法剤を選択的に適用することで、薬効の増大及び毒性／副作用の抑止を両立させるための新規な化学療法剤の開発に焦点が当てられてきた。
抗体―薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ―ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）は、抗原と結合する抗体に毒素もしくは薬物を結合した後、細胞の内部において毒性物質を放出しながら癌細胞などを死滅に至らせる標的志向的な新技術である。健康な細胞への影響は極力抑えながらも、薬物を標的癌細胞に正確に伝達し、特定の条件下でしか放出されないようにすることから、抗体治療剤それ自体よりも卓越した効能を有し、しかも、既存の抗癌剤に比べて副作用のリスクを大幅に軽減できる技術である。
このような抗体―薬物複合体は、基本的に、「抗体―リンカー―低分子薬物（毒素）」から構成されている。ここで、リンカーは、単に抗体と薬物とを連結する機能的な役割だけではなく、体内循環の際に安定して標的細胞まで送達させ、その後抗体―薬物複合体が細胞内に取り込まれて抗体―薬物間の解離現象（例えば、酵素による加水分解による結果）により薬物が円滑に解離して標的癌細胞に薬効を示すようにしなければならない。すなわち、リンカーの安定性に応じて、抗体―薬物複合体の効能及び全身毒性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）などの安全性の側面からみて、リンカーは非常に重要な役割を果たす（非特許文献１）。
抗体―薬物複合体のリンカーは、大まかに、切断不能性のものまたは切断可能性のものに分類可能である。多くの切断不能性リンカーは、抗体のシステインを含むチオエーテルを用いて抗体に付着する。このような切断不能性リンカーは、普通、ｉｎ ｖｉｖｏにて抗体から分離されることができず、ＡＤＣ内在化（ＡＤＣ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）が良好ではない場合、その効能がなお一層軽減される虞がある。汎用されているチオール―マレイミド方法の場合、抗体―薬物複合体が安定しておらず、標的細胞に達する前または標的細胞に達した後に、複合体からの薬物の解離を招いてしまう虞がある。
ヒドロラゾン及びジスルフィドベースのリンカーといったように、生理的な細胞外条件で限られた安定性を有する化学的に安定していないリンカーの代わりに、生理学的な細胞外条件で安定しているリンカーが必要である。なお、薬物が細胞の外部ではなく、薬物が連結される抗体により標的化される細胞内においてのみ放出されなければならないため、治療的な適用可能性を向上させるためには、高い血漿安定性を持たせるリンカーが必要である。
切断可能なリンカーは、例えば、リソソーム酵素（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅ）により加水分解され得る。切断可能なリンカーは、例えば、抗体のシステインを含むジスルフィド結合を含んでいてもよい。チオール交換反応を用いた解離を許容するジスルフィド結合を含むリンカーは、抗体―薬物複合体の標的細胞への吸収及び還元性環境である細胞質へのジスルフィドの露出に部分的に依存する。しかしながら、様々な種類のチオール（例えば、アルブミン及びグルタチオン）が血液に存在するため、標的に達しないうちに薬物が抗体から解離されることもある。
特許文献１は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得るアミノ酸モチーフを有するタンパク質―活性剤複合体を提供する。
特許文献２は、二重特異性抗体を用いた抗体―薬物複合体及びこの用途に関するものであり、抗体―薬物複合体は、２価コチニン―ペプチド及び薬物間の複合体と抗コチニン単一鎖可変断片とを結合させることで、多段階の合成手順を必要とすることなく、抗体及び薬物間の複合体を形成し易いということを開示している。
大韓民国公開特許第１０―２０１４―００３５３９３号公報 大韓民国公開特許第２０１９―００２３０８４号公報 米国特許第４，８１６，５６７号明細書 米国特許第５，５１４，５４８号明細書 米国特許第５，５４５，８０６号明細書 米国特許第５，５６９，８２５号明細書 米国特許第５，５９１，６６９号明細書 米国特許第５，５４５，８０７号明細書 国際公開第９７／１７８５２号 欧州特許第１３９１２１３号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１０５４６１号明細書 米国特許第５，２２５，５３９号明細書 国際出願ＵＳ２０１６／０６３５６４号明細書 国際出願ＵＳ２０１６／０６３５９５号明細書 米国特許第５，６３５，４８３号明細書 国際公開第２０１７／０８９８９５号 大韓民国公開特許第１０―２０１８―００７８３２９号
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１０，１０（５３）：３２９―３９）．８５―８ ２０１８―０８―１４ Ｈｉａ，ＲＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０９：５６２０（２００９） Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ＆Ｔｏｒｎｏｅ，ＣＷ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．，１０８：２９５２（２００８） Ｋｏｌｂ，ＨＣ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，４０：２００４（２００１） Ｂｅｌｌ，ＩＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（８）：１８６９（２００４） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５（５）：４０５―１２（２００５） Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：４９８―５０６（２０１０） Ｌａｎｅ ＫＴ，Ｂｅｅｓ ＬＳ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４７：６８１―６９９（２００６） Ｋａｓｅｙ ＰＪ，Ｓｅａｂｒａ ＭＣ，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７１（１０）：５２８９―５２９２（１９９６） Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ，ＢＰ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，８：９８（２００７） Ｕｙｅｎ ＴＴ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，８：４０８（２００７） Ｌａｂａｄｉｅ，ＧＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２（２４）：９２９１（２００７） Ｗｏｌｌａｃｋ，ＪＷ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，１０：２９３４（２００９） Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２―５２５（１９８６） Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３―３２７（１９８８） Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４―１５３６（１９８８） ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２―５５４（１９９０） Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４ Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１―５９７（１９９１） Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９―７８３（１９９２） Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２１：２２６５―２２６６（１９９３） Ｍｏｒｉｍｏｔｏ等，Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１０７―１１７（１９９２） Ｂｒｅｎｎａｎ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５） Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １６（４）：３８１―３８９（１９９７） Ｗｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，１６３―１６７（１９９２） Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５） Ｂｙｎｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １８（５）：４０７―４１１（１９９９） Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９９）］，１９（５）：６９５―７０７ Ｂａｒｂｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：５１７―５３６ Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５―２５８（１９９３） Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３（１９９３）３８０９―３８１３（１９９４） Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １６９：１４７―１５５（１９９５） Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４―２００４（１９９５） Ｊａｃｋｓｏｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０―９（１９９５） Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９―８９６（１９９２） Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．８（６）：７８１―７８４ ＡＣＲ ２００８，４１，９８―１０７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，３３３６―３３４２ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，７０（１７），６８４９―６８５８ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１―８，１９７１―１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，３３８２―３３９４
本発明は、活性剤の伝達効率が高いトリス構造を有するリンカー、前記リンカーを含むリガンド―薬物複合体を提供することをその目的としている。
本発明は、トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体を含む薬学的組成物及び前記薬学的組成物を用いた治療方法を提供することをその目的としている。
本発明の一局面は、特定の構造で表されるトリス構造を含むリガンド―薬物複合体用リンカーを提供する。
本発明の他の局面は、リガンドと、前記リガンドに共有結合で連結され、特定の構造式で表されるトリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーと、前記リンカーに共有結合で連結される活性剤と、を含むリガンド―薬物複合体を提供する。
本発明のさらに他の局面は、リガンドと、前記リガンドに共有結合で連結され、特定の構造式で表されるトリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーと、前記リンカーに共有結合で連結される活性剤と、を含むリガンド―薬物複合体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明のさらに他の局面は、本発明の一実施形態に係る薬学的組成物を個体に投与して個体において過増殖、癌または血管新生疾患を治療する方法を提供する。
本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体は、トリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーを含むことができる。前記リンカーのトリス構造によって活性剤が結合されることにより、１つのリンカーを介してさらに多数の活性剤が連結されることが可能になる。すなわち、リガンド結合当たりにさらに多数の活性剤が標的細胞に伝達されることが可能になる。
本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体は、薬物を有効に、且つ、特異的かつ選択的に伝達することができる。
本発明の一実施形態に係るリンカーは、リガンドと薬物とを連結する機能的な役割だけではなく、体内循環に際して安定的に標的細胞まで達することができ、標的細胞まで達した後に薬物が容易に放出されることが可能である。
また、本発明に係るリガンド―薬物複合体は、生理的な細胞外条件で卓越した安定性を有することから、薬物が細胞の外部ではなく、標的細胞内においてのみ放出されることが可能になる。なお、リガンドに薬物が安定的に結合されて生体内安定性を保ちながら、目的とする細胞毒性を示すことができ、特に、血漿内においてより一層安定しており、しかも、体内循環に際しても安定性を有することができる。
さらに、本発明の一実施形態に係るリンカーは、薬物が標的細胞内において容易に放出されて薬効を極大化させ得るトリガーユニットを含むことから、薬物及び／またはトキシンが標的細胞に安定的に達して薬効を有効に発揮することができる。
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に本発明を実施できるように本発明の実現例及び実施例について詳しく説明する。
しかしながら、本発明は、色々な異なる形態に具体化でき、ここで説明する実現例及び実施例に何ら限定されない。本発明の明細書の全般にわたって、ある部分がある構成要素を「含む」としたとき、これは、特に断りのない限り、他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含んでいてもよいことを意味する。
本発明の明細書の全般において使われている程度の用語「約」、「実質的に」などは、言及された意味に固有の製造及び物質許容誤差が提示されるとき、その数値で、またはその数値に近い意味として使われ、本発明の理解を助けるために、正確であるか、あるいは、絶対的な数値が言及された開示の内容を非良心的な侵害者が不当に利用することを防止するために使われる。本願の明細書の全体において使われている程度の用語「～（する）段階」または「～の段階」は、「～のための段階」を意味しない。
本願の明細書の全体において、マーカッシュ形式の言い回しに含まれている「これらの組み合わせ」の用語は、マーカッシュ形式の言い回しに記載されている構成要素よりなる群から選択される１つ以上の混合または組み合わせを意味するものであって、上記の構成要素よりなる群から選択される１つ以上を含むものを意味する。本発明の明細書の全般に亘って、「Ａ及び／またはＢ」の記載は、「ＡまたはＢ、またはＡ及びＢ」を意味する。
本発明は、リガンドと薬物とを連結するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）、前記リンカーを含むリガンド―薬物複合体（Ｌｉｇａｎｄ―Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕａｇｔｅｓ）、前記リガンド―薬物複合体を含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物及び前記薬学的組成物を個体に投与して過増殖、癌または血管新生疾患を治療する方法に関する。
本発明の一実施形態において、リガンドは、細胞の内外に存在する受容体と結合できる物質であって、標的生体分子と複合体を形成し得る分子のことをいう。リガンドの例としては、標的タンパク質の所定の位置（ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に結合してシグナルを伝達する分子が挙げられる。例えば、リガンドは、タンパク質、基質、阻害剤、促進剤、神経伝達物質または放射性同位元素であってもよい。
本発明の一実施形態において、リガンドは、抗体であってもよい。当業者が認識できるように、本発明の一実施形態に記載されている抗体―薬物複合体の抗体は、任意の好適なリガンドに代替されてもよい。
また、本発明の一実施形態に係る抗体―薬物複合体に関するレファレンス及び議論は、本質が矛盾しない場合、リガンド―薬物複合体及びこれに対応する中間体（例えば、リガンド―リンカー複合体）に同等に適用可能であると理解されてもよい。
また、本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体は、リガンド―薬物複合体と同一のものであると理解されてもよい。
本発明の一局面は、トリス構造を含むリンカーを提供する。本発明の一実施形態によれば、リガンドと薬物とを連結するリンカー（以下、「リガンド―薬物複合体用リンカー」または「リンカー」とも称する。）は、トリス（Ｔｒｉｓ）構造（三官能性）を含んでいてもよく、これにより、多数の活性剤がリンカーを介して抗体に接合され得る。
本発明の一実施形態によれば、トリス構造は、下記一般式１Ａで表されてもよい。
Figure 2022530482000001
本発明の一実施形態によれば、リンカーは、活性剤と結合される第１のリンカーと、抗体と連結される第２のリンカーと、を含んでいてもよく、前記第１のリンカー及び／または第２のリンカーは、前記一般式１Ａで表されるトリス構造を含んでいてもよい。
本発明の一実施形態によれば、トリス構造を含むリンカーは、トリス構造を介して２つ以上の分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）を含んでいてもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記トリス構造は、下記一般式２Ａで表されてもよい。
Figure 2022530482000002
本発明の一実施形態によれば、リンカーは、トリス構造の窒素に連結され、活性剤と結合される第１のリンカーと、抗体と連結される第２のリンカー（ＳＬ）と、を含んでいてもよい。前記第１のリンカーは、トリス構造を含めて２つ以上の分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）を含むものであると理解されてもよい。前記第２のリンカー（ＳＬ）は、抗体と結合することができる。
また、本発明の一実施形態によれば、前記２つ以上の分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）及び／または第２のリンカーは、前記一般式１Ａで表されるトリス構造を含んでいてもよい。
前記分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）は、活性剤と共有結合で連結されてもよい。各分岐されたリンカーは、１つ以上の活性剤と結合することができる。一具体例において、３つの分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）のうちのいずれか１つは、活性剤と連結されなくてもよい。同一の１つの分岐されたリンカー内においても、活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよく、異なる分岐されたリンカー上の活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよい。なお、同一の抗体上においてでも、分岐されたリンカーに結合された活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記分岐されたリンカーのうちのいずれか１つ（ＢＬ３）は、水素であってもよく、下記一般式３Ａのように表されてもよい。
Figure 2022530482000003
本発明の一実施形態によれば、前記トリス構造は、下記一般式４Ａで表されてもよい。
Figure 2022530482000004
本発明の一実施形態によれば、前記トリス構造は、下記一般式５Ａで表されてもよい。
Figure 2022530482000005
本発明の一実施形態によれば、リンカーは、トリス構造の窒素を含む第１のリンカーと、抗体と連結される第２のリンカー（ＳＬ）と、を含んでいてもよい。前記第１のリンカーは、トリス構造を含めて２つ以上の分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）を含むものであると理解されてもよい。前記第２のリンカー（ＳＬ）は、抗体と結合することができる。前記分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）は、活性剤と共有結合で連結されてもよい。各分岐されたリンカーは、１つ以上の活性剤と結合することができる。一具体例において、３つの分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）のうちのいずれか１つは、活性剤と連結されなくてもよい。同一の１つの分岐されたリンカー内においても、活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよく、異なる分岐されたリンカー上の活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよい。なお、同一の抗体上においてでも、分岐されたリンカーに結合された活性剤は、互いに同じでも異なっていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記分岐されたリンカーのうちのいずれか１つ（ＢＬ３）は、水素であってもよく、下記一般式６Ａのように表されてもよい。
Figure 2022530482000006
本発明の一実施形態によれば、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、ポリエチレングリコールユニットを含んでいてもよい。
一具体例において、３つの分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）と第２のリンカー（ＳＬ）が両方ともポリエチレングリコールユニットを含んでいてもよい。
一具体例において、２つの分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３のうちの任意の２つ）と第２のリンカー（ＳＬ）がポリエチレングリコールユニットを含んでいてもよい。このような組み合わせは、これに何ら制限されず、種々に変更可能である。
本発明の一実施形態によれば、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、窒素などの原子を含んでいてもよい。なお、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、アミン、３級アミドまたは３級もしくは４級炭素などの３つの結合を許容する任意の原子または基を含んでいてもよい。
一具体例において、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、アミドまたはエステル結合に与る基を有する側鎖を有するアミンまたはアミノ酸であってもよい。
本発明の一実施形態において、アミドは、下記一般式１４で表されてもよく、
Figure 2022530482000007
 ここで、Ｒ１０は、水素または炭素数１～５の置換もしくは非置換のアルキルであってもよい。
一具体例において、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、アミドを含んでいてもよい。
一具体例において、分岐されたリンカーは、アミドを含んでいてもよい。
一具体例において、第１のリンカー、第２のリンカー、及び／または分岐されたリンカーは、天然由来の（ｎａｔｕｒａｌｌｙ―ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）アミノ酸または非天然アミノ酸を含んでいてもよい。また、一具体例において、Ｌ―アミノ酸またはＤ―アミノ酸を含んでいてもよい。さらに、一具体例において、α―アミノ酸またはβ―アミノ酸を含んでいてもよい。
例えば、アミノ酸は、リシン、５―ヒドロキシリシン、４―オキサルリシン、４―チアリシン、４―セレナリシン、４―チアホモリシン、５，５―ジメチルリシン、５，５―ジフルオロリシン、ｔｒａｎｓ―４―デヒドロリジン（ｔｒａｎｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、２，６―ジアミノ―４―ヘキサン酸、ｃｉｓ―４―デヒドロリシン（ｃｉｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、６―Ｎ―メチルリシン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、３―メチルオルニチン、α―メチルオルニチン、シトルリン、及びホモシトルリンよりなる群から選択されてもよい。
一具体例において、第１のリンカー、第２のリンカー、及び／または分岐されたリンカーは、リシンユニットを含んでいてもよい。リシンユニットは、ε―アミノ基のメチル化、メチル―、ジメチル―及びトリメチルリシンの提供及びアセチル化、スモイル化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、及び／またはユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）などの修飾までも含んでいてもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、下記一般式１Ｇで表されるマレイミドユニットを含んでいてもよい。
Figure 2022530482000008
本発明の一実施形態によれば、前記第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、１～１００個の炭素原子、具体的に、２０～８０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンを含んでいてもよく、次の（ｉ）～（ｉｖ）の条件のうちの１つ以上、具体的には、２つ以上を満たすことができる：
（ｉ）アルキレンは、少なくとも１つの不飽和結合、具体的には、３または４個の二重結合または三重結合を含む、
（ｉｉ）アルキレンは、少なくとも１つのヘテロアリーレンを含む、
（ｉｉｉ）アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ以上のヘテロ原子、具体的には、少なくとも１つの窒素及び少なくとも１つの酸素（例えば、オキシムにあるものであって）により置換される、かつ、
（ｉｖ）アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキル、好ましくは、２または３つのメチルで置換される。
本発明の一実施形態において、前記リンカーは、分岐ユニット、連結ユニット、結合ユニット、トリガーユニット、イソプレニルユニットを含んでいてもよい。この詳細については後述する。
本発明の一局面は、リガンドと、前記リガンドに共有結合で連結され、トリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーと、前記リンカーに共有結合で連結される活性剤と、を含むリガンド―薬物複合体を提供する。
本発明は、リガンドと薬物とを連結するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）、前記リンカーを含むリガンド―薬物複合体（Ｌｉｇａｎｄ―Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕａｇｔｅｓ）、前記リガンド―薬物複合体を含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物及び前記薬学的組成物を個体に投与して過増殖、癌または血管新生疾患を治療する方法に関する。
本発明の一実施形態において、リガンドは、抗体であってもよい。当業者が認識できるように、本発明の一実施形態に記載されている抗体―薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ―Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；ＡＤＣｓ）の抗体は、任意の好適なリガンドに代替されてもよく、後述するリガンド―薬物複合体は、抗体―薬物複合体に同等に適用可能なものであると理解されてもよい。
本発明の一実施形態によれば、リンカーは、前記一般式１Ａで表されるトリス構造を含んでいてもよい。また、叙上のリガンド―薬物複合体用リンカーについての説明は、リガンド―薬物複合体に適用されてもよい。なお、後述するリンカーについての説明もまた、上述したリガンド―薬物複合体用リンカーに適用されてもよい。
本発明の一実施形態において、リンカーは、抗体のＣ末端（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖）に結合することができる。
本発明の一実施形態において、リンカーは、分岐ユニット（Ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ；ＢＲ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）、または結合ユニット（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を含んでいてもよい。
一具体例において、連結ユニットは、薬物と分岐ユニットまたは結合ユニットとを連結することができる。また、連結ユニットは、分岐ユニットと結合ユニットとを連結することができる。さらに、分岐ユニットは、連結ユニットなしに結合ユニットと連結されてもよく、結合ユニットまたは連結ユニットは、抗体と連結されてもよい。
一具体例において、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）及び／または第２のリンカーは、分岐ユニット（Ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ；ＢＲ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）、または結合ユニット（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を含んでいてもよい。
一具体例において、第１のリンカー及び第２のリンカーは、１つ以上の分岐ユニット（Ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ；ＢＲ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）、または結合ユニット（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を含んでいてもよい。
一具体例において、第１のリンカーは、１つ以上の分岐ユニット（Ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ；ＢＲ）、連結ユニット（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ；ＣＵ）、または結合ユニット（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ；ＢＵ）を含んでいてもよい。
一具体例において、第２のリンカーは、１つ以上の連結ユニット（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含んでいてもよい。
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、アミノ酸であってもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、天然由来の（ｎａｔｕｒａｌｌｙ―ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）アミノ酸または非天然アミノ酸であってもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、Ｌ―アミノ酸またはＤ―アミノ酸であってもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、α―アミノ酸またはβ―アミノ酸であってもよい。
例えば、アミノ酸は、リシン、５―ヒドロキシリシン、４―オキサルリシン、４―チアリシン、４―セレナリシン、４―チアホモリシン、５，５―ジメチルリシン、５，５―ジフルオロリシン、ｔｒａｎｓ―４―デヒドロリジン（ｔｒａｎｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、２，６―ジアミノ―４―ヘキサン酸、ｃｉｓ―４―デヒドロリシン（ｃｉｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、６―Ｎ―メチルリシン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、３―メチルオルニチン、α―メチルオルニチン、シトルリン、及びホモシトルリンよりなる群から選択されてもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、親水性アミノ酸（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）であってもよい。例えば、親水性アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン、またはトレオニンであってもよい。
一具体例において、親水性アミノ酸は、水溶液において中性ｐＨで電荷を有する残基を有する側鎖を含むアミノ酸であってもよい。
一具体例において、親水性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であってもよい。
一具体例において、親水性アミノ酸は、オルニチンまたはリシンであってもよい。
一具体例において、親水性アミノ酸は、アルギニンであってもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、リシンユニットを含んでいてもよい。リシンユニットは、ε―アミノ基のメチル化、メチル―、ジメチル―及びトリメチルリシンの提供及びアセチル化、スモイル化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、及び／またはユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）などの修飾までも含んでいてもよい。
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、水素、または１～１００個の炭素原子、具体的には、２０～８０個の炭素原子を有するアルキレンであってもよい。
ここで、アルキレンの炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子で置換されてもよく、アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキルでさらに置換されてもよい。
一具体例において、分岐ユニットは、含窒素１―５０原子ヘテロアルキレンと親水性アミノ酸の２以上の原子を含み、前記窒素は、親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成することができる。
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、―Ｃ（Ｏ）―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'―、―Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'―、―Ｓ（Ｏ）ＮＲ'―、または―ＰＯ２ＮＲ'―であり、Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１―Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルチオ、モノ―またはジ―（Ｃ１―Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリール、または（Ｃ６―Ｃ２０）アリールである。
一具体例において、分岐ユニットは、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―であり、Ｒ'は、水素であってもよい。
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、下記一般式１Ｂ～８Ｂのうちのいずれか１つで表されてもよい。
Figure 2022530482000009
Figure 2022530482000010
Figure 2022530482000011
Figure 2022530482000012
Figure 2022530482000013
Figure 2022530482000014
Figure 2022530482000015
Figure 2022530482000016
前記一般式１Ｂ～８Ｂにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、それぞれ独立して、直接結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）または―ＣｎＨ２ｎ―であり、ｎは、１～３０の整数であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は、それぞれ独立して、直接結合、下記一般式１、下記一般式２、下記一般式３、または下記一般式４であり、Ｒ３は、水素またはＣ１―Ｃ３０アルキルであり、Ｒ４は、水素または―Ｌ４―ＣＯＯＲ５であり、Ｌ４は、直接結合または―ＣｎＨ２ｎ―であり、ｎは、１～１０の整数であり、Ｒ５は、水素またはＣ１―Ｃ３０アルキルである。
Figure 2022530482000017
Figure 2022530482000018
Figure 2022530482000019
Figure 2022530482000020
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、オキシムまたはＯ―置換されたオキシムであってもよい。
本発明の一実施形態において、分岐ユニット（ＢＲ）は、下記一般式９Ｂまたは１０Ｂで表されてもよい。
Figure 2022530482000021
Figure 2022530482000022
本発明の一実施形態において、連結ユニット（ＣＵ）は、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ―、―（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ―、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹ―、―（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ（ＣＨ２）ｒ―、―Ｙ（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ―、または―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹＣＨ２―で表されてもよい。ここで、ｒは、０～１０の整数であり、ｐは、１～１０の整数であり、ｑは、１～２０の整数であり、Ｖ及びＹは、それぞれ独立して、単一結合、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ２１―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２―、―ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）―、―ＮＲ２４ＳＯ２―、または―ＳＯ２ＮＲ２５―であり、Ｒ２１～Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールである。
一具体例において、ｒは２であってもよい。
一具体例において、ｐは２であってもよい。
一具体例において、ｑは６～２０の整数であってもよい。
一具体例において、ｑは、２、５、または１１であってもよい。
一具体例において、Ｖ及びＹは、それぞれ独立して、―Ｏ―であってもよい。
一具体例において、連結ユニットは、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ―であってもよい。ここで、ｒは、０～１０の整数であり、ｐは、０～１２の整数であり、ｑは、１～２０の整数であり、Ｖは、単一結合、―Ｏ―または―Ｓ―である。一具体例において、ｒは２であってもよい。一具体例において、ｐは２であってもよい。一具体例において、ｑは６～２０の整数であってもよい。
一具体例において、Ｖは―Ｏ―であり、ｒは２であり、ｐは２であり、ｑは、２、５または１１であってもよい。
本発明の一実施形態において、連結ユニット（ＣＵ）は、ポリアルキレングリコールユニットであってもよい。より具体的に、ポリエチレングリコールユニットまたはポリプロピレングリコールユニットであってもよい。
前記ポリエチレングリコールユニットは、下記一般式５または下記一般式６の構造を有していてもよい。
Figure 2022530482000023
Figure 2022530482000024
本発明の一実施形態において、連結ユニットは、１～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニット、または５～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニット、または６～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニットを有していてもよい。
本発明の一実施形態において、連結ユニットは、―（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｗ―であってもよい。ここで、Ｘは、単一結合、―Ｏ―、（Ｃ１―Ｃ８）アルキレン、または―ＮＲ２１―であり、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールであり、ｗは、１～２０の整数であり、具体的には、１、３、６、または１２である。
一具体例において、Ｘは―Ｏ―であり、ｗは６～２０の整数であってもよい。
本発明の一実施形態において、結合ユニット（ＢＵ）は、１，３―双極子付加環化（１，３―ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、ヘテロ―ディールス・アルダー（ｈｅｔｅｒｏ―Ｄｉｅｌｓ―Ａｌｄｅｒ）反応、求核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）反応、非アルドール型カルボニル（ｎｏｎ―ａｌｄｏｌ ｔｙｐｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ）反応、炭素―炭素多重結合への付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｒｂｏｎ―ｃａｒｂｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｏｎｄ）、酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）反応またはクリック（ｃｌｉｃｋ）反応により形成されたものであってもよい。
本発明の一実施形態において、結合ユニット（ＢＵ）は、アセチレンとアジドとの反応、または非アルドール型カルボニル反応、例えば、アルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはアルコキシアミンとの反応により形成されてもよい。
本発明の一実施形態において、結合ユニット（ＢＵ）は、下記一般式１Ｄ～４Ｄのうちのいずれか１つで表されてもよい。
Figure 2022530482000025
Figure 2022530482000026
Figure 2022530482000027
Figure 2022530482000028
前記一般式１Ｄ～４Ｄにおいて、
Ｌ１は、単一結合または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１１は、水素または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり、具体的に、メチルであり、
Ｌ２は、１～３０個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一実施形態において、リンカーは、下記一般式４Ａ～６Ａのうちのいずれか１つのユニットを含んでいてもよい。
Figure 2022530482000029
Figure 2022530482000030
Figure 2022530482000031
前記一般式４Ａ～６Ａにおいて、
Ｖは、単一結合、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ２１―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２―、―ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）―、―ＮＲ２４ＳＯ２―、または―ＳＯ２ＮＲ２５―を示し、好ましくは、―Ｏ―であり、Ｒ２１～Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールを示し、
ｒは、１～１０の整数、好ましくは、２または３であり、
ｐは、０～１０の整数、好ましくは、１または２であり、
ｑは、１～２０の整数、好ましくは、１～６の整数であり、
Ｌ１は単一結合である。
本発明の一実施形態において、クリック化学反応は、抗体を修飾することなく、抗体の存在下で行われ得る、穏やかな条件下で行われ得る。クリック化学反応は、高い反応特異性を示す。したがって、抗体は、様々な官能基（例えば、アミン、カルボキシル、カルボキサミド、及びグアニジウム）を有しているにも拘わらず、クリック化学反応は、例えば、抗体のアミノ酸側鎖に影響を与えないながらも行われ得る。アジド基及びアセチレン基間のクリック化学反応は、抗体のアミノ酸側鎖を修飾することなく、抗体の存在下で起こることができる。一部の場合、反応物は、全体の反応効率を向上させるように選択される。例えば、アジド―アセチレンクリック化学反応は、高い歩留まり率にてトリアゾールを生成することができる（例えば、非特許文献１ないし３を参照、それぞれは参考文献としてこの明細書に取り込まれている）。
アジド及びアセチレン官能基は、天然タンパク質には存在しない。したがって、アミノ酸側鎖、Ｎ―末端アミン、またはＣ末端カルボキシルのいずれもこれらの官能基を用いるクリック化学反応により影響を受けないことができる。
本発明の一実施形態において、結合ユニット（ＢＵ）は、ポリアルキレングリコールユニットであってもよい。より具体的に、ポリエチレングリコールユニットまたはポリプロピレングリコールユニットであってもよい。
前記ポリエチレングリコールユニットは、下記一般式５または下記一般式６の構造を有していてもよい。
Figure 2022530482000032
Figure 2022530482000033
本発明の一実施形態において、結合ユニットは、１～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニット、または５～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニット、または６～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニットを有していてもよい。
本発明の一実施形態において、結合ユニット（ＢＵ）は、下記一般式１Ｇで表されるマレイミドユニットであってもよい。
Figure 2022530482000034
本発明の一実施形態において、リンカーは、イソプレニルユニットをさらに含んでいてもよい。
イソプレニルユニットは、下記一般式７で表されてもよい（前記式において、ｎは、２以上の整数である）。
Figure 2022530482000035
本発明の一実施形態において、イソプレニルユニットは、イソプレノイドトランスフェラーゼの基質またはイソプレノイドトランスフェラーゼの生成物である。
本発明の一実施形態において、リンカーのイソプレニルユニットは、チオエーテル結合により抗体と共有結合し、チオエーテル結合は、抗体のシステインの硫黄原子を含む。
抗体のシステイン、例えば、抗体の重鎖または軽鎖のＣ末端にあるシステインは、イソプレニルユニットの炭素原子とともにチオエーテル結合を形成し、それにより、抗体をリンカーに共有結合で連結することができる。
したがって、一具体例において、リンカーは、下記一般式１Ｅで表される１つのイソプレニルユニット、具体的には、２つのイソプレニルユニットを含んでいてもよく、これは、例えば、イソプレノイドトランスフェラーゼの生成物または基質の一部であって、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得る。
Figure 2022530482000036
一具体例において、分岐ユニットは、オキシムを含み、イソプレニルユニットは、オキシムと抗体とを共有結合で連結することができる。
本発明の一実施形態において、リンカーは、チオエーテル結合により共有結合でリガンドに結合し、チオエーテル結合は、リガンドのシステインの硫黄原子を含んでいてもよい。
本発明の一実施形態において、リガンドは、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得るアミノ酸モチーフを含んでいてもよい。例えば、少なくとも１つの抗体のＣ末端は、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得るアミノ酸モチーフを含んでいてもよい（例えば、リガンド―薬物複合体を形成する前に基質として、または、例えば、リガンド―薬物複合体を形成した後に生成物として）。リガンドは、抗体のペプチド鎖をアミノ酸モチーフに連結するアミノ酸またはアミノ酸のストレッチなどのスペーサーをさらに含んでいてもよい。スペーサーは、１～２０個の連続したアミノ酸、具体的に、７またはそれ以上のアミノ酸から構成されてもよい。グリシン及びプロリンは、スペーサーのための好適なアミノ酸であり、約７個のグリシンの一連の任意の組み合わせとして用いらてもよい。
一具体例において、リガンドのＣ末端は、アミノ酸配列ＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭを含む。リガンドは、例えば、リガンド―薬物複合体に含まれていないリガンドの形態と関連して、カルボキシ末端への付加または欠失を含んでいてもよい。
イソプレノイドトランスフェラーゼの例としては、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）が挙げられ、これは、標的タンパク質の少なくとも１つのＣ末端システインにファルネシルまたはゲラニル―ゲラニル基が伝達されることを触媒することができる。ＧＧＴａｓｅは、ＧＧＴａｓｅＩまたはＧＧＴａｓｅＩＩに分類され得る。ＦＴａｓｅ及びＧＧＴａｓｅＩは、ＣＡＡＸモチーフを認識することができ、ＧＧＴａｓｅＩＩは、ＸＸＣＣ、ＸＣＸＣ、またはＣＸＸモチーフを認識することができ、ここで、Ｃは、システインを、Ａは脂肪族アミノ酸（例えば、イソロイシン、バリン、メチオニン、ロイシン）を示し、それぞれのＸは、独立して、例えば、グルタミン、グルタミン酸、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、またはロイシンを示す（非特許文献７ないし１０を参照、それぞれは、全体的に、この明細書に参考文献として取り込まれている）。
本発明に係るリガンド―薬物複合体は、アミノ酸モチーフ、例えば、ＣＹＹＸ、ＸＸＣＣ、ＸＣＸＣ、またはＣＸＸ、好ましくは、ＣＹＹＸを含んでいてもよい（ここで、Ｃは、システインを、Ｙは、それぞれ独立して、脂肪族アミノ酸、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、及び／またはメチオニンを、Ｘは、イソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決めるアミノ酸、例えば、グルタミン、グルタミン酸、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、及び／またはロイシンを示す）。
様々な供給源からのイソプレノイドトランスフェラーゼが使用可能である。例えば、イソプレノイドトランスフェラーゼは、ヒト、動物、植物、バクテリア、ウィルス、または他の供給源から得られる。いくつかの具体例において、天然由来のイソプレノイドトランスフェラーゼが用いられる。いくつかの具体例において、天然的に修飾された、または人工的に修飾されたイソプレノイドトランスフェラーゼが用いられてもよい。例えば、イソプレノイドトランスフェラーゼは、１つ以上のアミノ酸置換、添加及び／または欠失を含んでいてもよく／含んでいてもよいか、あるいは、イソプレノイドトランスフェラーゼは、ヒスチジン―タグ、ＧＳＴ、ＧＦＰ、ＭＢＰ、ＣＢＰ、Ｉｓｏｐｅｐｔａｇ，ＢＣＣＰ、Ｍｙｃ―ｔａｇ、カルモジュリン―ｔａｇ、ＦＬＡＧ―ｔａｇ、ＨＡ―ｔａｇ、マルトース結合タンパク質―ｔａｇ、Ｎｕｓ―ｔａｇ、グルタチオン―Ｓ―トランスフェラーゼ―ｔａｇ、緑色蛍光タンパク質―ｔａｇ、チオレドキシン―ｔａｇ、Ｓ―ｔａｇ、Ｓｏｆｔａｇ １、Ｓｏｆｔａｇ ３、Ｓｔｒｅｐ―ｔａｇ、ＳＢＰ―ｔａｇ、Ｔｙ―ｔａｇなどの少なくとも１つの添加により修飾されてもよい。
イソプレノイドトランスフェラーゼは、イソ基質（ｉｓｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）及び／または基質を認識する。ターミノロジーのイソ基質とは、化学的な修飾を含む基質類似体のことをいう。イソプレノイドトランスフェラーゼは、抗体のＣ末端において特定のアミノ酸モチーフ（例えば、ＣＡＡＸモチーフ）をアルキル化させることができる（例えば、非特許文献１１ないし１４を参照、それぞれは、全体的に、この明細書に参考文献として取り込まれている）。機能化した抗体は、Ｃ末端システインをアルキル化させ得るイソプレノイドトランスフェラーゼ及びイソ基質を用いて生成されてもよい。
一具体例において、イソ基質は、下記一般式２Ｅで表される化合物であってもよい。
Figure 2022530482000037
Ｃ末端ＣＡＡＸモチーフのシステインは、イソプレノイドトランスフェラーゼを用いてイソ基質と結合されてもよい。
一具体例において、モチーフの一部、例えば、ＡＡＸは、プロテアーゼにより、例えば、イソプレノイドが結合されたシステインのみを残して順次的に除去されてもよい。システインは、例えば、酵素によりカルボキシル末端において任意にメチル化されてもよい（例えば、非特許文献５を参照、全体的に、この明細書に参考文献として取り込まれている）。
本発明の一実施形態によれば、活性剤は、切断可能な（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）または切断不可能な（ｎｏｎ―ｃｌｅａｖａｂｌｅ）結合、加水分解または非加水分解結合でリンカーに連結されてもよい。本発明の一実施形態において、活性剤は、第１のリンカー、例えば、分岐されたリンカー（ＢＬ１、（ＢＬ２、ＢＬ３）に連結されてもよい。
本発明の一実施形態において、活性剤は、トリガーユニット（Ｔｒｉｇｇｅｒ Ｕｎｉｔ；ＴＵ）でリンカーに連結されてもよい。トリガーユニットは、活性剤をＡＤＣｓから放出するために切断される自己犠牲基であると理解されてもよい。
本発明の一実施形態において、トリガーユニットは、下記一般式１Ｆで表されてもよい。
Figure 2022530482000038
前記式において、
Ｇは、糖（ｓｕｇａｒ）、糖酸（ｓｕｇａｒ ａｃｉｄ）、または糖誘導体（ｓｕｇａｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）であり、
Ｗは、―Ｃ（Ｏ）―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'―、―Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'―、―Ｓ（Ｏ）ＮＲ'―、または―ＰＯ２ＮＲ'―であり、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、またはＰがフェニル環と直結される場合、Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１―Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルチオ、モノ―またはジ―（Ｃ１―Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリール、または（Ｃ６―Ｃ２０）アリールであり、
各Ｚは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、
ｎは、１～３の整数であり、
ｍは、０または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着した炭素原子とともに（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーとの連結を意味し、
＊印は、活性剤（薬物またはトキシン）と連結されるサイトを示す。
一具体例において、トリガーユニットは、下記一般式３Ｆまたは一般式４Ｆで表されてもよい。
Figure 2022530482000039
Figure 2022530482000040
一具体例において、前記糖（ｓｕｇａｒ）、糖酸（ｓｕｇａｒ ａｃｉｄ）は、単糖類であってもよい。
一具体例において、前記Ｇは、下記一般式２Ｆで表されてもよい。
Figure 2022530482000041
前記一般式２Ｆにおいて、
Ｒ３は、水素またはカルボキシル保護基であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
前記カルボキシル保護基は、例えば、有機合成過程においてカルボン酸をマスキングするための任意の好適な保護基であってもよい。例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、Ｎ―フタルイミドメチル、２，２，２―トリクロロエチル、２―ハロエチル、２―（ｐ―トルエンスルホニル）エチル、ｔ―ブチル、シンナミル、ベンジル、トリフェニルメチル、ビス（ｏ―ニトロフェニル）メチル、９―アントリルメチル、２―（９、１０―ジオキソ）アントリルメチル、ピペロニル、２―トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、またはｔ―ブチルジメチルシリルであってもよい。一具体例において、全体のモイエティＲ３―ＯＣ（＝Ｏ）―は、２―アルキル―１，３―オキサゾリニルなどのカルボキシル―マスキングモイエティにより代替されてもよい。
前記ヒドロキシル保護基は、例えば、有機合成過程においてヒドロキシル基をマスキングするための任意の好適な保護基であってもよい。例えば、アセチル、メチル、エトキシエチル、ベンゾイル、ベンジル、４―メトキシベンジル、３、４―ジメトキシベンジル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ―ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ―イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、β―メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、アリルまたはトリチルであってもよい。
一具体例において、前記一般式２ＦのＲ３は水素であり、各Ｒ４は水素であってもよい。
一具体例において、前記一般式１ＦのＷは―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―であり、ここで、Ｃ（Ｏ）がフェニル環と連結され、ＮＲ'は、リンカー、例えば、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）と連結されてもよい。
一具体例において、前記一般式１ＦのＺは水素であり、ｎは３であってもよい。
一具体例において、前記一般式１ＦのＲ１及びＲ２はそれぞれ水素であってもよい。
一具体例において、トリガーユニットは、前記一般式１Ｆで表され、Ｗは―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―であり、ここで、Ｃ（Ｏ）がフェニル環と連結され、ＮＲ'は、第１のリンカー（または、分岐されたリンカー）と連結され、各Ｚは水素であり、ｎは３であり、ｍは１であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であってもよい。このとき、Ｇは、前記一般式２Ｆで表される化合物であってもよい。
本発明の一実施形態において、活性剤は、化学療法剤またはトキシンであってもよい。活性剤は、薬物、トキシン、親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）、検出プローブ（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｂｅ）またはこれらのうちの任意のものの組み合わせであってもよい。
また、活性剤は、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組み合わせであってもよく、以下において列挙された活性剤のうちから選択的に用いることができる：
（ａ）エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、スーテント（ｓｕｔｅｎｔ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）、ブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ―１０６５、アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼルシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ １）、クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ＫＷ―２１８９、ＣＢ１―ＴＭ１、エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌｍｕｓｔａｒｄ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアマイシンガンマ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｇａｍｍａ １）、カリケアマイシンオメガ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｏｍｅｇａ １）、ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ダイネミシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチマイシン（ａｎｔｒｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６―ジアゾ―５―オキソ―Ｌ―ノルロイシン（６―ｄｉａｚｏ―５―ｏｘｏ―Ｌ―ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、モルホリノ―ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルホリノ―ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２―ピロリノ―ドキソルビシン（２―ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソーマルドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピュロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６―メルカプトプリン（６―ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ）、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６―アザウリジン（６―ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、プロピオナート（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ホリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、２―エチルヒドラジド（２―ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、多糖類Ｋ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ―ｋ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃａｃｉｄ）、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２'，２''―トリクロロトリエチルアミン（２，２'，２''―ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、Ｔ―２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤（ａｌｂｕｍｉｎ―ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６―チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、白金（ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＰＴ―１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはこの薬学的に許容される塩、溶媒和物または酸；
（ｂ）モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅ）、リンフォカイン（ｌｙｍｐｏｋｉｎｅ）、ポリペプチドホルモン（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ）、チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）、プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）、糖タンパクホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｈｏｒｍｏｎｅ）、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、肝成長因子線維芽細胞成長因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、胎盤性ラクトジェン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｌａｃｔｏｇｅｎ）、腫瘍壊死因子―α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ―α）、腫瘍壊死因子―β、ミューラリアン抑制物質（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ―ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、マウスゴナドトロピン連関ペプチド（ｍｏｕｓｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ―ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）、アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ）、インターフェロン、インターフェロン―α、インターフェロン―β、インターフェロン―γ、コロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；ＣＳＦ）、マクロファージ―ＣＳＦ、顆粒球―マクロファージ―ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ―ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ―ＣＳＦ）、顆粒球―ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ―１、ＩＬ―１α、ＩＬ―２、ＩＬ―３、ＩＬ―４、ＩＬ―５、ＩＬ―６、ＩＬ―７、ＩＬ―８、ＩＬ―９、ＩＬ―１０、ＩＬ―１１、ＩＬ―１２、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＮＦ―α、ＴＮＦ―β、ポリペプチド因子、ＬＩＦ、キットリガンド（ｋｉｔ ｌｉｇａｎｄ）、またはこれらの配合物；
（ｃ）ジフテリアトキシン、ボツリヌストキシン、テタヌストキシン、ディセンテリトキシン、コレラトキシン、アマニチン、α―アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）、シガトキシン（ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）、リシン（ｒｉｃｉｎ）、ＡＭトキシン、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ＣＣ―１０６５、ＣＣ―１０６５、類似体または誘導体、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、トキソイド（ｔｏｘｏｉｄ）、またはこれらの配合物；
（ｄ）親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）と、ここで、親和性リガンドは、基質、阻害剤、活性化剤、神経伝達物質、放射性同位元素、またはこれらの配合物、
（ｅ）放射能標識（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌ）、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光染料、電子密度反応剤（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅｒｅ ａｇｅｎｔ）、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、ジゴキシゲニン（ｄｉｇｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎ）、免疫性タンパク質（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、標的にコンプリメンタリーな配列を有する核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｗｉｔｈ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｔｏ ａ ｔａｒｇｅｔ）またはこれらの配合物；
（ｆ）免疫調節化合物（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗癌剤（ａｎｔｉ―ｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔ）、抗ウィルス剤（ａｎｔｉ―ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）、抗バクテリア剤（ａｎｔｉ―ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）、抗カビ剤（ａｎｔｉ―ｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）、及び抗寄生虫剤（ａｎｔｉ―ｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、またはこれらの配合物；
（ｇ）タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４―ヒドロキシタモキシフェン（４―ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）またはトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；
（ｈ）４（５）―イミダゾール、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、酢酸メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）またはアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；
（ｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、またはトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）；
（ｊ）アロマターゼ阻害剤；
（ｋ）プロテインキナーゼ阻害剤；
（ｌ）脂質キナーゼ阻害剤；
（ｍ）ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＰＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ａｎｔｉ―ｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）；
（ｎ）リボザイム；
（ｏ）ワクチン；
（ｐ）血管新生阻害剤（ａｎｔｉ―ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、並びに
（ｑ）免疫抗癌剤（ｉｍｍｕｎｏ―ｏｎｃｏｌｏｇｙｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）。
前記免疫抗癌剤は、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解ウィルス、ワクチン、二重―特異的な分子、細胞治療剤、チェックポイント抑制剤、ＳＴＩＮＧ作用剤（ＳＴＩＮＧ ａｇｏｎｏｉｓｔ）、アデノシン受容体拮抗剤（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）及びこれらの組み合わせから選択されてもよい。チェックポイント抑制剤は、ＰＤ―１、ＰＤ―Ｌ１及びＣＴＬＡ―４から選択される受容体の抑制剤であってもよい。
本発明の一実施形態において、活性剤は、下記一般式１５、下記一般式１６、下記一般式１７、下記一般式１８、下記一般式１９、下記一般式２０、下記一般式２１、下記一般式２２、下記一般式２３、下記一般式２４、下記一般式２５、下記一般式２６、下記一般式２７、下記一般式２８、下記一般式２９、下記一般式３０または下記一般式３１のいずれか１つであってもよい。
Figure 2022530482000042
Figure 2022530482000043
Figure 2022530482000044
Figure 2022530482000045
Figure 2022530482000046
Figure 2022530482000047
Figure 2022530482000048
Figure 2022530482000049
Figure 2022530482000050
Figure 2022530482000051
Figure 2022530482000052
Figure 2022530482000053
Figure 2022530482000054
Figure 2022530482000055
Figure 2022530482000056
Figure 2022530482000057
Figure 2022530482000058
ここで、ｙは１～１０の整数である。
一実現例において、リンカーは、下記一般式３２～下記一般式３７のうちのいずれか１つの構造で表されてもよい。＊印は、活性剤（薬物またはトキシン）と連結されるサイトを示す。
Figure 2022530482000059
Figure 2022530482000060
Figure 2022530482000061
Figure 2022530482000062
Figure 2022530482000063
Figure 2022530482000064
本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体は、分子生物学及び細胞生物学方法を含む、当技術分野において知られている方法を用いて作製されてもよい。例えば、一時的または永久的な注入法（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｏｒ ｓｔａｂｌｅ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）が利用可能である。イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得る特定のアミノ酸モチーフをコーディングする遺伝子配列を標準ＰＣＲ及び／またはライゲーション技術を用いて公知のプラスミドベクターに挿入して、Ｃ末端に特定のアミノ酸モチーフを有する抗体を発現させることができる。したがって、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得る少なくとも１つ以上のアミノ酸モチーフを有する抗体は、好適なホスト、例えば、ＣＨＯ細胞または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現されることが可能である。
本発明の他の局面において、リガンド―薬物複合体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫及び悪性黒色腫よりなる群から選択されてもよい。
リガンド―薬物複合体は、個体を治療するために活性剤を個体の標的細胞に伝達する上で用いられてもよい。
組成物を液状溶液、または懸濁液として注射可能な形態に作製してもよい。注射に適した固体の形態に作製されてもよいが、例えば、エマルジョンとして、またはリポソームにカプセル化されたリガンド―薬物複合体とともに作製されてもよい。
本発明の一実施形態において、リガンド―薬物複合体は、担体を投与された個体において抗体の産生を誘導しない任意の担体を含む、薬学的に許容される担体と配合されてもよい。好適な担体は、典型的に、例えば、タンパク質、多糖類複合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、脂質凝集体などのように遅く代謝される巨大分子を含む。
組成物は、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールを含有していていてもよい。補助物質（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）としては、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などもまた存在することができる。前記組成物は、注射によって非経口投与することができ、このような注射は、皮下または筋肉内であってもよい。一部の実施形態において、組成物は、腫瘍内投与されてもよい。前記組成物は、腫瘍内に挿入（例えば、注射）されてもよい。さらなる剤形は、例えば、坐剤によってまたは経口などのその他の投与タイプに適している。経口用の組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセルまたは徐放性剤形として投与されてもよい。
組成物は、投与量及び剤形との混和性の方式により投与されてもよい。
組成物は、治療的有効量の化学的な治療剤をさらに含んでいてもよい。一具体例において、１つ以上の抗過増殖、細胞静止性または細胞毒性物質を配合して投与してもよい。
ターミノロジー「治療的有効量」とは、疾患または障害の治療または予防に有効な、単一容量、または多重容量のスケジュールで投与される組成物のことを意味する。投与量は、治療すべき個体、個体の健康及び身体条件、目的とする保護度及びその他の関連因子に応じて異なってくる。活性成分（例えば、抗体―薬物複合体）の正確な量は、医師の判断による。例えば、治療的有効量の抗体―薬物複合体またはこれを含有する組成物を癌または腫瘍で苦しんでいる患者に投与して癌または腫瘍を治療することができる
本発明に係るリガンド―薬物複合体またはこれらを含有する組成物は、薬学的に許容されるこの塩または溶媒和物の形態で投与されてもよい。
一具体例において、本発明に係るリガンド―薬物複合体またはこれらを含有する組成物は、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤及び／または薬学的に許容される添加剤とともに投与されてもよい。薬学的に許容される塩または溶媒和物、賦形剤及び添加剤の有効量及び類型は、標準方法（例えば、非特許文献６を参照）を用いて測定してもよい。
ターミノロジー「治療的有効量」は、癌細胞数を減少させたり、癌細胞の大きさを減らしたり、癌細胞が周りに系に侵入することを抑えたり侵入を減少させたり、癌細胞が他の系に広がることを抑えたり減少させたり、癌細胞が成長することを抑えたり、癌と関連する１つ以上の症状を改善したりすることができる量を意味する。癌の治療において、薬物の有効性は、腫瘍対腫瘍の進行（ＴＴＰ）及び／または応答（反応）速度（ＲＲ）によって検定することができる。
この明細書において用いられたターミノロジー「薬学的に許容される塩」は、有機塩及び無機塩を含む。この例としては、これらに限定されるものではないが、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性リン酸塩（ａｃｉｄｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、酸性クエン酸塩（ａｃｉｄｉｃ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、タンニン酸塩（ｔａｎｎａｔｅ）、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｎａｔｅ）、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、糖塩酸（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ―トルエンスルホン酸塩（ｐ―ｔｏｌｕｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、及びパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１'―メチレン―ビス―（２―ヒドロキシ―３―ナフトエ酸塩（１，１′―ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ―（２―ｈｙｄｒｏｘｙ―３―ｎａｐｈｔｈｏａｔｅ））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、他の分子（例：酢酸イオン、コハク酸イオン及びその他の対イオンなど）を含んでいてもよい。
本発明に係るリガンド―薬物複合体の薬学的に許容される溶媒和物として使用可能な溶媒和物の例としては、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
本発明のさらに他の局面において、本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体を含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物組成物を個体に投与して個体において癌を治療する方法を提供する。
一具体例において、個体は、哺乳類であってもよい。例えば、個体は、齧歯類（ｒｏｄｅｎｔｓ）、ウサギ（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅｓ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅｓ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅｓ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅｓ）、ウシ（ｂｏｖｉｎｅｓ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅｓ）及び霊長類（ｐｒｉｍａｔｅｓ）よりなる群から選択されてもよい。一具体例において、個体はヒトであってもよい。
［定義］
ターミノロジー「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域内において少なくとも１つの抗原認識部位を介して他の分子を認識して特異的に結合する免疫グロブリン分子のことをいう。この明細書において用いられたターミノロジー「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ミュータント、多重特異的な抗体、例えば、２つ以上のインタクトな抗体から生成された二重特異的な抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾された免疫グロブリン分子を含む。抗体は、それぞれアルファ（α）、デルタ（Δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と称されるこの重鎖不変ドメインの種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）に基づいて、５種のメイン免疫グロブリンクラスのうちの任意のもの：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、またはこのサブクラス（イソ型）であってもよい（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）。別の種類の免疫グロブリンは、互いに異なる周知のサブユニット構造及び３次元構造を有している。ターミノロジー「抗体」は、免疫グロブリン配列とホモロジー（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を共有しない分子を示さない。例えば、この明細書において用いられるターミノロジー「抗体」は、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｉｅｓ）」を含まない。
ターミノロジー「抗体断片」とは、インタクトな抗体の部分のことをいい、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を示す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、線状抗体、一本鎖抗体、及び抗体断片から形成された多重特異的な抗体が挙げられる。
ターミノロジー「モノクローナル抗体」とは、単一抗原決定基またはエピトープに高度に特異的に認識して結合する、均質な抗体集団のことをいう。これは、典型的に様々な異なる抗原決定基に対する他の抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。ターミノロジー「モノクローナル抗体」は、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｄ、及びＦｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）ミュータント、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位だけではなく、インタクトな全長モノクローナル抗体をいずれも含む任意のその他の修飾された免疫グロブリン分子を含むが、これらに何ら限定されるものではない。なお、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージセレクション、組み換え発現及び形質転換動物を含むが、これらに何ら制限されない任意の数の方法によって作製された抗体のことをいう。
ターミノロジー「ヒト化抗体」とは、最小の非ヒト（例えば、マウス）配列を含む特定の免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはこれらの断片である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態のことをいう。通常、ヒト化抗体は、相補的決定領域（ＣＤＲ）が所望の特異性、親和度及び結合能（ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ及びハムスター）のＣＤＲからの残基で置換されたヒト免疫グロブリンである（例えば、非特許文献１５ないし１７を参照）。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和度及び結合能を有する非ヒト種からの抗体の対応する残基で代替される。ヒト化抗体は、抗体特異性、親和度及び／または結合能を改善し且つ最適化させるためにＦｖフレームワーク領域及び／または代替される非ヒト残基内にさらなる残基を置換することにより、さらに修飾されてもよい。通常、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲの全部または実質的に全部を含有する少なくとも１つの、典型的には、２または３つの可変ドメインを実質的に含むのに対し、全体または実質的にすべてのフレームワーク領域（ＦＲ）ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列を有している。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン不変領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的に、ヒト免疫グロブリンの一部を含んでいてもよい。ヒト化抗体を生成する上で用いられる方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号に記載されており、この明細書に参考として取り込まれている。
この明細書において用いられたターミノロジー「ヒト抗体」とは、当業界における公知の任意の技術を用いてヒトにより作製された抗体に対応するアミノ酸配列を有するヒトヌクレオチド配列または抗体によりコーディングされる抗体のことをいう。ヒト抗体のこのような定義は、全長抗体（ｆｕｌｌ―ｌｅｎｇｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）及び／またはその断片を含む。
ターミノロジー「キメラ抗体」とは、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２以上の種に由来した抗体のことをいい、これのうちの一方は、ヒトであることが好ましい。通常、軽鎖及び重鎖の可変領域は、所望の特異性、親和度及び結合能を有するある１種の哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来した抗体の可変領域に対応し、不変領域は、例えば、前記種において免疫反応が誘導されることを避けるために他の種（普通はヒト）に由来した抗体の配列と相同性がある。
ターミノロジー「エピトープ」及び「抗原決定基」とは、この明細書において相互交換的に用いられ、特定の抗体により認識され、特異的に結合され得る抗原部分のことを指し示す。抗原がポリペプチドまたはタンパク質であるか、あるいは、これを含むとき、エピトープは、例えば、タンパク質の２次、３次及び／または４次のフォルディングにより並置された（ｊｕｘｔａｐｏｓｅｄ）、隣接（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ）及び／または非隣接のアミノ酸から形成されてもよい。隣接のアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性に際して保たれるのに対し、３次フォルディングにより形成されたエピトープは、タンパク質の変性に際して失われる虞がある。エピトープは、典型的に、ユニークな空間形態（ｕｎｉｑｕｅ ｓｐａｔｉａｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の３つ以上、５つ以上、または８～１０つ以上のアミノ酸を含む。
抗体がエピトープまたは抗原分子に「特異的に結合する」とは、抗体が関わっていないタンパク質を含む代替物質よりもエピトープまたは抗原分子にさらに頻繁に、さらに速やかに、より長い時間の間、さらに大きな親和度を有し、または前述したものの一部を組み合わせた特性をもって互いに反応または結合すること（ｉｎｔｅｒａｃｔ ｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅ）を意味する。いくつかの具体例において、「特異的に結合する」とは、例えば、抗体が約０．１ｍＭ以下、より一般的に、約１μＭ未満のＫＤでタンパク質に結合することを意味する。特定の具体例において、「特異的に結合する」とは、抗体が約０．１μＭ以下のＫＤで、他のときには、約０．０１μＭ以下のＫＤでタンパク質に結合することを意味する。互いに異なる種において同種タンパク質（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）間の配列相同性のため、特異的な結合は、１つ以上の種において特定のタンパク質を認識する抗体を含んでいてもよい。第１の標的に特異的に結合する抗体または結合残基は、第２の標的に特異的に結合してもよく、そうではなくてもよいということが理解される。前述したように、「特異的な結合」は、排他的な結合、すなわち、単一の標的への結合を（含んでいてもよいが）、必ずしも必要とするとは限らない。通常、必ずしもそうではあるとは限らないが、この明細書において用いられたターミノロジー「結合」とは、特異的な結合を意味する。
前記断片／誘導体及びモノクローナル抗体を含む抗体は、当該分野における公知の方法を用いて得ることができる（非特許文献１８ないし３５、特許文献３ないし９を参照、これらはいずれもこの明細において全体的に参照として取り込まれる。）］
抗体は、ムロモナブ―ＣＤ３アブシキシマブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ―ＣＤ３ ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、パリビスマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＡＢＴ―８０６、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ＡＭＧ―５３１、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ＡＢＴ―８７４、ベラタセプト（ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、アタシセプト（ａｔａｃｉｃｅｐｔ）、抗ＣＤ２０抗体、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ヒューマックスＣＤ２０（ＨｕＭａｘ ＣＤ２０）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、抗ＣＴＬＡ―４抗体、ＩＤＥＣ―１１４、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ヒューマックスＥＧＦＲ（ＨｕＭａｘＥＧＦＲ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ヒューマックス―ＣＤ４（ＨｕＭａｘ―ＣＤ４）、テプリズマブ（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、抗ＥｐＣＡＭ抗体ＩＧＮ１０１（ａｎｔｉ―ＥｐＣＡＭ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＩＧＮ１０１）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ジヌツキシマブ（ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、エファングマブ（ｅｆｕｍｇｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、抗ＣＤ２０抗体、ＬＹ２４６９２９８、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＰＤ―１抗体、ＢＭＳ―９３６５５９、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＤＸ―１１０５、抗ＰＤ―Ｌ１抗体、及びベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）であってもよい。
抗体が少なくとも１つの軽鎖及び少なくとも１つの重鎖を含む場合、抗体の少なくとも１つの軽鎖、または抗体の少なくとも１つの重鎖、またはこれらの両方は、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得るアミノ酸モチーフを有するアミノ酸領域を含んでいてもよい。抗体は、４個のポリペプチド鎖（例えば、２つの重鎖及び２つの軽鎖）を含んでいてもよいため、抗体は、４個のアミノ酸モチーフ（これらのそれぞれは、リンカーを経て抗体に活性剤を接合するうえで用いる）を含んでいてもよい。したがって、抗体―薬物複合体は、４個のリンカーを含み、それぞれは、少なくとも１つの活性剤に接合される。したがって、抗体―薬物複合体は、少なくとも１つのリンカー及び少なくとも２つの活性剤を含んでいてもよい。抗体―薬物複合体は、少なくとも２つのリンカーを含んでいてもよく、抗体―薬物複合体は、少なくとも３つの活性剤を含んでいてもよい。抗体―薬物複合体は、１、２、３または４個のリンカーを含んでいてもよい。抗体―薬物複合体は、１、２、３または４個のペプチドを含んでいてもよい。抗体―薬物複合体は、２～１００個の複合体、例えば、２～５０個の複合体、２～２０個の複合体、２～１６個の複合体、４～１６個の複合体または４～８個の複合体を含んでいてもよい。
活性剤は、薬物、トキシン、親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）、検出プローブ（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｂｅ）またはこれらのうちの任意のものの組み合わせであってもよい。
活性剤は、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）；スーテント（ｓｕｔｅｎｔ）；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）；５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）；ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）；ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）；ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）；ＡＧ１４７８；ＡＧ１５７１；アルキル化剤（例えば、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ））；アジリジン（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、メチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎｓ）（例えば、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）またはブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）及びカンプトテシン誘導体及び代謝体（ＳＮ―３８）；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ―１０６５（このアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カリスタチン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、またはビセレシン合成類似体（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇｓ）を含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎｓ）（例えば、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ １）またはクリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ８））；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（例えば、ＫＷ―２１８９及びＣＢ１―ＴＭ１などの合成類似体を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；窒素マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）（例えば、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、塩酸メクロレタミンオキシド（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、またはウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌｍｕｓｔａｒｄ））；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）（例えば、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、またはラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（例えば、カルケアマイシンガンマＩＩ（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｇａｍｍａ ＩＩ）及びカルケアマイシンオメガＩＩ（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｏｍｅｇａ ＩＩ）から選択されるカルケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）またはダインマイシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）を含むダインマイシンなどのエンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ））；ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（例えば、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、または関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団（ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈｒｏｍｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６―ジアゾ―５―オキソ―Ｌ―ノルロイシン（６―ｄｉａｚｏ―５―ｏｘｏ―Ｌ―ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（例えば、モルホリノ―ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルホリノ―ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２―ピロリノ―ドキソルビシン（２―ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソーマルドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、またはデオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）（例えば、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、またはゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ））；代謝拮抗物質（ａｎｔｉ―ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）（例えば、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ））；葉酸類似体（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎａｌｏｇｓ）（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、及びトリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ））；プリン類似体（ｐｕｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ）（例えば、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６―メルカプトプリン（６―ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、またはチグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ））；ピリミジン類似体（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ）（例えば、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６―アザウリジン（６―ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはフロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ））；アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎｓ）（例えば、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロンプロピオナート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、またはテストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ））；抗副腎剤（ａｎｔｉ―ａｄｒｅｎａｌｓ）（例えば、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、そしてトリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ））；葉酸補給剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、ホリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ））；アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）；レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）またはアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ））；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ―２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、またはアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；２―エチルヒドラジド（２―ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）；多糖類Ｋ複合体（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｋ ｃｏｍｐｌｅｘ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２'，２」―トリクロロトリエチルアミン（２，２'，２」―ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ―２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）；ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール（ｍｉｔ
ｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）；タキソイド（ｔａｘｏｉｄｓ）（例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホル無添加）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ―ｆｒｅｅ，ａｌｂｕｍｉｎ―ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；６―チオグアニン（６―ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）；白金類似体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）；白金（ｐｌａｔｉｎｕｍ）；エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）；ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ―１１；トポイソメラーゼ阻害剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ＲＦＳ２０００）；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）（例えば、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ））；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）及びこの薬学的に許容される塩、溶媒和物、酸または誘導体を含む。しかし、本発明は、必ずしもこれらに限定されるとは限らない。
活性剤は、（ｉ）例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４―ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的なエストロゲン受容体調節剤などの、腫瘍においてホルモンアクションを調節したり阻害したりする、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）―イミダゾール（４（５）―ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）及びアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）などの副腎（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ）においてエストロゲンの生成を調節する、アロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、及びゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）などの抗アンドロゲン；のみならず、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３―ジオキソランヌクレオチドサイトカイン類似体（１，３―ｄｉｏｘｏｌａｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｎａｌｏｇ））；（ｉｖ）アロマターゼ阻害剤；（ｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖｉ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、付着細胞（ａｄｈｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌｓ）に関連するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ―アルファ、Ｒａｆ、Ｈ―Ｒａｓ；（ｖｉｉｉ）リボザイム、例えば、リボザイム及びＨＥＲ２発現阻害剤などのＶＥＧＦ阻害剤；（ｉｘ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン；ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌＬ―２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｘ）ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）などの血管新生阻害剤；並びに（ｘｉ）この薬学的に許容される塩、溶媒和剤、酸または誘導体から選択されてもよい。
また、サイトカインが活性剤として用いられてもよい。サイトカインは、数多くの細胞から分泌される小さな細胞シグナルタンパク質分子であって、細胞間のコミュニケーション（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）に広範に用いられるシグナル分子の一カテゴリーである。サイトカインには、モノカイン、リンフォカイン、典型的なポリペプチドホルモンなどが含まれる。サイトカインの例としては、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ―メチオニルヒト成長ホルモンまたはウシ成長ホルモン）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インシュリン、プロインシュリン、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）；プロリラキシン；糖タンパクホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ）（例えば、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ；ＦＳＨ），甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ；ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ；ＬＨ）；肝成長因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）；繊維芽細胞成長因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）；プロラクチン；胎盤性ラクトジェン（ｌａｃｅｎｔａｌ ｌａｃｔｏｇｅｎ）；腫瘍壊死因子―α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ―α）、腫瘍壊死因子―β（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ―β）；ミュラー管抑制物質（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ―ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）；マウスゴナドトロピン連関ペプチド（ｍｏｕｓｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ―ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）；インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）；アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）；血管内皮成長因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）；インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ；ＴＰＯ）；神経成長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（例えば、ＮＧＦ―β））；血小板―成長因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ―ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）；形質転換生長因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ―αまたはＴＧＦ―β））；インシュリン様成長因子―Ｉ（ｉｎｓｕｌｉｎ―ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ―Ｉ）、インシュリン様成長因子―ＩＩ（ｉｎｓｕｌｉｎ―ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ―ＩＩ）；エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ；ＥＰＯ）；骨誘導因子（ｏｓｔｅｏ ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ）；インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）（例えば、インターフェロン―α、インターフェロン―β、またはインターフェロン―γ）；コロニー促進因子（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；ＣＳＦ）（例えば、マクロファージ―ＣＳＦ（Ｍ―ＣＳＦ）、顆粒球―マクロファージ―ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ―ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ―ＣＳＦ；ＧＭ―ＣＳＦ）、または顆粒球―ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ―ＣＳＦ；Ｇ―ＣＳＦ））；インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）（ＩＬ）（例えば、ＩＬ―１、ＩＬ―１α、ＩＬ―２、ＩＬ―３、ＩＬ―４、ＩＬ―５、ＩＬ―６、ＩＬ―７、ＩＬ―８、ＩＬ―９、ＩＬ―１０、ＩＬ―１１、またはＩＬ―１２）；腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ；ＴＮＦ）（例えば、ＴＮＦ―αまたはＴＮＦ―β）；及びポリペプチド因子（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｆａｃｔｏｒ）（例えば、ＬＩＦまたはキットリガンド）を含むが、これらに何ら限定されない。なお、ターミノロジー「サイトカイン」は、天然ソースまたは組換え細胞培養物からのサイトカイン及びネイティブ配列サイトカインの生物学的な活性等価物を含む。
ターミノロジー「トキシン」とは、生きている細胞または器官（ｏｒｇａｎｉｓｍ）に毒性がある物質のことをいう。トキシンは、例えば、酵素または細胞受容体などの１つ以上の生物学的な巨大分子との相互作用を通して身体組織に触れたり身体組織に吸収されたりした後、細胞機能障害または細胞死滅を引き起こし得る化合物（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、ペプチドまたはタンパク質であってもよい。トキシンは、植物トキシン及び動物トキシンを含む。動物トキシンの例としては、ジフテリアトキシン、ボツリヌストキシン、テタヌストキシン、赤痢トキシン、コレラトキシン、テトロドトキシン、ブレベトキシン及びシガトキシンを含むが、これらに限定されるものではない。植物トキシンの例としては、リシン（ｒｉｃｉｎ）及びＡＭ―トキシンを含むが、これらに限定されるものではない。
化合物トキシンの例としては、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）（非特許文献３５）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（特許文献１０，非特許文献３７）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）（特許文献１１、非特許文献３８）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５（ 非特許文献３８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体オーリスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）（特許文献１５）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ＣＣ１０６５類似体または誘導体、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ピロロベンゾジアゼピン（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ＰＢＤ）誘導体、α―アマニチン（α―ａｍａｎｉｔｉｎ）、及びトキソイドを含むが、これらに限定されるものではない。トキシンは、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、トポイソメラーゼ抑制などにより細胞毒性及び細胞成長―阻害活性を示すことができる。
「検出可能なモイエティ」または「標識」とは、分光、光化学、生化学、免疫化学、放射性または化学的な手段により検出可能な組成物のことをいう。例えば、有用な標識は、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光染料、電子―密集試薬、酵素（例：ＥＬＩＳＡに通常用いられるもの）、ビオチン―ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、及び抗血清またはモノクローナル抗体が使用可能なタンパク質、または標的に相補的な配列を有する核酸分子を含む。検出可能な残基は、しばしばサンプル内の結合された検出可能なモイエティの量を定量する上で用いられ得る測定可能なシグナル、例えば、放射性、発色性または蛍光シグナルを生じさせる。シグナルの定量は、例えば、シンチレーションカウンティング（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）、密度計、流動細胞の分析、ＥＬＩＳＡまたは円形または後続的にダイジェストされたペプチドの質量分析法による直接分析（１つ以上のペプチドが検定され得る）によって達成される。
この明細書において用いられたターミノロジー「プローブ」とは、（ｉ）検出可能なシグナルを与えたり、（ｉｉ）第１の探針または第２の探針を互いに反応させて蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）などの第１または第２の探針によって与えられた検出可能なシグナルを変更したり、（ｉｉｉ）抗原またはリガンドとの相互作用を安定化させたり結合親和度を増加させたり、（ｉｖ）電荷、疎水性などの物理的なパラメーターによって電気移動度または細胞―侵入作用に影響を及ぼしたり、（ｖ）リガンド親和度、抗原―抗体結合またはイオン錯体の形成を調節したりすることができる物質のことをいう。
活性剤は、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗バクテリア剤、抗真菌剤、駆虫剤またはこれらの組み合わせを含む。
免疫調節化合物は、アミノカプロン酸（ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ）、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）、デヒドロエピアンドロステロン（Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ； ＤＨＥＡ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイコフェノラートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｙｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、及びタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）から選択されてもよい。抗癌剤は、１―メチル―４―フェニルピリジニウムイオン（１―ｍｅｔｈｙｌ―４―ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｉｏｎ）、５―エチニル―１―ベータ―Ｄ―リボフラノシルイミダゾール―４―カルボキサミド（５―ｅｔｈｙｎｙｌ―１―ｂｅｔａ―Ｄ―ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ―４―ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；ＥＩＣＡＲ）、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、９―アミノカンプトテシン（９―ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビス―クロロエチルニトロソウレア（ｂｉｓ―ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ；ＢＣＮＵ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシンＡ２（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ Ａ２）、ブレオマイシンＢ２（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ Ｂ２）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＢ１０９３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、デメトキシ―ハイポクレリンＡ（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ―ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ Ａ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ＥＢ１０８９、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、インターフェロン―α、インターフェロン―γ、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ＫＨ１０６０、酢酸リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、窒素マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、光増感剤Ｐｅ４（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ Ｐｅ４）、フタロシアニン（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレックスド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、レブラミド（ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タロミド（ｔｈａｌｏｍｉｄ）、タプシガルギン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チアゾプリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、ベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）から選択されてもよい。抗ウィルス剤は、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）、及びインターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）から選択されてもよい。抗バクテリア剤は、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、トリメトプレン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｎ）、スルファメタゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｏｌｅ）、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）、ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）、リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）、スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、及びニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）から選択されてもよい。抗真菌剤は、アムフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、カンジシジン（ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ）、ハマイシン（ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、ナイスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、リモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）、ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール（ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、イソコナゾール（ｉｓｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ルリコナゾール（ｌｕｌｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、オモコナゾール（ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）、スルコナゾール（ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イサブコナゾール（ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン（ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、アニデュラフンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカフンギン（ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ハロプロギン（ｈａｌｏｐｒｏｇｉｎ）、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、クリスタルバイオレット（ｃｒｙｓｔａｌ ｖｉｏｌｅｔ）、ペルーバルサム（ｂａｌｓａｍ ｏｆ ｐｅｒｕ）、シクロピロクスオラミン（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ ｏｌａｍｉｎｅ）、ピロクトンオラミン（ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ ｏｌａｍｉｎｅ）、ジンクピリチオン（ｚｉｎｃ ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、及び二硫化セレン（ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｓｕｌｆｉｄｅ）から選択されてもよい。抗寄生虫剤は、メベンダゾール（ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｐａｍｏａｔｅ）、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ジエチルカルバマジン（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｚｉｎｅ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、プラジカンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）、アルベンダゾール（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）、アムフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、メラルソプロール（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チニダゾール（ｔｉｎｉｄａｚｏｌｅ）、及びミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）から選択されてもよい。
抗体は、Ａｂ―ＨＣ―（Ｇ）ｚＣＶＩＭ、Ａｂ―ＨＣ―（Ｇ）ｚＣＶＬＬ、Ａｂ―ＬＣ―（Ｇ）ｚＣＶＩＭ、及びＡｂ―ＬＣ―（Ｇ）ｚＣＶＬＬから選択されるアミノ酸モチーフを含んでいてもよく、ここで、Ａｂは抗体を示し、―ＨＣ―は重鎖を示し、―ＬＣ―は軽鎖を示し、Ｇはグリシンを、Ｃは、システインを、Ｖはバリンを、Ｉはイソロイシンを、Ｍはメチオニンを、Ｌはロイシンを、ｚは０～２０の整数を示す。
ターミノロジー「アシル」とは、当業界において公知であり、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）―、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）―で表される基のことをいう。
ターミノロジー「アシルアミノ」とは、当業界において公知であり、アシル基で置換されたアミノ基のことをいい、例えば、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ―で表され得る。
ターミノロジー「アシルオキシ」とは、当業界において公知であり、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ―で表される基のことをいい、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ―である。
ターミノロジー「アルコキシ」とは、酸素が付着したアルキル基、好ましくは、低級アルキル基のことをいう。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ―ブトキシなどが挙げられる。
ターミノロジー「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基のことをいい、一般式アルキル―Ｏ―アルキルで表され得る。
この明細書において用いられたターミノロジー「アルケニル」とは、１つ以上の脂肪族基のことをいい、「非置換されたアルケニル」及び「置換されたアルケニル」を両方とも含むものであることを意図し、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を代替する置換体を有するアルケニルモイエティのことをいう。このような置換体は、１つ以上の二重結合に含まれるか、あるいは、含まれない１つ以上の炭素の上に存在することができる。さらに、前記置換体は、安定性が禁じられる場合を除き、下記において議論されるように、アルキル基について考慮されるあらゆるものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボサイクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されたアルケニル基が考慮される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和された直鎖状または分岐状の非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖状または分岐状のアルキル基は、特に断りのない限り、１～２０個の炭素原子、好ましくは、１～１０個の炭素原子を有する。直鎖及び分岐状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ペンチル、へキシル、ペンチル及びオクチルが含まれる。Ｃ１―Ｃ６直鎖状または分岐状のアルキル基はまた、「低級アルキル」基と称される。
また、明細書、実施例及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられるターミノロジー「アルキル」（または、「低級アルキル」）は、「非置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」をいずれも含むものであることが意図され、後者は、炭化水素バックボーンの１つ以上の炭素上の水素が代替される置換体を有するアルキルモイエティのことをいう。このような置換体は、別途に断わりのない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、フォスフォネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族モイエティである。好適な場合、炭化水素鎖の上に置換されたモイエティは、それ自体が置換されてもよいという点は、当業者にとって理解できる筈である。例えば、置換されたアルキルの置換体は、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシラート、及びエステルを含む）、―ＣＦ３、―ＣＮなどだけではなく、アミノ、アジド、イミノ、アミノ、ホスホリル（フォスフォネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルファート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基の置換された及び非置換された形態を含んでいてもよい。例示的に置換されたアルキルを以下に記載した。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル―置換されたアルキル、―ＣＦ３、―ＣＮなどでさらに置換されてもよい。
例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学モイエティと併用されるとき、ターミノロジー「Ｃｘ―ｙ」とは、鎖においてｘ～ｙ炭素を含有する基を含むものを意味する。例えば、ターミノロジー「Ｃｘ―ｙアルキル」は、トリフルオロメチル及び２，２，２―トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖においてｘ～ｙ炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換もしくは非置換の飽和炭化水素基のことをいう。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素を示し、内部であれば、結合を示す。ターミノロジー「Ｃ２―アルケニル」及び「Ｃ２―アルキニル」は、長さが略同じであり、上記のアルキルに置換が可能であるが、少なくとも１つ以上の二重または三重結合をそれぞれ含有する置換もしくは非置換の不飽和脂肪族基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「アルキルアミノ」は、少なくとも１つ以上のアルキル基で置換されたアミノ基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「アルキルチオ」とは、アルキル基で置換されたチオール基を示し、一般式アルキルＳ―で表され得る。
この明細書において用いられたターミノロジー「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を含有する脂肪族基のことをいい、「非置換されたアルキニル」及び「置換されたアルキニル」をいずれも含むものであることが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上の水素が代替される置換体を有するアルキニルモイエティのことをいう。このような置換体は、１つ以上の三重結合に含まれるか、あるいは、含まれない１つ以上の炭素の上に存在することができる。また、そのような置換体は、安定性が禁じられる場合を除き、以上において言及されたように、アルキル基に対して考慮されるあらゆるものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボサイクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
ターミノロジー「アミン」及び「アミノ」とは、当業界において公知であり、非置換された及び置換されたマイム及びこの塩のすべてのことをいい、例えば、下記一般式３８または下記一般式３９により表されることができ、
Figure 2022530482000065
Figure 2022530482000066
ここで、それぞれのＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を示すか、あるいは、２つのＲ１０は、それらが付着したＮ原子とともに環構造内に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成する。
この明細書において用いられたターミノロジー「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「カルボキシ」とは、一般式―ＣＯ２Ｈで表される基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「ヘタルアルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」とは、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されたアルキル基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「ヘテロアルキル」とは、炭素原子及び少なくとも１つ以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の鎖のことをいい、ここで、２つのヘテロ原子は、隣り合わない。
ターミノロジー「ヘテロアリール」及び「ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」は、置換もしくは非置換の芳香族単一環の構造、好ましくは、５―～７―員環、さらに好ましくは、５―～６―員環を含み、この環の構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、さらに好ましくは、１または２つのヘテロ原子を含む。ターミノロジー「ヘテロアリール」及び「ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」は、２つ以上の炭素が２つの隣り合う環に共通している、２つ以上のサイクリック環を有するポリサイクリック環システムをも含み、ここで、環の少なくとも１つ以上は、ヘテロ芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルである。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン（ｆｕｒａｎ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。
この明細書において用いられたターミノロジー「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
ターミノロジー「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「複素環」とは、置換もしくは非置換の非芳香族環の構造のことをいい、好ましくは、３―～１０―員環、さらに好ましくは、３―～７―員環のことをいい、この環の構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、さらに好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ターミノロジー「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、また２つ以上の炭素が２つの隣り合う環に共通している、２つ以上のサイクリック環を有するポリサイクリック環システムをも含み、ここで、環の少なくとも１つ以上は、複素環であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラムトン、ラムタムなどを含む。ヘテロシクリル基はまた、オキソ基で置換されてもよい。例えば、「ヘテロシクリル」は、ピロリジン及びピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）を両方とも含む。
この明細書において用いられたターミノロジー「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基のことをいう。
ターミノロジー「置換された」とは、主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換体を有するモイエティのことをいう。「置換」または「で置換された」は、このような置換が、置換された原子及び置換体の許容された原子価に従い、置換が、例えば、並べ替え、環化、除去などの変化を自発的に経ない安定した化合物を生じさせるという内包された条件を含むということが理解できる筈である。この明細書において用いられたように、ターミノロジー「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換体を含むものと考えられる。
広い側面からみて、許容される置換体は、有機化合物の非環状及び環状、分岐状及び非分岐状、炭素環及び複素環、芳香族及び非芳香族の置換体を含む。許容される置換体は、好適な有機化合物に対して１つ以上同じでも異なっていてもよい。本発明に対して、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすこの明細書に記載された有機化合物の水素置換体及び／またはいかなる許容される置換体でも有していてもよい。置換体は、この明細書に記載されたいかなる置換体でも、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例：カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例：チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート）、アルコキシル、フォスフォリル、ホスファート、フォスフォネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族モイエティを含んでいてもよい。当業者は、置換体が必要である場合、それ自体で置換され得るということが理解できる筈である。「置換されていない」と具体的に明示されない場合、この明細書における化学モイエティに関する言及は、置換された修飾を含むものであると理解する。例えば、「アリール」基またはモイエティに関する言及は、置換された修飾及び置換されない修飾を両方とも含縮的に含む。
この明細書において用いられたターミノロジー「チオアルキル」とは、チオール基で置換されたアルキル基のことをいう。
この明細書において用いられたターミノロジー「チオエステル」とは、―Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または―ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０のことをいい、ここで、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを示す。
この明細書において用いられたターミノロジー「チオエーテル」は、エーテルと同等のものであって、ここで、酸素は、硫黄に代替される。
「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」とは、分子内の反応性官能基に結合するとき、官能基の反応性をマスキングしたり、減少させたり、防いだりする原子基のことをいう。通常、保護基は、合成中に必要に応じて選択的に除去されてもよい。保護基の例は、文献［参照：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１―８，１９７１―１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ］において見つけることができる。代表的な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２―トリメチルシリル―エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９―フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ―ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などを含むが、これらに何ら制限されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されたものだけではなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例：ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体などのグリコールエーテル、及びアリルエーテルを含むが、これらに何ら制限されない。
「共有結合で連結された／共有結合された」は、２つの化学種（例えば、介在された（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ）一連の原子を介した）の直接結合及び間接結合を両方とも含む。例えば、アミノ酸は、ポリエチレングリコールに直接的に共有結合され得るが、例えば、アミノ酸のカルボキシル及びポリエチレングリコールのヒドロキシルの間にエステルを形成するか、あるいは、間接的に、例えば、ポリエチレングリコールとエピクロロヒドリンとを反応させてエポキシプロピルエーテルを形成し、生成されたエポキシドをアミノ酸のアミノ基と反応させて２―ヒドロキシプロピルリンカーを介してアミノ酸及びポリエチレングリコールを共有結合することができる。様々なモイエティを直接的にまたは間接的に連結する様々なモイエティ及び反応は、この技術分野において周知である。特定の好適な実施態様において、文脈により別途に指示されない限り、間接結合は、単に１～１０個の介在原子（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ａｔｏｍｓ）（例えば、メチレン、ジブチルエーテル、トリペプチドなど）、最も好ましくは、１～６個の介在原子を含む。
この明細書において用いられたように、障害または状態を「予防」する治療剤とは、統計サンプルにおいて、未処置対照群サンプルに比べて処置されたサンプルにおいて障害または状態の発生が減少されるか、あるいは、未処置対照群サンプルに比べて障害または状態の１つ以上の兆候の深刻度を減少させたり発現を遅延させたりするもののことをいう。
ターミノロジー「治療する」は、予防的及び／または治療的な処置（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）を含む。ターミノロジー「予防的または治療的」な処置は、当業界において公知であり、本発明の組成物のうちの１つ以上をホストに投与することを含む。不所望の状態（例：ホスト動物の疾病またはその他の希望しない状態）の臨床的な症状が現れないうちに投与される場合、治療は、予防的（すなわち、希望しない状態に発展しないようにホストを保護する）であるのに対し、希望しない状態の症状が現れた後に投与される場合、治療は、治療的である（すなわち、既存の希望しない状態またはこの副作用を減らしたり、緩和させたり、または安定化させたりすることを意図する）。
ターミノロジー「プロドラグ」は、生理学的な条件下で本発明の治療的活性剤に転換される化合物を含むものであることが意図される。プロドラグを作製する通常の方法は、生理学的な条件下で加水分解されて標的分子を露出させる１つ以上の選択されたモイエティを含むものである。他の実施態様において、プロドラグは、ホスト動物の酵素活性により転換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が好適なプロドラグである。
以下、実施例の構成が実施例によって詳しく描かれるが、以下の実施例は本発明の理解を助けるためのものにすぎず、本発明の範囲をこれをもって制限することはない。
［実施例］
本発明の一態様において、本発明に係るリンカー―薬物化合物、及びリンカー―薬物―リガンド複合体は、次のような過程に従って合成されてもよい。
［リンカー―薬物の合成経路］
１）リンカーの合成
Figure 2022530482000067
２）リンカー―薬物の合成
Figure 2022530482000068
［リンカー―薬物―リガンド複合体の合成経路］
本発明に係るリンカー―薬物―リガンド複合体は、この明細書において提供される技術を用いて、当業者の知識を用いて作製されてもよい。
例えば、リンカーは、この明細書に全体的に参考として取り込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３５６４号公報及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３５９５号公報に記述されており、たとえここに記述されていないとしても、この明細書に取り込まれているか、あるいは、この技術分野における熟練した技術者は、公知の参考文献に従って作製することができる。
＜実施例１＞ 化合物５の作製
Figure 2022530482000069
化合物１の作製
窒素雰囲気下で、２―（２―（２―クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（１０．０ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶かした後、ヨウ化ナトリウム（２６．０ｇ，１７７．９ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を１２時間還流させた。反応を完了した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフを用いて化合物１（１３．０ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７９―３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０―３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６４―３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２９―３．２５（ｍ，２Ｈ）．
化合物２の作製
窒素雰囲気下で、０℃において化合物１（１３．０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）をアセトン（３１６ｍＬ）に溶かした後、ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓｒｅ ａｇｅｎｔ，３１．６ｍＬ）を添加し、１５時間常温にて攪拌した。反応を完了した後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と蒸留水（１５０ｍＬ）を加えた後、抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（１３．１ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８０―３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９―３．２５（ｍ，２Ｈ）．
化合物３の作製
窒素雰囲気下で、０℃において化合物２（１３．１ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２１ｍＬ）に溶解させた後、塩化オキサリル（６．１ｍＬ，７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温にて１６時間攪拌した。反応を完了した後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３（９．８ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７８―３．７０（ｍ，９Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４の作製
化合物３（９．７５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１４３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジヒドロキシルアミン（１０．３ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１．６３ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１５時間攪拌した後、蒸留水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を加えて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（１０．６ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６―３．７３（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｓ，１８Ｈ）．
化合物５の作製
化合物４（１０．６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／蒸留水（２４０ｍＬ／８０ｍＬ／８０ｍＬ）に溶かした後、水酸化ナトリウム（２．７ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応温度を常温まで昇温した後、３時間攪拌した。反応溶液のｐＨを～４に１Ｎ塩酸水溶液を用いて調整した後、蒸留水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を加えて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮して得られた化合物５（６．７６ｇ，９０％）をさらなる精製なしに次の反応に供した。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０５―４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７７―３．６９（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
＜実施例２＞ 化合物８の作製
Figure 2022530482000070
化合物６の作製
２―アミノ―２―（ヒドロキシメチル）―１，３―プロパンジオール（Ｔｒｉｓ，５ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（３０．０ｍＬ，４１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃、窒素雰囲気下で添加し、懸濁液の状態で攪拌した。―３０℃において懸濁液の混合物にピリジン（４．９ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応中にガスが生じ始めるときに温度を１２０℃まで昇温した後、２時間攪拌した。反応溶液を０℃まで降温し、蒸留水（５ｍＬ）を１０分間徐々に添加した後、硫酸（３ｍＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を蒸留水（５ｍＬ）で希釈した溶液を添加し且つ攪拌した。ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）と３０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と塩酸（２Ｍ ｉｎ Ｅｔ２Ｏ，２３ｍＬ）を添加して生じた固体を濾過して化合物６（４．６ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ９．０６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ）．
化合物７の作製
化合物６（２．６ｇ，１４．７４ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（４．８ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を蒸留水（６３ｍＬ）に溶かした後、１００℃において１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、蒸留水（６０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮して得られた化合物７（１．３ｇ，４５％）をさらなる精製なしに次の反応に供した。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３４（ｓ，６Ｈ）．１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）９．０６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ）．
化合物８の作製
化合物５（１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）と化合物７（７７３ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ、Ｎ'、Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．５ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１４時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８（６００ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７０―３．７７（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
＜実施例３＞ 化合物１４の作製
Figure 2022530482000071
化合物９の作製
２―アミノ―２―（ヒドロキシメチル）―１，３―プロパンジオール（Ｔｒｉｓ，５．０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶かした後、窒素雰囲気下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を添加した後、ｔ―ブチルアクリレート（２１．０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応溶液を１６時間常温にて攪拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９（９．０５ｇ，４４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，２７Ｈ）．
化合物１０の作製
化合物９（９．０５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）に溶かした後、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、５４ｍＬ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を４時間常温にて攪拌した後、蒸留水（２ｍＬ）、１５％ ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、及び蒸留水（６ｍＬ）をこの順に添加した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過及び濃縮して得た化合物１０（４．３ｇ，８２％）をさらなる精製なしに次の反応に供した。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），１．８３―１．７８（ｍ，６Ｈ）．
化合物１１の作製
化合物１０（４．３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、ジ―ｔ―ブチルジカーボネート（３．３ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃、窒素雰囲気下で徐々に添加した。反応溶液を１２時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１（４．０５ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８１―１．７８（ｍ，６Ｈ）．
化合物１２の作製
化合物１１（１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした後、４―メチルモルホリン（１．２ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸無水物（２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を２時間攪拌した後、減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶かした後、アジ化ナトリウム（８５０ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間１００℃において攪拌した後、常温まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×３０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２（９８４ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８６―１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１３の作製
化合物１２（１６７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした後、塩酸（４Ｎ ｉｎ １，４―ジオキサン、１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１２時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮して化合物１３（１３１ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９０―１．８７（ｍ，６Ｈ）．
化合物１４の作製
化合物１３（１４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と化合物５（３１３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下でこの順に添加した。反応溶液を１４時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４（１３０ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７０―６．７９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８６―１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
＜実施例４＞ 化合物１８の作製
Figure 2022530482000072
化合物１５の作製
ヘキサエチレングリコール（５０．０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）、酸化銀（６１．６ｇ，２６６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（５．８５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した後、１５分間超音波破砕を行った。この溶液に４―トルエンスルホニルクロリド（３４．４ｇ，１８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を―３０℃において徐々に添加した。反応溶液を０℃まで徐々に昇温し、１５分間保持した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５（６１．４６ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１―３．５８（ｍ，２２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物１６の作製
化合物１５（５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした後、１００℃において１５時間攪拌した。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６（３．１６ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７２―３．６６（ｍ，２０Ｈ），３．６２―３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）．
化合物１７の作製
化合物１６（３．１６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（５５％ ｉｎ ｏｉｌ，４９４ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。３０分後、臭化プロパルギル（１．２ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、蒸留水（２０ｍＬ）を反応溶液に入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７（３．０５ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６９―３．６６（ｍ，２２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８の作製
化合物１７（３．０５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（２．８０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、蒸留水（３．２ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を加熱還流させ、１８時間攪拌した。反応溶液を常温まで冷却させた後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８（２．６０ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７１―３．６４（ｍ，２０Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例５＞ 化合物２１の作製
Figure 2022530482000073
化合物２０の作製
化合物１９（２．８２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ、化合物１９は、特許文献１６に記述された方法で作製した）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした後、化合物１８（２．０５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２．６５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を０℃において３０分間攪拌した後、１時間常温にて攪拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を反応溶液に入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２０（３．０４ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６―７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９―５．２６（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３―４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９―３．６２（ｍ，２４Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，９Ｈ）．
化合物２１の作製
化合物２０（３．０４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした後、ビス（４―ニトロフェニル）カーボネート（１．４２ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を０℃において３０分間攪拌した後、２時間常温にて攪拌した。蒸留水（３０ｍＬ）を反応溶液に入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２１（３．１ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１―５．３１（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２４―４．２２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．３．６９―３．６４（ｍ，２４Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，９Ｈ）．
＜実施例６＞ 化合物２７の作製
Figure 2022530482000074
化合物２２の作製
１―ベンジルＮ―（ｔ―ブトキシカルボニル）―Ｄ―グルタミン酸（３．０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）とヨウ化メタン（０．６６ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間常温にて攪拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２（２．０５ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１３―５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８―４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５―２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９８―１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
化合物２３の作製
化合物２２（２．０５ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）とパラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，２００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした後、反応溶液を常温、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、減圧濃縮して化合物２３（１．５ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２０―５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４―４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．５２―２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２―２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４―２．００（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
化合物２４の作製
化合物２３（７３０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）とプロパルギルアミン（０．２２ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５３ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ―（３―ジメチルアミノプロピル）―Ｎ'―エチルカルボジイミド塩酸塩（６４２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１４時間常温にて攪拌した後、蒸留水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）でこの順に拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２４（７００ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０５―４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３―２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６―２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７―２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８―１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
化合物２５の作製
化合物２４（７００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（４Ｎ ｉｎ １，４―ジオキサン、５ｍＬ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を２時間常温にて攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮して化合物２５（５４９ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｓ，３Ｈ），４．４７―４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９―３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７―２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２―２．２８（ｍ，３Ｈ）．
化合物２６の作製
化合物２５（６５３ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）と化合物１９（１．２３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ，７．６２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１６ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１４時間常温にて攪拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と食塩水（３０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２６（１．３６ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２、１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．４３―５．３３（ｍ，４Ｈ），４．７３―４．６９（ｍ，３Ｈ），４．１５―４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５６―２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０―２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８９―１．８６（ｍ，１Ｈ）．
化合物２７の作製
化合物２６（５００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、ビス（４―ニトロフェニル）カーボネート（２２９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１２時間常温にて攪拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２７（５１８ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２、１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４５―５．３９（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７３―４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１８―４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５３―２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２―２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６―２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１―２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
＜実施例７＞ 化合物２９の作製
Figure 2022530482000075
化合物２８の作製
化合物２７（１９８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、モノメチルオーリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ，１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を常温、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液に１―ヒドロキシ―７―アザベンゾトリアゾール（６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ）、及びＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２４時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２８（２５８ｍｇ，７６％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１５０２．７，［Ｍ＋Ｈ］＋１４０９．２．
化合物２９の作製
化合物２８（２５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム（３８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を蒸留水（２ｍＬ）に溶かした溶液を―４０℃において徐々に添加した。反応温度を徐々に０℃まで昇温しながら、２時間攪拌した。反応溶液を酢酸でｐＨを約４～５に調整した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル／蒸留水（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かしてＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２９を白色固体（１５９ｍｇ，６９％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２５５．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋１２７７．０．
＜実施例８＞ 化合物３４の作製
Figure 2022530482000076
化合物３１の作製
化合物３０（４．５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ、化合物３０は、特許文献１６に記述された方法で作製した）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした後、臭化プロパルギル（～８０％ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ，４．９６ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１．２３ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を３時間常温にて攪拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３１（４．３５ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０―３．６７（ｍ，１０Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３２の作製
化合物３１（２．７ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３０ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（２．０９ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２４時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３２（１．３２ｇ，９９％）を得た。。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６９―３．６４（ｍ，８Ｈ），３．５３―３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８８―２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８８．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋２１０．３．
化合物３３の作製
化合物２３（８８８ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）と化合物３２（７００ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５１ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ―（３―ジメチルアミノプロピル）―Ｎ'―エチルカルボジイミド塩酸塩（７８２ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１４時間常温にて攪拌した後、蒸留水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）でこの順に拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３３（１．２３ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．７２―３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．５７―３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８―３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４８―２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１７―２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６―１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
化合物３４の作製
化合物３３（７７０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（４Ｎ ｉｎ １，４―ジオキサン、５ｍＬ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮して化合物３４（６５６ｍｇ，１００％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋３５３．３．
＜実施例９＞ 化合物３７の作製
Figure 2022530482000077
化合物３６の作製
化合物３５（１５０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ、化合物３５は、特許文献１６に記述された方法で作製した）と化合物３４（４７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ，０．３０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（５６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を２２時間常温にて攪拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３６（１５０ｍｇ，８０％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋７７１．６，［Ｍ＋Ｈ］＋１５４１．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋１５６３．４．
化合物３７の作製
化合物３６（１５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム（３８ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）を蒸留水（２ｍＬ）に溶かした溶液を―４０℃において徐々に添加した。反応温度を徐々に０℃まで昇温しながら、２時間攪拌した。反応溶液を酢酸でｐＨを約４～５に調整した後、アセトニトリル／蒸留水（１ｍＬ／１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、かつ、凍結乾燥して化合物３７を白色固体（１００ｍｇ，７４％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．４，［Ｍ＋Ｈ］＋１３８７．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋１４０９．２．
＜実施例１０＞ 化合物３９の作製
Figure 2022530482000078
化合物３８の作製
化合物２９（６１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と化合物８（５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をエタノール／ジクロロメタン（１ｍＬ）、蒸留水（１ｍＬ）に溶かした後、硫酸銅（１．７ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）とアスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、反応溶媒を窒素ガスで蒸発させ、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈した後、ＨＰＬＣで精製し、且つ、凍結乾燥して化合物３８（４０．０ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋２１１１．９，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋１４０８．３，１／４［Ｍ＋Ｈ］＋１０５６．５．
化合物３９の作製
化合物３８（２８ｍｇ，６．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を０℃において添加し、且つ１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＨＰＬＣで精製し、且つ、凍結乾燥して化合物３９を白色固体（１０ｍｇ，４０％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋２０６１．３，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋１３７４．９，１／４［Ｍ＋Ｈ］＋１０３１．４．
＜実施例１１＞ 化合物４１の作製
Figure 2022530482000079
化合物４０の作製
化合物３７（６８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）と化合物８（５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をエタノール／ジクロロメタン（１ｍＬ）、蒸留水（１ｍＬ）に溶かした後、硫酸銅（１．７ｍｇ，７μｍｏｌ）とアスコルビン酸ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、反応溶媒を窒素ガスで蒸発させ、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈した後、ＨＰＬＣで精製し、且つ、凍結乾燥して化合物４０を白色固体（２８ｍｇ，３７％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋２３０９．８，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋１５４０．４，１／４［Ｍ＋Ｈ］＋１１５５．６．
化合物４１の作製
化合物４０（２８ｍｇ，６．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を０℃において添加し、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＨＰＬＣで精製し、且つ、凍結乾燥して化合物４１を白色固体（５ｍｇ，２０％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋２２６０．４，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋１５０７．６，１／４［Ｍ＋Ｈ］＋１１３０．６．
＜実施例１２＞ 化合物４７の作製
Figure 2022530482000080
化合物４２の作製
３―アミノペンタンジオン酸塩酸塩（５．０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を蒸留水／１、４―ジオキサン（６ｍＬ／４４ｍＬ）に溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２０．４ｍＬ，８１．６ｍｍｏｌ）とジ―ｔ―ブチルジカーボネート（６．８７ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を常温にて１５時間攪拌した後、５％硫酸水素カリウム水溶液でｐＨを約～２に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過及び濃縮して化合物４２（４．０ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋２７０．３．
化合物４４の作製
化合物４２（３．０４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と化合物４３（４．２８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ、化合物４３は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，３３８２―３３９４に記述された方法で作製した）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（７．０２ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（４．２８ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を６時間常温にて攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４（３．９３ｇ，５７％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６―３．６１（ｍ，１６Ｈ），３．４５―３．３９（ｍ，８Ｈ），２．６０―２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７―２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
化合物４５の作製
化合物４４（３．９３ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした後、塩酸（４Ｍ ｉｎ １，４―ジオキサン、１２．３ｍＬ，４９．１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮して化合物４５（粗製、３．５ｇ）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６―３．４３（ｍ，２４Ｈ），３．２９―２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７６―２．７３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．５．
化合物４６の作製
化合物４５（粗い３．５ｇ）と化合物５（２．２４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（３．２１ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ，１４．０４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１５時間常温にて攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４６（３．９７ｇ，２ ｓｔｅｐｓ ７９％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０７―３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７５―３．５８（ｍ，２２Ｈ），３．４４―３．３９（ｍ，８Ｈ），２．６３―２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４―２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２１．７．
化合物４７の作製
化合物４６（３７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（２９６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と蒸留水（０．１８ｍＬ）を添加した。反応溶液を加熱還流させ、４時間攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４７（３１６ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７―３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７５―３．４２（ｍ，３０Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６９．８．
＜実施例１３＞ 化合物５０の作製
Figure 2022530482000081
化合物４８の作製
化合物４７（３７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）と化合物３５（１４３ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４３．９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２２１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を７２時間常温にて攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を反応溶液に入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４８（９５ｍｇ，５６％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１５４６．１，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋１０３１．１．
化合物４９の作製
化合物４８（９５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ／１．６ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム（１２．９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．６ｍＬ）に溶かした溶液を―４０℃において徐々に添加した。反応温度を徐々に０℃まで昇温しながら、１時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和した後、反応溶液を減圧濃縮し、且つ、凍結乾燥して化合物４９（粗い１０５．６ｍｇ）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１４０６．０，１／３［Ｍ＋Ｈ］＋９３７．６．
化合物５０の作製
化合物４９（粗製、１０５．６ｍｇ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を０℃において添加し、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＨＰＬＣで精製し、かつ、凍結乾燥して化合物５０を白色固体（２７ｍｇ，２ｓｔｅｐｓ ３１％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１３５５．９、１／３［Ｍ＋Ｈ］＋９０４．３．
＜実施例１４＞ 化合物５１の作製
Figure 2022530482000082
化合物１９（５ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした後、プロパルギルアミン（０．８ｍＬ，１２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，２０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．６９ｇ，１２．３８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を０℃において３０分間攪拌した後、１時間常温にて攪拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を反応溶液に入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５１（４．４ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ、１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２―５．３１（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９―４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，９Ｈ）．
＜実施例１５＞ 化合物５４の作製
Figure 2022530482000083
化合物５２の作製
化合物４６（１．７３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで冷却させた。次いでジ―ｔ―ブチルジカーボネート（０．６２８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、４―ジメチルアミノピリジン（０．０５８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でこの順に添加した。常温まで温度を昇温した後、約１時間攪拌した。反応が終わった後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５２（１．３３ｇ，６６％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．９，
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０―４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４―３．６４（ｍ，１４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４６―３．７７（ｍ，８Ｈ），２．６２―２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０―２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，１８Ｈ）．
化合物５３の作製
化合物５２（５００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）と化合物５１（７００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をｔ―ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、蒸留水（１０ｍＬ）に溶かした硫酸銅（３０．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とアスコルビン酸ナトリウム（１２１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。
トリス（３―ヒドロキシプロピルトリアゾールメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ）（１０６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、窒素雰囲気下で２時間常温にて攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（７０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５３（１．１２ｇ，９７％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８６４．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋９３２．９７、
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６―７．９５（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８―７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４―５．２５（ｍ，８Ｈ），４．７７―４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６７―４．６０（ｍ，６Ｈ０，４．５６―４．５０（ｍ，４Ｈ），４．４２―４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０―４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５１―２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６―２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，１８Ｈ）．
化合物５４の作製
化合物５３（１．１２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）とビス（４―ニトロフェニル）カーボネート（０．６４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、０℃においてＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、常温にて４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×６０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５４（１．０６ｇ，８１％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１９５．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１０９８．１，
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５―７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５４―７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１０―７．０２（ｍ，４Ｈ），５．４４―５．２５（ｍ，１１Ｈ），４．８０―４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６８―４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５８―４．４４（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７９―３．６２（ｍ，１２Ｈ），３．６０―３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５２―３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４４―３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６２―２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２―２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，１８Ｈ）．
＜実施例１６＞ 化合物５９の作製
Figure 2022530482000084
化合物５８の作製
化合物５５（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、１―メチルイミダゾール（０．０６７ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（２５２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をこの順に０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を３時間攪拌した後、１―メチルイミダゾール（０．２ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（９０．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をさらに入れ、反応温度を常温まで昇温した後、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５６（２４１ｍｇ，７５％）を得た。
以上において得た化合物５６をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶かした後、化合物５７（４５６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ、化合物５７は、特許文献１７に記述された方法で作製した。）と１―メチルイミダゾール（０．６９ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間加熱還流させた。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５８（２７３ｍｇ，４５％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９０４．５．
化合物５９の作製
化合物５８（２７０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３ｍＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加し、常温にて１時間攪拌した。反応溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５９（２５０ｍｇ，９７％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８６４．４．
＜実施例１７＞ 化合物６１の作製
Figure 2022530482000085
化合物６０の作製
化合物１４（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（４４７ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と蒸留水（０．６ｍＬ）を添加した。反応溶液を加熱還流させ、４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６０（２０８ｍｇ，７６％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．４．
化合物６１の作製
化合物５９（２５９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と化合物６０（５０．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を７２時間常温にて攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で拭き取った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６１（１００ｍｇ，３６％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１５４６．４．
＜実施例１８＞ 化合物６２の作製
Figure 2022530482000086
化合物６１（１００ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ／１．６ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム（１３．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．６ｍＬ）に溶かした溶液を―４０℃において徐々に添加した。反応温度を徐々に０℃まで昇温しながら、１時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和した後、反応溶液を減圧濃縮し、且つ、凍結乾燥して加水分解された精製前の化合物（粗製、ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１２１０．０）を得た。
以上において得た化合物（粗い）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を０℃において添加し、３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＨＰＬＣで精製し、かつ、凍結乾燥して化合物６２を白色固体（２１ｍｇ，２ｓｔｅｐｓ ２７％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１１６０．０４，［Ｍ＋Ｈ］＋２３１９．４．
＜実施例１９＞ 化合物６３の作製
Figure 2022530482000087
化合物５６をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶かした後、化合物５１（４８８ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）と１―メチルイミダゾール（０．６９ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間加熱還流させた。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６３（２２４ｍｇ，２８％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９０１．６．
＜実施例２０＞ 化合物６５の作製
Figure 2022530482000088
化合物６４の作製
化合物６３（１３８ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）と化合物１４（２９．３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をｔ―ブタノール（１ｍＬ）に溶かした後、蒸留水（１ｍＬ）に溶かした硫酸銅（２．３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）とアスコルビン酸ナトリウム（９．２７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、トリス―［１―（３―ヒドロキシプロピル）―１Ｈ―［１，２，３］―トリアゾール―４―イル］メチル）アミン（ＴＨＰＴＡ，８．３ｍｇ，０．０１８９ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間常温にて攪拌した後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加し、５時間常温にてさらに攪拌した。反応溶液に無水硫酸マグネシウムを入れて濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６４（１４０ｍｇ，２７％）を得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１６６８．１．
化合物６５の作製
化合物６４（１４０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム（２６．０ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を蒸留水（３ｍＬ）に溶かした溶液を―４０℃において徐々に添加した。反応温度を徐々に０℃まで昇温しながら、５時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和した後、反応溶液を減圧濃縮し、且つ、凍結乾燥して加水分解された精製前の化合物（粗製、ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１３３１．７）を得た。
以上において得た化合物（粗い）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃において添加し、４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＨＰＬＣで精製し、かつ、凍結乾燥して化合物６５を白色固体（１５．２ｍｇ，２ ｓｔｅｐｓ １４％）として得た。
ＥＩ―ＭＳｍ／ｚ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋１２８１．７．
[ＡＤＣの作製]
ＡＤＣの作製は、次の２段階を経て作製され、共通して用いたＬＣＢ１４―０５１１、ＬＣＢ１４―０５１２及びＬＣＢ１４―０６０６は、特許文献１に記載された方法で作製した。ＬＣＢ１４―０６０６、ＬＣＢ１４―０５１１及びＬＣＢ１４―０５１２の構造式は、下記の通りである：
Figure 2022530482000089
１段階：プレニル化抗体の作製
抗体のプレニル化反応混合物を作製して３０℃において１６時間反応させた。反応混合物は、２４μＭ抗体、２００ｎＭ ＦＴａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃３４４１４５）と０．１４４ｍＭ ＬＣＢ１４―０５１１またはＬＣＢ１４―０５１２またはＬＣＢ１４―０６０６を含む緩衝溶液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０μＭ ＺｎＣｌ２，０．５ｍＭ ＤＴＴ）から構成した。反応が終わった後、プレニル化された抗体は、ＰＢＳ緩衝溶液で平衡化されたＧ２５ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥヘルスケア社製）で除塩させた。
２段階：薬物の複合方法
＜オキシム結合反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｂｙ ｏｘｉｍｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）＞
プレニル化された抗体とリンカー―薬物との間のオキシム結合生成反応混合物は、１００ｍＭ Ｎａ―アセテート緩衝溶液ｐＨ５．２、１０％ＤＭＳＯ、２４μＭ抗体と２４０μＭリンカー―薬物（ｉｎ ｈｏｕｓｅ、実施例１０、１１，１３の最終産物であって、表１の化合物）を混ぜて作製し、３０℃において弱く攪拌した。２４時間の反応後にＦＰＬＣ（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥヘルスケア社製）過程を経て用いられた過剰量の低分子化合物を取り除き、タンパク質分画は、収集して濃縮した。
＜クリック結合反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）＞
プレニル化された抗体とリンカー―薬物とのクリック反応混合物は、１０％ＤＭＳＯ、２４μＭ抗体と２４０μＭリンカー―薬物（ｉｎ ｈｏｕｓｅ）、１ｍＭ硫酸銅（ＩＩ）五水和物、２ｍＭ（ＢｉｍＣ４Ａ）３（シグマアルドリッチ社製、６９６８５４）、１０ｍＭアスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｓｃｏｒｂａｔｅ）及び１０ｍＭアミノグアニジン塩酸塩を混ぜて作製し、２５℃において３時間反応させた後に２．０ｍＭ ＥＤＴＡを処理して３０分間反応させた。反応が終わった後、ＦＰＬＣ（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥヘルスケア社製）過程を経て用いられた過剰量の低分子化合物を取り除き、タンパク質分画は、収集して濃縮した。
Figure 2022530482000090
＜実験例１＞ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性の評価
下記の表２に記載された薬物及びＡＤＣの癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性を測定した。癌細胞株として、市販中のヒト乳癌細胞株ＭＣＦ―７（ＨＥＲ２陰性ないし正常）及びＳＫ―ＢＲ３（ＨＥＲ２陽性）、ＪＩＭＴ―１（ＨＥＲ２陽性）を用いた。薬物としてＭＭＡＥを、且つ、ＡＤＣとして表１のＡＤＣを用いた。９６ウェルプレートに、各癌細胞株を、１４４時間処理した群は１ウェル当たりに２，５００～５，０００個ずつ、１６８時間処理した群は１ウェル当たりに１，５００～３，０００個ずつ接種（ｓｅｅｄｉｎｇ）して２４時間培養した後、ＡＤＣ及び薬物は０．０００１５～１０．０ｎＭ（４倍連続希釈）もしくは０．００１５～１０ｎＭ（３倍連続希釈）の濃度で処理した。１４４／１６８時間後に、生きている細胞の数をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）染料を用いて定量した。
Figure 2022530482000091
前記ＡＤＣ１、ＡＤＣ２、ＡＤＣ３は、乳癌細胞株において細胞毒性に非常に優れているということを確認した。
当業者は、この明細書に記載の本発明の特定の具体例に対する多数の均等物について、単に日常的な実験を用いてこれを認識するか、あるいは、確認することができる筈である。このような均等物は、特許請求の範囲に含まれるものであると意図される。上述した本発明の説明は、単なる例示のためのものであり、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的な思想や必須的な特徴を変更することなく、他の具体的な形態へと容易に変形できることが理解できる筈である。よって、上述した実施形態は、あらゆる面において例示的なものに過ぎず、限定的なものではないと理解すべきである。例えば、単一型であると説明されている各構成要素は、分散されて実施されてもよく、同様に、分散されていると説明されている構成要素もまた、組み合わせられた形態に実施されてもよい。特許請求の範囲の意味及び範囲、並びにその均等概念から導き出されるあらゆる変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されてもよい。
本発明の一実施形態に係るリガンド―薬物複合体は、トリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーを含むことができ、トリス構造によって活性剤が結合されることにより、１つのリンカーを介してさらに多数の活性剤が連結されることが可能になる。すなわち、リガンド結合当たりにさらに多数の活性剤が標的細胞に伝達されることが可能になる。したがって、本発明のリガンド―薬物複合体は、薬物を有効に、特異的に、且つ、選択的に伝達することができ、体内の循環に際して安定的に標的細胞まで達することができ、達した後に薬物が容易に放出されることが可能になる。なお、本発明の一実施形態に係るリンカーは、薬物が標的細胞内において容易に放出されて薬効を極大化させ得るトリガーユニットを含んで、薬物及び／またはトキシンが標的細胞に安定的に達して薬効を有効に発揮することができるので、当該技術分野において利用することができる。

Claims (63)

  1. 下記一般式１Ａで表されるトリス（ｔｒｉｓ）構造を含むリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000092
  2. 前記リンカーは、活性剤と連結される第１のリンカーと、抗体と連結される第２のリンカーと、を含み、前記第１のリンカーまたは第２のリンカーは、前記一般式１Ａで表されるトリス構造を含む、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
  3. 前記リンカーは、トリス構造の窒素に連結され、活性剤と結合される第１のリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）と、抗体と連結される第２のリンカー（ＳＬ）と、を含み、下記一般式２Ａで表される、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000093
  4. 前記第１のリンカーは、分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）を含む、請求項３に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
  5. 前記分岐されたリンカーのうちのいずれか１つは水素であり、下記一般式３Ａのように表される、請求項４に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000094
  6. 前記トリス構造は、下記一般式４Ａで表される、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000095
  7. 前記リンカーは、
    トリス構造の窒素に連結され、活性剤と結合され、分岐されたリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）を含む第１のリンカーと、抗体と連結される第２のリンカー（ＳＬ）と、を含み、下記一般式５Ａで表される、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000096
  8. 前記分岐されたリンカーのうちのいずれか１つは水素であり、下記一般式６Ａのように表される、請求項７に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000097
  9. 前記リンカーは、少なくとも１つ以上のポリアルキレングリコールユニットを含む、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
  10. 前記リンカーは、アミン、３級アミドまたは３級もしくは４級炭素のような３つの結合を許容する任意の原子または基を含む、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
  11. 前記リンカーは、少なくとも１つ以上のアミノ酸を含む、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
  12. 前記リンカーは、下記一般式１Ｇで表されるマレイミドユニットを少なくとも１つ以上含む、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー。
    Figure 2022530482000098
  13. 前記リンカーは、１～１００個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンを含み、次の（ｉ）～（ｉｖ）の条件のうちの１つ以上を満たす、請求項１に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー：
    （i）アルキレンは、少なくとも１つの不飽和結合、具体的には、３または４個の二重結合または三重結合を含む、
    （ｉｉ）アルキレンは、少なくとも１つのヘテロアリーレンを含む、
    （ｉｉｉ）アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ以上のヘテロ原子、具体的には、少なくとも１つの窒素及び少なくとも１つの酸素（例えば、オキシムにあるものであって）により置換される、かつ、
    （ｉｖ）アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキル、好ましくは、２または３つのメチルで置換される。
  14. リガンドと、
    前記リガンドに共有結合で連結され、下記一般式１Ａ で表されるトリス（Ｔｒｉｓ）構造を含むリンカーと、
    前記リンカーに共有結合で連結される活性剤と、を含むリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000099
  15. 前記リンカーは、トリス構造の窒素を含み、薬物と結合される第１のリンカー（ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３）と、抗体と連結される第２のリンカー（ＳＬ）と、を含み、下記一般式２Ａで表される、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000100
  16. 前記リンカーは、分岐ユニット（Ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ；ＢＲ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）、または結合ユニット（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を含み、前記連結ユニットは薬物と分岐ユニットまたは結合ユニットとを連結し、結合ユニットまたは連結ユニットは抗体と連結される、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  17. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上のアミノ酸を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  18. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上のＬ―アミノ酸またはＤ―アミノ酸を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  19. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上のα―アミノ酸またはβ―アミノ酸を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  20. 前記分岐ユニットは、リシン、５―ヒドロキシリシン、４―オキサルリシン、４―チアリシン、４―セレナリシン、４―チアホモリシン、５，５―ジメチルリシン、５，５―ジフルオロリシン、ｔｒａｎｓ―４―デヒドロリジン（ｔｒａｎｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、２，６―ジアミノ―４―ヘキサン酸、ｃｉｓ―４―デヒドロリシン（ｃｉｓ―４―ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｎｅ）、６―Ｎ―メチルリシン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、３―メチルオルニチン、α―メチルオルニチン、シトルリン、及びホモシトルリンよりなる群から選択されるアミノ酸を少なくとも１つ以上含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  21. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上の親水性アミノ酸（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  22. 前記分岐ユニットは、水溶液において中性ｐＨで電荷を有する残基を有する側鎖を含む親水性アミノ酸を少なくとも１つ以上含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  23. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上のアルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン、またはトレオニンを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  24. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上の水素または１～１００個の炭素原子を有するアルキレンを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  25. 前記分岐ユニットは、少なくとも１つ以上の１～１００個の炭素原子を有するアルキレンを含み、
    アルキレンの少なくとも１つ以上の炭素原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選択された１つもしくはそれ以上のヘテロ原子で置換され、
    アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する少なくとも１つ以上のアルキルでさらに置換された、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  26. 前記分岐ユニット（ＢＲ）は、―Ｃ（Ｏ）―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'―、―Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'―、―Ｓ（Ｏ）ＮＲ'―、または―ＰＯ２ＮＲ'―であり、前記Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１―Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルチオ、モノ―またはジ―（Ｃ１―Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリール、または（Ｃ６―Ｃ２０）アリールを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  27. 前記分岐ユニットは、下記一般式１Ｂ～８Ｂのうちのいずれか１つで表される構造を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000101
    Figure 2022530482000102
    Figure 2022530482000103
    Figure 2022530482000104
    Figure 2022530482000105
    Figure 2022530482000106
    Figure 2022530482000107
    Figure 2022530482000108
     前記一般式１Ｂ～８Ｂにおいて、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、それぞれ独立して、直接結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）または―ＣｎＨ２ｎ―であり、ｎは、１～３０の整数であり、
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は、それぞれ独立して、直接結合、下記一般式１、下記一般式２、下記一般式３または下記一般式４であり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１―Ｃ３０アルキルであり、Ｒ４は、水素または―Ｌ４―ＣＯＯＲ５であり、Ｌ４は、直接結合または―ＣｎＨ２ｎ―であり、ｎは、１～１０の整数であり、Ｒ５は、水素またはＣ１―Ｃ３０アルキルである。
    Figure 2022530482000109
    Figure 2022530482000110
    Figure 2022530482000111
    Figure 2022530482000112
  28. 前記分岐ユニットは、オキシムまたはＯ―置換されたオキシムを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  29. 前記分岐ユニットは、下記一般式９Ｂまたは１０Ｂで表される構造を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000113
    Figure 2022530482000114
  30. 前記連結ユニットは、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ―、―（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ―、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹ―、―（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ（ＣＨ２）ｒ―、―Ｙ（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ―、または―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹＣＨ２―で表されてもよく、ここで、ｒは、０～１０の整数であり、ｐは、１～１０の整数であり、ｑは、１～２０の整数であり、Ｖ及びＹは、それぞれ独立して、単一結合、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ２１―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２―、―ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）―、―ＮＲ２４ＳＯ２―、または―ＳＯ２ＮＲ２５―であり、Ｒ２１～Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールである、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  31. 前記連結ユニットは、―（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ―を含み、ここで、ｒは、０～１０の整数であり、ｐは、０～１２の整数であり、ｑは、１～２０の整数であり、Ｖは、単一結合、―Ｏ―または―Ｓ―である、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  32. 前記連結ユニットは、下記一般式５または６の構造を有するポリエチレングリコールユニットを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000115
    Figure 2022530482000116
  33. 前記連結ユニットは、１～１２個の―ＯＣＨ２ＣＨ２―ユニットを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  34. 前記連結ユニットは―（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｗ―を含み、ここで、Ｘは、単一結合、―Ｏ―、（Ｃ１―Ｃ８）アルキレン、または―ＮＲ２１―であり、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールであり、ｗは、１～２０の整数である、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  35. 前記結合ユニットは、１，３―双極子付加環化（１，３―ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、ヘテロ―ディールス・アルダー（ｈｅｔｅｒｏ―Ｄｉｅｌｓ―Ａｌｄｅｒ）反応、求核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）反応、非アルドール型カルボニル（ｎｏｎ―ａｌｄｏｌ ｔｙｐｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ）反応、炭素―炭素多重結合添加（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｒｂｏｎ―ｃａｒｂｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｏｎｄ）、酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）反応またはクリック（ｃｌｉｃｋ）反応により形成されるものである、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  36. 前記結合ユニットは、アセチレンとアジドとの反応、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはアルコキシアミンとの反応により形成されるものである、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
  37. 前記結合ユニットは、下記一般式１Ｄ～４Ｄのうちのいずれか１つで表される構造を含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000117
    Figure 2022530482000118
    Figure 2022530482000119
    Figure 2022530482000120
     前記一般式１Ｄ～４Ｄにおいて、
    Ｌ１は、単一結合または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、
    Ｒ１１は、水素または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
    Ｌ２は、１～３０個の炭素原子を有するアルキレンである。
  38. 前記結合ユニットは、下記一般式５または６の構造を有するポリエチレングリコールユニットを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000121
    Figure 2022530482000122
  39. 前記結合ユニットは、下記一般式１Ｇで表されるマレイミドユニットを含む、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000123
  40. 前記リンカーは、下記一般式７で表されるイソプレニルユニットを含み、前記ｎは、２以上の整数である、請求項１６に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000124
  41. 前記リンカーは、下記一般式４Ａ～６Ａのうちのいずれか１つのユニットを含む、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000125
    Figure 2022530482000126
    Figure 2022530482000127
     下記一般式４Ａ～６Ａにおいて、
    Ｖは、単一結合、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ２１―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２―、―ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）―、―ＮＲ２４ＳＯ２―、または―ＳＯ２ＮＲ２５―を示し、好ましくは、―Ｏ―であり、Ｒ２１～Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ６―Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリールを示し、
    ｒは、０～１０の整数、好ましくは、２または３であり、
    ｐは、０～１０の整数、好ましくは、１または２であり、
    ｑは、１～２０の整数、好ましくは、１～６の整数であり、
    Ｌ１は、単一結合である。
  42. 前記リンカーは、１～１００個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンを少なくとも１つ以上含み、次の（ｉ）～（ｉｖ）の条件のうちの１つ以上を満たす、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体用リンカー：
    （i）アルキレンは、少なくとも１つの不飽和結合、具体的には、３または４個の二重結合または三重結合を含む、
    （ｉｉ）アルキレンは、少なくとも１つのヘテロアリーレンを含む、
    （ｉｉｉ）アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ以上のヘテロ原子、具体的には、少なくとも１つの窒素及び少なくとも１つの酸素（例えば、オキシムにあるものであって）により置換される、かつ、
    （ｉｖ）アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキル、好ましくは、２または３つのメチルで置換される。
  43. 前記リンカーは、チオエーテル結合により共有結合でリガンドに結合し、チオエーテル結合は、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  44. 前記リガンドは、イソプレノイドトランスフェラーゼ（ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）により認識されるＣ末端アミノ酸モチーフ（ｍｏｔｉｆ）を含む、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  45. 前記アミノ酸モチーフは、ＣＹＹＸ配列であり、
    Ｃは、システインを示し、
    Ｙは、それぞれ独立して、脂肪族アミノ酸を示し、
    Ｘは、それぞれ独立して、グルタミン、グルタミン酸、セリン、システイン、メチオニン、アラニンまたはロイシンを示す請求項４４に記載のリガンド―薬物複合体。
  46. 前記アミノ酸モチーフは、ＣＶＩＭまたはＣＶＬＬ配列である、請求項４４に記載のリガンド―薬物複合体。
  47. 前記活性剤は、切断可能な（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）または切断不可能な（ｎｏｎ―ｃｌｅａｖａｂｌｅ）結合、加水分解または非加水分解結合でリンカーに連結される、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  48. 前記活性剤は、下記一般式１Ｆで表されるトリガーユニットでリンカーに連結される、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000128
     前記式において、
    Ｇは、糖（ｓｕｇａｒ）、糖酸（ｓｕｇａｒ ａｃｉｄ）、または糖誘導体（ｓｕｇａｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）であり、
    Ｗは、―Ｃ（Ｏ）―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'―、―Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'―、―Ｓ（Ｏ）ＮＲ'―、または―ＰＯ２ＮＲ'―であり、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、またはＰがフェニル環と直結される場合、Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１―Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルチオ、モノ―またはジ―（Ｃ１―Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ３―Ｃ２０）ヘテロアリール、または（Ｃ６―Ｃ２０）アリールであり、
    各Ｚは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、
    ｎは、１～３の整数であり、
    ｍは、０または２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１―Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらが付着した炭素原子とともに（Ｃ３―Ｃ８）シクロアルキル環を形成し、
    Ｌは、リンカーとの連結を意味し、
    ＊印は、活性剤（または、薬物もしくはトキシン）と連結されるサイトを示す。
  49. 前記トリガーユニットは、下記一般式４Ｆで表される、請求項４８に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000129
  50. 前記糖（ｓｕｇａｒ）、糖酸（ｓｕｇａｒ ａｃｉｄ）は、単糖類である、請求項４８に記載のリガンド―薬物複合体。
  51. 前記Ｇは、下記一般式２Ｆで表される、請求項４８に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000130
     前記一般式２Ｆにおいて、
    Ｒ３は、水素またはカルボキシル保護基であり、
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
  52. 前記Ｗは―Ｃ（Ｏ）ＮＲ'―であり、ここで、Ｃ（Ｏ）がフェニル環と連結され、ＮＲ'はリンカーと連結され、前記Ｇは下記一般式２Ｆで表される、請求項４８に記載のリガンド―薬物複合体：
    Figure 2022530482000131
     前記一般式２Ｆにおいて、
    Ｒ３は、水素またはカルボキシル保護基であり、
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
  53. 前記活性剤は、薬物、トキシン、親和性リガンド、または検出プローブである、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  54. 前記活性剤は、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、または抗寄生虫剤である、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  55. 前記活性剤は、以下において列挙された活性剤のうちから選択される、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体：
    （ａ）エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、スーテント（ｓｕｔｅｎｔ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）、ブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ―１０６５、アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼルシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ １）、クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ＫＷ―２１８９、ＣＢ１―ＴＭ１、エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアマイシンガンマ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｇａｍｍａ １）、カリケアマイシンオメガ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｏｍｅｇａ １）、ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ダイネミシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントラマイシン（ａｎｔｒｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６―ジアゾ―５―オキソ―Ｌ―ノルロイシン（６―ｄｉａｚｏ―５―ｏｘｏ―Ｌ―ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、モルホリノ―ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルホリノ―ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２―ピロリノ―ドキソルビシン（２―ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ―ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソーマルドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピュロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５―フルオロウラシル（５―ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６―メルカプトプリン（６―ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ）、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６―アザウリジン（６―ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、プロピオナート（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ホリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、２―エチルヒドラジド（２―ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、多糖類Ｋ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ―ｋ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２'，２''―トリクロロトリエチルアミン（２，２'，２''―ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、Ｔ―２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（ａｌｂｕｍｉｎ―ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６―チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、白金（ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＰＴ―１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはこの薬学的に許容される塩、溶媒和物または酸；
    （ｂ）モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅ）、リンフォカイン（ｌｙｍｐｏｋｉｎｅ）、ポリペプチドホルモン（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）、チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）、プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）、糖タンパクホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ）、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、肝成長因子線維芽細胞成長因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、胎盤性ラクトジェン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｌａｃｔｏｇｅｎ）、腫瘍壊死因子―α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ―α）、腫瘍壊死因子―β、ミューラリアン抑制物質（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ―ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、マウスゴナドトロピン連関ペプチド（ｍｏｕｓｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ―ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）、アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ）、インターフェロン、インターフェロン―α、インターフェロン―β、インターフェロン―γ、コロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；ＣＳＦ）、マクロファージ―ＣＳＦ、顆粒球―マクロファージ―ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ―ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ―ＣＳＦ）、顆粒球―ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ―１、ＩＬ―１α、ＩＬ―２、ＩＬ―３、ＩＬ―４、ＩＬ―５、ＩＬ―６、ＩＬ―７、ＩＬ―８、ＩＬ―９、ＩＬ―１０、ＩＬ―１１、ＩＬ―１２、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＮＦ―α、ＴＮＦ―β、ポリペプチド因子、ＬＩＦ、キットリガンド（ｋｉｔ ｌｉｇａｎｄ）、またはこれらの配合物；
    （ｃ）ジフテリアトキシン、ボツリヌストキシン、テタヌストキシン、ディセンテリトキシン、コレラトキシン、アマニチン、α―アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）、シガトキシン（ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）、リシン（ｒｉｃｉｎ）、ＡＭトキシン、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ＣＣ―１０６５、ＣＣ―１０６５、類似体または誘導体、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、トキソイド（ｔｏｘｏｉｄ）、またはこれらの配合物；
    （ｄ）親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）；ここで、親和性リガンドは、基質、阻害剤、活性化剤、神経伝達物質、放射性同位元素、またはこれらの配合物、
    （ｅ）放射能標識（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌ）、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光染料、電子密度反応剤（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ）、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、ジゴキシゲニン（ｄｉｇｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎ）、免疫性タンパク質（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、標的にコンプリメンタリーな配列を有する核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｗｉｔｈ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｔｏ ａ ｔａｒｇｅｔ）またはこれらの配合物；
    （ｆ）免疫調節化合物（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗癌剤（ａｎｔｉ―ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）、抗ウィルス剤（ａｎｔｉ―ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）、抗バクテリア剤（ａｎｔｉ―ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）、抗カビ剤（ａｎｔｉ―ｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）、及び抗寄生虫剤（ａｎｔｉ―ｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、またはこれらの配合物；
    （ｇ）タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４―ヒドロキシタモキシフェン（４―ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）またはトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；
    （ｈ）４（５）―イミダゾール、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、酢酸メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）またはアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；
    （ｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、またはトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）；
    （ｊ）アロマターゼ阻害剤；
    （ｋ）プロテインキナーゼ阻害剤；
    （ｌ）脂質キナーゼ阻害剤；
    （ｍ）ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＰＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ａｎｔｉ―ｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）；
    （ｎ）リボザイム；
    （ｏ）ワクチン；
    （ｐ）血管新生阻害剤（ａｎｔｉ―ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、並びに
    （ｑ）免疫抗癌剤（ｉｍｍｕｎｏ―ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）。
  56. 前記リンカーは、下記一般式８～下記一般式１３の構造のうちのいずれか１つである、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
    Figure 2022530482000132
    Figure 2022530482000133
    Figure 2022530482000134
    Figure 2022530482000135
    Figure 2022530482000136
    Figure 2022530482000137
  57. 前記リンカーは、抗体のＣ末端に結合する、請求項１４に記載のリガンド―薬物複合体。
  58. 請求項１４ないし５７のうちのいずれか１項に記載のリガンド―薬物複合体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用の薬学的組成物。
  59. 前記組成物は、治療的有効量の化学治療剤をさらに含む、請求項５８に記載の薬学的組成物。
  60. 前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫及び悪性黒色腫よりなる群から選択される、請求項５８に記載の薬学的組成物。
  61. 請求項５８または５９に記載の薬学的組成物を個体に投与して個体において過増殖、癌または血管新生疾患を治療する方法。
  62. 前記個体は、哺乳動物である、請求項６１に記載の治療方法。
  63. 前記個体は、齧歯類（ｒｏｄｅｎｔｓ）、ウサギ（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅｓ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅｓ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅｓ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅｓ）、ウシ（ｂｏｖｉｎｅｓ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅｓ）及び霊長類（ｐｒｉｍａｔｅｓ）よりなる群から選択される、請求項６２に記載の治療方法。
JP2021563418A 2019-05-02 2020-04-29 トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体 Pending JP2022530482A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0051618 2019-05-02
KR20190051618 2019-05-02
KR1020200052271A KR102501394B1 (ko) 2019-05-02 2020-04-29 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체
PCT/KR2020/005783 WO2020222573A1 (ko) 2019-05-02 2020-04-29 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체
KR10-2020-0052271 2020-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022530482A true JP2022530482A (ja) 2022-06-29

Family

ID=73029422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021563418A Pending JP2022530482A (ja) 2019-05-02 2020-04-29 トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220226496A1 (ja)
JP (1) JP2022530482A (ja)
WO (1) WO2020222573A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024512324A (ja) 2021-03-05 2024-03-19 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
CA3228178A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033230A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
WO2014145109A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University Sugar-linker-drug conjugates
WO2015143091A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
JP2018515610A (ja) * 2015-05-29 2018-06-14 ニューバイオ セラピューティクス インコーポレイテッド トリマレイミド型リンカー及びその応用
WO2018124758A2 (ko) * 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 인투셀 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물
WO2018182341A1 (ko) * 2017-03-29 2018-10-04 주식회사 레고켐 바이오사이언스 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물
JP2019503980A (ja) * 2015-11-25 2019-02-14 レゴケム バイオサイエンシズ， インク．Ｌｅｇｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 自壊性基を含む複合体及びそれに関連した方法
JP2019503979A (ja) * 2015-11-25 2019-02-14 レゴケム バイオサイエンシズ， インク．Ｌｅｇｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． ペプチド基を含む複合体及びそれに関連する方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
CA2115811A1 (en) 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AR048098A1 (es) 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
EP3610889A1 (en) 2011-05-08 2020-02-19 LegoChem Biosciences, Inc. Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
GB201309807D0 (en) * 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
EP3380126A4 (en) 2015-11-25 2019-07-24 LegoChem Biosciences, Inc. ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES COMPRISING BRANCHED LINKS AND RELATED METHODS
CN109414509A (zh) 2016-06-21 2019-03-01 首尔大学校产学协力团 使用双特异性抗体的抗体药物偶联物平台
CN109562152B (zh) * 2016-08-09 2024-04-02 西雅图基因公司 含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033230A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
WO2014145109A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University Sugar-linker-drug conjugates
WO2015143091A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
JP2018515610A (ja) * 2015-05-29 2018-06-14 ニューバイオ セラピューティクス インコーポレイテッド トリマレイミド型リンカー及びその応用
JP2019503980A (ja) * 2015-11-25 2019-02-14 レゴケム バイオサイエンシズ， インク．Ｌｅｇｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 自壊性基を含む複合体及びそれに関連した方法
JP2019503979A (ja) * 2015-11-25 2019-02-14 レゴケム バイオサイエンシズ， インク．Ｌｅｇｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． ペプチド基を含む複合体及びそれに関連する方法
WO2018124758A2 (ko) * 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 인투셀 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물
WO2018182341A1 (ko) * 2017-03-29 2018-10-04 주식회사 레고켐 바이오사이언스 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 154, JPN6022047588, 2018, pages 116 - 123, ISSN: 0004916291 *
BIOCONJUGATE CHEM., vol. 30, JPN6022047589, 2019, pages 70 - 82, ISSN: 0004916290 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020222573A1 (ko) 2020-11-05
US20220226496A1 (en) 2022-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11975076B2 (en) Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto
AU2021204136B2 (en) Compound containing self-immolative group
TWI816638B (zh) 包含肽基之結合物及與其相關之方法
AU2016359230B2 (en) Conjugates comprising self-immolative groups and methods related thereto
TWI765864B (zh) 關於抗-cd19抗體藥物共軛物之組合物及方法
TWI787153B (zh) 關於抗-egfr抗體藥物共軛物之組合物及方法
JP2022530482A (ja) トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体
KR102501394B1 (ko) 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211025

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211025

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221108

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230207

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230406

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230725

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231020

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231219

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240125

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240409